Je Detralex antikoagulant? Nepriame antikoagulanciá. Súčasný príjem potravy

Lieky, ktoré môžu spomaliť fungovanie ľudského systému zrážania krvi, sú tzv antikoagulanciá.

Ich pôsobenie je určené inhibíciou metabolizmu tých látok, ktoré sú zodpovedné za tvorbu trombínu a ďalších zložiek schopných vytvárať krvnú zrazeninu v cieve.

Používajú sa pri mnohých ochoreniach, pri ktorých sa zvyšuje riziko tvorby krvných zrazenín v žilovom systéme. dolných končatín, cievny systém srdce a pľúca.

História objavovania

História antikoagulancií sa začala na začiatku dvadsiateho storočia. V päťdesiatych rokoch minulého storočia už do sveta medicíny vstúpil liek schopný riediť krv s účinnou látkou kumarín.

Prvým patentovaným antikoagulantom bol (WARFARIN) a bol určený výlučne na návnadu potkanov, pretože liek bol považovaný za extrémne toxický pre ľudí.

Avšak pribúdajúce neúspešné pokusy Samovraždy warfarínu prinútili vedcov zmeniť názor na jeho nebezpečenstvo pre ľudí.

Takže v roku 1955 sa Warfarín začal predpisovať pacientom, ktorí utrpeli infarkt myokardu. Warfarín dodnes patrí medzi najpopulárnejšie antikoagulanciá našej doby na 11. mieste.

Priame a nepriame antikoagulanciá

nepriama akcia NOA

Nové antikoagulanciá nepriama akcia ovplyvňujú metabolizmus vitamínu K tak či onak.

Všetky antikoagulanciá tohto typu sa delia na dve skupiny: monokumaríny a dikumaríny.

Naraz boli vyvinuté a uvoľnené také lieky ako Warfarin, Sincumar, Dicumarin, Neodicumarin a ďalšie.

Odvtedy neboli vyvinuté žiadne radikálne nové látky ovplyvňujúce hladinu vitamínu K.

Užívanie takýchto liekov má veľké množstvo kontraindikácie a dodatočné, často nepohodlné, testy a dodržiavanie diéty.

Každý, kto užíva nepriame antikoagulanciá musieť:

• vypočítajte svoj denný príjem vitamínu K;
• pravidelne monitorovať INR;
• byť schopný zmeniť úroveň hypokoagulácie pri interkurentných ochoreniach;
• sledovať možný náhly nástup príznakov vnútorné krvácanie, pri ktorej by ste sa mali okamžite poradiť s lekárom a v blízkej budúcnosti prejsť na inú skupinu antikoagulancií.

Ale antikoagulanciá nie sú striktne rozdelené na lieky s priamym a nepriamym účinkom. Existuje niekoľko skupín látok, ktoré majú vlastnosti riedenia krvi tak či onak. Napríklad enzýmové antikoagulanciá, inhibítory agregácie krvných doštičiek a iné.

Na trhu sa teda objavila novinka protidoštičková látka Brilinta. Liečivo je tikagrelor. Predstaviteľ triedy cyklopentyltriazolopyrimidínov je reverzibilným antagonistom receptora P2Y.

Priamo pôsobiaca NOA

Medzi nové nepriamo pôsobiace antikoagulanciá patria nasledujúce lieky.

Dabigatran

Nový antikoagulačný priamy inhibítor trombínu. Dabigatranetexilát je nízkomolekulárny prekurzor aktívnej formy dabigatranu. Látka inhibuje voľný trombín, trombín viažuci fibrín a agregáciu krvných doštičiek.

Najčastejšie používané na prevenciu venózneho tromboembolizmu najmä po výmene kĺbov.

V lekárňach nájdete liek s účinnou látkou dabigatran – Pradaxa. Dostupné vo forme kapsúl s obsahom 150 mg dabigatranetexilátu na kapsulu.

Rivaroxaban

Vysoko selektívny inhibítor faktora Xa. Rivaroxaban je schopný v závislosti od dávky zvýšiť výsledky APTT a HepTest. Biologická dostupnosť lieku je asi 100%. Nevyžaduje monitorovanie krvných parametrov. Variačný koeficient individuálnej variability je 30-40%.

Jeden z významných predstaviteľov liek obsahujúci rivaroxaban je Xarelto. Dostupné v tabletách po 10 mg účinnej látky.

Apixaban

Liek možno predpísať pacientom, ktorí sú kontraindikovaní pri užívaní antagonistov vitamínu K.

V porovnaní s kyselina acetylsalicylová má nízke riziko embólie. Apixaban selektívne inhibuje koagulačný faktor FXa. Predpisuje sa najmä po plánovanej náhrade kolena alebo bedrového kĺbu.

Vyrába sa pod názvom Eliquis. Má ústnu formu.

Edoxaban

Droga patrí medzi najnovšia trieda rýchlo pôsobiace inhibítory faktora Xa. V dôsledku klinických štúdií sa zistilo, že Edoxaban má rovnakú schopnosť predchádzať vzniku krvných zrazenín ako Warfarín.

A zároveň má výrazne nižšiu pravdepodobnosť krvácania.

Vlastnosti užívania týchto liekov

Mal by používať opatrne u starších pacientov, s výraznou odchýlkou ​​hmotnosti od normy, s poruchou funkcie obličiek a chorobami spojenými s nesprávnym fungovaním obehového systému.

Jednou z vlastností mnohých nových antikoagulancií je ich rýchlosť účinku a rýchle obdobie polovičný život To naznačuje, že musíte byť mimoriadne opatrní pri dodržiavaní režimu užívania tabliet. Keďže aj vynechanie jednej tabletky môže viesť ku komplikáciám.

Pre krvácanie, ku ktorému dochádza v dôsledku liečby niektorými antikoagulanciami, existuje špecifická liečba.

Napríklad pri krvácaní v dôsledku Rivaroxabanu je pacientovi predpísaný protrombínový koncentrát alebo čerstvá mrazená plazma. Ak dôjde k strate krvi v dôsledku dabigatranu, vykoná sa hemodialýza, rekombinantný FVIIa.

závery

Vývoj nových antikoagulancií pokračuje dodnes. Problémy s vedľajšie účinky vo forme krvácania.

Dokonca aj nejaké nové lieky vyžadujú kontrolu.

Počet kontraindikácií, aj keď sa znížil, nebol úplne odstránený. Niektoré lieky majú stále mierne zvýšenú toxicitu.

Vedci preto pokračujú v hľadaní univerzálneho lieku s vysokou biologickou dostupnosťou, nedostatočnou toleranciou, absolútnou bezpečnosťou a inteligentnou reguláciou hladiny protrombínu v krvi v závislosti od ďalších faktorov, ktoré ju ovplyvňujú.

Dôležitým aspektom je prítomnosť antidota v lieku, ak je nevyhnutný okamžitý chirurgický zákrok.

Nové lieky však v porovnaní s liekmi minulého storočia majú veľmi výrazné pozitívne rozdiely, čo hovorí o titánskej práci vedcov.

Antikoagulanciá sú jednou zo skupín liekov, ktoré ovplyvňujú systém zrážania krvi, zabraňujú tvorbe krvných zrazenín v cievach. V závislosti od mechanizmu účinku sa tieto lieky zvyčajne delia na 2 podskupiny: priame a nepriame antikoagulanciá. Nižšie si povieme o prvej skupine antikoagulancií – priame pôsobenie.

Systém zrážania krvi: základná fyziológia

Koagulácia krvi je kombináciou fyziologických a biochemické procesy zamerané na zastavenie krvácania, ktoré začalo skôr. Toto obranná reakcia tela, čím sa zabráni masívnej strate krvi.

Zrážanie krvi prebieha v 2 fázach:

• primárna hemostáza;
• enzymatická koagulácia.

Primárna hemostáza

V tomto ťažkom fyziologický proces Zúčastňujú sa 3 štruktúry: cievna stena, centrálna nervový systém a krvných doštičiek. Keď je stena cievy poškodená a začne krvácanie, hladké svaly nachádzajúce sa v nej okolo miesta perforácie sa stiahnu a cievy spazmujú. Príroda tohto podujatia reflex, to znamená, že k nemu dochádza mimovoľne, po zodpovedajúcom signále z nervového systému.

