Наследствени метаболитни нарушения (край). ITEB знае как да преодолее хиперамонемията

Амониеви съединения се образуват от амоняк, чиито основни източници в тялото са процесите на дезаминиране, които протичат във всички тъкани, но главно в мускулите, мозъка, черния дроб и бъбреците. В допълнение, източникът на амоняк са амониеви соли, абсорбирани от червата, които се образуват при разграждането на протеини и техните катаболити под въздействието на чревната флора. Полученият амоняк бързо се елиминира от тялото или се използва по три начина: 1) взаимодейства с аминокиселини (глутаминова, аспарагинова и др.); 2) отделя се от бъбреците; 3) се превръща в урея.

Хиперамонемия може да се наблюдава по време на пристъпи на еклампсия (виж) поради повишено образуване на амониеви йони в мускулите и по време на сърдечна декомпенсация (недостатъчно отделяне на амониеви йони от бъбреците). Среща се и при наследствени метаболитни нарушения - аргинин-янтарна аминоацидурия (виж), цитрулинурия, фамилна хиперамонемия. Въпреки това, най-честата причина за хиперамонемия е чернодробно заболяване, особено цироза. Хиперамонемията възниква или от намаляване на способността за образуване на урея, или поради наличието на портакавален шънт на кръвта. Съдържанието на свободни амониеви йони при тези условия може да се увеличи 5-10 пъти. Количеството амоний се увеличава значително при пациенти с чернодробна цироза (виж) след кървене от стомашно-чревния тракт. Това може да се използва за определяне на причината за кървенето: липсата на хиперамонемия показва, че кървенето е малко вероятно да е свързано с цироза.

Тест с провокирана хиперамонемия чрез поглъщане на 5 грама оцетна киселина или 1 грам амониев хлорид също има диагностична стойност; В същото време при здрави хора съдържанието на свободни амониеви йони в кръвта не се променя, но при пациенти с чернодробна цироза се увеличава значително, а при артериална кръвповече отколкото във венозния. Висока хиперамонемия се наблюдава при значителна чернодробна недостатъчност и играе патогенетична роля в развитието на чернодробна кома(виж Хепатаргия, Кома).

Методите за определяне на хиперамонемията се свеждат до отделяне на амоняка и определяне на неговото количество (виж Амоняк). Изследването трябва да се извърши веднага след вземане на кръв, тъй като когато стои, съдържанието на амоняк бързо се увеличава (удвоява се за 2 часа).

Терапевтичните мерки за хиперамонемия се свеждат до ограничаване на приема на амоняк от червата (чрез предписване на бедни на протеини храни, намаляване на гнилостните процеси в червата чрез редовно прочистване и използване на антибиотици) и до свързване на амоняк в кръвта (предписване на глутаминова киселина, аргинин, ябълчена киселина). Също така се препоръчва да се въведе хипертоничен разтворглюкоза с инсулин.

Фамилна хиперамонемия - наследствено заболяване, предавана по автозомно-рецесивен начин, свързана с дефект в цикъла на Кребс-Хензелайт, поради намаляване на активността на чернодробната орнитин транскарбамилаза, която е отговорна за образуването на цитрулин от орнитин и карбамил фосфат. Характеризира се с постоянно повишаване на нивата на амоняк в кръвта. Описан през 1962 г. от А. Ръсел. Основните клинични симптоми най-често са свързани с увреждане на централната нервна система. Отбелязано е висока степенумствена изостаналост, причинена от токсичен ефект повишена концентрацияамоняк в кръвта. Заболяването се проявява в първите седмици от живота с повръщане, развитие на дехидратация, ацидоза и по-късно кома. Заболяването може да се появи по-късно (има наблюдения на 3- и 9-годишни деца). Временното ограничаване на протеините води до подобрение, но повръщането периодично се възобновява. Повишаването на концентрацията на амоняк в кръвта има най-тежък ефект при ранно детство, по време на формирането на мозъчните функции. Урейният азот в кръвта е рязко намален.

Амонякът е доста агресивно вещество, което може да отрови тялото ни. U здрав човекВ тялото има сравнително малко от този елемент - не повече от единадесет до тридесет и два микромола / литър, но ако тези граници се увеличат с около два до три пъти, започва да се развива амонячно отравяне. В случай, че ако подобна патологияе следствие от нарушения метаболитен процес, можем да говорим за развитие на хиперамонемия. Това заболяване може да се появи във всяка възраст и да причини доста сериозни усложнения, изискващи бърза и правилна корекция.

Изключително допустимо нивоамоняк в кръвта се счита за шестдесет микромола / литър; ако концентрацията му надвишава тези стойности, може да се развие кома и смърт на пациента. Хронична формахиперамонемията провокира образуването на умствена недостатъчност.

Защо възниква хиперамонемия? Причини за състоянието

Има няколко фактора, които могат да провокират развитието на тази патология. По този начин понякога се регистрира преходна хиперамонемия при новородени като един от етапите на периода на адаптация към извънматочно съществуване. Това патологично състояниесе усеща приблизително на втория или третия ден след раждането и често се развива при недоносени бебета с вътрематочно забавяне на растежа. Понякога подобни проблемисе появяват при доносени бебета. Въпреки това, определена част от младите пациенти не показват клинични симптоми на хиперамонемия. Причината за тази патология се крие в кислородния глад (хипоксия) по време на бременност или директно по време на бременност трудова дейност.

Хиперамонемията може да бъде придобита; в този случай тя се формира на фона на чернодробни заболявания, както и различни вирусни лезии. По този начин, такова патологично състояние често се записва при вирусна форма на хепатит, на фона на развитието на остър чернодробна недостатъчност. Производството на урея от амоняк може да бъде нарушено, ако повече от осемдесет процента от чернодробния паренхим е бил повреден.

В допълнение, количеството амоняк в кръвта се увеличава значително с цироза на черния дроб, рак на този орган, мастна дегенерация и хроничен активен хепатит. Хиперамонемията може да бъде причинена и от консумацията на някои лекарства, включително барбитурати, наркотични вещества, фуроземид и др.

Друга група причини, които причиняват това заболяване е наследствени фактори. В този случай пациентът има генетичен дефект в един от ензимите за производство на урея, които са общо пет. По този начин тези видове заболявания са разделени на пет вида.

Как се проявява хиперамонемията? Симптоми на състоянието

При новородени заболяването се усеща чрез смущения в мозъчната дейност. Такива прояви стават забележими през първите няколко дни след началото на протеиновото хранене. Бебето отказва гърдата и започва да повръща. Бебето също се тревожи за недостиг на въздух и тежка летаргия. Тези прояви доста бързо преминават в дълбока кома. Гърчовете също се считат за класически симптом. По време на прегледа специалистът отбелязва увеличаване на размера на черния дроб, както и неврологични прояви на дълбока кома.

В по-зряла възраст хиперамонемията се усеща чрез повръщане и атаксия, както и забележимо объркване. Пациентът става раздразнителен, поведението му става агресивно. Такива атаки периодично се разпръскват със сънливост и известна летаргия, преминаващи в кома.

