Dedičné metabolické poruchy (koniec). ITEB vie, ako prekonať hyperamonémiu

Z amoniaku vznikajú amónne zlúčeniny, ktorých hlavným zdrojom v organizme sú deaminačné procesy, ktoré prebiehajú vo všetkých tkanivách, najmä však vo svaloch, mozgu, pečeni a obličkách. Zdrojom amoniaku sú navyše amónne soli absorbované z čreva, ktoré vznikajú pri rozklade bielkovín a ich katabolitov vplyvom črevnej flóry. Výsledný amoniak je rýchlo vylúčený z tela alebo využitý tromi spôsobmi: 1) interaguje s aminokyselinami (glutámová, asparágová a iné); 2) vylučované obličkami; 3) sa mení na močovinu.

Hyperamonémiu možno pozorovať pri záchvatoch eklampsie (pozri) v dôsledku zvýšenej tvorby amónnych iónov vo svaloch a pri srdcovej dekompenzácii (nedostatočné vylučovanie amónnych iónov obličkami). Vyskytuje sa aj pri dedičných metabolických poruchách – arginín-sukcinová aminoacidúria (pozri), citrulinúria, familiárna hyperamonémia. Najčastejšou príčinou hyperamonémie je však ochorenie pečene, najmä cirhóza. Hyperamonémia vzniká buď znížením schopnosti tvoriť močovinu, alebo v dôsledku prítomnosti portacaválneho skratu krvi. Obsah voľných amónnych iónov sa za týchto podmienok môže zvýšiť 5-10 krát. Množstvo amónia sa výrazne zvyšuje u pacientov s cirhózou pečene (pozri) po krvácaní z gastrointestinálny trakt. Toto možno použiť na určenie príčiny krvácania: absencia hyperamonémie naznačuje, že krvácanie pravdepodobne nesúvisí s cirhózou.

Diagnostický význam má aj test s vyprovokovanou hyperamonémiou požitím 5 gramov kyseliny octovej alebo 1 gramu chloridu amónneho; Zároveň sa u zdravých ľudí obsah voľných amónnych iónov v krvi nemení, ale u pacientov s cirhózou pečene sa výrazne zvyšuje a v r. arteriálnej krvi viac ako v žilovom. Vysoká hyperamonémia sa pozoruje pri výraznom zlyhaní pečene a hrá patogenetickú úlohu vo vývoji pečeňová kóma(pozri Hepatargia, kóma).

Metódy na stanovenie hyperamonémie sa redukujú na separáciu amoniaku a stanovenie jeho množstva (pozri Amoniak). Štúdia by sa mala vykonať ihneď po odbere krvi, pretože keď stojí, obsah amoniaku sa rýchlo zvyšuje (zdvojnásobenie za 2 hodiny).

Terapeutické opatrenia pri hyperamonémii spočívajú v obmedzení príjmu čpavku z čriev (predpisovaním potravín chudobných na bielkoviny, znižovaním hnilobných procesov v črevách pravidelnou očistou a užívaním antibiotík) a viazaním amoniaku v krvi (predpisovaním kyseliny glutámovej, arginínu, kyselina jablčná). Odporúča sa tiež zaviesť hypertonický roztok glukózy s inzulínom.

Familiárna hyperamonémia - dedičné ochorenie, prenášané autozomálne recesívnym spôsobom, spojené s defektom Krebsovho-Henseleitovho cyklu v dôsledku zníženia aktivity ornitíntranskarbamylázy pečene, ktorá je zodpovedná za tvorbu citrulínu z ornitínu a karbamylfosfátu. Charakterizované pretrvávajúcim zvýšením hladiny amoniaku v krvi. Popísané v roku 1962 A. Russellom. Hlavné klinické príznaky sú najčastejšie spojené s poškodením centrálneho nervového systému. Je poznamenané vysoký stupeň mentálna retardácia spôsobená toxický účinok zvýšená koncentrácia amoniaku v krvi. Ochorenie sa prejavuje v prvých týždňoch života vracaním, rozvojom dehydratácie, acidózou a neskôr kómou. Ochorenie sa môže objaviť neskôr (existujú pozorovania 3- a 9-ročných detí). Dočasné obmedzenie bielkovín vedie k zlepšeniu, ale zvracanie sa periodicky obnovuje. Najzávažnejší účinok má zvýšenie koncentrácie amoniaku v krvi rané detstvo, pri formovaní mozgových funkcií. Dusík močoviny v krvi je výrazne znížený.

Amoniak je pomerne agresívna látka, ktorá dokáže otráviť naše telo. U zdravý človek Tohto prvku je v organizme pomerne málo – nie viac ako jedenásť až tridsaťdva mikromolov/liter, no ak sa tieto limity zvýšia asi dvoj- až trojnásobne, začína sa rozvíjať otrava amoniakom. V prípade ak podobná patológia je dôsledkom porušení metabolický proces, môžeme hovoriť o rozvoji hyperamonémie. Toto ochorenie sa môže objaviť v akomkoľvek veku a spôsobiť pomerne vážne komplikácie, ktoré si vyžadujú rýchlu a správnu korekciu.

Mimoriadne prípustná úroveň amoniak v krvi sa považuje za šesťdesiat mikromol/liter, ak jeho koncentrácia prekročí tieto hodnoty, môže sa vyvinúť kóma a smrť pacienta. Chronická forma hyperamonémia vyvoláva vznik mentálnej nedostatočnosti.

Prečo vzniká hyperamonémia? Príčiny stavu

Existuje niekoľko faktorov, ktoré môžu vyvolať vývoj tejto patológie. Prechodná hyperamonémia sa teda niekedy zaznamenáva u novorodencov, ako jedna z fáz obdobia adaptácie na mimomaternicovú existenciu. Toto patologický stav prejavuje sa približne na druhý alebo tretí deň po narodení a často sa vyvíja u predčasne narodených detí s intrauterinnou rastovou retardáciou. Niekedy podobné problémy sa objavujú u donosených detí. Určitá časť mladých pacientov však nevykazuje klinické príznaky hyperamonémie. Dôvod tejto patológie spočíva v hladovaní kyslíkom (hypoxia) počas tehotenstva alebo priamo počas tehotenstva pracovná činnosť.

Hyperamonémia sa v tomto prípade vytvára na pozadí ochorení pečene, ako aj rôznych vírusové lézie. Takýto patologický stav sa teda často zaznamenáva vo vírusovej forme hepatitídy na pozadí vývoja akútnej zlyhanie pečene. Produkcia močoviny z amoniaku môže byť narušená, ak je poškodených viac ako osemdesiat percent pečeňového parenchýmu.

Okrem toho sa množstvo amoniaku v krvi výrazne zvyšuje s cirhózou pečene, rakovinou tohto orgánu, tukovou degeneráciou a chronickou aktívnou hepatitídou. Hyperamonémiu môže spôsobiť aj konzumácia niektorých lieky vrátane barbiturátov, omamných látok, furosemid atď.

Ďalšou skupinou dôvodov, ktoré spôsobujú túto chorobu, je dedičné faktory. V tomto prípade má pacient genetickú poruchu jedného z enzýmov produkcie močoviny, ktorých je celkovo päť. Preto sú tieto typy chorôb rozdelené do piatich typov.

Ako sa prejavuje hyperamonémia? Symptómy stavu

U novorodencov sa choroba prejavuje poruchami mozgovej aktivity. Takéto prejavy sa stanú viditeľnými v priebehu niekoľkých prvých dní po začatí bielkovinovej výživy. Dieťa odmieta prsník a začína zvracať. Bábätko sa tiež obáva dýchavičnosti a ťažkej letargie. Tieto prejavy pomerne rýchlo prechádzajú do hlbokej kómy. Záchvaty sa tiež považujú za klasický príznak. Počas vyšetrenia odborník zaznamenáva zvýšenie veľkosti pečene, ako aj neurologické prejavy hlbokej kómy.