Ďalšou fázou je adhézia (prilepenie) krvných doštičiek na miesto poranenia cievna stena a ich agregácia (lepenie) dohromady. V priebehu 2-3 minút sa krvácanie zastaví, pretože miesto poranenia je blokované krvnou zrazeninou. Tento trombus je však stále voľný a krvná plazma v mieste poranenia je stále tekutá, takže za určitých podmienok môže dôjsť ku krvácaniu. novú silu. Podstatou ďalšej fázy primárnej hemostázy je, že krvné doštičky prechádzajú sériou metamorfóz, v dôsledku čoho sa z nich uvoľňujú 3 faktory zrážania krvi: ich interakcia vedie k vzniku trombínu a spúšťa sériu chemické reakcie- enzymatická koagulácia.

Enzymatická koagulácia

Keď sa v oblasti poškodenia cievnej steny objavia stopy trombínu, spustí sa kaskáda interakcií medzi faktormi zrážania tkaniva a faktormi zrážania krvi a objaví sa ďalší faktor - tromboplastín, ktorý interaguje s špeciálna látka protrombínu za vzniku aktívneho trombínu. K tejto reakcii dochádza aj za účasti vápenatých solí Trombín interaguje s fibrinogénom a vzniká fibrín, ktorý je nerozpustnou látkou – jeho vlákna sa vyzrážajú.

Ďalšou fázou je kompresia alebo stiahnutie, krvná zrazenina, čo sa dosiahne zhutnením, stlačením, v dôsledku čoho sa oddelí číre, tekuté krvné sérum.
A posledným štádiom je rozpustenie alebo lýza predtým vytvorenej krvnej zrazeniny. Počas tohto procesu mnohé látky navzájom interagujú a výsledkom je objavenie sa v krvi enzýmu fibrinolyzín, ktorý ničí fibrínové vlákna a premieňa ich na fibrinogén.
Stojí za zmienku, že niektoré látky zapojené do koagulačných procesov sa tvoria v pečeni za priamej účasti vitamínu K: nedostatok tohto vitamínu vedie k poruchám koagulačných procesov.

Indikácie a kontraindikácie pre použitie priamych antikoagulancií

Lieky z tejto skupiny sa používajú v nasledujúcich situáciách:

• zabrániť tvorbe krvných zrazenín alebo obmedziť ich lokalizáciu počas všetkých druhov chirurgických zákrokov, najmä na srdci a krvných cievach;
• v prípade progresívneho a akútneho;
• s embóliou a periférnymi tepnami, očami, pľúcnymi tepnami;
• s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou;
• na prevenciu zrážania krvi počas množstva laboratórnych testov;
• na udržanie zníženej zrážanlivosti krvi počas alebo v prístrojoch s umelým obehom.

Každé z priamo pôsobiacich antikoagulancií má svoje kontraindikácie na použitie, najmä:

• hemoragická diatéza;
• krvácanie z akéhokoľvek miesta;
• zvýšená vaskulárna permeabilita;
• subakútne bakteriálne;
• onkologická patológia alebo;
• anémia – hypo- a;
• akútna srdcová aneuryzma;
• výrazný a obličky;

Odporúča sa byť opatrný pri predpisovaní týchto liekov veľmi podvyživeným pacientom, v tehotenstve, v prvých 3-8 dňoch po pôrode alebo operácii, pri vysokom krvnom tlaku.

Klasifikácia priamych antikoagulancií

V závislosti od charakteristík štruktúry a mechanizmu účinku sú lieky v tejto skupine rozdelené do 3 podskupín:

• prípravky nefrakcionovaného heparínu (Heparin);
• Prípravky heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin a ďalšie);
• heparinoidy (Sulodexid, Pentosan polysulfát);
• priame inhibítory trombínu – hirudínové prípravky.

Nefrakcionované heparínové prípravky

Hlavným predstaviteľom liekov tejto triedy je samotný heparín.
Antitrombotický účinok tento liek spočíva v schopnosti jeho reťazcov inhibovať hlavný enzým zrážania krvi, trombín. Heparín sa viaže na koenzým antitrombín III, v dôsledku čoho sa tento viaže aktívnejšie na skupinu plazmatické faktory zrážanie krvi, zníženie ich aktivity. Keď sa heparín podáva vo veľkých dávkach, inhibuje tiež proces premeny fibrinogénu na fibrín.

Okrem vyššie uvedených účinkov má táto látka množstvo ďalších účinkov:

• spomaľuje agregáciu a adhéziu krvných doštičiek, leukocytov a erytrocytov;
• znižuje stupeň vaskulárnej permeability;
• zlepšuje krvný obeh v susedných cievach a kolateráloch;
• znižuje kŕče cievnej steny.

Heparín je dostupný vo forme injekčného roztoku (1 ml roztoku obsahuje 5 000 jednotiek účinná látka), ako aj vo forme gélov a mastí na lokálne použitie.

Heparín sa podáva subkutánne, intramuskulárne a intravenózne.

Liečivo pôsobí rýchlo, ale, žiaľ, pomerne krátko – pri jedinej intravenóznej injekcii začne pôsobiť takmer okamžite a účinok trvá 4 – 5 hodín. Pri podaní do svalu sa účinok rozvinie po pol hodine a trvá do 6 hodín, pri subkutánnom podaní - po 45-60 minútach, respektíve do 8 hodín.

Heparín sa často predpisuje nielen samostatne, ale v kombinácii s fibrinolytikami a protidoštičkovými látkami.
Dávkovanie je individuálne a závisí od charakteru a závažnosti ochorenia, ako aj od jeho klinické prejavy a laboratórne parametre.

Účinok heparínu sa musí monitorovať stanovením APTT - aktivovaného parciálneho tromboplastínového času - aspoň raz za 2 dni počas prvého týždňa liečby a potom menej často - raz za 3 dni.

Keďže na pozadí zavedenia tohto liek možný vývoj hemoragický syndróm sa má podávať iba v nemocničnom prostredí pod neustálym dohľadom zdravotníckeho personálu.
Okrem krvácania môže heparín vyvolať rozvoj trombocytopénie, hyperaldosteronizmu, hyperkaliémie atď.

Heparínové prípravky na lokálne použitie sú Lyoton, Linoven, Thrombophob a ďalšie. Používajú sa na prevenciu, ako aj v komplexná liečba chronická venózna nedostatočnosť: zabráňte tvorbe krvných zrazenín v saphenóznych žilách dolných končatín a tiež zmiernite, odstráňte ťažkosť v nich a znížte závažnosť bolesti.

Prípravky heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou

Ide o lieky novej generácie, ktoré majú vlastnosti heparínu, ale majú množstvo výhodných vlastností. Inaktiváciou faktora Xa vo väčšej miere znižujú riziko vzniku krvných zrazenín, pričom ich antikoagulačná aktivita je menej výrazná, čo znamená, že je menej pravdepodobné, že dôjde k krvácaniu. Okrem toho sa nízkomolekulárne heparíny lepšie vstrebávajú a vydržia dlhšie, to znamená, že na dosiahnutie účinku je potrebná menšia dávka liečiva a menšia frekvencia podávania. Okrem toho spôsobujú trombocytopéniu len v výnimočné prípady, zriedka.

Hlavnými predstaviteľmi nízkomolekulárnych heparínov sú Dalteparín, Enoxaparín, Nadroparín, Bemiparín. Pozrime sa na každú z nich podrobnejšie.

Dalteparín (Fragmin)

Zrážanie krvi je mierne spomalené. Potláča agregáciu a nemá prakticky žiadny vplyv na priľnavosť. Okrem toho má do určitej miery imunosupresívne a protizápalové vlastnosti.

Liečivo sa podáva do žily alebo subkutánne. Intramuskulárne podanie je zakázané. Dávkuje sa podľa schémy v závislosti od ochorenia a závažnosti stavu pacienta. Pri použití dalteparínu je možný pokles hladiny krvných doštičiek v krvi, rozvoj krvácania, ako aj lokálne a celkové alergické reakcie.
Kontraindikácie sú podobné ako pri iných liekoch skupiny priamo pôsobiacich antikoagulancií (uvedené vyššie).

Enoxaparín (Clexane, Novoparin, Flenox)

Pri subkutánnom podaní sa rýchlo a úplne vstrebáva do krvi. Maximálna koncentrácia sa pozoruje po 3-5 hodinách. Polčas rozpadu je viac ako 2 dni. Vylučuje sa močom.

Dostupné vo forme injekčného roztoku. Zvyčajne sa podáva subkutánne do brušnej steny. Podávaná dávka závisí od ochorenia.
Vedľajšie účinky sú štandardné.
Tento liek by sa nemal používať u pacientov náchylných na bronchospazmus.