Хиперамонемията при новородени често се бърка с развитието на сепсис и неправилната диагноза може да доведе до смъртта на бебето. Ето защо, всички деца, чиито тежко състояниеневъзможно да се обясни изрично инфекциозна лезиясилно се препоръчва тестване за плазмени нива на амоняк.

Какво трябва да правят тези, които имат хиперамонемия? Лечение на състоянието

Острото развитие на хиперамонемия изисква незабавна и енергична корекция. В същото време амонякът се отстранява и се вземат мерки за осигуряване на тялото точното количествокалории и редица незаменими аминокиселини. Всички хранителни вещества, течности и електролити трябва да се прилагат интравенозно.

Липидните препарати се считат за отличен източник на калории. Освен това е необходимо да се добави малко количество азотсъдържащи съединения към интравенозни инфузии, за предпочитане под формата на неесенциални аминокиселини. След подобряване на състоянието на пациента му се предписва хранене с ниско съдържание на протеини. хранителна смесчрез специална назална сонда.

Ако хиперамонемията е причинена от неизправност в цикъла на урея (различна от дефицит на аргиназа), се прилага аргинин.

В случай, че въпреки Взети меркисъстоянието на пациента не се подобрява, е необходима хемодиализа или перитонеална диализа. Обменни трансфузиикръвта не намалява особено нивото на амоняк, съответно тази техника се използва в случаите, когато бързата диализа е невъзможна или ако новороденото има хипербилирубинемия. Най-практичната опция за корекция се счита за перитонеална диализа, която помага за намаляване на амоняка само след няколко часа. Тази техника също помага за справяне с вторичната хиперамонемия.

Дългосрочната терапия на това заболяване се определя от причините за неговото развитие.

Известни са метаболитни нарушения, причинени от дефицит на всеки от 5-те ензима, които катализират реакцията на синтез на урея в черния дроб (фиг. 30.13). Етапите, ограничаващи скоростта, вероятно са реакции, катализирани от карбамоил фосфат синтаза (реакция 1), орнитин карбамоилтрансфераза (реакция 2) и аргиназа (реакция 5). Тъй като цикълът на урея превръща амоняка в нетоксична урея, всички смущения в синтеза на урея причиняват отравяне с амоняк. Последното е по-изразено, когато реакция 1 или 2 е блокирана, тъй като по време на синтеза на цитрулин амонякът вече е ковалентно свързан с въглеродния атом. Клиничните симптоми, общи за всички нарушения на цикъла на урея, са повръщане (при деца), отвращение към храни, богати на протеини, нарушена координация, раздразнителност, сънливост и умствена изостаналост.

Клиничните прояви и методите на лечение на всички заболявания, разгледани по-долу, са много сходни. Значително подобрение се наблюдава при ограничаване на протеините в диетата и много нарушения могат да бъдат предотвратени мозъчна дейност. Храната трябва да се приема често, на малки порции, за да се избегне бърза промоцияниво на амоняк в кръвта.

Хиперамонемия тип I

Описан е случай на заболяване, свързано с дефицит на карбамонил фосфат синтаза (реакция 1, фиг. 30.13). Това заболяване вероятно е наследствено.

Хиперамонемия тип II

Докладвани са множество случаи на заболяване, свързано с дефицит на орнитин карбамоилтрансфераза (реакция 2, фиг. 30.13). Това заболяване е генетично свързано с Х-хромозомата. Майката също има хиперамонемия и отвращение към храни, богати на протеини. Единственият постоянен лабораторен и клиничен показател е повишаване на съдържанието на глутамин в кръвта, гръбначно-мозъчна течности урина. Това изглежда отразява увеличаването на синтеза на глутамин от глутамин синтазата (фиг. 30.8), причинено от повишаване на нивата на амоняк в тъканите.

Цитрулинемия

Това рядко заболяваневероятно се унаследява по рецесивен начин. Характеризира се с отделяне на урина голямо количествоцитрулин (1-2 g-ден1); съдържанието на цитрулин в плазмата и цереброспиналната течност е значително повишено. При един от пациентите е регистрирана пълна липса на активност на аргининосукцинат синтазата (реакция 3, фиг. 30.13). При друг пациент е установено, че има модификация на този ензим. В културата на фибробласти от този пациент активността на аргининосукцинат синтазата се характеризира със стойност за цитрулин, която е 25 пъти по-висока от обичайната. Вероятно е имало мутация, която е причинила значителна, но не "смъртоносна" модификация на структурата на каталитичния център на ензима.

Цитрулин (както и аргининосукцинат, виж по-долу) може да служи като носител на отпадъчен азот, тъй като съдържа азот, „посветен“ на синтеза на урея. Приемът на аргинин увеличава екскрецията на цитрулин при пациенти с това заболяване. По същия начин консумацията на бензоат „насочва“ амониевия азот в хипурат (чрез глицин) (виж Фигура 32.2).

Аргининосукцинатна ацидурия

Това рядко заболяване, наследено по рецесивен начин, се характеризира с повишени нива на аргининосукцинат в кръвта, цереброспиналната течност и урината; често е придружено от нарушен растеж на косата. Въпреки че има случаи както на ранно, така и на късно начало на заболяването, то обикновено се развива около двегодишна възраст и е фатално в ранна възраст.

Това заболяване е свързано с липсата на аргининосукциназа (реакция 4, фиг. 30.13). В култивирани кожни фибробласти на здрав човек може да се регистрира активността на този ензим, но при пациенти с аргининосукцинатна ацидурия тя отсъства. При пациенти аргининосукциназата също липсва в мозъка, черния дроб, бъбреците и червените кръвни клетки. Диагнозата се установява доста лесно: урината на пациента се изследва с помощта на двуизмерна хартиена хроматография и се открива аргининосукцинат. Ако анализирате урината не веднага, но след известно време, на хроматограмата се появяват допълнителни петна, принадлежащи на циклични анхидриди, които се образуват от аргининосукцинат. За потвърждаване на диагнозата се измерва съдържанието на аргининосукциназа в червените кръвни клетки. За ранна диагностикавзета кръв от пъпна връв. Тъй като аргининосукциназата се намира и в клетките на амниотичната течност, диагнозата може да се постави чрез амниоцентеза (пункция амниотичен сак). Поради същите причини, които бяха посочени при разглеждането на цитрулинемия, когато се консумират аргинин и бензоат при разглежданите пациенти, екскрецията на азотсъдържащи метаболити се увеличава.

Хипераргининемия

Това нарушение на синтеза на урея се характеризира с повишени нива на аргинин в кръвта и цереброспиналната течност, ниско съдържаниеаргиназа в еритроцитите (реакция 5, фиг. 30.13) и повишаване на съдържанието на редица аминокиселини в урината, какъвто е случаят с лизин-цистинурия. Това може да отразява конкуренцията между аргинин, от една страна, и лизин и цистин, от друга, по време на реабсорбция в бъбречните тубули. Ако пациентът се прехвърли на диета с ниско съдържание на протеини, се наблюдава намаляване на нивото на амоняк в кръвната плазма и съдържанието на редица аминокиселини в урината.