V zrelšom veku sa hyperamonémia prejavuje vracaním a ataxiou, ako aj nápadným zmätením. Pacient sa stáva podráždeným a jeho správanie sa stáva agresívnym. Takéto záchvaty sa pravidelne striedajú s ospalosťou a určitou letargiou, ktorá prechádza do kómy.

Hyperamonémia u novorodencov sa často zamieňa so vznikom sepsy a nesprávna diagnóza môže viesť k smrti dieťaťa. Preto všetky deti, ktorých vážny stav nemožno explicitne vysvetliť infekčná lézia Veľmi sa odporúča testovanie hladín amoniaku v plazme.

Čo by mali robiť tí, ktorí majú hyperamonémiu? Liečba stavu

Akútny rozvoj hyperamonémie si vyžaduje okamžitú a ráznu korekciu. Súčasne sa odstraňuje amoniak a prijímajú sa opatrenia na zabezpečenie tela správne množstvo kalórií a množstvo esenciálnych aminokyselín. Všetky živiny, tekutiny a elektrolyty sa musia podávať intravenózne.

Lipidové prípravky sa považujú za vynikajúci zdroj kalórií. Okrem toho je potrebné do intravenóznych infúzií pridať malé množstvo zlúčenín obsahujúcich dusík, najlepšie vo forme neesenciálnych aminokyselín. Po zlepšení stavu pacienta je predpísané kŕmenie s nízkym obsahom bielkovín. nutričná zmes cez špeciálnu nosovú sondu.

Ak je hyperamonémia spôsobená poruchou v cykle močoviny (okrem deficitu arginázy), podáva sa arginín.

V prípade, že napriek Prijaté opatrenia stav pacienta sa nezlepšuje, je potrebná hemodialýza alebo peritoneálna dialýza. Výmena transfúzií krv nijako zvlášť neznižuje hladinu amoniaku, preto sa táto technika používa v prípadoch, keď nie je možná rýchla dialýza, alebo ak má novorodenec hyperbilirubinémiu. Za najpraktickejšiu možnosť korekcie sa považuje peritoneálna dialýza, ktorá pomáha znižovať amoniak už po niekoľkých hodinách. Táto technika tiež pomáha vyrovnať sa so sekundárnou hyperamonémiou.

Dlhodobá terapia tejto choroby je určená dôvodmi jej vývoja.

Sú známe metabolické poruchy, ktoré sú spôsobené nedostatkom každého z 5 enzýmov, ktoré katalyzujú reakciu syntézy močoviny v pečeni (obr. 30.13). Kroky obmedzujúce rýchlosť budú pravdepodobne reakcie katalyzované karbamoylfosfátsyntázou (reakcia 1), ornitín karbamoyltransferázou (reakcia 2) a arginázou (reakcia 5). Pretože cyklus močoviny premieňa amoniak na netoxickú močovinu, všetky poruchy syntézy močoviny spôsobujú otravu amoniakom. Posledné uvedené je výraznejšie, keď je blokovaná reakcia 1 alebo 2, pretože počas syntézy citrulínu je amoniak už kovalentne viazaný na atóm uhlíka. Klinické symptómy spoločné pre všetky poruchy močovinového cyklu sú zvracanie (u detí), averzia k potravinám bohatým na bielkoviny, nekoordinovanosť, podráždenosť, ospalosť a mentálna retardácia.

Klinické prejavy a metódy liečby všetkých nižšie uvedených chorôb sú veľmi podobné. Pri obmedzení bielkovín v strave sa pozoruje výrazné zlepšenie a dá sa predísť mnohým poruchám mozgová činnosť. Jedlo by sa malo prijímať často, v malých porciách, aby ste sa vyhli rýchla propagácia hladina amoniaku v krvi.

Hyperamonémia typu I

Je opísaný prípad ochorenia spojeného s deficitom karbamonylfosfátsyntázy (reakcia 1, obr. 30.13). Toto ochorenie je pravdepodobne dedičné.

Hyperamonémia typu II

Boli hlásené početné prípady ochorenia spojeného s nedostatkom ornitínkarbamoyltransferázy (reakcia 2, obr. 30.13). Toto ochorenie je geneticky spojené s chromozómom X. Matka má tiež hyperamonémiu a averziu k potravinám bohatým na bielkoviny. Jediným stálym laboratórnym a klinickým indikátorom je zvýšenie obsahu glutamínu v krvi, cerebrospinálnej tekutiny a moč. Zdá sa, že to odráža zvýšenie syntézy glutamínu glutamínsyntázou (obr. 30.8), spôsobené zvýšením hladín amoniaku v tkanivách.

Citrulínémia

Toto zriedkavé ochorenie sa pravdepodobne dedí recesívnym spôsobom. Vyznačuje sa vylučovaním moču veľká kvantita citrulín (1-2 g-deň 1); sa výrazne zvýšil obsah citrulínu v plazme a likvore. U jedného z pacientov bola zaznamenaná úplná absencia aktivity argininosukcinátsyntázy (reakcia 3, obr. 30.13). U ďalšieho pacienta sa zistilo, že má modifikáciu tohto enzýmu. V kultúre fibroblastov od tohto pacienta bola aktivita argininosukcinátsyntázy charakterizovaná hodnotou pre citrulín, ktorá bola 25-krát vyššia ako zvyčajne. Pravdepodobne došlo k mutácii, ktorá spôsobila významnú, ale nie „smrteľnú“ modifikáciu štruktúry katalytického centra enzýmu.

Citrulín (rovnako ako argininosukcinát, pozri nižšie) môže slúžiť ako odpadový nosič dusíka, pretože obsahuje dusík „vyhradený“ na syntézu močoviny. Príjem arginínu zvyšuje u pacientov s touto poruchou vylučovanie citrulínu. Podobne spotreba benzoátu „privádza“ amónny dusík do hippurátu (cez glycín) (pozri obrázok 32.2).

Argininosukcinátová acidúria

Toto zriedkavé ochorenie, dedičné recesívnym spôsobom, je charakterizované zvýšenými hladinami argininosukcinátu v krvi, cerebrospinálnej tekutine a moči; často je sprevádzaná narušeným rastom vlasov. Hoci existujú prípady skorého aj neskorého nástupu ochorenia, zvyčajne sa rozvinie vo veku okolo dvoch rokov a v ranom veku je smrteľné.

Toto ochorenie je spojené s absenciou argininosukcinázy (reakcia 4, obr. 30.13). V kultivovaných kožných fibroblastoch zdravého človeka možno aktivitu tohto enzýmu zaznamenať, ale u pacientov s argininosukcinátovou acidúriou chýba. U pacientov argininosukcináza chýba aj v mozgu, pečeni, obličkách a červených krvinkách. Diagnóza sa stanovuje pomerne jednoducho: moč pacienta sa vyšetruje pomocou dvojrozmernej papierovej chromatografie a deteguje sa argininosukcinát. Ak analyzujete moč nie okamžite, ale po určitom čase, na chromatograme sa objavia ďalšie škvrny patriace cyklickým anhydridom, ktoré sa tvoria z argininosukcinátu. Na potvrdenie diagnózy sa meria obsah argininosukcinázy v červených krvinkách. Pre skorá diagnóza krv odobratá z pupočná šnúra. Keďže argininosukcináza sa nachádza aj v bunkách plodovej vody, diagnózu možno stanoviť amniocentézou (punkcia amniotického vaku). Z rovnakých dôvodov, aké boli uvedené pri zvažovaní citrulinémie, pri konzumácii arginínu a benzoátu u uvažovaných pacientov sa zvyšuje vylučovanie metabolitov obsahujúcich dusík.

Hyperargininémia

Táto porucha syntézy močoviny je charakterizovaná zvýšenou hladinou arginínu v krvi a mozgovomiechovom moku, nízky obsah arginázy v erytrocytoch (reakcia 5, obr. 30.13) a zvýšenie obsahu množstva aminokyselín v moči, ako je to v prípade lyzín-cystinúrie. To môže odrážať konkurenciu medzi arginínom na jednej strane a lyzínom a cystínom na druhej strane počas reabsorpcie v renálnych tubuloch. Ak je pacient prevedený na nízkobielkovinovú diétu, dochádza k poklesu hladiny amoniaku v krvnej plazme a obsahu množstva aminokyselín v moči.