Nadroparin (Fraxiparin)

Okrem priameho antikoagulačného účinku má aj imunosupresívne a protizápalové vlastnosti. Okrem toho znižuje hladinu β-lipoproteínov a cholesterolu v krvi.
Pri subkutánnom podaní sa takmer úplne absorbuje, maximálna koncentrácia liečiva v krvi sa pozoruje po 4-6 hodinách, polčas je 3,5 hodiny pri počiatočnom a 8-10 hodín pri opakovanom podaní nadroparínu.

Spravidla sa vstrekuje do brušného tkaniva: subkutánne. Frekvencia podávania je 1-2 krát denne. V niektorých prípadoch sa používa intravenózne podanie pod kontrolou parametrov zrážania krvi.
Dávky sú predpísané v závislosti od patológie.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie sú podobné ako pri iných liekoch tejto skupiny.

Bemiparín (Cibor)

Má výrazný antikoagulačný a mierny hemoragický účinok.

Pri subkutánnom podaní sa liek rýchlo a úplne absorbuje do krvi, kde sa jeho maximálna koncentrácia pozoruje po 2-3 hodinách. Polčas rozpadu lieku je 5-6 hodín. V súčasnosti neexistujú žiadne informácie o spôsobe výberu.

Uvoľňovacia forma: injekčný roztok. Spôsob podania: subkutánne.
Dávkovanie a trvanie liečby závisí od závažnosti ochorenia.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie sú uvedené vyššie.

heparinoidy

Ide o skupinu mukopolysacharidov polosyntetického pôvodu s vlastnosťami heparínu.
Lieky tejto triedy pôsobia výlučne na faktor Xa, bez ohľadu na angiotenzín III. Majú antikoagulačný, fibrinolytický a hypolipidemický účinok.

Používajú sa spravidla na liečbu pacientov s angiopatiou spôsobenou vysokými hladinami glukózy v krvi: s. Okrem toho sa používajú na prevenciu tvorby trombov počas hemodialýzy a počas nej chirurgické operácie. Používajú sa aj na akútne, subakútne a chronické choroby aterosklerotickej, trombotickej a tromboembolickej povahy. Zvyšujú antianginózny účinok liečby u pacientov s angínou pectoris (to znamená, že znižujú závažnosť bolesti). Hlavnými predstaviteľmi tejto skupiny liekov sú sulodexín a pentosan polysulfát.

Sulodexín (Wessel Due F)

Dostupné vo forme kapsúl a injekčného roztoku. Odporúča sa podávať intramuskulárne počas 2-3 týždňov, potom užívať perorálne ďalších 30-40 dní. Priebeh liečby je 2-krát ročne alebo častejšie.
Počas užívania lieku je možné vracanie, bolesť žalúdka, hematómy v mieste vpichu a alergické reakcie.
Kontraindikácie sú bežné pre heparínové prípravky.

Pentosan polysulfát

Forma uvoľnenia: filmom obalené tablety a injekčný roztok.
Spôsob podávania a dávkovanie sa líšia v závislosti od charakteristík ochorenia.
Pri perorálnom podaní sa absorbuje v malých množstvách: jeho biologická dostupnosť je len 10 % v prípade subkutánneho alebo intramuskulárneho podania, biologická dostupnosť je 100 %. Maximálna koncentrácia v krvi sa pozoruje 1-2 hodiny po perorálnom podaní, polčas je deň alebo viac.
V opačnom prípade je liek podobný iným liekom zo skupiny antikoagulancií.

Hirudínové prípravky

Látka vylučovaná slinnými žľazami pijavice – hirudín – podobne ako heparínové prípravky, má antitrombotické vlastnosti. Jeho mechanizmus účinku spočíva v priamej väzbe na trombín a jeho nevratnej inhibícii. Čiastočne pôsobí aj na iné faktory zrážanlivosti krvi.

Nie je to tak dávno, čo boli vyvinuté lieky založené na hirudíne - Piyavit, Revask, Gyrologist, Argatroban, ale neboli široko používané, takže klinické skúsenosti s ich používaním sa dodnes nezhromažďujú.

Samostatne by sme chceli povedať o dvoch relatívne nových liekoch, ktoré majú antikoagulačný účinok - fondaparinux a rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Tento liek má antitrombotický účinok selektívnou inhibíciou faktora Xa. Keď sa fondaparín dostane do tela, viaže sa na antitrombín III a niekoľko stokrát zvyšuje svoju neutralizáciu faktora Xa. V dôsledku toho sa preruší proces zrážania, netvorí sa trombín, a preto sa nemôžu vytvárať krvné zrazeniny.

Potom sa rýchlo a úplne vstrebe subkutánne podávanie. Po jednorazovom podaní lieku sa jeho maximálna koncentrácia v krvi pozoruje po 2,5 hodinách. V krvi sa viaže na antitrombín II, čo určuje jeho účinok.

Primárne sa vylučuje močom v nezmenenej forme. Polčas sa pohybuje od 17 do 21 hodín v závislosti od veku pacienta.

Dostupné vo forme injekčného roztoku.

Spôsob podania: subkutánne alebo intravenózne. Nepoužíva sa intramuskulárne.

Dávka lieku závisí od typu patológie.

Pacienti so zníženou funkciou obličiek vyžadujú úpravu dávky Arixtry v závislosti od klírensu kreatinínu.

U pacientov s výrazným znížením funkcie pečene sa liek používa veľmi opatrne.
Nesmie sa užívať súčasne s liekmi, ktoré zvyšujú riziko.

Rivaroxaban (Xarelto)

Je to liek, ktorý má vysoko selektívny účinok proti faktoru Xa, inhibuje jeho aktivitu. Vyznačuje sa vysokou biologickou dostupnosťou (80 – 100 %) pri perorálnom podaní (to znamená, že pri perorálnom podaní sa dobre vstrebáva v gastrointestinálnom trakte).

Maximálna koncentrácia rivaroxabanu v krvi sa pozoruje 2-4 hodiny po jednorazovej perorálnej dávke.

Vylučuje sa z tela napoly močom, napoly v výkaly. Polčas sa pohybuje od 5-9 do 11-13 hodín v závislosti od veku pacienta.

Forma uvoľnenia: tablety.
Užívajte perorálne, bez ohľadu na príjem potravy. Rovnako ako u iných priamo pôsobiacich antikoagulancií sa dávkovanie lieku mení v závislosti od typu ochorenia a jeho závažnosti.

Rivaroxaban sa neodporúča pacientom, ktorí dostávajú liečbu určitými antifungálne lieky alebo protizápalové lieky, pretože môžu zvýšiť koncentráciu Xarelta v krvi, čo môže spôsobiť krvácanie.

Pacienti s závažné porušenie funkcia obličiek si vyžaduje úpravu dávky rivaroxabanu.
ženy reprodukčný vek Počas liečby týmto liekom by malo byť tehotenstvo spoľahlivo chránené.

Ako vidíte, moderný farmakologický priemysel ponúka významný výber priamo pôsobiacich antikoagulačných liekov. V žiadnom prípade by ste sa, samozrejme, nemali liečiť sami, ich dávkovanie a trvanie užívania určuje iba lekár na základe závažnosti ochorenia, veku pacienta a ďalších významných faktorov.

Podľa štatistík rôzne tromboembolické komplikácie (pľúcna embólia, hlboká žilová trombóza) zaujímajú jedno z popredných miest v štruktúre úmrtnosti ruskej populácie. V medicíne sa na liečbu takýchto stavov používajú antikoagulanciá - látky, ktoré bránia tvorbe tenkých fibrínových vlákien vplyvom koagulačných faktorov, inhibujú rast už vytvorenej krvnej zrazeniny a zvyšujú aktivitu vnútorného fibrinolytika (zameraného na rozpúšťanie krvi zrazenina) enzýmy.

• Ukázať všetko

  Klasifikácia liekov

  V súčasnosti je klasifikácia antikoagulancií založená na miestach aplikácie ich vplyvu v tele. Lieky sú:

  • Priame pôsobenie (napríklad heparín). Pôsobia rýchlo, ich účinok je spojený s priamym účinkom na systém zrážania krvi tvorbou komplexov s rôznymi koagulačnými faktormi a inhibíciou troch fáz zrážania.
  • Nepriame pôsobenie (antagonisty vitamínu K). Pôsobia dlho, ale po latentnej („tichej“) perióde zastavia aktiváciu enzýmu podieľajúceho sa na premene vitamínu K, čím zastavia produkciu vitamínov závislých plazmatických koagulačných faktorov (II, VII, IX, X).