ЛИТЕРАТУРА

Адамс Е., Франк Л. Метаболизъм на пролин и хидроксипро-линиите, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. et al Лечение на вродени грешки на синтеза на урея. Активиране на алтернативни пътища на синтез и експресия на отпадъчен азот, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Аминокиселинен метаболизъм при човека, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. и др. Неврологичен изход при деца с вродени грешки на синтеза на урея. Резултат от ензимопатии на цикъла на урея, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините. Модели на клинична експресия и генетична вариация, Wiley, 1974.

Ratner S. Ензими на аргинин и синтез на урея, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. Дълъг поглед върху азотния метаболизъм, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L.E., Scriver C.R. Нарушения на метаболизма на аминокиселините, Глава 11. В: Метаболитен контрол и болести, Bondy P.K., Rosenberg L.E. (eds), Saunders, 1980.

Stanbury J.B. et al. Метаболната основа на наследствените заболявания, 5-то издание, McGraw-Hill, 1983 г.

Torchinsky Y. M. Transamination: Неговото откритие, биологични и клинични аспекти (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Регулиране на асимилацията на азотни съединения, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. Проучване на вродени грешки на метаболизма и транспорта на аминокиселините при човека, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

Преглеждания: 8574

Създадохме „портрет“ на пациент с органична ацидурия (ОА): най-важният признак беше отсъствието точна диагноза, което би обяснило повтарящите се симптоми. Отбелязани са различни степени на изоставане в развитието, растежа, психоза, аутизъм и други поведенчески аномалии. Забележим хранителна непоносимостмесо, риба, млечни продукти и повръщане след прием. Характеристика специфична миризматяло, необичайна миризма или цвят на урината. Има признаци на засягане на централната и периферна нервна система, проблеми със слуха, говора и зрението. Честите инфекции също привлякоха вниманието, особено възпаление на средното ухо, кандидозен стоматит, гъбични инфекциии имунологичен дефицит; синдром на сънна апнея, хипотония, кома, синдром на Reye; пристъпи на апнея или внезапна смърт; алопеция и тежък дерматит; микро- и макроцефалия, лицева дисморфия; сърдечни дефекти; продължително необяснимо гадене и повръщане, ювенилен артрит и болки в ставите; непотвърдени автоимунно заболяване; хепатомегалия, нарушение на кръвосъсирването, дисеминирана интраваскуларна коагулация, която не е свързана с известни фактори на нарушения в кръвоносната система или други нозологични форми; продължителен запек или диария, които не са свързани с известно състояние.

Общи патогенетични механизми на ОА

Развитие на остър или хроничен метаболитна ацидозапоради натрупване на органични киселини (ОА).
Образуването на съединения като OK-CoA води до изчерпване на сукцинил- и ацетил-CoA и нарушаване на процесите на глюконеогенеза.
Инхибиране на реакциите на цикъла на Кребс от OK-CoA съединения, което води до нарушаване на използването на CoA естери, увреждане на процесите на кетолиза и синтез на АТФ и натрупване на пируват и лактат.
Образуване на карнитинови естери с OK-CoA съединения, което води до изчерпване на запасите му в митохондриите.
Митохондриално увреждане, причинено от инхибиране на цикъла на Кребс и изчерпване на карнитин.
Нарушаване на цикъла на урея и натрупване на амоняк поради увреждане на митохондриите.
Инхибиране от някои ОК на системата за използване на глицин, което води до повишаване на нивото му в организма и проява на неговите невротропни свойства (група кетозни хиперглицинемии, включително пропионова, изовалерианова, метилмалонова ацидурия и дефицит на р-кетотиолаза).

Клинични видове класически органични ацидурии (по J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)

Неонатална формавинаги протича като „катастрофа на неонаталния период“. Маркиращи знаци:
- настъпващи внезапно в първите дни от живота в преди това здраво новороденоотказ от хранене и повръщане;
- респираторен дистрес синдром, апнея и цианотични пристъпи, които не могат да бъдат обяснени с по-конкретни причини;
- възникващи в първите дни от живота на детето по време на хранене кърмаили млечна формула (в ситуация с късно кърмене - на фона на неадекватна хидратация, неадекватно попълване на енергийните нужди с глюкоза и въвеждане на плазма) енцефалопатия, необяснима от по-специфични причини, започвайки с "летаргия", отказ от храна, повръщане, прогресиращ до кома и придружен от обща мускулна хипотония, която може да се комбинира с патологичен хипертонус на крайниците, миоклонични спазми и патологични окуломоторни симптоми.
Хронична интермитентна формасе проявява във всяка възраст след неонаталния период. Подозрителни знаци:
- “кетотична хипогликемия”, протичаща с изразени преходни симптоми в различна степен неврологични разстройства(особено при деца под 6 месеца и над 6 години);
- метаболитна катастрофа, възникнала на фона респираторна инфекция, диария, ядене на "банкетна" храна, клинично неразличима от синдрома на Reye.
Хронична прогресивна формаобикновено започва рано детство. Подозрителни знаци:
- водещите са прогресивно забавяне на психомоторното развитие и прогресиращи или периодично влошаващи се екстрапирамидни нарушения;
- хранителни разстройства, анорексия, често повтарящо се повръщане;
- развитие на метаболитна катастрофа, както при хроничната интермитентна форма, с последващо увеличаване на неврологичните симптоми;
- клинични проявленияимунна недостатъчност под формата на хронична кандидозна инфекция;
- остеопороза.

При пациент на всяка възраст с внезапно развила се метаболитна катастрофа, вероятността от органична ацидурия е много висока.

Общи лабораторни признаци на ОА

Те се откриват само по време на метаболитна криза.

Ацидоза с повишена анионна празнина.
Кетонемия, кетонурия (не при всички ОА).
Кетонемия, кетонурия в комбинация с хиперглицинемия (с изовалерианова, пропионова, метилмалонова ацидурия и дефицит на р-кетотиолаза - кетозна хиперглицинемия).
Хипогликемия, хипергликемия или чести колебания в нивата на кръвната захар.
Повишени нива на лактат.
Повишени нива на триглицериди в кръвта (не е постоянен симптом).
Периодично повишени нива на пикочна киселина.
Умерено или изразено повишаване на нивата на амоняк в кръвта (може да се открие само когато стрес тестс животински протеини).
Намалени нива на уреен азот.
Повишени нива на креатин фосфокиназа.
Панцитопения, неутропения, тромбоцитопения, намалени нива на Т и В лимфоцити, мегалобластна анемия (с някои ОА).
Растежът на дрожди в изпражненията (трябва да се оценява внимателно, тъй като е вероятно замърсяване на изпражненията с микроорганизми от перианалните гънки).

Досега най-много ефективен методпотвърждаващата диагноза на ОА е газова хроматография и масспектрометрия (чувствителност и специфичност над 90%) на проби от сутрешна урина и, по-рядко, кръв. Този метод ни позволява да идентифицираме (Willy Lennart, 2002):

натрупването на патогномонични метаболити в урината по време на газова хроматография е по-ефективно от кръвния тест (бъбречните тубули не реабсорбират ефективно органичните киселини);
намаляване на нивата на карнитин в кръвта и урината.