LITERATÚRA

Adams E., Frank L. Metabolizmus prolínu a hydroxyprolínov, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. a kol. Liečba vrodených chýb syntézy močoviny. Aktivácia alternatívnych dráh syntézy a expresie odpadového dusíka, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Metabolizmus aminokyselín u človeka, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. a kol. Neurologický výsledok u detí s vrodenými chybami syntézy močoviny. Výsledok enzýmopatií močovinového cyklu, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Dedičné poruchy metabolizmu aminokyselín. Patterns of Clinical Expression and Genetic Variation, Wiley, 1974.

Ratner S. Enzýmy syntézy arginínu a močoviny, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. Dlhý pohľad na metabolizmus dusíka, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L. E., Scriver C. R. Poruchy metabolizmu aminokyselín, kapitola 11. In: Metabolic Control and Disease, Bondy P. K., Rosenberg L. E. (eds.), Saunders, 1980.

Stanbury J.B. a kol. The Metaboli Basis of Inherited Disease, 5. vydanie, McGraw-Hill, 1983.

Torchinsky Y. M. Transamination: Jeho objav, biologické a klinické aspekty (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Regulácia asimilácie zlúčenín dusíka, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. Prehľad vrodených chýb metabolizmu a transportu aminokyselín u človeka, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

Prezretí: 8574

Vytvorili sme „portrét“ pacienta s organickou acidúriou (OA): najdôležitejším znakom bola absencia presná diagnóza, čo by vysvetľovalo opakujúce sa príznaky. Boli zaznamenané rôzne stupne oneskorenia vo vývoji, rastu, psychózy, autizmu a iných abnormalít správania. Povšimnuteľný potravinová intolerancia mäso, ryby, mliečne výrobky a zvracanie po ich užití. Charakteristický špecifický zápach telo, nezvyčajný zápach alebo farba moču. Existujú známky postihnutia centrálneho a periférneho nervového systému, problémy so sluchom, rečou a zrakom. Pozornosť pútali aj časté infekcie, najmä zápaly stredného ucha, kandidálna stomatitída, kvasinkové infekcie a imunologický nedostatok; syndróm spánkového apnoe, hypotenzia, kóma, Reyov syndróm; záchvaty apnoe resp neočakávaná smrť; alopécia a ťažká dermatitída; mikro- a makrocefália, dysmorfia tváre; srdcové chyby; dlhotrvajúca nevysvetliteľná nevoľnosť a vracanie, juvenilná artritída a bolesť kĺbov; nepotvrdený autoimunitné ochorenie; hepatomegália, porucha zrážanlivosti krvi, diseminovaná intravaskulárna koagulácia nesúvisiaca so známymi faktormi porúch krvného systému alebo iných nozologických foriem; dlhotrvajúca zápcha alebo hnačka, ktoré nesúvisia so známym stavom.

Všeobecné patogenetické mechanizmy OA

Vývoj akútneho alebo chronického metabolická acidóza v dôsledku akumulácie organických kyselín (OA).
Tvorba zlúčenín ako OK-CoA vedie k vyčerpaniu sukcinyl- a acetyl-CoA a narušeniu procesov glukoneogenézy.
Inhibícia reakcií Krebsovho cyklu zlúčeninami OK-CoA, čo vedie k narušeniu využitia esterov CoA, poškodeniu procesov ketolýzy a syntézy ATP a akumulácii pyruvátu a laktátu.
Tvorba esterov karnitínu so zlúčeninami OK-CoA, čo vedie k vyčerpaniu jeho zásob v mitochondriách.
Mitochondriálne poškodenie spôsobené inhibíciou Krebsovho cyklu a depléciou karnitínu.
Porušenie cyklu močoviny a akumulácia amoniaku v dôsledku poškodenia mitochondrií.
Inhibícia niektorými OK systému utilizácie glycínu, čo spôsobuje zvýšenie jeho hladiny v organizme a prejav jeho neurotropných vlastností (skupina ketotických hyperglycinémií, vrátane propiónovej, izovalérovej, metylmalónovej acidúrie a deficitu p-ketotiolázy).

Klinické typy klasických organických acidúrií (podľa J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)

Novorodenecká forma vždy prebieha ako „katastrofa novorodeneckého obdobia“. Značky značky:
- vyskytujúce sa náhle v prvých dňoch života v minulosti zdravého novorodenca odmietnutie jesť a vracanie;
- syndróm respiračnej tiesne, apnoe a cyanotické záchvaty, ktoré nemožno vysvetliť špecifickejšími príčinami;
- vznikajúce v prvých dňoch života dieťaťa počas kŕmenia materské mlieko alebo mliečna výživa (v situácii s neskorým dojčením - na pozadí nedostatočnej hydratácie, nedostatočného dopĺňania energetických potrieb glukózou a zavedením plazmy) encefalopatia nevysvetliteľná z konkrétnejších príčin, počnúc „letargiou“, odmietaním jedla, vracaním, progredujúce do kómy a sprevádzané celkovou svalovou hypotóniou, ktorá sa môže kombinovať s patologickou hypertonicitou končatín, myoklonickými kŕčmi a patologickými okulomotorickými príznakmi.
Chronická intermitentná forma sa prejavuje v akomkoľvek veku po novorodeneckom období. Podozrivé príznaky:
- „ketotická hypoglykémia“, ktorá sa vyskytuje s výraznými prechodnými príznakmi v rôznej miere neurologické poruchy(najmä u detí mladších ako 6 mesiacov a starších ako 6 rokov);
- metabolická katastrofa, ktorá vznikla na pozadí respiračná infekcia hnačka, konzumácia „banketového“ jedla, klinicky nerozoznateľné od Reyovho syndrómu.
Chronická progresívna forma zvyčajne začína skoro detstva. Podozrivé príznaky:
- vedúcimi sú progresívne oneskorenie psychomotorického vývoja a progresívne alebo periodicky sa zhoršujúce extrapyramídové poruchy;
- poruchy príjmu potravy, anorexia, časté opakované vracanie;
- rozvoj metabolickej katastrofy, ako v chronickej intermitentnej forme, s následným zvýšením neurologických symptómov;
- klinické prejavy imunodeficiencia vo forme chronickej kandidovej infekcie;
- osteoporóza.

U pacienta v akomkoľvek veku s náhle rozvinutou metabolickou katastrofou je pravdepodobnosť organickej acidúrie veľmi vysoká.

Všeobecné laboratórne príznaky OA

Zisťujú sa iba počas metabolickej krízy.

Acidóza so zvýšenou aniónovou medzerou.
Ketonémia, ketonúria (nie pri všetkých OA).
Ketonémia, ketonúria v kombinácii s hyperglycinémiou (s izovalerickou, propiónovou, metylmalónovou acidúriou a deficitom p-ketotiolázy – ketotická hyperglycinémia).
Hypoglykémia, hyperglykémia alebo časté kolísanie hladiny glukózy v krvi.
Zvýšené hladiny laktátu.
Zvýšené hladiny triglyceridov v krvi (nie je to trvalý príznak).
Prerušovane zvýšené hladiny kyseliny močovej.
Stredné alebo závažné zvýšenie hladín amoniaku v krvi (možno zistiť len vtedy, keď náporový test so živočíšnymi bielkovinami).
Znížené hladiny močovinového dusíka.
Zvýšené hladiny kreatínfosfokinázy.
Pancytopénia, neutropénia, trombocytopénia, znížené hladiny T a B lymfocytov, megaloblastická anémia (pri niektorých OA).
Rast kvasinkových húb v stolici (treba hodnotiť opatrne, pretože je pravdepodobná kontaminácia stolice mikroorganizmami z perianálnych záhybov).