  

  Priame antikoagulanciá

  Nefrakcionovaný heparín (UFH) je prirodzene sa vyskytujúca látka získavaná z orgánov domácich zvierat. Mechanizmus jeho účinku je založený na schopnosti viazať sa na antitrombín a tým zvyšovať jeho schopnosť deaktivovať koagulačné faktory IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Trombín (faktor IIa) je obzvlášť citlivý na účinky heparín-antitrombínového komplexu.

  Heparín pôsobí výlučne pri parenterálnom podaní: po intravenóznom podaní sa aktivita objaví okamžite, pri subkutánnom podaní - po 20-60 minútach s biologickou dostupnosťou 10-40% (to znamená, že iba toto percento látky sa dostane do systémového krvného obehu). Pretože sa nefrakcionovaný heparín viaže na plazmatické proteíny, tento liek často vykazuje nepredvídateľné antikoagulačné účinky. Na vytvorenie a udržanie požadovanej terapeutickej koncentrácie heparínu v krvi je potrebné neustále intravenózne alebo pravidelné podávanie subkutánne injekcie berúc do úvahy biologickú dostupnosť. Na sledovanie liečby je potrebné stanoviť aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT), ktorého hodnoty musia zostať v rozmedzí 1,5-2,3 kontrolných hodnôt.

  Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) sú chemicky alebo enzymaticky spracovaný nefrakcionovaný heparín. Mechanizmus účinku je podobný ako UFH, ale LMWH sú výrazne aktívnejšie proti koagulačnému faktoru Xa ako trombín. Pri intravenóznom podaní sa maximálna aktivita objaví do 5 minút, pri subkutánnom podaní - po 3-4 hodinách s biologickou dostupnosťou viac ako 90%, preto na udržanie stabilnej hladiny plazmatickej antikoagulačnej aktivity nie je potrebné vykonávať konštantnú intravenózna infúzia, na rozdiel od UFH. Dávkovanie lieku sa uskutočňuje individuálne pod kontrolou aktivity krvi anti-Xa.

  Fondaparín sodný je liek, ktorý selektívne inaktivuje koagulačný faktor Xa. Biologická dostupnosť látky pri subkutánnom podaní je 100 % a aktivita sa udržiava 17-21 hodín, takže na dosiahnutie terapeutickej koncentrácie stačí jedna subkutánna injekcia.

  Bivalirudín je látka, ktorá priamo inhibuje aktivitu trombínu, jediného lieku podobného účinku registrovaného v Rusku parenterálne podanie. Jeho pôsobenie je zamerané nielen na trombín cirkulujúci v krvi, ale aj na trombín vo vnútri vytvoreného trombu. Liečivo sa podáva výlučne intravenózne a doba jeho pôsobenia je iba 25 minút. Predpísané dávky sú fixné a nevyžadujú sledovanie parametrov zrážanlivosti krvi.

  

  

  Nové lieky

  Nové perorálne antikoagulanciá (dabigatran, apixaban, rivaroxaban) sú zamerané na selektívnu inhibíciu ktoréhokoľvek koagulačného faktora.

  Ich účinnosť a bezpečnosť bola preukázaná veľkými štúdiami a pri používaní nie je potrebná laboratórna kontrola.

  Dabigatranetexilát sa v tele premieňa na účinnú látku dabigatran, pôsobí na trombín, z 80 % sa vylučuje obličkami a v 10 % prípadov spôsobuje tráviace ťažkosti. Apixaban a rivaroxaban sú pôvodne klasifikované ako aktívne lieky, ktoré po prijatí nevyžadujú transformáciu, pôsobia na koagulačný faktor Xa. Priemerná biologická dostupnosť pri orálne podávanie je viac ako 50 % a užívanie rivaroxabanu nalačno ho zvyšuje takmer na 100 %. Lieky nespôsobujú intoleranciu zo strany gastrointestinálny trakt.

  

  Nepriame antikoagulanciá

  Antagonisty vitamínu K (VKA) sú lieky, ktoré blokujú prechod vitamínu K do aktívna forma potrebné na tvorbu protrombínu, koagulačných faktorov VII, IX a X v pečeni. Účinky liekov v tejto skupine sú spojené s odstránením funkčného protrombínu z krvného séra. VKA sa používa perorálne v tabletách a ich biologická dostupnosť je viac ako 90 %. Warfarín je liekom voľby, pretože poskytuje najtrvalejší antikoagulačný účinok. Môžu sa vyskytnúť ťažkosti pri výbere dávkovania liekov: vyžadujú si prísnu reguláciu podľa medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) a účinok prvej dávky sa dostaví až 5 dní po užití. Predávkovanie VKA sa lieči užívaním vitamínu K, antidota.

  

  Indikácie, kontraindikácie a vedľajšie účinky

  Indikácie, kontraindikácie a vedľajšie účinky priame antikoagulanciá. sú uvedené v tabuľke:

  Zoznam liekov	Indikácie	Kontraindikácie	Vedľajšie účinky
  Nefrakcionovaný heparín	1. Úvodná liečba akútneho koronárneho syndrómu (infarkt myokardu, nestabilná angína). 2. Prevencia a liečba hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie. 3. Prevencia a liečba komplikácií v prítomnosti umelých srdcových chlopní, intravaskulárnych manipulácií, hemodialýzy, umelého obehu. 4. Prevencia trombózy intravaskulárnych katétrov	1. Precitlivenosť. 2. Trombocytopénia menej ako 100*10 9 /l. 3. Imunitná forma trombocytopénie, ako komplikácia heparínovej terapie v anamnéze. 4. Nekontrolované aktívne krvácanie (okrem spojeného s DIC). 5. Podozrenie na intrakraniálne krvácanie	Krvácajúca; alergické reakcie; hyperkaliémia; bolesť hlavy, horúčka, zimnica; periférna neuropatia; zvýšené ALT, AST;
  Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou	Rovnako ako nefrakcionovaný heparín	Rovnako ako nefrakcionovaný heparín, rovnako ako alergie na výrobky z bravčového mäsa	Krvácajúca; alergické reakcie; osteoporóza; hyperkaliémia; nevoľnosť, hnačka; zvýšené ALT, AST; lokálne reakcie so subkutánnymi injekciami
  Fondaparín sodný	1. Včasná liečba akútneho koronárneho syndrómu (infarkt myokardu, nestabilná angína). 2. Prevencia a liečba hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie. 3. Terapia trombózy saphenóznych žíl dolných končatín	2. Hemoragická diatéza. 4. Aktívne krvácanie. 5. Bakteriálna endokarditída	Krvácajúca; alergické reakcie; hypokaliémia; bolesť brucha; zvýšené ALT, AST; lokálne reakcie so subkutánnymi injekciami
  bivalirudín	1. Perkutánna koronárna intervencia (PCI), vrátane v komplexe primárnych výkonov pri akútnom koronárnom syndróme s eleváciou ST segmentu. 2. Terapia imunitnej trombocytopénie ako komplikácie heparínovej terapie	1. Alergia alebo precitlivenosť. 2. Hemoragická diatéza. 3. Ťažké zlyhanie obličiek. 4. Silné aktívne krvácanie. 5. Subakútna bakteriálna endokarditída. 6. Vek do 18 rokov. 7. Ťažká arteriálna hypertenzia	Krvácajúca; alergické reakcie
  Nové perorálne antikoagulanciá (dabigatran, apixaban, rivaroxaban)	1. Prevencia hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie pri plánovanej náhrade bedrového a kolenného kĺbu. 2. Prevencia mozgových príhod a tromboembolizmu pri fibrilácii predsiení	1. Precitlivenosť. 2. Pokračujúce krvácanie. 2. Hemoragická diatéza. 4. História hemoragickej mŕtvice. 5. Ťažké obličkové a zlyhanie pečene. 6. Tehotenstvo a dojčenie. 7. Vek do 18 rokov	Krvácajúca; zvýšené ALT a AST; hyperbilirubinémia; dyspepsia (s dabigatranetexilátom)

  Indikácie na použitie antagonistov vitamínu K sú:

  • prevencia a liečba venóznej trombózy a pľúcnej embólie;
  • liečba tromboembolických príhod u vysoko rizikových pacientov (v prítomnosti umelých chlopní, fibrilácie predsiení);
  • prevencia koronárne komplikácie pri koronárne ochorenie srdcia;
  • prevencia trombotických príhod počas antifosfolipidový syndróm(zvýšený lupus antikoagulant).