Общи принципи на лечение

Предотвратяване на инфекции, особено грип и варицела.
Активно понижаване на телесната температура по време на всяка треска (пациентите с ОА не трябва да използват салицилати на всяка възраст).
Значително намаляване на протеиновото натоварване (в остър периодспрете храненето, аминокиселините и кръвните препарати са противопоказани; в периода между пристъпите, намаляване на количеството протеин в диетата от 2,0 до 0,5 g/kg), ако е възможно, хранене с изключение на източник на несмилаеми аминокиселини.
Намаляване на катаболизма чрез увеличаване на калоричното съдържание на храната поради въглехидрати в междупристъпния период; по време на метаболитна криза, попълване на нуждите от калории чрез интравенозно приложение на 10% разтвор на глюкоза с инсулин (основният анаболен хормон). Приемливо е да се поддържа кръвна захар на ниво малко по-високо от 3,33 mmol/L при новородени и 5,55 mmol/L при по-големи деца и възрастни.
Свързване и отстраняване на токсични метаболити.
Попълване на дефицита на карнитин (L-карнитин 50-100 mg/kg/ден).
Повишаване на активността на дефектен ензим чрез прилагане на кофактори.

Сред метаболитните заболявания, които изискват спешна помощ, са нарушенията на детоксикацията на амоняка. Разграждането на протеина води до производството на големи количества азот под формата на амоняк, химикал, който има невротоксични ефекти и обикновено се превръща в урея и се екскретира в урината. Хиперамонемията причинява „катастрофа на перинаталния период“. нея навременна диагнозапозволява ефективно лечение (Таблица 4).

Детоксикацията на амоняка до урея става чрез поредица от реакции, наречени цикъл на урея. Пет ензима са необходими за синтеза на урея:

карбамилфосфат синтетаза;
орнитин транскарбамилаза (орнитин карбамоилтрансфераза);
аргинин сукцинат синтетаза (аргинин сукцинат синтаза);
аргинин сукцинат лиаза (аргинисукциназа);
аргиназа.

Дефектите на тези ензими са сред най-честите генетични причинихиперамонемия при деца. В допълнение, забележимо повишаване на плазмените нива на амоняк може да възникне при други вродени грешки на метаболизма. Основен начинекскреция на азот при хора - в състава на урея, която се синтезира в черния дроб, след това навлиза в кръвта и се екскретира от бъбреците.

Образуването на 1 мол урея включва 1 мол амониеви йони, 1 мол въглероден диоксид (активиран от Mg + и АТФ) и 1 мол амин азотен аспартат. По време на синтеза се изразходват 3 мола АТФ, 2 от тях се превръщат в ADP и P1, а третият в AMP и P, в него последователно участват 5 ензима. От 6 аминокиселини, участващи в процеса на синтез на урея, една (N-ацетилглутамат) служи като активатор на един от ензимите и не участва в химични трансформации. Останалите 5 - аспартат, аргинин, орнитин, цитрулин и аргининосукцинат - служат като атомни носители, тоест образуват молекула на урея в урината. Аспартатът и аргининът са включени в протеините, докато 3 други аминокиселини - орнитин, цитрулин и аргининосукцинат не са включени в протеините. Основната им роля е участието в синтеза на урея, който е цикличен процес. Така по време на синтеза на урея не се получава нито загуба, нито натрупване на орнитин, цитрулин, аргининосукцинат и аргинин;

Тъй като цикълът на урея превръща амоняка в нетоксична урея, всяко прекъсване на нейния синтез причинява отравяне с амоняк.

Клиничните прояви на хиперамонемия при деца са свързани главно с нарушена мозъчна функция и са подобни една на друга, независимо от причината.

I. Новороден период.

Симптомите обикновено се появяват на втория ден от живота и прогресират бързо. Можете да изберете следните симптоми: отказ от хранене, повръщане, летаргия, тахипнея, летаргия, конвулсии, кома, хепатомегалия, температурна лабилност (хипотермия), вътречерепен кръвоизлив (поради коагулопатия).

II. Малки деца.

Симптоми: забавяне на растежа, физическо развитие, повръщане, селективност на храната, намален апетит, атаксия, енцефалопатия с епизоди на летаргия и летаргия, гърчове, умствена изостаналост.

III. По-големи деца и тийнейджъри.

Симптоми: хронични неврологични симптоми, психични разстройства: периоди на дезориентация, психоза, девиантно поведение, летаргия, рецидивираща енцефалопатия, свързана с висок прием на протеини, стрес. Децата с хиперамонемия често се диагностицират с генерализирана инфекция. Периодът от първите симптоми до необратими церебрални увреждания е много кратък, така че е необходимо да се определи нивото на амоняк в плазмата при всяко дете, чиито клинични симптоми не могат да бъдат обяснени с банална инфекция.

Класификацията на хиперамонемията е представена от Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999).

Хиперамонемия тип 1 (причинена от дефицит на карбамил фосфат синтетаза и N-ацетилглутамат синтетаза).
Хиперамонемия тип 2 (причинена от дефицит на орнитин транскарбамилаза).
Преходна хиперамонемия при новородени.

Диагностика:

спешно определяне на нивото на амонячен лактат в кръвта;
провеждане на обща програма за спешни изследвания: хемограма, определяне на нивата на кръвната захар, електролитно изследване, чернодробни функционални тестове, коагулограма, определяне на киселинно-алкалния статус, изследване на кръвни газове;
спешно определяне на съдържанието на аминокиселини в кръвта и урината;
спешно определяне на органични киселини или оротова киселинав урината.

Диагностични критерии

Основният диагностичен критерий е хиперамонемията. При концентрация на амоняк в кръвната плазма 118 mmol/l настъпва повръщане и летаргия, при 175 mmol/l - кома, при 290 mmol/l - гърчове, а при 465 mmol/l - смърт.

На ранна фазаПатогномоничният индикатор на заболяването е газовата алкалоза, дължаща се на централния ефект на хиперамонемията.

Въпреки това, при новородени и кърмачета, метаболитна алкалоза (поради повръщане) или метаболитна (лактатна) ацидоза (поради намалено периферно кръвообращение). Всички резултати лабораторни изследвания, включително специални метаболитни тестове, трябва да бъдат получени в рамките на няколко часа, а ако е необходимо, дори през нощта. Познаването на нивото на амоняк ви позволява да диференциална диагнозана ниво дефекти в ензимите на урейния цикъл.

В бъдеще, за да се изясни диагнозата (като хиперамонемия) и поведение диференциална диагнозачернодробна недостатъчност (вроден хепатит, тирозинемия тип 1, галактоземия, дефицит на a-1-антитрипсин, дефекти в синтеза жлъчни киселини) е необходимо да се определи нивото на ензимите в черния дроб. При дефекти в цикъла на урея и органични ацидурии (напр. пропионова ацидурия, която представлява около 30% от тежките вродени хиперамонемии), синтезът на урея е блокиран в резултат на дефицит на ацетил-КоА (необходим за синтеза на N-ацетилглутамат органични киселини) и инхибиране на образуването на N-ацетилглутамат от органични киселини. В ранен стадий на заболяването органичните ацидурии са свързани с лактатна ацидоза, но понякога може да се развие алкалоза поради повръщане.