Zďaleka najviac efektívna metóda potvrdzujúcou diagnózou OA je plynová chromatografia a hmotnostná spektrometria (senzitivita a špecificita nad 90 %) vzoriek ranného moču a menej často krvi. Táto metóda nám umožňuje identifikovať (Willy Lennart, 2002):

akumulácia patognomických metabolitov v moči počas plynovej chromatografie je účinnejšia ako vyšetrenie krvi (renálne tubuly účinne neabsorbujú organické kyseliny);
zníženie hladín karnitínu v krvi a moči.

Všeobecné princípy liečby

Prevencia infekcií, najmä chrípky a ovčích kiahní.
Aktívne zníženie telesnej teploty pri akejkoľvek horúčke (pacienti s OA by nemali užívať salicyláty v žiadnom veku).
Významné zníženie bielkovinovej záťaže (v akútne obdobie prestať kŕmiť, aminokyselinové a krvné prípravky sú kontraindikované; v období medzi záchvatmi zníženie množstva bielkovín v strave z 2,0 na 0,5 g/kg), ak je to možné, stravovanie s výnimkou zdroja nestráviteľných aminokyselín.
Zníženie katabolizmu zvýšením obsahu kalórií v potravinách v dôsledku uhľohydrátov v interiktálnom období; počas metabolickej krízy doplnenie potreby kalórií intravenóznym podaním 10% roztoku glukózy s inzulínom (hlavný anabolický hormón). Je prijateľné udržiavať glykémiu na úrovni mierne vyššej ako 3,33 mmol/l u novorodencov a 5,55 mmol/l u starších detí a dospelých.
Viazanie a odstraňovanie toxických metabolitov.
Doplnenie nedostatku karnitínu (L-karnitín 50-100 mg/kg/deň).
Zvýšenie aktivity defektného enzýmu podávaním kofaktorov.

Medzi metabolické ochorenia, ktoré si vyžadujú núdzovú starostlivosť, patria poruchy detoxikácie amoniaku. Rozklad bielkovín má za následok produkciu veľkého množstva dusíka vo forme amoniaku, chemickej látky, ktorá má neurotoxické účinky a za normálnych okolností sa premieňa na močovinu a vylučuje sa močom. Hyperamonémia spôsobuje „katastrofu perinatálneho obdobia“. jej včasná diagnóza umožňuje účinnú liečbu (tabuľka 4).

Detoxikácia amoniaku na močovinu prebieha prostredníctvom série reakcií nazývaných močovinový cyklus. Na syntézu močoviny je potrebných päť enzýmov:

karbamylfosfát syntetáza;
ornitín transkarbamyláza (ornitín karbamoyltransferáza);
arginín sukcinát syntetáza (arginín sukcinát syntáza);
arginín sukcinát lyáza (arginisukcináza);
arginázy.

Defekty týchto enzýmov patria medzi najčastejšie genetické dôvody hyperamonémia u detí. Okrem toho môže dôjsť k výraznému zvýšeniu plazmatických hladín amoniaku pri iných vrodených poruchách metabolizmu. Hlavná cesta vylučovanie dusíka u ľudí - v zložení močoviny, ktorá sa syntetizuje v pečeni, potom vstupuje do krvi a vylučuje sa obličkami.

Na tvorbe 1 mólu močoviny sa podieľa 1 mól amónnych iónov, 1 mól oxidu uhličitého (aktivovaného Mg+ a ATP) a 1 mól amínového dusíka aspartátu. Počas syntézy sa spotrebujú 3 móly ATP, 2 z nich sa premenia na ADP a P1 a tretí na AMP a P, postupne sa na ňom podieľa 5 enzýmov. Zo 6 aminokyselín zapojených do procesu syntézy močoviny jedna (N-acetylglutamát) slúži ako aktivátor jedného z enzýmov a nezúčastňuje sa chemických premien. Zvyšných 5 - aspartát, arginín, ornitín, citrulín a argininosukcinát - slúžia ako nosiče atómov, to znamená, že tvoria molekulu močoviny v moči. Aspartát a arginín sú zahrnuté v bielkovinách, zatiaľ čo 3 ďalšie aminokyseliny - ornitín, citrulín a argininosukcinát v bielkovinách nie sú. Ich hlavnou úlohou je účasť na syntéze močoviny, čo je cyklický proces. Pri syntéze močoviny teda nedochádza ani k strate ani hromadeniu ornitínu, citrulínu, argininosukcinátu a arginínu, spotrebúvajú sa iba amónne ióny, CO 2, ATP a aspartát.

Keďže močovinový cyklus premieňa amoniak na netoxickú močovinu, akékoľvek narušenie jeho syntézy spôsobuje otravu amoniakom.

Klinické prejavy hyperamonémie u detí súvisia najmä s poruchou funkcie mozgu a sú si navzájom podobné, bez ohľadu na príčinu.

I. Novorodenecké obdobie.

Symptómy sa zvyčajne objavujú na druhý deň života a rýchlo postupujú. Môžete si vybrať nasledujúce príznaky: odmietanie jedla, vracanie, letargia, tachypnoe, letargia, kŕče, kóma, hepatomegália, teplotná labilita (hypotermia), intrakraniálne krvácanie (v dôsledku koagulopatie).

II. Malé deti.

Symptómy: retardácia rastu, fyzický vývoj, vracanie, selektivita potravín, znížená chuť do jedla, ataxia, encefalopatia s epizódami letargie a letargie, záchvaty, mentálna retardácia.

III. Staršie deti a tínedžeri.

Symptómy: chronické neurologické príznaky, mentálne poruchy: obdobia dezorientácie, psychózy, deviantného správania, letargie, opakujúce sa encefalopatie spojené s vysokým príjmom bielkovín, stres. U detí s hyperamonémiou je často diagnostikovaná generalizovaná infekcia. Časové obdobie od prvých príznakov po nevratné poškodenie mozgu je veľmi krátke, preto je potrebné stanoviť hladinu amoniaku v plazme u každého dieťaťa, ktorého klinické príznaky nemožno vysvetliť banálnou infekciou.

Klasifikáciu hyperamonémie uvádzajú Y. Zschocke, G. F. Hoffmann (1999).

Hyperamonémia typu 1 (spôsobená nedostatkom karbamylfosfátsyntetázy a N-acetylglutamátsyntetázy).
Hyperamonémia typu 2 (spôsobená nedostatkom ornitín transkarbamylázy).
Prechodná hyperamonémia novorodencov.

Diagnostika:

núdzové stanovenie hladiny laktátu amoniaku v krvi;
vykonávanie všeobecného núdzového výskumného programu: hemogram, stanovenie hladiny cukru v krvi, testovanie elektrolytov, testy funkcie pečene, koagulogram, stanovenie acidobázického stavu, testovanie krvných plynov;
núdzové stanovenie obsahu aminokyselín v krvi a moči;
havarijné stanovenie organických kyselín príp kyselina orotová v moči.

Diagnostické kritériá

Hlavným diagnostickým kritériom je hyperamonémia. Pri koncentrácii amoniaku v krvnej plazme 118 mmol/l dochádza k zvracaniu a letargii, pri 175 mmol/l - kóma, pri 290 mmol/l - kŕče a pri 465 mmol/l - smrť.

Zapnuté skoré štádium Patognomickým indikátorom ochorenia je plynová alkalóza v dôsledku centrálneho účinku hyperamonémie.

U novorodencov a dojčiat sa však metabolická alkalóza (v dôsledku vracania) alebo metabolická (laktátová) acidóza (v dôsledku zníženia periférny obeh). Všetky výsledky laboratórny výskum, vrátane špeciálnych metabolických testov, je potrebné získať do niekoľkých hodín, a ak je to potrebné, aj cez noc. Poznanie úrovne amoniaku vám to umožňuje odlišná diagnóza na úrovni defektov enzýmov močovinového cyklu.