  

  Kontraindikácie pre warfarín:

  Typ antikoagulanciaPríklad obchodného mena (výrobca) ApixabanPriamy inhibítor faktora XaEliquis (Bristol-Myers Squibb Company; Pfizer) acenokumarolAntagonista vitamínu KSinkumar (ICN Polfa Rzeszow) bivalirudínPriamy inhibítor trombínuAngiox (Ben Venue Laboratories Inc.) warfarínAntagonista vitamínu KWarfarex (Grindeks JSC) Heparín sodnýPriama akciaTrombless (NIZHFARM OJSC), Lyoton (A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r. L.), Heparín (Sintez OJSC) DabigatranetexilátPriamy inhibítor trombínuEliquis (Bristol-Myers Squibb Company), Pradaxa (Boehringer Ingelheim Pharma) RivaroxabanPriamy inhibítor faktora XaXarelto (Bayer Pharma AG) FenyndionAntagonista vitamínu KFenilín (farmaceutický závod Tallinn) Fondaparín sodnýPriamy inhibítor faktora XaArixtra (Produkcia Glaxo Wellcome) Enoxaparín sodnýPriamo pôsobiaci heparín s nízkou molekulovou hmotnosťouClexane (Sanofi-Winthrop Industrie)

Krvný systém (koagulácia a antikoagulácia) v ľudskom tele je v neustálej dynamickej rovnováhe. Preto nie je blokovaný odtok krvi a nedochádza k trombóze žíl.

No akonáhle sa táto rovnováha začne narúšať, vytvorí sa priaznivé prostredie pre cievnu trombózu a v ťažkých prípadoch (šok, trauma, sepsa) môže dôjsť k syndrómu diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, ktorý môže spôsobiť smrť.

Prípady, v ktorých je zvýšená zrážanlivosť krvi

V ľudskom tele sa zrážanlivosť krvi zvyšuje v dôsledku syndrómu diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, ako aj v prítomnosti akútnej venóznej a arteriálnej trombózy.

DIC syndróm:

• Rôzne zranenia
• Sepsa (ako výsledok veľkého uvoľnenia faktorov zrážania krvi z tkanív)

Akútna arteriálna trombóza:

• Infarkt myokardu
• PE (upchatie pľúcnej tepny početnými krvnými zrazeninami)
• Cievna mozgová príhoda
• Arteriálne poranenia, ktoré sa vyskytujú na pozadí alebo zápalovom procese a majú akútnu povahu

Akútna venózna trombóza:

• Na pozadí kŕčových žíl dolných končatín, flebitídy
• Trombóza hemoroidných žíl
• Trombóza v systéme dolnej dutej žily

Preto na skoré štádium patológia musí prejsť priebehom vyšetrenia a liečby.

O srdcovo-cievne ochorenia Napriek predpísanej liečbe je potrebné prijať proaktívne opatrenia. Preto sa antikoagulačné lieky používajú ako profylaxia pri nestabilnej angíne pectoris, fibrilácii predsiení a poruchách srdcových chlopní. Okrem toho bude predpísaný priebeh profylaxie pre pacientov, ktorí sú priamo na hemodialýze, alebo po rôznych srdcových operáciách.

Ako liečba pre rôzne chorobyČasto sa predpisujú antikoagulačné lieky. Najprv však musíte vedieť, čo je antikoagulant. Ide o lieky, ktoré pomáhajú znižovať zrážanlivosť krvi a obnovujú jej reologické vlastnosti. Okrem toho liek zabraňuje opätovnej tvorbe trombózy.

Klasifikácia rozlišuje dva typy antikoagulancií, ktoré majú rôzne akcie. Do prvej skupiny patria priamo pôsobiace lieky, takzvané priame antikoagulanciá. Do druhej skupiny patria už nepriame, nazývajú sa aj nepriame antikoagulanciá.

Ako si vybrať správne antikoagulanciá – heparíny?

Často používam lieky na prevenciu krvných zrazenín a tromboembólie. Klivarin a Troparin.

Na liečbu tromboembolických komplikácií, ako je srdcový infarkt, pľúcna embólia alebo nestabilná angína, sa používajú širokospektrálne lieky. Patria sem antikoagulačné lieky z nasledujúceho zoznamu:

• Fragmin
• Clexane
• Fraxiparine

Ak je pacient na hemodialýze, potom sa používajú lieky na prevenciu trombózy Fragmin, Fpaxiparín.

Vedľajšie účinky lieku:

• krvácajúca;
• nevoľnosť až zvracanie;
• hnačka;
• silná bolesť v brušnej oblasti;
• žihľavka;
• ekzém;
• vaskulitída;
• urolitiázové ochorenie;
• nekrózy;
• strata vlasov;
• svrbenie kože.

Lieky, ktoré zosilňujú účinok Warfarínu: Allopurinol, Digoxin, Amiodaron, Sulindac, Sulfapyrazone, Testosterón, Danazol, Tamoxifen, Glibenklamid, Ifosfamid, Metotrexát, Etoposid, Metolazon, Piroxicam, Omeprazol, Simvastatín, Bezafibrát, Fenofibrat, Clofibrate glukagón, cimetidín.

Čo je INR a prečo by sa mal určiť?

INR je medzinárodný normalizovaný pomer. V skutočnosti je to čas, počas ktorého sa v ľudskom tele začne zrážať krv. Preto stojí za zmienku, že čím vyššie je INR, tým horšie sa začne zrážať krv človeka. Normálne ukazovatele uvažuje sa číslo v rozsahu 0,85–1,25, získané ako pomer protrombínového času pacienta k štandardnému protrombínovému času.

INR je indikátorom zrážania krvi, ktorý ovplyvňuje pacientovi predpisovanie warfarínu alebo akéhokoľvek iného antikoagulancia. S pomocou INR sa vykonáva aj toto:

• sledovanie účinnosti terapeutickej liečby;
• úprava dávkovania;
• posúdenie rizika komplikácií.

Normálna hodnota pri liečbe warfarínom by mala dosiahnuť 2–3 jednotky.

Aby bolo možné správne vybrať dávku lieku a stabilizovať INR na 3 jednotky, musí prejsť najmenej 10 dní. Potom je potrebné kontrolovať dávku liek, ktorá sa vykonáva raz za 2-4 týždne.

hodnoty INR

• INR je menej ako 2 jednotky – to znamená, že dávka warfarínu je nedostatočná. Preto je potrebné zvýšiť dávku na 2,5 miligramu a vykonávať týždenné monitorovanie.
• Ak je viac ako 3 jednotky, potom je potrebné znížiť dávku lieku. Užívajte preto 1 tabletu raz týždenne. Po znížení dávky lieku je potrebné sledovať INR.
• Ak sú hodnoty INR v rozmedzí 3,51–4,5. Je potrebné znížiť príjem lieku o jednu tabletu a tiež sa odporúča vykonať monitorovanie po troch dňoch.
• Ak je indikátor od 4 do 6, musíte tiež znížiť dávku lieku. Zároveň však kontrolujte INR každý druhý deň. Upozorňujeme, že ak indikátor presiahne 6 jednotiek, potom prestaňte užívať liek.

24020 0

Trombóza ciev rôznej lokalizácie zaujíma jedno z popredných miest medzi príčinami invalidity, úmrtnosti a zníženia priemerné trvanieživota obyvateľstva, ktoré určujú potrebu širokého používania liekov s antikoagulačnými vlastnosťami v lekárskej praxi.

Osobitné miesto v riešení problematiky prevencie trombózy majú perorálne antikoagulanciá. Nepriamo pôsobiace antikoagulanciá (ANDA) sa vyznačujú tým, že je možné ich dlhodobo (mesiace, roky) užívať nielen v nemocniciach rôzneho profilu, ale aj v ambulantných (domácich) podmienkach, forma uvoľňovania je v tabletách resp. je mnohonásobne lacnejší ako priamo pôsobiace antikoagulanciá, ktoré sa podávajú injekčne.