Нивата на амоняк могат да бъдат повишени при прекомерна мускулна активност по време на асистирана вентилация, неонатален респираторен дистрес синдром или след генерализиран припадък. В тези случаи нивата на амоняк рядко надвишават 180 µmol/L.

Преходна хиперамонемия, дължаща се на открит дуктус венозус, особено при новородени с респираторен дистрес синдром. Плазмено съдържание на MNZ< 1,6 мкмоль/л.

В момента е разработен спешна терапияс хиперамонемия (съдържанието на свободни амониеви йони в кръвната плазма надвишава 200 µmol/l и 350 mg/dl.).

В този случай е необходимо:

спрете да консумирате протеини;
прекъсване на катаболното състояние чрез висококалорична инфузионна терапия (>120 kcal/kg/ден);
администриране на аргинин за поддържане на функционирането на орнитиновия цикъл (цикъл на урея);
амонячна детоксикация.

През първите два часа се провежда следната инфузионна терапия:

20% глюкоза 20 ml/kg (след 2 часа проверете нивото на лактат в кръвта); аргинин хидрохлорид 360 μ/kg (»2 mmol/kg, мономоларен разтвор=2 ml/kg); карнитин 50 mg/kg; Na-бензоат 350 mg/kg + Na-фенилбутират или фенилацетат 250 mg/kg (не използвайте при съмнение за органична ацидурия).

аргинин хидрохлорид 350 mg/kg;
натриев бензоат 250 mg/kg (да не се дава при съмнение за органична ацидурия);
фенилацетат - 250-500 mg/kg (да не се дава при съмнение за органична ацидурия);
глюкоза 10-20-30 mg/kg;
интралипид 0,5-1 g/kg до 3 g/kg (контролни триглицериди);
подходящо количество течности и електролити.

Освен това:

карнитин 100 mg/kg/ден в 3-4 дози (намалете, ако се потвърди дефект в цикъла на урея);
форсирана диуреза (фуроземид 2 mg/kg перорално или 1 mg/kg интравенозно на всеки 6 часа);
не давайте кето киселини.

Прогнозата е неблагоприятна, ако комата продължава повече от 3 дни, а симптомите и признаците на интракраниална хипертония също са изразени.

Между различни формиНай-честите хиперамонемии са следните (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Дефицит на карбамил фосфат синтетаза (хиперамонемия тип I)

В повечето случаи дефектът се проявява спорадично, но не може да се изключи автозомно-рецесивен тип предаване.

Клиничните прояви зависят от тежестта на ензимния дефицит. При пълно отсъствиеензим, заболяването прогресира бързо и смъртта може да настъпи в рамките на 2-3 дни. При новородени с непълен блок на ензима протичането на заболяването е по-леко. Известни са късни форми на дефицит на карбамил фосфат синтетаза, проявяващи се с умствена изостаналост, пристъпи на повръщане и летаргия.

Тежестта на неврологичните разстройства се обяснява не само с интоксикация, но и с увреждане на мозъчната кора и малкия мозък, увреждане на невроните, пролиферация на фибриларни астроцити и склеротични промени.

Лабораторна диагностика:

хиперамонемия без повишаване на нивото на специфични аминокиселини в плазмата;
вторично повишаване на глутамин и аланин;
оротова киселина в урината отсъства или съдържанието й е намалено.

Лечение. Ниско протеинова диета - 0,6 g/kg/ден натурален продукти 0,6 g/kg/ден като незаменими аминокиселини. При дефицит на N-ацетилглутамат синтетаза пероралното приложение на карбамил глутамат е ефективно.

Прогноза. Децата, които оцелеят, може да имат забавяне в развитието.

Дефицит на орнитин транскарбамилаза (хиперамонемия тип II)

Ензимът катализира производството на цитрулин. Ензимният дефект се унаследява по Х-свързан доминантен начин.

Хомозиготните мъжки са по-тежко засегнати от хетерозиготните женски. Новородените момчета имат същите клинични прояви като при тежка хиперамонемия. Изтритите форми симулират синдрома на Reye. Промените в нервната система са причинени от дегенеративни процеси в сивото и бялото вещество на мозъчните хемисфери. Откриват се много анормални астроцити, бледи ядра и промени в цитоплазмата на невроните.

Лабораторна диагностика:

повишени нива на глутамин и оротова киселина, намален цитрулин;
при хетерозиготни момичета, след протеиново натоварване, амоняк и орнитин могат да бъдат открити в кръвната плазма и освобождаване на оротова киселина в урината.

Диагнозата може да бъде потвърдена чрез определяне на активността на ензим, който обикновено се намира само в черния дроб. Пренаталната диагностика се извършва с помощта на чернодробна биопсия на плода.

Лечение. Подобно на дефицита на карбамилфосфат синтетаза, с изключение на това, че може да се използва цитрулин вместо аргинин.

Прогноза. Ако ензимният дефицит е по-малък от 2% от нормата при новородени, подобрението настъпва през първата седмица; с активност под 14% и навременна диета, умствена и физическо развитиеможе да продължи задоволително. Асимптомните носители имат умерена дисфункция на централната нервна система в сравнение със здрави индивиди.

Цитрулинемия (дефицит на синтеза на аргинин янтарна киселина)

Заболяването се основава на дефицит на аргинин сукцинат синтетаза, което води до рязко повишаване на плазмения цитрулин и повишена екскреция на тази аминокиселина в урината. Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин.

Има значителен клиничен и генетичен полиморфизъм от безсимптомни форми до тежки и фатални форми.

Всички форми се характеризират с умствена изостаналост и неврологични симптоми. При пълен блок на ензима, летаргия, хипотония, конвулсии и кома се появяват още в първия ден от живота след кърмене. Смъртта може да настъпи през първия ден от живота. Морфологичното изследване на мозъка на починали деца разкрива неврална дегенерация и нарушения в миелинизацията. Глиалните клетки са уголемени и съдържат значителни липидни включвания.

Лабораторна диагностика:

повишаване на плазмената концентрация на цитрулин. Диагнозата се потвърждава чрез определяне на ензимната активност в левкоцитите, фибробластите и чернодробните клетки;
Хиперамонемията не винаги се открива при новородени с цитрулинемия. Клиничните симптоми не корелират с плазмените концентрации на амоняк;
пренаталната диагноза се основава на определяне на ензимната активност в културата на амниотичната течност.

Лечение. Диета с ниско съдържание на протеини (1,2 до 1,5 g/kg/ден) с добавяне на аргинин (0,4-0,7 g/kg).

Прогноза. Новородените с тежки клинични симптоми на заболяването имат изключително неблагоприятна прогноза. При изтрити форми пациентите обикновено реагират добре на диетична терапия с ограничаване на протеините.

Аргининемия

Заболяването е описано за първи път през 1969 г. от Terheggen et al.

Типът на наследяване е автозомно рецесивен.

Генът на човешката чернодробна аргиназа е картографиран на хромозома 6q23.