V budúcnosti objasniť diagnózu (napríklad hyperamonémia) a správanie odlišná diagnóza zlyhanie pečene (vrodená hepatitída, tyrozinémia 1. typu, galaktozémia, nedostatok a-1-antitrypsínu, poruchy syntézy žlčové kyseliny) je potrebné stanoviť hladinu enzýmov v pečeni. Pri poruchách cyklu močoviny a organických acidúriách (napr. propiónová acidúria, ktorá predstavuje asi 30 % ťažkých vrodených hyperamonémií) je syntéza močoviny blokovaná v dôsledku nedostatku acetyl-CoA (potrebného na syntézu N-acetylglutamátu organické kyseliny) a inhibíciu tvorby N-acetylglutamátu organickými kyselinami. V počiatočnom štádiu ochorenia sú organické acidúrie spojené s laktátovou acidózou, ale niekedy sa môže vyvinúť alkalóza v dôsledku zvracania.

Hladiny amoniaku môžu byť zvýšené pri nadmernej svalovej aktivite počas asistovanej ventilácie, syndrómu respiračnej tiesne u novorodencov alebo po generalizácii záchvat. V týchto prípadoch hladiny amoniaku zriedka prekračujú 180 µmol/l.

Prechodná hyperamonémia spôsobená patentovaným ductus venosus, najmä u novorodencov s syndróm respiračnej tiesne. Plazmatický obsah MNZ< 1,6 мкмоль/л.

V súčasnosti vyvinutý núdzová terapia s hyperamonémiou (obsah voľných amónnych iónov v krvnej plazme presahuje 200 µmol/l a 350 mg/dl.).

V tomto prípade je potrebné:

prestať konzumovať bielkoviny;
prerušiť katabolický stav vysokokalorickou infúznou terapiou (>120 kcal/kg/deň);
podávať arginín na udržanie fungovania ornitínového cyklu (cyklus močoviny);
detoxikácia amoniaku.

Počas prvých dvoch hodín sa vykonáva nasledujúca infúzna terapia:

20% glukóza 20 ml/kg (po 2 hodinách skontrolujte hladinu laktátu v krvi); arginín hydrochlorid 360 μ/kg (»2 mmol/kg, monomolárny roztok = 2 ml/kg); karnitín 50 mg/kg; Na-benzoát 350 mg/kg + Na-fenylbutyrát alebo fenylacetát 250 mg/kg (nepoužívať pri podozrení na organickú acidúriu).

arginín hydrochlorid 350 mg/kg;
benzoan sodný 250 mg/kg (nepodávať pri podozrení na organickú acidúriu);
fenylacetát - 250-500 mg/kg (nepodávať pri podozrení na organickú acidúriu);
glukóza 10-20-30 mg/kg;
intralipid 0,5-1 g/kg až 3 g/kg (kontrolné triglyceridy);
primerané množstvo tekutín a elektrolytov.

Okrem toho:

karnitín 100 mg/kg/deň v 3-4 dávkach (znížiť, ak sa potvrdí porucha cyklu močoviny);
forsírovaná diuréza (furosemid 2 mg/kg perorálne alebo 1 mg/kg intravenózne každých 6 hodín);
nepodávať ketokyseliny.

Prognóza je nepriaznivá, ak kóma trvá dlhšie ako 3 dni a prejavujú sa aj príznaky a príznaky intrakraniálnej hypertenzie.

Medzi rôzne formy Najbežnejšie hyperamonémie sú nasledujúce (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Nedostatok karbamylfosfátsyntetázy (hyperamonémia typu I)

Vo väčšine prípadov sa defekt vyskytuje sporadicky, ale nemožno vylúčiť ani autozomálne recesívny typ prenosu.

Klinické prejavy závisia od závažnosti nedostatku enzýmu. O úplná absencia enzým, choroba postupuje rýchlo a smrť môže nastať v priebehu 2-3 dní. U novorodencov s neúplnou blokádou enzýmu je priebeh ochorenia menej závažný. Sú známe neskoré formy deficitu karbamylfosfátsyntetázy, ktoré sa prejavujú mentálnou retardáciou, záchvatmi zvracania a letargiou.

Závažnosť neurologických porúch sa vysvetľuje nielen intoxikáciou, ale aj poškodením mozgovej kôry a mozočka, poškodením neurónov, proliferáciou fibrilárnych astrocytov a sklerotickými zmenami.

Laboratórna diagnostika:

hyperamonémia bez zvýšenia hladiny špecifických aminokyselín v plazme;
sekundárne zvýšenie glutamínu a alanínu;
kyselina orotová v moči chýba alebo je jej obsah znížený.

Liečba. Nízkobielkovinová diéta – 0,6 g/kg/deň prírodný produkt a 0,6 g/kg/deň ako esenciálne aminokyseliny. Pri deficite N-acetylglutamátsyntetázy je účinné perorálne podávanie karbamylglutamátu.

Predpoveď. Deti, ktoré prežijú, môžu mať oneskorený vývoj.

Nedostatok ornitín transkarbamylázy (hyperamonémia typu II)

Enzým katalyzuje produkciu citrulínu. Defekt enzýmu sa dedí dominantným spôsobom viazaným na X.

Homozygotní muži sú postihnutí vážnejšie ako heterozygotné ženy. Novorodenci chlapci majú rovnaké klinické prejavy ako pri ťažkej hyperamonémii. Vymazané formy simulujú Reyov syndróm. Zmeny v nervovom systéme sú spôsobené degeneratívnymi procesmi v šedej a bielej hmote mozgových hemisfér. Zisťuje sa veľa abnormálnych astrocytov, bledých jadier a zmien v cytoplazme neurónov.

Laboratórna diagnostika:

zvýšené hladiny glutamínu a kyseliny orotovej, zníženie citrulínu;
u heterozygotných dievčat možno po bielkovinovej záťaži dokázať amoniak a ornitín v krvnej plazme a uvoľňovanie kyseliny orotovej do moču.

Diagnózu možno potvrdiť stanovením aktivity enzýmu, ktorý sa bežne nachádza iba v pečeni. Prenatálna diagnostika sa vykonáva pomocou biopsie pečene plodu.

Liečba. Podobne ako pri deficite karbamylfosfátsyntetázy, s tým rozdielom, že namiesto arginínu možno použiť citrulín.

Predpoveď. Ak je nedostatok enzýmu u novorodencov nižší ako 2% normy, zlepšenie nastáva počas prvého týždňa; s aktivitou pod 14 % a včasnou diétou, duševnou a fyzický vývoj môže pokračovať uspokojivo. Asymptomatickí nosiči majú strednú dysfunkciu centrálneho nervového systému v porovnaní so zdravými jedincami.

Citrulínémia (nedostatok syntézy kyseliny arginínjantárovej)

Ochorenie je založené na nedostatku arginín sukcinátsyntetázy, čo má za následok prudké zvýšenie plazmatického citrulínu a zvýšené vylučovanie tejto aminokyseliny močom. Ochorenie sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom.

Existuje významný klinický a genetický polymorfizmus od asymptomatických foriem až po ťažké a smrteľné formy.

Všetky formy sú charakterizované mentálnou retardáciou a neurologickými príznakmi. Pri úplnom zablokovaní enzýmu nastáva letargia, hypotenzia, kŕče a kóma už v prvý deň života po dojčení. Smrť môže nastať v prvý deň života. Morfologické vyšetrenie mozgu zosnulých detí odhaľuje nervovú degeneráciu a poruchy myelinizácie. Gliové bunky sú zväčšené a obsahujú významné lipidové inklúzie.

Laboratórna diagnostika:

zvýšenie koncentrácie citrulínu v plazme. Diagnóza sa potvrdí stanovením aktivity enzýmov v leukocytoch, fibroblastoch a pečeňových bunkách;
Hyperamonémia nie je vždy zistená u novorodencov s citrulinémiou. Klinické symptómy nekorelujú s plazmatickými koncentráciami amoniaku;
prenatálna diagnostika je založená na stanovení aktivity enzýmov v kultivácii plodovej vody.

Liečba. Nízkobielkovinová diéta (1,2 až 1,5 g/kg/deň) s prídavkom arginínu (0,4-0,7 g/kg).

Predpoveď. Novorodenci s ťažkými klinickými príznakmi ochorenia majú mimoriadne nepriaznivú prognózu. Pri vymazaných formách pacienti zvyčajne dobre reagujú na diétnu terapiu s obmedzením bielkovín.