Liečbu AED (inhibítory vitamínu K) vo svete podstupuje 1 z 200 pacientov a v Rusku iba 1 z 10 000. posledné roky obnovil sa záujem o terapeutické a profylaktické použitie AED u pacientov s rôznymi patologických stavov kardiovaskulárneho systému, neurologické, onkologické, ortopedické ochorenia, pred a po chirurgická intervencia, so získanými a geneticky podmienenými trombofíliami. Tento záujem sa ešte zvýšil v dôsledku objavenia sa jedného z nich na ruskom trhu najlepšie drogy zo špecifikovanej skupiny - Wafarina. V Rusku 85% pacientov, ktorí potrebujú AED terapiu užíva FENYLÍN, v Rusku 90% kliník kontroluje AED terapiu, pričom určuje len PROTHROMBÍNOVÝ INDEX!!! V Rusku neexistujú žiadne štandardy pre trvanie terapie AED.

Všetky nepriame antikoagulanciá sú rozdelené do troch hlavných skupín: Monokumaríny - zarfarín (Coumadin), Marcumar (Falitrom, Liquomar, Phenprocoumon), Sincumar (acenokumarín, Sintrom, Nikumarol); Dikumaríny - d a kumarín (bishydroxykumarín, dikumarol), tromexán (pelentan, neodikumarín); Indandióny - fenylín (fenindión, din-devan), dipaxín (difenadión), omefin. Lieky tretej skupiny sa na celom svete prestali používať pre nestabilitu ich účinku, toxicitu a množstvo závažných vedľajších účinkov.

V závislosti od rýchlosti nástupu hypokoagulačného účinku a dĺžky trvania následkov AED sa delia na:

A - vysoko kumulatívna s dlhou dobou účinku (synkumar, dikumarín);

B - lieky s priemernými kumulatívnymi vlastnosťami (pelentan, neodikumarín) a C - rýchlo pôsobiace (10-12 hodín od začiatku podávania) s krátkym (asi dva dni) účinkom. K posledným patrí warfarín - so skorým hypokoagulačným účinkom (v porovnaní s inými kumarínmi) a rýchle odstránenie negatívne prejavy pri znížení dávky alebo úplnom vysadení.

Hlavným mechanizmom účinku všetkých AED je blokáda konečného štádia syntézy (g-karboxylácia) v pečeňových bunkách vitamínov K-dependentných krvných koagulačných faktorov (FVII, FX, FIX a FII - protrombín) a dvoch prirodzených antikoagulancií - proteínu C a jeho kofaktorový proteín S (v menšom stupni a neprogresívnej forme) (obr. 1).

Ryža. 1.

Účinok vitamínu K sa prejavuje v konečnom štádiu syntézy koagulačných faktorov: FVII, FX, FIX a FII, ako aj prírodných antikoagulancií – proteínu C a jeho kofaktora – proteínu S. Prechod neaktívnych proenzýmov na aktívnu formu sa vyskytuje v dôsledku korbaxylácie zvyškov kyseliny glutámovej na týchto vitamínoch závislých od K. Keď sú aktivované koagulačné faktory, korbaxylovaná kyselina glutámová sa viaže na vápnik a s jej pomocou sa viaže na receptorové fosfolipidy bunkové membrány(krvné doštičky, endotelové bunky). Počas karboxylácie sa vitamín K oxiduje na epoxid a potom sa reduktázou redukuje na aktívnu formu. Warfarín inhibuje reduktázu vitamínu K a blokuje redukciu epoxidu vitamínu K na aktívnu enzymatickú formu (obr. 1) Stupeň inhibície epoxidreduktázy vitamínu K závisí od koncentrácie warfarínu v pečeni, ktorá zasa závisí od dávky resp. farmakokinetické vlastnosti lieku u pacienta.

Rýchlosť poklesu aktivity všetkých štyroch koagulačných faktorov pod vplyvom AED nie je rovnaká. Ako prvý klesá FVII, ktorého polčas v krvnej plazme je 2-4 hodiny, potom FIX a FX, ktorých polčas je 48 hodín a posledný je FII (protrombín), približne 4 dni po začatí liečby antikoagulanciami. . Hladiny faktorov sa po vysadení lieku obnovia v rovnakom poradí: FVII sa rýchlo normalizuje, neskôr FIX a FX a potom protrombín (po niekoľkých dňoch).

Je zrejmé, že pri tomto mechanizme účinku AED sa ich antikoagulačný účinok neprejaví okamžite.

Je dokázané, že účinnosť antitrombotického účinku je spôsobená práve poklesom plazmatickej koncentrácie FII - protrombínu. Preto pri prechode pacienta z priamo pôsobiacich injekčných antikoagulancií (nefrakcionovaný heparín alebo nízkomolekulové heparíny) na udržiavaciu liečbu alebo prevenciu trombózy treba AED predpísať 3-4 dni pred vysadením heparínov, t.j. pacient by mal dostávať warfarín s liekmi zo skupiny heparínu súčasne počas 2-3 dní. Ak sú po vysadení heparínov predpísané AED, vzniká časové obdobie, kedy pacient zostáva mimo vplyvu antikoagulancií a zároveň môže dôjsť k zvýšeniu trombotického procesu – „rebound“ efektu (účinok vysadenie lieku). Preto je vysadenie heparínov bez predchádzajúceho predpisovania AED 3-4 dni vopred hrubou taktickou chybou, spojenou so závažnými komplikáciami – opakovanými trombózami. A naopak, ak je potrebné previesť pacienta z užívania AED na podávanie heparínov, pentasacharidov (arixtra) alebo iných priamych antikoagulancií, je potrebné ich skôr zrušiť a potom po 2-3 dňoch začať injekcie priamych antikoagulanciá.

V roku 1940 skupina amerických biochemikov z Wisconsinu pod vedením K. Linka izolovala zo silážovanej sladkej ďateliny jedovatú látku - dicumarol, ktorá spôsobila úhyn početnej populácie veľkého dobytka v severných štátoch USA a Kanady v r. 20. rokov 20. storočia. dobytka. Práve dikumarol (3-3"-metyl-bis 4 hydroxykumarín), spôsobujúci kritický pokles hladiny koagulačných faktorov protrombínového komplexu, bol príčinou „choroby sladkej ďateliny“ - smrteľnej hemoragická diatéza krvi. Dicumarol bol pôvodne používaný ako jed na potkany pod názvom WARFARÍN(zo skratky názvu spoločnosti - W isconsin A Výskum lumni F udation, ktorý ho vytvoril a predával) a až od roku 1947 sa tento liek začal používať pri liečbe infarktu myokardu.

Warfarín bol zaregistrovaný vo Farmaceutickom výbore Ruskej federácie koncom roku 2001 av súčasnosti je na domácom farmakologickom trhu pomerne široko zastúpený. V súčasnosti warfarín takmer všeobecne nahradil všetky ostatné AED, ale jeho rozsiahle zavedenie do klinickej praxe nie je možné bez organizovania laboratórneho monitorovania jeho účinku. správny výber dávky lieku.

Použité v klinickej praxi Warfarín je prezentovaný ako ľavotočivá racemická zlúčenina (obr. 1), ktorá má v ľudskom tele väčšiu aktivitu ako pravotočivá zlúčenina. Ľavootočný izomér warfarínu sa rýchlejšie metabolizuje v pečeni a jeho metabolity - neaktívne alebo slabo aktívne zlúčeniny - sa vylučujú obličkami. Warfarín priamo neovplyvňuje krvné zrazeniny, ktoré sa už vytvorili. Cieľom liečby warfarínom je zabrániť tvorbe krvných zrazenín a ich ďalšiemu zväčšovaniu (generalizácia patologický proces koagulácia) a tiež zabrániť sekundárnym tromboembolickým komplikáciám, ktoré končia v rôznej miere vážne následky alebo náhla smrť.

Použitie AED je indikované vtedy, keď je potrebná dlhodobá a kontinuálna antikoagulačná liečba alebo profylaxia v prítomnosti alebo hrozbe recidívy venózna trombóza rôznych lokalizácií, najmä s vysokou ileofemorálnou trombózou a trombózou panvových žíl, ktoré určujú vysoké riziko pľúcnej embólie. Nepretržitý dlhodobé užívanie AED je indikované pri paroxyzmálnych alebo perzistujúcich formách fibrilácie predsiení, najmä aterosklerotického pôvodu, a v prípadoch intraatriálneho trombu, ktorý je vysoko rizikovým faktorom pre rozvoj mozgové príhody. Dlhodobé používanie AED je indikované pri náhrade srdcovej chlopne, keď je pravdepodobnosť tromboembolických komplikácií veľmi vysoká, najmä v prvých rokoch po výmene. Celoživotná antitrombotická liečba je indikovaná pri množstve dedičných alebo získaných trombofílií: deficit antitrombínu III, antifosfolipidový syndróm.