Първичният биохимичен дефект е дефицит на ензима аргиназа, който катализира разграждането на аргинина до орнитин и урея.

Симптомите обикновено се появяват след 6-месечна възраст: повръщане, раздразнителност, забавено психомоторно развитие. ДА СЕ чести симптомипри по-големи деца включват прогресивна спастичност с кръстосани крака, спастична диплегия, атаксия, хореоатетоза и гърчове. Клиничните прояви са причинени от хронична амонячна интоксикация. Има значението токсичен ефектнатрупване на аргинин, което води до умствена изостаналост след 2-та година от живота.

Лабораторна диагностика:

повишено съдържаниеаргинин в плазмата;
определяне на аргиназна активност в еритроцитите;
в урината се определя повишено съдържание на оротова киселина;
вътрематочната диагноза е възможна чрез определяне ензимна активностаргиназа в еритроцитите на плода.

Лечение. Диета без аргинин. Смесена терапия незаменими аминокиселинис ограничение общ приемкатерица.

Аргинин янтарна ацидурия

Заболяването е описано за първи път през 1958 г. от S. Alan. Типът на наследяване е автозомно рецесивен.

Мутантният ген е локализиран на хромозома 7.

Първичният биохимичен дефект е дефицит на ензима аргинин сукциназа, който катализира образуването на аргинин и фумарат от аргинин янтарна киселина. Тежестта на клиничните прояви и биохимични промениварира значително. При неонаталната форма на заболяването се развива тежка хиперамонемия през първите няколко дни от живота и смъртността е много висока. След кратък безсимптомен период се наблюдава отказ от храна и анорексия. След това новородените стават сънливи, има признаци на депресия на централната нервна система и в крайна сметка настъпва кома. Наблюдавано е и респираторен дистрес, мускулна хипотония, конвулсивен синдром, хепатомегалия, повръщане. Причината за смъртта е апнея и сърдечен арест.

При подострите или късните форми на заболяването първите клинични прояви могат да се появят в ранна детска възраст. Важен симптом са неврологичните разстройства: гърчове, преходна атаксия, забавено психомоторно развитие или умствена изостаналост. Наблюдават се признаци като повръщане, хепатомегалия, повишена чупливост и суха коса.

Лабораторни данни:

повишаване на концентрацията на аргинин янтарна киселина в урината, кръвта и цереброспиналната течност;
умерено повишаване на активността на чернодробните ензими;
аргинин янтарна киселина в увеличено количествонамира се и в амниотичната течност, ако плодът е болен.

Лечение: Въз основа на ограничението на протеините. Счита се за препоръчително да се използва аргинин при диета с ниско съдържание на протеини.

Сред нашите наблюдения показателни са следните.

Детето Г. на 2 години и 3 месеца е изпратено в КБС и ПБ с диагноза детска церебрална парализа. Забавено психомоторно развитие.

Оплаквания при постъпване: раздразнителност, агресивност, Силна миризмаурина.

Пробанд от 1-ва бременност на 1-во раждане. Бременността продължи със заплаха от прекъсване от 13 седмици. Проведена е консервативна терапия. Раждане на 38 седмици. Роди се момиченце m=2900 g, L=49 cm, с трикратно увита пъпна връв около врата. Тя е изписана от родилния дом на 8-ия ден с диагноза асфиксия от 1-ва степен, NGLD от 1-ва степен.

Беше на естествено храненедо 7 месеца. До годинка беше отпусната и сънлива. Държи главата си от 5 месеца, сяда от 9 месеца, ходи от 1 година 2 месеца. От 4-месечна възраст се появи силна миризма на урина („амониев алкохол“). През 1-вата година от живота си тя страда от остър бронхит. От 11-месечна възраст момичето започва да отказва храна и започва периодично да повръща. Детето станало агресивно, лесно възбудимо и не общувало добре. За първи път е прегледана от невролог на 1 година и 8 месеца и е диагностицирана с детска церебрална парализа, атопично-атаксична форма. Проведено е лечение. Лечението не е ефективно. От 2-годишна възраст се наблюдават нарушения в походката: препъване, често падане. Детето не играе с деца, не се интересува от играчки и не говори.

Характеристики на фенотипа

Дете с ниско хранене. кожаблед, сух. Косата е тънка и светла. Обиколка на главата 50 см, изпъкнало чело. Палпебрални фисури D>S, епикантус, страбизъм. Къс нос. Високо небе. Гръден кошширок. Ставна хипермобилност Горни крайници. Варусно положение на краката. Частична кожна синдактилия на пръстите II и III. Неврологичен статус: С

Лабораторни изследвания:

При изследване на нивото на кръвните аминокиселини с помощта на метода PICO TAG се открива увеличение на лизин и треонин;
ТСХ на аминокиселини в 24-часова урина: повишен орнитин, аргинин, глицин, аспарагинова киселина;
нивото на пикочната киселина е 2 пъти по-високо от нормалното;
компютърна томография на мозъка разкрива умерено изразени признаци на хидроцефалия под формата на леко разширение на вентрикуларната система и субарахноидалното пространство с умерена хипоплазия на мозъчната кора;
Ултразвук на сърцето: диспластична кардиопатия;
Ехография на черен дроб: черен дроб + 3,5 cm ръб е уплътнен, гранулиран паренхим, значително повишена ехогенност;
Панкреас: удебеляване на капсулата, повишена ехогенност;
Ултразвук на бъбреците: солна инкрустация;
при провеждане на изследване на урината - азотен тест = 1,3 (N - 1,1 g/l).

След предписване на протеинова диета състоянието на детето се подобрява значително.

Като се вземат предвид оплакванията, анамнезата и данните от допълнителните методи на изследване, детето е диагностицирано с дефицит на орнитин транскарбамилаза (хиперамонемия) с Х-свързан доминантен тип наследяване. Забавена скорост на психо-речево развитие. Диспластична кардиопатия. Дисметаболитна нефропатия.

Въпреки факта, че периодичната анемия и хемолиза са характерни за редица органични ацидурия и хиперамонемия, ние срещнахме при пет пациенти тези случаи, когато тези симптоми са причинени от ензимни дефекти на клетките на еритроцитния зародиш - наследствени еритроцитни ензимопатии. Най-систематизираните от тях са следните.