Argininémia

Choroba bola prvýkrát opísaná v roku 1969 Terheggenom a kol.

Typ dedičnosti je autozomálne recesívny.

Gén ľudskej pečeňovej arginázy bol zmapovaný na chromozóme 6q23.

Primárnym biochemickým defektom je nedostatok enzýmu arginázy, ktorý katalyzuje rozklad arginínu na ornitín a močovinu.

Príznaky sa zvyčajne objavujú po 6. mesiaci života: vracanie, podráždenosť, oneskorený psychomotorický vývoj. TO časté príznaky u starších detí zahŕňajú progresívnu spasticitu s prekríženými nohami, spastickú diplégiu, ataxiu, choreoatetózu a záchvaty. Klinické prejavy sú spôsobené chronickou intoxikáciou amoniakom. Má význam toxický účinok hromadenie arginínu, čo vedie k mentálnej retardácii po 2. roku života.

Laboratórna diagnostika:

zvýšený obsah arginín v plazme;
stanovenie aktivity arginázy v erytrocytoch;
v moči sa stanoví zvýšený obsah kyseliny orotovej;
intrauterinná diagnostika je možná stanovením enzymatickú aktivitu arginázy vo fetálnych erytrocytoch.

Liečba. Diéta bez arginínu. Zmiešaná terapia esenciálnych aminokyselín s obmedzením všeobecné prijatie veverička.

Arginín jantárová acidúria

Chorobu prvýkrát opísal v roku 1958 S. Alan. Typ dedičnosti je autozomálne recesívny.

Mutantný gén je lokalizovaný na chromozóme 7.

Primárnym biochemickým defektom je nedostatok enzýmu arginínsukcinázy, ktorý katalyzuje tvorbu arginínu a fumarátu z kyseliny arginínjantárovej. Závažnosť klinických prejavov a biochemické zmeny výrazne kolíše. U novorodeneckej formy ochorenia sa počas prvých dní života vyvinie ťažká hyperamonémia a úmrtnosť je veľmi vysoká. Po krátkom asymptomatickom období sa pozoruje odmietanie potravy a anorexia. Potom sú novorodenci ospalí, objavujú sa príznaky útlmu centrálneho nervového systému a nakoniec nastáva kóma. Pozorovali sa aj dýchacie ťažkosti, svalová hypotónia, konvulzívny syndróm, hepatomegália, vracanie. Príčinou smrti bolo apnoe a zástava srdca.

Pri subakútnych alebo neskorých formách ochorenia sa prvé klinické prejavy môžu objaviť už v ranom detstve. Dôležitým príznakom sú neurologické poruchy: kŕče, prechodná ataxia, oneskorený psychomotorický vývoj alebo mentálna retardácia. Pozorujú sa príznaky ako vracanie, hepatomegália, zvýšená krehkosť a suché vlasy.

Laboratórne údaje:

zvýšenie koncentrácie kyseliny arginínjantárovej v moči, krvi a cerebrospinálnej tekutine;
mierne zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov;
kyselina arginínjantárová v zvýšené množstvo nachádza sa aj v plodovej vode, ak je plod chorý.

Liečba: Na základe obmedzenia bielkovín. Pri nízkoproteínovej diéte sa považuje za vhodné užívať arginín.

Medzi našimi pozorovaniami sú nasledujúce len orientačné.

Dieťa G., 2 roky 3 mesiace, bolo odoslané do Kliniky klinickej nemocnice a PD s diagnózou detská mozgová obrna. Oneskorený psychomotorický vývoj.

Sťažnosti pri prijatí: podráždenosť, agresivita, Silný zápach moč.

Proband z 1. tehotenstva 1. pôrod. Tehotenstvo pokračovalo s hrozbou prerušenia od 13. týždňa. Uskutočnila sa konzervačná terapia. Dodanie do 38 týždňov. Narodilo sa dievčatko, m=2900 g, D=49 cm, s trikrát omotanou pupočnou šnúrou okolo krku. Z pôrodnice bola prepustená na 8. deň s diagnózou asfyxia I. stupňa, NGLD I. stupňa.

Bol na prirodzené kŕmenie do 7 mesiacov. Do roka bola malátna a ospalá. Hlavičku drží od 5 mesiacov, sedí od 9 mesiacov, chodí od 1 roka 2 mesiace. Od 4 mesiacov sa objavil silný zápach moču („amoniak“). V 1. roku života trpela akútnym zápalom priedušiek. Od 11 mesiacov dievča začalo odmietať jedlo a začalo pravidelne zvracať. Dieťa sa stalo agresívnym, ľahko vzrušivé a neinteragovalo dobre. Prvýkrát bola vyšetrená neurológom vo veku 1 rok 8 mesiacov a diagnostikovaná detská mozgová obrna, atopicko-ataxická forma. Uskutočnilo sa ošetrenie. Liečba nie je účinná. Od 2 rokov je zaznamenaná porucha chôdze: potkýna sa a často padá. Dieťa sa s deťmi nehrá, nemá záujem o hračky, nerozpráva.

Vlastnosti fenotypu

Dieťa s nízkou výživou. Koža bledý, suchý. Vlasy sú tenké a ľahké. Obvod hlavy 50 cm, výrazné čelo. Palpebrálne štrbiny D>S, epikantus, strabizmus. Krátky nos. Vysoká obloha. Hrudný kôšširoký. Hypermobilita kĺbov Horné končatiny. Varózne postavenie chodidiel. Čiastočná kožná syndaktýlia prstov II a III. Neurologický stav: S

Laboratórny výskum:

Pri štúdiu hladiny aminokyselín v krvi metódou PICO TAG sa zistilo zvýšenie lyzínu a treonínu;
TLC aminokyselín v 24-hodinovom moči: zvýšený ornitín, arginín, glycín, kyselina asparágová;
hladina kyseliny močovej je 2-krát vyššia ako normálne;
počítačová tomografia mozgu odhaľuje mierne výrazné príznaky hydrocefalu vo forme mierneho rozšírenia komorového systému a subarachnoidálneho priestoru so strednou hypopláziou mozgovej kôry;
Ultrazvuk srdca: dysplastická kardiopatia;
Ultrazvuk pečene: pečeň + 3,5 cm okraj je zhutnený, zrnitý parenchým, výrazne zvýšená echogenicita;
Pankreas: zhrubnutie kapsuly, zvýšená echogenicita;
Ultrazvuk obličiek: soľná inlay;
pri vykonávaní testu moču - test dusíka = 1,3 (N - 1,1 g / l).

Po predpísaní diéty s obmedzením bielkovín sa stav dieťaťa výrazne zlepšil.

Berúc do úvahy sťažnosti, anamnézu a údaje z ďalších výskumných metód, dieťaťu bol diagnostikovaný nedostatok ornitín transkarbamylázy (hyperamonémia) s X-viazaným dominantným typom dedičnosti. Oneskorená rýchlosť vývoja psycho-reči. Dysplastická kardiopatia. Dysmetabolická nefropatia.

Napriek tomu, že periodická anémia a hemolýza sú charakteristické pre množstvo organickej acidúrie a hyperamonémie, u piatich pacientov sme sa stretli s prípadmi, kedy tieto symptómy boli spôsobené enzymatickými defektmi buniek zárodku erytrocytov – dedičnými erytrocytovými enzymopatiami. Najviac systematizované z nich sú nasledujúce.