Dlhodobé používanie AED je indikované v kombinácii s kardioselektívnymi betablokátormi pri liečbe dilatačnej a hypertrofickej kardiopatie, pretože súbežne s progresiou srdcového zlyhania existuje vysoké riziko vzniku intrakardiálnych trombov a v dôsledku toho ischemickej choroby. mŕtvice rôznych vnútorných orgánov - systémové TE.

Podobné predĺžené (najmenej 3 mesiace) použitie AED je indikované po použití heparínov u ortopedických pacientov po plastických operáciách kĺbov končatín, pri liečbe zlomenín kostí (najmä dolných končatín) a u imobilizovaných pacientov na účely prevencie DVT a TE.

Hlavnou metódou monitorovania hypokoagulačného účinku AED je protrombínový test, ktorá sa podľa odporúčaní WHO vykonáva podľa metódy, ktorú v roku 1937 navrhol Kwiku. V posledných desaťročiach došlo k zmenám v metodike tohto testu a v hodnotení jeho výsledkov na základe stanovenia protrombínového indexu (v %) pomocou náhodných vzoriek tromboplastínu neštandardizovaných v citlivosti, čo neumožňuje správne dávkovanie a sledovanie liečivé účinky AED. Bohužiaľ, táto technika je široko používaná v mnohých zdravotníckych zariadeniach Ruskej federácie a je zlou praxou.

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO vo svetovej lekárskej praxi kontrola primeranosti použitia AED vykonáva pomocou medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) protrombínového testu, berúc do úvahy „index citlivosti“ (ISI) tromboplastínového činidla. . Použitie štandardizovaného tromboplastínu v protrombínovom teste minimalizuje variabilitu indikácií počas opakovaných štúdií pri hodnotení hypokoagulačného účinku AED (obr. 2).

Ryža. 2. Tabuľka pre výpočet MHO - medzinárodný normalizovaný pomer v porovnaní s nameraným protrombínovým indexom: IHR - medzinárodný index citlivosti

S prihliadnutím na index citlivosti použitého tromboplastínu sa MHO určí pomocou výpočtov:

Tabuľka 1 uvádza metódy na výpočet MHO v závislosti od hodnoty MHI zaznamenanej na tromboplastíne vyrábanom rôznymi spoločnosťami.

Stôl 1. Príklady výpočtu MHO v závislosti od hodnoty MIC

Trombo-plastelínová		chorý	FV ovládanie

Analýza množstva veľkých multicentrických štúdií vykonaných v posledných rokoch ukázala, že antitrombotická aktivita warfarínu je rovnaká pri udržiavaní MHO v rozmedzí 2,0-3,0, a keď sa tento index zvýši na 3,5-4,5, frekvencia a závažnosť hemoragické komplikácie. Tieto štúdie ukazujú, že pacienti s rakovinou a pacienti Staroba(> 75 rokov) je hypokoagulačný účinok warfarínu dostatočný už pri MHO = 1,4-1,7.

To všetko viedlo k revízii predchádzajúcich odporúčaní na vykonávanie intenzívnejšej antikoagulačnej liečby, ktorej hlavnou nevýhodou je riziko krvácania a skutočnosť, že veľké dávky kumarínov v počiatočnom štádiu ich užívania spôsobujú výrazné zníženie krvná hladina najdôležitejších fyziologických antikoagulancií – proteínov C a S.

INR=24/11=2,21,2=2,6

Získané výsledky výskumu povolené 24.2.2003. Americký národný inštitút zdravia zastavil rozsiahlu, multicentrickú štúdiu prevencie rekurentného venózneho tromboembolizmu (PREVENT). Nezávislá monitorovacia skupina zistila vysoký prínos nízkych dávok warfarínu v prevencii venózneho tromboembolizmu. Terapeutická dávka warfarínu bola MHO - 1,5 až 2,0.

Klinicky významné zmeny koagulačný potenciál krvi po užití prvej dávky warfarínu sa objaví najskôr o 8-12 hodín, maximálny účinok sa objaví po 72-96 hodinách a trvanie účinku je raz prijatá dávka môže trvať od 2 do 5 dní.

V súčasnosti sa použitie predtým všeobecne akceptovaných počiatočných nasycovacích dávok („posilňujúcich“) warfarínu neodporúča z dôvodu skutočnú hrozbu rýchly pokles hladiny prirodzených antikoagulancií (proteíny C a S) v porovnaní s FII (protrombín), čo môže spôsobiť „reverzný“ efekt – tvorbu trombu. Liečba warfarínom sa odporúča začať udržiavacími dávkami 2,5-5 mg. Nižšie počiatočné dávky sú indikované u pacientov nad 60 rokov, u pôvodom z Ázie, najmä u ľudí čínskej národnosti, u pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene, s arteriálnou hypertenziou, ako aj pri súbežnej liečbe liekmi, ktoré zvyšujú antikoagulačný účinok warfarínu ( alopurinol, amiodarón, ranitidín, simvastatín, anabolický steroid omeprazol, streptokináza, sulfónamidy, tiklopidín, hormóny štítnej žľazy, chinidín).

Analýza množstva veľkých multicentrických štúdií vykonaných v posledných rokoch ukázala, že antitrombotická účinnosť antikoagulancií kumarínovej skupiny je približne rovnaká pri udržiavaní MHO v rozmedzí 2,0-3,0 a viac, ale keď je MHO > 3,5, frekvencia a závažnosť hemoragických komplikácií sa výrazne zvyšuje (obr. 3).

Ryža. 3. Graf výskytu tromboembolických komplikácií a krvácania v závislosti od hladiny MHO.

V súčasnosti nahromadené skúsenosti s používaním warfarínu v klinickej praxi umožňujú odporučiť v počiatočnom štádiu liečby dávky warfarínu nepresahujúce 5 mg denne s ďalšou úpravou dávky podľa dynamiky hodnoty MHO, ktorá v prevažnej väčšine klinické situácie by sa mali udržiavať v rozmedzí 2,0-3, a u pacientov starších ako 65 rokov - na úrovniach od 1,4 do 2,0.

Všetky hemoragické komplikácie s antikoagulačnou liečbou sa delia na: minimálne- mikrohematúria, výskyt petechií alebo modrín spôsobených hrubým oblečením, žinku pri hygienickom umývaní, manžetu pri meraní krvného tlaku; malý- okom viditeľná hematúria (ružový moč alebo farba „mäsa“), spontánne krvácanie z nosa, prítomnosť modrín; veľký- gastrointestinálne krvácanie krvácania do seróznych dutín (pleura, osrdcovník, peritoneum), retroperitoneálne a intrakraniálne krvácania, hematúria sprevádzaná prechodom krvných zrazenín a obličková kolika. Podľa rozsiahlych randomizovaných a retrospektívnych štúdií zhrnutých v materiáloch American Consensus on Antitrombotic Therapy pri riadne zavedenom laboratórnom monitorovaní MHO pre antikoagulačný účinok warfarínu nepresahuje frekvencia malých krvácaní 1-2 %, veľké krvácania sú až 0,1 % medzi všetkými pacientmi užívajúcimi warfarín. tk.n je kontraindikovaný v prvej tretine gravidity, koagulanty proteínu C a denia (najmä infekčná septikémia),

Tabuľka 2 ukazuje algoritmus na úpravu počiatočnej dávky warfarínu pri určitých počiatočných hodnotách MHO pre každého pacienta.

Tabuľka 2 Titrácia dávky warfarínu podľa údajov MHO

		Dávky warfarínu (mg)
	Originál MHO

AED majú množstvo kontraindikácií na použitie: závažné poškodenie pečene, akútna hepatitída a cirhóza pečene (akejkoľvek etiológie), nedávna hemoragická mozgová príhoda (6 mesiacov pred začiatkom liečby), anamnéza nedávneho gastrointestinálneho krvácania. Na rozdiel od heparínov by sa AED nemali používať pri akútnom a subakútnom syndróme diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (závažné CHF) akéhokoľvek pôvodu (najmä infekčno-septického). Tento syndróm je charakterizovaný znížením koncentrácie prirodzených antikoagulancií proteínov C a S v krvnej plazme („konzumná patológia“), ktorých syntéza môže byť súčasne blokovaná nepriamymi antikoagulanciami, čo môže zhoršiť priebeh prvého ( trombotická) fáza syndrómu DIC, ktorej klinickým podkladom je porušenie mikrocirkulácie .