Дефицит на глутатион редуктаза. Не е свързано с хемолиза. Най-вероятната причина е дефицитът на рибофлавин.
Дефицит на глутатион пероксидаза. Връзката с хемолизата не е установена.
Недостатъчност на синтетичните ензими глутатион. Възможен е както еритроцитен, така и тъканен дефицит на тези ензими (гама-глутамил-цистеин синтетаза и глутатион синтетаза). Клиничната картина зависи от степента на намаляване на ензимната активност и от това дали гама-глутаминовият цикъл в нееритроидната тъкан е засегнат.
Недостатъчността на гама-глутамил-цистеин синтетаза 2 се проявява с остатъчна ензимна активност от 5% и е придружена от периодична жълтеница, спленомегалия, образуване на камъни, неврологични разстройства и генерализирана аминоацидурия.
Недостатъчност на 2-глутатион синтетазата с намаляване на ензимната активност само в еритроцитите, признаци, характерни за хронична хемолиза, се отбелязват при участие на тъканния ензим, в допълнение към тези признаци се наблюдават неврологични разстройства, умствена изостаналост и хиперпродукция на 5-оксопролин с оксопролинурия; отбеляза.
Дефицит на гликолитични ензими. Честите клинични признаци са хронична анемия, ретикулоцитоза и интермитентна хипербилирубинемия. Нивото на анемия се повишава при вирусни инфекции. Повечето деца с дефекти на гликолитичния ензим развиват значителна хипербилирубинемия в неонаталния период, чието ниво може да изисква заместващо кръвопреливане. Няма патогномонични признаци на дефицит на гликолитичен ензим. Наследствени нарушения на тази група ензими трябва да се предполага, когато хроничната хемолитична анемия не може да се обясни с по-чести наследствени причини - сфероцитоза и хемоглобинопатия.
Дефицит на пируват киназа. Пируват киназата се кодира от 2 различни гена. Единият (картографиран на хромозома 1) се експресира в черния дроб и еритроцитите; другият (картиран на хромозома 15) - в мускулите и левкоцитите. Хемолиза се наблюдава при хомозиготи за анормален ген, разположен на хромозома 1. Хемолизата може да бъде силно изразена. При спленектомия се наблюдава намаляване на интензивността на хемолизата при запазване на голям брой ретикулоцити.
Дефицит на глюкозо-фосфат изомераза. Втората по честота наследствена ензимопатия. Генът е локализиран на хромозома 19. Основната проява на заболяването е хемолизата. Хемолитичната анемия, дължаща се на дефицит на този ензим, се счита за причина за неонатален полихидрамнион. При възрастни спленектомията е умерено ефективна.
Дефицит на хексокиназа. Рядък наследствен дефект. Генът е локализиран на хромозома 10.
Дефицит на фосфоглицерат киназа. Х-свързан дефект. Жените страдат от хемолиза с различна тежест. При мъжете дефектът е придружен от тежка хемолиза, умствена изостаналост, нарушение на говора и други неврологични разстройства.
Дефицит на фосфофруктокиназа. Ензимът се състои от 2 вида субединици - мускулни (ген на хромозома 1) и черен дроб (ген на хромозома 21). Хемолиза възниква само когато ензимната активност е по-малка от 50%. Въпреки това, вече при 50% от ензимната активност се наблюдава изразена мускулна хипотония. Освен това има друг вид дефект на този ензим с лека хемолиза и липса на мускулно увреждане.
Дефицит на триозофосфат изомераза. Придружен от неврологични разстройства и забавено психомоторно развитие, развиващи се след 6 месеца.
Нарушения в метаболизма на пурини и пиримидини, придружени от хемолиза.
Дефицит на пиримидин 5'-нуклеотидаза. Една от най-често срещаните ензимопатии е свързана с хемолиза. Има лека до умерена анемия, спленомегалия и склонност към образуване на пигментни камъни в жлъчния мехур. Спленектомията е неефективна.
Излишък на аденозин деминаза. Унаследява се по автозомно-доминантен начин. В неонаталния период се наблюдава хипербилирубинемия. В по-напреднала възраст се отбелязват лека анемия и ретикулоцитоза.
Дефицит на аденилат киназа. Връзката с хемолитичната анемия не е доказана.

Групата на междинните метаболитни нарушения включва нарушения в метаболизма на мастни киселини, въглехидрати и техния транспорт, митохондриални нарушения, нарушения, свързани с дефицит на витамини, нарушения на транспорта на аминокиселини и нарушения на минералния метаболизъм.

Втората група се състои от нарушения в биосинтезата и разцепването на сложни молекули - дефекти в метаболизма на пурини и пиримидини, лизозомни заболявания на натрупване, пероксизомни нарушения в метаболизма на изопреноиди и стероли, нарушения в метаболизма на жлъчни киселини и хеми, вродени нарушения на гликозилиране, нарушения на метаболизма на липопротеините.

Промените в тази група метаболитни заболявания, за разлика от предишната, се проявяват в бавно прогресиращ ход и са слабо признати от общоприетите метаболитни изследвания. За идентифицирането им са необходими специални изследвания.

Третата група метаболитни нарушения - дефекти в медиаторите и свързани с тях нарушения - нарушения на метаболизма на глицини и серини, птерини и биогенни амини, гама-аминобутирати. Надяваме се да обявим това в близко бъдеще.

Опитваме се да разрушим стандартната идея, че метаболитните нарушения могат да бъдат разбрани само от биохимиците.

Ако в живота ви е имало такива велики учители по биохимия като професор Арон Абрамович Утевски и такива колеги като биохимика професор Иван Федорович Паскевич, тогава убеждението, че метаболитните заболявания могат да бъдат разбрани от клинициста, винаги ще бъде с вас. Просто трябва да се опитате да кажете всичко ясно.

Литература

Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологична химия. М., Медицина, 1990, 528 с.
Berman R.E., Vaughan V.K. Ръководство по педиатрия. М., Медицина, 1991, том 2, 540 стр.
Бочков Н.П. Клинична генетика. М., Медицина, 2001, 388 с.
Бредбъри М. Концепцията за кръвно-мозъчната бариера: Превод. от английски М., Медицина, 1983, 421 с.
Велтищев Ю.Е., Бочков Н.П. Наследствена патология на човека. М., Академия на медицинските науки на СССР, 1992, том 2, 246 с.
Герасимова N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. Методи за определяне на фенилаланин в плазма и кръвни петна, изсушени върху хартия // Лабораторна работа, 1995, № 3, стр. 38-41.
Горбунова В.Н., Баранова Б.С. Въведение в молекулярната диагностика и генната терапия на наследствените заболявания. Санкт Петербург, Специална литература, 1997, 287 с.
Западнюк В.И., Купраш Л.П., Зайка М.У., Безверхая И.С. Аминокиселини в медицината. К., Здраве, 1982, 199 с.
Копилова Н.В., Банков А.Д. Как да живеем с фенилкетонурия? - Републикански център за неонатален скрининг, Москва, 1990 г., 223 с.
Lambot P. Идентифициране на заболявания в неонаталния период и неговите критерии // Rew. Med. Liedge, 1984, № 10, с. 410-412.
Mac Murray W. Метаболизъм при хората. Основни учения за връзката на биохимията с физиологията и патологията. М., Мир, 1980, 368 с.
Маршал Уилям Дж. Клинична биохимия: Транс. от английски / Ред. д-р мед. науки N.I. Новикова. Санкт Петербург, Наука РАН, 2000, 367 с.
Мъри Р., Грьонер Д., Майес П., Родуел. Биохимия на човека: Прев. от английски / Ед. Л.М. Гинодман. М., Мир, 1993, том 2, 414 с.
Новикова И.В., Песочина Е.А., Тикоцкая А.Г. Резултати от 10-годишен масов скрининг на новородени за фенилкетонурия // Ултразвукова перинатална диагностика. Харков - Лвов, 1997, № 8, с. 197-208.
Rokitsky P.F. Биологична статистика. Минск: VSh, 1967, 327 с.
Наследствени нарушения на нервно-психическото развитие на децата. Ед. П.А. Темина, Л.3. Казанцева. М., Медицина, 1998, 518 с.
Енциклопедия на клиничните лабораторни изследвания. Ед. Р. Тица: Прев. от английски Ед. проф. В.В. Меншиков. М., Labinform, 1997, 942 с.
Кирстен К. Аринг. Нашият опит с таблетките PreKUnil. Невропедиатричното отделение, Институт Джон Ф. Кенеди, Глостмп, Дания. 2002.-1-12 с.
I G Jennings, R G H Cotton, B Kobe. Структурна интерпретация на мутации във фенилаланин хидроксилазния протеин помага при идентифициране на корелации генотип-фенотип при фенилкетонурия // Генетика. - 2000, - № 8. — С. 683-696.
Giovannini M, Fiori L. PKU при лекувани и нелекувани възрастни.// 5-та среща на международното общество за неонатален скрининг. — Университет на Милано, Италия. 2002. -30 търкайте.
Харви Л. Леви. Неонатален скрининг От място до диагностика и лечение.// 5-та среща на международното общество за неонатален скрининг. Бостън, Масачузетс, САЩ. — 2002. — 22-24 с.
Рекс Моутс. Концентрация на фенилаланин в мозъка: значение за промяната на диетата при PKU // Серия за преглед на вродени грешки № 11. - Детска болница Лос-Анджелис, САЩ. 2001. - 20:00ч.
Елизабет Дж., Куакенбуш и Харви Леви. Проследяване на атипичен дефицит на биоптерин синтаза, открит чрез неонатален скрининг // Трета среща на международното общество за неонатален скрининг и 12-ти национален симпозиум за неонатален скрининг. — Бостън, Масачузетс, САЩ. -1996. — 57 стр.