Nedostatok glutatiónreduktázy. Nespája sa s hemolýzou. Najpravdepodobnejšou príčinou je nedostatok riboflavínu.
Nedostatok glutatiónperoxidázy. Súvislosť s hemolýzou nebola preukázaná.
Nedostatok syntetických enzýmov glutatiónu. Je možný erytrocytový aj tkanivový deficit týchto enzýmov (gama-glutamyl-cysteínsyntetáza a glutatiónsyntetáza). Klinický obraz závisí od stupňa zníženia aktivity enzýmu a od toho, či je ovplyvnený cyklus gama-glutamínu v neerytroidnom tkanive.
Nedostatok gama-glutamyl-cysteínsyntetázy 2 sa prejavuje reziduálnou enzýmovou aktivitou 5% a je sprevádzaný periodickou žltačkou, splenomegáliou, tvorbou kameňov, neurologickými poruchami a generalizovanou aminoacidúriou.
Nedostatočnosť 2 glutatiónsyntetázy s poklesom aktivity enzýmu len v erytrocytoch, pri zapojení tkanivového enzýmu sú zaznamenané znaky charakteristické pre chronickú hemolýzu, okrem týchto znakov sú neurologické poruchy, mentálna retardácia a hyperprodukcia 5-oxoprolínu s oxoprolinúriou; poznamenal.
Nedostatok glykolytických enzýmov. Bežné klinické príznaky sú chronická anémia, retikulocytóza a intermitentná hyperbilirubinémia. Úroveň anémie sa zvyšuje s vírusovými infekciami. U väčšiny detí s deficitom glykolytických enzýmov sa v novorodeneckom období rozvinie významná hyperbilirubinémia, ktorej hladina môže vyžadovať náhradnú krvnú transfúziu. Neexistujú žiadne patognomické príznaky nedostatku glykolytických enzýmov. Dedičné poruchy tejto skupiny enzýmov treba predpokladať, keď chronickú hemolytickú anémiu nemožno vysvetliť bežnejšími dedičnými príčinami – sférocytózou a hemoglobinopatiou.
Nedostatok pyruvátkinázy. Pyruvátkináza je kódovaná 2 rôznymi génmi. Jeden (mapovaný na chromozóme 1) je exprimovaný v pečeni a erytrocytoch; druhý (mapovaný na chromozóme 15) - vo svaloch a leukocytoch. Hemolýza sa pozoruje u homozygotov pre abnormálny gén lokalizovaný na chromozóme 1. Hemolýza môže byť veľmi výrazná. Pri splenektómii dochádza k zníženiu intenzity hemolýzy pri zachovaní vysokého počtu retikulocytov.
Nedostatok glukózo-fosfát izomerázy. Druhá najčastejšia dedičná enzymopatia. Gén je lokalizovaný na chromozóme 19. Hlavným prejavom ochorenia je hemolýza. Hemolytická anémia spôsobená nedostatkom tohto enzýmu sa považuje za príčinu novorodeneckého polyhydramniónu. U dospelých je splenektómia stredne účinná.
Nedostatok hexokinázy. Zriedkavá dedičná chyba. Gén je lokalizovaný na chromozóme 10.
Nedostatok fosfoglycerátkinázy. X-spojený defekt. Ženy trpia hemolýzou rôznej závažnosti. U mužov je defekt sprevádzaný ťažkou hemolýzou, mentálnou retardáciou, poruchou reči a inými neurologickými poruchami.
Nedostatok fosfofruktokinázy. Enzým sa skladá z 2 typov podjednotiek – svalov (gén na chromozóme 1) a pečene (gén na chromozóme 21). K hemolýze dochádza len vtedy, keď je aktivita enzýmu nižšia ako 50 %. Avšak už pri 50 % aktivity enzýmu sa pozoruje výrazná svalová hypotenzia. Okrem toho existuje ďalší typ defektu tohto enzýmu s malou hemolýzou a bez poškodenia svalov.
Nedostatok trióza fosfát izomerázy. Sprevádzané neurologickými poruchami a oneskoreným psychomotorickým vývojom, rozvíjajúcim sa po 6 mesiacoch.
Poruchy metabolizmu purínov a pyrimidínov sprevádzané hemolýzou.
Nedostatok pyrimidín-5'-nukleotidázy. Jedna z najčastejších enzymopatií je spojená s hemolýzou. Vyskytuje sa mierna až stredne závažná anémia, splenomegália a sklon k tvorbe pigmentových kameňov v žlčníku. Splenektómia je neúčinná.
Nadbytok adenozín deminázy. Dedí sa autozomálne dominantným spôsobom. V novorodeneckom období sa pozoruje hyperbilirubinémia. Vo vyššom veku sa zaznamenáva mierna anémia a retikulocytóza.
Nedostatok adenylátkinázy. Súvislosť s hemolytickou anémiou nebola dokázaná.

Do skupiny porúch intermediárneho metabolizmu patria poruchy metabolizmu mastných kyselín, sacharidov a ich transport, mitochondriálne poruchy, poruchy spojené s nedostatkom vitamínov, poruchy transportu aminokyselín, poruchy metabolizmu minerálov.

Druhú skupinu tvoria poruchy biosyntézy a štiepenia komplexných molekúl - poruchy metabolizmu purínov a pyrimidínov, lyzozomálne ochorenia, peroxizomálne poruchy metabolizmu izoprenoidov a sterolov, poruchy metabolizmu žlčových kyselín a hemov, vrodené poruchy glykozylácie, poruchy metabolizmu lipoproteínov.

Zmeny v tejto skupine metabolických ochorení sa na rozdiel od predchádzajúcej prejavujú pomalým progresívnym priebehom a všeobecne akceptované metabolické štúdie ich zle rozpoznávajú. Na ich identifikáciu sú potrebné špecifické štúdie.

Tretia skupina metabolických porúch - poruchy mediátorov a súvisiace poruchy - poruchy metabolizmu glycínov a serínov, pterínov a biogénnych amínov, gama-aminobutyrátov. Dúfame, že to oznámime v blízkej budúcnosti.

Snažíme sa nabúrať štandardnú predstavu, že metabolické poruchy môžu pochopiť len biochemici.

Ak vo vašom živote boli takí veľkí učitelia biochémie ako profesor Aron Abramovič Utevskij a takí kolegovia ako biochemik profesor Ivan Fedorovič Paskevich, potom presvedčenie, že metabolické choroby môže klinický lekár pochopiť, budete vždy s vami. Musíte sa len pokúsiť povedať všetko jasne.