Warfarín je kontraindikovaný v prvej tretine tehotenstva, pretože môže prispieť k rozvoju defektov tvárovej časti lebky (ponorenie v nose, sploštenie tváre a pod.) blokádou enzýmov podieľajúcich sa na vzniku kostného tkaniva u plodu v prvom trimestri tehotenstva.

V súčasnosti sa terapia flebotrombózy začína 4-7 dňom podávania heparínu. Warfarín sa predpisuje súčasne s heparínom 3-4 dni pred jeho vysadením bez hrozby nebezpečnej hypokoagulácie, počnúc minimálnymi terapeutickými dávkami. Heparín sa preruší, keď hladina MHO dosiahne 2,0-3,0.

Optimálna dĺžka profylaktickej liečby by mala účinne predchádzať recidivujúcej trombóze s minimálnym rizikom krvácania. Frekvencia neočakávaná smrť v dôsledku recidivujúcej hlbokej žilovej trombózy a recidivujúcej pľúcnej embólie je pravdepodobnosť smrteľného krvácania pri správnej AED terapii - MHO = 2,0-3,0 výrazne nízka a porovnateľná. Pacienti s masívnou pľúcnou embóliou. respiračné zlyhanie, ťažký posttromboflebitický syndróm vyžaduje dlhodobú antikoagulačnú liečbu: od 3-6 mesiacov do roka. Pracovný výbor AED Medzinárodná spoločnosť trombóza a hemostáza odporúča povinné 3 mesačná profylaxia AED pre všetkých pacientov, ktorí utrpeli akútnu symptomatickú trombózu, udržiavajúc MHO na 2,5.

Trvanie profylaxie sa v prípadoch idiopatickej trombózy zvyšuje na 6 mesiacov. Niektorým pacientom s idiopatickou trombózou sa odporúča vykonať výskum na prítomnosť molekulárne geneticky závislých trombofílií: Leidengovej mutácie, protrombínového génu G20210A, deficitu antitrombínu III, proteínov C a S a prítomnosti antifosfolipidových protilátok. V prípade deficitu proteínu C a S, APS a homozygotnej mutácie G20210A sa dĺžka profylaxie predlžuje na 2 roky.

Pre primárna prevencia IHD u pacientov s veľmi vysoké riziko jeho vývoj ( metabolický syndróm arteriálna hypertenzia, aterogénna dyslipopretinémia, cukrovka typ II, nadváhu telo, fajčenie, rodinná anamnéza ischemickej choroby srdca), ak existujú kontraindikácie aspirínu, môže byť alternatívou užívanie nízkych dávok warfarínu (MHO = 1,5). Pri absencii kontraindikácií pre aspirín je možné kombinovať jeho použitie v malých dávkach (75-80 mg) s warfarínom (MHO = 1,5). Izolované použitie warfarínu s hladinou MHO 1,5 až 2,0 u pacientov s ischemickou chorobou srdca znižuje riziko vzniku infarktu myokardu a koronárnej smrti o 18 % pri užívaní len aspirínu (100 - 150 mg, berúc do úvahy nežiaduce účinky) v a podobnej skupine pacientov sa tieto ukazovatele znižujú len o 8 %.

V multicentrickej štúdii sa pri predpisovaní heparínov na 28 dní s následným prechodom na warfarín u 999 pacientov s AIM zaznamenal 14 % pokles nemocničnej mortality v porovnaní s mortalitou v skupine pacientov, ktorí warfarín nedostávali. Warfarín, zaradený do programu liečby AIM 27 dní od začiatku ochorenia do konca 37-mesačného sledovania, znížil celkovú mortalitu o 24 %, počet recidivujúcich IM o 34 % a ischemických cievnych mozgových príhod o 55 %, pričom výskyt krvácania bol v roku zaznamenaný na úrovni 0,6 %.

U pacientov s fibriláciou predsiení, ktorej výskyt u ľudí nad 75 rokov dosahuje 14 %, sa ischemické cievne mozgové príhody vyvinú v 23,5 % prípadov. zotavenie sínusový rytmus u pacientov s fibriláciou predsiení (buď medikamentóznou alebo elektropulznou terapiou) je v 1-3 % prípadov sprevádzaná systémovou TE, ktorá sa môže rozvinúť niekoľko dní až týždňov po úspešnej kardioverzii, čo si vyžaduje profylaktické použitie warfarín. V týchto prípadoch sa odporúča predpísať warfarín (priemerný MHO = 2,5) 1 týždeň pred kardioverziou a 4 týždne po nej. Profylaktické užívanie warfarínu u tejto skupiny pacientov znižuje riziko mozgových príhod a náhlej smrti o 68, resp. 33 %.

Pri liečbe pacientov s akútnym koronárnym syndrómom alebo rozvinutým infarktom myokardu priamymi antikoagulanciami v 3-10% prípadov dochádza k rozvoju heparínom indukovanej trombocytopénie - počet krvných doštičiek klesá na úroveň nižšiu ako 100 000, sprevádzaná „ricochetovými“ relapsmi trombózy . Tento syndróm vyžaduje okamžité vysadenie heparínu, čo si vyžaduje predpisovanie warfarínu na udržanie antikoagulačnej liečby (u pacientov s AKS alebo MI) s MHO 1,5-2,0, ale nie vyššou.

Najvýznamnejšou a najnebezpečnejšou komplikáciou pri liečbe pacientov s AED je krvácanie. Ročný výskyt všetkých krvácaní pri liečbe warfarínom sa pohybuje od 0,9 do 2,7 %, fatálne od 0,07 do 0,7 %, hemoragické cievne mozgové príhody tvoria 2 % všetkých krvácaní.

Prvé mesiace liečby sú zvyčajne spojené s rizikom krvácania (do 3 %) v dôsledku nestability úrovne koagulácie pri výbere dávky warfarínu. Pri hodnotení rizikových faktorov krvácania je potrebné zvážiť nasledujúce body:

• vek nad 75 rokov;
• anamnéza gastrointestinálneho krvácania;
• arteriálna hypertenzia (diastolický krvný tlak > 110 mm Hg);
• zlyhanie obličiek a pečene;
• cerebrovaskulárne ochorenia;
• zhubné nádory;
• alkoholizmus;
• spoločne užívané antikoagulanciá a antiagreganciá (aspirín 300 mg denne, nízkomolekulárne heparíny, inhibítory receptorov krvných doštičiek).

Ak počas liečby warfarínom dôjde ku krvácaniu, je potrebné posúdiť stupeň jeho závažnosti, urýchlene určiť MHO a objasniť režim užívania lieku a iných liekov.

O vysoké sadzby MHO bez krvácania (5,0-9,0) by mala preskočiť 1-2 dávky lieku, sledovať MHO a pokračovať v liečbe, keď sa dosiahnu terapeutické hodnoty MHO. Ak sa objavia „malé“ krvácania, je potrebné pridať vitamín K1 k vyššie opísanej taktike od 1,0 do 2,5 mg. Ak je potrebná urgentná korekcia klinických prejavov krvácania, dávka vitamínu K1 sa má zvýšiť na 4 mg.

O klinické príznaky„stredné“ alebo „veľké“ krvácanie počas užívania warfarínu, liek sa má úplne vysadiť, má sa predpísať intravenózne podanie vitamínu K1 – 5,0 – 10 mg (v prípade potreby zopakovať) intravenózne podanie koncentráty faktorov II, IX, X alebo čerstvo zmrazená plazma v množstve 15 ml/kg.

Nepriamo pôsobiace antikoagulanciá sú teda liekmi prvej voľby v primárnej a sekundárnej prevencii relapsu alebo rozvoja opakovaného IM, pri prolongovanej prevencii a liečbe syndrómu „venózneho tromboembolizmu“. V súčasnosti v skupine liekov s antagonistickým účinkom na vitamín K (hypokoagulačný účinok) popredné miesto radí warfarín s rýchlym nástupom účinku, relatívne nízkou akumuláciou a minimálnymi vedľajšími účinkami. Monitorovanie terapeutickej úrovne hypokoagulácie sa musí vykonávať podľa údajov MHO ( optimálna úroveň= 2,0-3,0), čo zabezpečuje porovnateľnosť a adekvátny výber dávky AED liečiva, čím sa zabráni komplikáciám vo forme krvácania rôznej klinickej závažnosti.

Infarkt myokardu. A.M. Shilov