Ако откриете грешка на тази страница, маркирайте я и натиснете Ctrl+Enter.

Лечение на остра хиперамонемия Хиперамониемията изисква незабавно и енергично лечение. Целта му е да премахне амоняка и да осигури на тялото достатъчно количество калории и незаменими аминокиселини (инхибиране на катаболните процеси) (Таблица 133.2-2). Хранителни вещества, течности и електролити се прилагат интравенозно. Сигурен източник на калории са липидните препарати (1 g/kg дневно) за интравенозно приложение. Към интравенозните разтвори се добавя минимално количество азотсъдържащи съединения (0,25 g/kg на ден), за предпочитане под формата на незаменими аминокиселини. Веднага след подобряване на състоянието започва хранене с нископротеинови (0,5-1,0 g/kg на ден) хранителни смеси през назална сонда.

При хиперамонемия, дължаща се на нарушение на цикъла на урея (с изключение на дефицит на аргиназа), трябва да се прилага аргинин, тъй като той служи като източник на орнитин и N-ацетилглутамат за този цикъл (фиг. 133.12). При пациенти с цитрулинемия 1 мол аргинин реагира с 1 мол амоняк (под формата на урея фосфат), образувайки цитрулин. При аргинин янтарна ацидемия 2 мола амоняк (като карбамил фосфат и аспартат) реагират с аргинин, за да образуват аргинин янтарна киселина. Цитрулинът и аргинин янтарната киселина са много по-малко токсични и се отделят по-лесно от бъбреците, отколкото амоняка. Приложението на аргинин в случаи на дефицит на карбамил фосфат синтетаза или е показано, защото при такива условия той се превръща в есенциална аминокиселина. При дефицит на орнитин транскарбамилаза цитрулин (200 mg / kg на ден) помага, тъй като 1 мол от него свързва 1 мол амоняк (под формата на аспарагинова киселина), образувайки аргинин. При пациенти с дефицит на аргиназа, приложението на аргинин или цитрулин е противопоказано. Дефицитът на аргиназа е рядък и също толкова рядко причинява остра гинерамонемия. В случаи на вторична хиперамонемия (поради органична ацидемия), аргининът не се препоръчва, тъй като може да не е от полза при такива състояния. Въпреки това, при първия епизод на хиперамонемия при новородени, до установяване на окончателна диагноза, трябва да се приложи аргинин.

За максимален ефект бензоат, фенилацетат и аргинин могат да се прилагат заедно. След прилагане на еднократни дози се преминава към постоянна инфузия на тези съединения до елиминиране на острото състояние (Таблица 133.2-2). Трябва да се помни, че бензоатът и фенилацетатът се предлагат в концентрирана форма, преди интравенозно приложение, те трябва да се разредят, за да се получат 1-2% разтвори. Когато тези съединения се прилагат в подходящи дози, тялото получава значителни количества натрий и това трябва да се вземе предвид при изчисляване на общите дневни нужди от натрий. Приложението на бензоат и фенилацетат при новородени с хиперамонемия изисква повишено внимание, тъй като тези вещества изместват билирубина от свързването с албумина и по този начин могат да повишат плазмените нива на индиректния билирубин. В такива случаи се препоръчва да се намали нивото на билирубина до безопасно ниво, преди да се приложи бензоат или фенилацетат.

Ако след няколко часа, въпреки всички тези мерки, концентрацията на амоняк в кръвта не намалее забележимо, трябва да се започне хемодиализа или перитонеална диализа. Обменното кръвопреливане слабо намалява съдържанието на амоняк в организма. Този метод се прибягва само когато е невъзможно бързо да се извърши диализа или новороденото има хипербилирубинемия. Процедурата по хемодиализа е технически сложна и не винаги е достъпна. Затова най-практичният метод е перитонеалната диализа. Когато се проведе, в рамките на няколко часа нивото на амоняка в плазмата намалява значително и в повечето случаи след 48 часа се нормализира напълно. Перитонеалната диализа ефективно премахва не само амоняка от тялото, но и органичните киселини, така че е показана и при вторична хиперамонемия.

Ранното приложение на неомицин и лактулоза през носната тръба предотвратява производството на амоняк от чревни бактерии. Нормализирането на нивата на амоняк не води веднага до изчезване на неврологичните симптоми, понякога отнема няколко дни.

Дългосрочна терапия. Веднага щом детето се прицели в себе си, се вземат мерки срещу основната причина за хиперамониемия. Независимо от ензимния дефект, всички пациенти се нуждаят от някаква форма на ограничение на протеина (не повече от 1-2 g/kg на ден). Ако цикълът на урея е нарушен, нормалното ниво на амоняк в кръвта се поддържа чрез хронично приложение на бензоат (250-500 mg/kg на ден), фенилацетат (250-500 mg/kg 8 дни) и аргинин (200-400 mg/kg на ден) или цитрулин (в случай на дефицит на орнитин транскарбамилаза, 200-400 mg/kg на ден). Вместо неприятната миризма фенилацетат може да се използва фенилбутират. Също така се препоръчва добавянето на карнитин към диетата, тъй като беизоатът и фенилацетатът намаляват съдържанието му в тялото. Клиничната ефективност на орнитин обаче не е доказана. Необходима е профилактика на други състояния, които засилват катаболните процеси.