Literatúra

Berezov T.T., Korovkin B.F. Biologická chémia. M., Medicína, 1990, 528 s.
Berman R.E., Vaughan V.K. Sprievodca pediatriou. M., Medicína, 1991, ročník 2, 540 s.
Bochkov N.P. Klinická genetika. M., Medicína, 2001, 388 s.
Bradbury M. Koncept hematoencefalickej bariéry: Trans. z angličtiny M., Medicína, 1983, 421 s.
Veltishchev Yu.E., Bochkov N.P. Ľudská dedičná patológia. M., Akadémia lekárskych vied ZSSR, 1992, zv. 2, 246 s.
Gerasimova N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. Metódy stanovenia fenylalanínu v plazme a krvných škvrnách vysušených na papieri // Laboratórna práca, 1995, č. 3, s. 38-41.
Gorbunova V.N., Baranova B.S. Úvod do molekulárnej diagnostiky a génovej terapie dedičných chorôb. Petrohrad, Špeciálna literatúra, 1997, 287 s.
Zapadnyuk V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S.. Aminokyseliny v medicíne. K., Zdravie, 1982, 199 s.
Kopylová N.V., Bankov A.D. Ako žiť s fenylketonúriou? - Republikánske centrum pre skríning novorodencov, Moskva, 1990, 223 s.
Lambot P. Identifikácia chorôb v novorodeneckom období a jej kritériá//Rew. Med. Liedge, 1984, č. 10, s. 410-412.
Mac Murray W. Metabolizmus u ľudí. Základné učenie o vzťahu biochémie s fyziológiou a patológiou. M., Mir, 1980, 368 s.
Marshall William J. Klinická biochémia: Trans. z angličtiny / Ed. Dr. med. Sciences N.I. Novikovej. Petrohrad, Veda RAS, 2000, 367 s.
Murray R, Groener D, Mayes P, Rodwell. Ľudská biochémia: Transl. z angličtiny / Ed. L.M. Ginodman. M., Mir, 1993, zv. 2, 414 s.
Novikova I.V., Pesochina E.A., Tikotskaya A.G. Výsledky 10-ročného hromadného skríningu novorodencov na fenylketonúriu // Ultrazvuková perinatálna diagnostika. Charkov - Ľvov, 1997, č. 8, s. 197-208.
Rokitsky P.F. Biologická štatistika. Minsk: VSh, 1967, 327 s.
Dedičné poruchy neuropsychického vývoja detí. Ed. P.A. Temina, L.3. Kazantseva. M., Medicína, 1998, 518 s.
Encyklopédia klinických laboratórnych testov. Ed. R. Titsa: Trans. z angličtiny Ed. Prednášal prof. V.V. Menšikov. M., Labinform, 1997, 942 s.
Kirsten K. Ahring. Naše skúsenosti s tabletami PreKUnil. Neuropediatrické oddelenie, The John F. Kennedy Institute, Glostmp, Dánsko. 2002.-1-12 s.
I G Jennings, R G H Bavlna, B Kobe. Štrukturálna interpretácia mutácií v proteíne fenylalanynhydroxylázy pomáha pri identifikácii korelácií genotypu a fenotypu pri fenylketonúrii // Genetika. - 2000, - č. 8. — S. 683-696.
Giovannini M, Fiori L. PKU u liečených a neliečených dospelých.// 5. stretnutie medzinárodnej spoločnosti pre neonatálny skríning. — Univerzita v Miláne, Taliansko. 2002. -30 rub.
Harvey L. Levy. Neonatálny skríning Z miesta k diagnóze a liečbe.// 5. stretnutie medzinárodnej spoločnosti pre neonatálny skríning. Boston, Massachusetts, USA. — 2002. — 22-24 s.
Rex Moats. Koncentrácia fenylalanínu v mozgu: Význam pre zmenu stravy pri PKU // Séria prehľadov vrodených chýb č. 11. - Detská nemocnica Los-Angeles, USA. 2001. - 20:00 hod.
Elizabeth J., Quackenbush a Harvey Levy. Sledovanie atypického deficitu biopterínsyntázy zisteného prostredníctvom neonatálneho skríningu // Therd meeting of the international society for neonatal screening and 12th national neonatal screening Symposium. — Boston, Massachusetts, USA. -1996. — 57 s.

Ak na tejto stránke nájdete chybu, zvýraznite ju a stlačte Ctrl+Enter.

Liečba akútnej hyperamonémie Hyperamonémia si vyžaduje rýchlu a energickú liečbu. Jeho cieľom je odstrániť amoniak a poskytnúť telu dostatočné množstvo kalórií a esenciálnych aminokyselín (inhibícia katabolických procesov) (tab. 133.2-2). Živiny, tekutiny a elektrolyty sa podávajú intravenózne. Spoľahlivým zdrojom kalórií sú lipidové prípravky (1 g/kg denne) na intravenózne podanie. Do intravenóznych roztokov sa pridáva minimálne množstvo zlúčenín obsahujúcich dusík (0,25 g/kg za deň), najlepšie vo forme esenciálnych aminokyselín. Ihneď po zlepšení stavu sa začína kŕmenie nízkobielkovinovými (0,5-1,0 g/kg denne) nutričnými zmesami cez nosovú sondu.

Pri hyperamonémii v dôsledku poruchy cyklu močoviny (okrem deficitu arginázy) je potrebné podávať arginín, pretože slúži ako zdroj ornitínu a N-acetylglutamátu pre tento cyklus (obr. 133.12). U pacientov s citrulinémiou reaguje 1 mól arginínu s 1 mólom amoniaku (vo forme fosfátu močoviny) za vzniku citrulínu. Pri arginínjantárovej acidémii reagujú 2 móly amoniaku (ako karbamylfosfát a aspartát) s arginínom za vzniku kyseliny arginínjantárovej. Citrulín a kyselina arginínjantárová sú oveľa menej toxické a ľahšie sa vylučujú obličkami ako amoniak. Podávanie arginínu v prípadoch deficitu karbamylfosfátsyntetázy alebo je indikované, pretože za takýchto podmienok sa stáva esenciálnou aminokyselinou. Pri nedostatku ornitíntranskarbamylázy pomáha citrulín (200 mg/kg denne), keďže 1 mól z neho viaže 1 mól amoniaku (vo forme kyseliny asparágovej) za vzniku arginínu. U pacientov s deficitom arginázy je podávanie arginínu alebo citrulínu kontraindikované. Nedostatok arginázy je zriedkavý a rovnako zriedkavo spôsobuje akútnu gyneramonémiu. V prípadoch sekundárnej hyperamonémie (v dôsledku organickej acidémie) sa arginín neodporúča, pretože v takýchto podmienkach nemusí byť prospešný. Avšak pri prvej epizóde hyperamonémie u novorodencov, kým sa nestanoví definitívna diagnóza, sa má podávať arginín.

Pre maximálny účinok je možné podávať benzoát, fenylacetát a arginín súčasne. Po podaní jednotlivých dávok pokračujú v konštantnej infúzii týchto zlúčenín až do odstránenia akútneho stavu (tabuľka 133.2-2). Malo by sa pamätať na to, že benzoát a fenylacetát sú dostupné v koncentrovanej forme pred intravenóznym podaním, musia sa zriediť, aby sa získali 1-2% roztoky; Keď sa tieto zlúčeniny podávajú vo vhodných dávkach, telo dostáva značné množstvá sodíka, čo by sa malo vziať do úvahy pri výpočte celkových denných potrieb sodíka. Podávanie benzoátu a fenylacetátu novorodencom s hyperamonémiou vyžaduje opatrnosť, pretože tieto látky vytláčajú bilirubín z väzby na albumín, a tým môžu zvyšovať plazmatické hladiny nepriameho bilirubínu. V takýchto prípadoch sa odporúča pred podaním benzoátu alebo fenylacetátu znížiť hladinu bilirubínu na bezpečnú úroveň.

Ak po niekoľkých hodinách napriek všetkým týmto opatreniam koncentrácia amoniaku v krvi výrazne neklesne, je potrebné začať s hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou. Výmenná transfúzia krvi slabo znižuje obsah amoniaku v tele. Táto metóda sa používa iba vtedy, keď nie je možné rýchlo vykonať dialýzu alebo ak má novorodenec hyperbilirubinémiu. Postup hemodialýzy je technicky zložitý a nie vždy dostupný. Preto je najpraktickejšou metódou peritoneálna dialýza. Keď sa to uskutoční, v priebehu niekoľkých hodín sa hladina amoniaku v plazme výrazne zníži a vo väčšine prípadov sa po 48 hodinách úplne normalizuje. Peritoneálna dialýza účinne odstraňuje z tela nielen amoniak, ale aj organické kyseliny, preto je indikovaná aj pri sekundárnej hyperamonémii.

Včasné podanie neomycínu a laktulózy cez nosovú sondu zabraňuje tvorbe amoniaku črevnými baktériami. Normalizácia hladín amoniaku nevedie okamžite k vymiznutiu neurologických symptómov, niekedy to trvá niekoľko dní.

Dlhodobá terapia. Hneď ako sa dieťa zameria na seba, prijmú sa opatrenia proti základnej príčine hyperamonémie. Bez ohľadu na enzymatický defekt všetci pacienti vyžadujú určitú formu obmedzenia bielkovín (nie viac ako 1-2 g/kg denne). Ak je močovinový cyklus narušený, normálna hladina amoniaku v krvi sa udržiava chronickým podávaním benzoátu (250-500 mg/kg denne), fenylacetátu (250-500 mg/kg 8 dní) a arginínu (200-400 mg/kg denne) alebo citrulín (v prípadoch nedostatku ornitíntranskarbamylázy 200-400 mg/kg denne). Namiesto nepríjemného zápachu fenylacetátu je možné použiť fenylbutyrát. Do stravy sa odporúča pridať aj karnitín, keďže beisoát a fenylacetát znižujú jeho obsah v tele. Klinická účinnosť ornitínu však nebola preukázaná. Nevyhnutná je prevencia iných stavov, ktoré podporujú katabolické procesy.