Patrí do tretej generácie aminoglykozidov. Čo sú aminoglykozidy? Rozsah klinickej aplikácie

Objavenie sa na farmakologickom trhu nových antibiotík so širokým spektrom účinkov, ako sú fluorochinolóny, cefalosporíny, viedlo k tomu, že lekári začali extrémne zriedkavo predpisovať aminoglykozidy (lieky). Zoznam liekov zahrnutých do tejto skupiny je pomerne rozsiahly a zahŕňa také známe lieky ako Gentamicín, Amikacín a Streptomycín. Streptomycín sa mimochodom považuje za historicky prvý aminoglykozid. Je to tiež druhé známe antibiotikum po penicilíne. Aminoglykozidy, alebo skôr lieky aminoglykozidovej série, zostávajú až do dnes najžiadanejšie na oddeleniach intenzívnej starostlivosti a chirurgických oddelení.

Stručný popis skupiny

Aminoglykozidy sú lieky (pozrime sa na zoznam liekov nižšie), ktoré sú polosyntetické, resp. prírodného pôvodu. To má rýchly a silný baktericídny účinok na telo.

Lieky majú široké spektrum účinku. Ich antimikrobiálna aktivita je výrazná proti gramnegatívnym baktériám, ale je výrazne znížená v boji proti grampozitívnym mikroorganizmom. A aminoglykozidy sú proti anaeróbom úplne neúčinné.

Táto skupina vyrába vynikajúce lieky baktericídny účinok vďaka schopnosti ireverzibilne inhibovať syntézu proteínov v citlivých mikroorganizmoch na úrovni ribozómov. Lieky sú účinné proti proliferujúcim aj spiacim bunkám. Stupeň aktivity antibiotík úplne závisí od ich koncentrácie v krvnom sére pacienta.

Skupina aminoglykozidov sa dnes používa pomerne obmedzene. Je to spôsobené vysokou toxicitou týchto liekov. Najčastejšie sú takýmito liekmi postihnuté obličky a sluchové orgány.

Dôležitou vlastnosťou týchto činidiel je nemožnosť ich prieniku do živej bunky. Aminoglykozidy sú teda v boji proti vnútrobunkovým baktériám úplne bezmocné.

Výhody a nevýhody

Tieto antibiotiká sú široko používané, ako je uvedené vyššie, v chirurgickej praxi. A to nie je náhoda. Lekári zdôrazňujú množstvo výhod, ktoré aminoglykozidy majú.

Účinok liekov na telo má tieto pozitívne aspekty:

• vysoká antibakteriálna aktivita;
• absencia bolestivej reakcie (s injekciou);
• zriedkavý výskyt alergií;
• schopnosť ničiť množiace sa baktérie;
• posilnená terapeutický účinok pri kombinácii s beta-laktámovými antibiotikami;
• vysoká aktivita v boji proti nebezpečným infekciám.

Avšak spolu s výhodami opísanými vyššie má táto skupina liekov aj nevýhody.

Nevýhody aminoglykozidov sú:

• nízka aktivita liečiv v neprítomnosti kyslíka alebo v kyslom prostredí;
• slabý prienik hlavnej látky do telesných tekutín (žlč, cerebrospinálnej tekutiny spútum);
• výskyt mnohých vedľajších účinkov.

Klasifikácia liekov

Existuje niekoľko klasifikácií.

Takže, berúc do úvahy postupnosť zavádzania aminoglykozidov do lekárskej praxe, rozlišujú sa tieto generácie:

1. Prvé lieky používané na boj proti infekčným chorobám boli streptomycín, monomycín, neomycín, kanamycín, paromomycín.
2. Druhá generácia zahŕňa modernejšie aminoglykozidy (lieky). Zoznam liekov: "Gentamicín", "Tobramycín", "Sizomycín", "Netilmicín".
3. Táto skupina zahŕňa polosyntetické lieky, ako je amikacín a Izepamycín.

Aminoglykozidy sú klasifikované trochu inak na základe ich spektra účinku a výskytu rezistencie.

Generácie liekov sú nasledovné:

1. Skupina 1 zahŕňa nasledujúce lieky: „Streptomycín“, „Kanamycín“, „Monomycín“, „Neomycín“. Tieto lieky pomáhajú bojovať proti patogénom tuberkulózy a niektorým atypickým baktériám. Proti mnohým a stafylokokom sú však bezmocní.

2. Predstaviteľom druhej generácie aminoglykozidov je liek Gentamicín. Vyznačuje sa veľkou antibakteriálnou aktivitou.

3. Lepšie lieky. Majú vysokú antibakteriálnu aktivitu. Používajú sa proti Klebisiella, Enterobacter a konkrétne aminoglykozidom (liekom) tretej generácie. Zoznam liekov je nasledujúci:

- "Sizomicín";

- "Amikacín";

- "Tobramycín";

- "Netilmicín."

4. Štvrtá skupina zahŕňa liek „Izepamycín“. Vyznačuje sa dodatočnou schopnosťou účinne bojovať proti Cytobacter, Aeromonas a Nocardia.

IN lekárska prax bola vyvinutá iná klasifikácia. Je založená na užívaní liekov v závislosti od klinického obrazu ochorenia, charakteru infekcie, spôsobu aplikácie.

Táto klasifikácia aminoglykozidov je nasledovná:

1. Lieky na systémovú expozíciu podávané do tela parenterálne (injekciou). Na liečbu bakteriálnych hnisavé infekcie prúdi dovnútra ťažké formy vyvolané oportúnnymi patogénmi anaeróbne mikroorganizmy, sú predpísané nasledujúce lieky: "Gentamicín", "Amikacín", "Netilmicín", "Tobramycín", "Sizomycín". Liečba nebezpečných monoinfekcií, ktoré sú založené na obligátnych patogénoch, je účinná, ak sú do terapie zahrnuté lieky „Streptomycín“ a „Gentomycín“. Pri mykobakterióze sú vynikajúcou pomocou lieky „Amikacín“, „Streptomycín“, „Kanamycín“.
2. Lieky, ktoré sa používajú výlučne interne na špeciálne indikácie. Sú to: „Paromycín“, „Neomycín“, „Monomycín“.
3. Lieky na lokálne použitie. Používajú sa na liečbu hnisavých bakteriálne infekcie v otorinolaryngológii a oftalmológii. Pre lokálne účinky boli vyvinuté lieky Gentamicin, Framycetin, Neomycin a Tobramycin.

Indikácie na použitie

Použitie aminoglykozidov sa odporúča na zničenie širokého spektra aeróbnych gramnegatívnych patogénov. Lieky sa môžu používať ako monoterapia. Často sa kombinujú s beta-laktámami.

Aminoglykozidy sa predpisujú na liečbu:

• rôzne lokalizácie;
• hnisavý pooperačné komplikácie;
• intraabdominálne infekcie;
• sepsa;
• pyelonefritída vyskytujúca sa v ťažkých formách;
• infikované popáleniny;
• bakteriálna purulentná meningitída;
• tuberkulóza;
• nebezpečné infekčné choroby (mor, brucelóza, tularémia);
• septická artritída spôsobená gramnegatívnymi baktériami;
• infekcií močové cesty;
• oftalmologické ochorenia: blefaritída, bakteriálna keratitída, konjunktivitída, keratokonjunktivitída, uveitída, dakryocystitída;
• otorinolaryngologické ochorenia: vonkajší otitis, rinofaryngitída, rinitída, sinusitída;

Vedľajšie účinky

Bohužiaľ, počas liečby touto kategóriou liekov môže pacient pocítiť množstvo nežiaducich účinkov. Väčšina hlavná nevýhoda lieky sú vysoko toxické. Preto by mal aminoglykozidy predpisovať pacientovi iba lekár.

Vedľajšie účinky môžu zahŕňať:

1. Ototoxicita. Pacienti sa sťažujú na stratu sluchu, zvonenie a hluk. Často naznačujú upchatie uší. Najčastejšie sa takéto reakcie pozorujú u starších ľudí, u ľudí, ktorí spočiatku trpia poruchou sluchu. Podobné reakcie sa vyvíjajú u pacientov s dlhodobou liečbou alebo vysokými dávkami.
2. Nefrotoxicita. Objaví sa pacient extrémny smäd, mení sa množstvo moču (môže sa buď zvyšovať alebo znižovať), zvyšuje sa hladina kreatinínu v krvi a znižuje sa glomerulárna filtrácia. Podobné príznaky sú typické pre ľudí trpiacich poruchou funkcie obličiek.
3. Neuromuskulárna blokáda. Niekedy sa dýchanie počas terapie utlmí. V niektorých prípadoch dokonca dochádza k paralýze dýchacie svaly. Takéto reakcie sú spravidla charakteristické pre pacientov s neurologické ochorenia alebo s poruchou funkcie obličiek.
4. Vestibulárne poruchy. Prejavujú sa stratou koordinácie a závratmi. Veľmi často sa takéto vedľajšie účinky objavia, keď je pacientovi predpísaný liek streptomycín.
5. Neurologické poruchy. Môže sa objaviť parestézia a encefalopatia. Niekedy je terapia sprevádzaná poškodením optický nerv.

Veľmi zriedkavo spôsobujú aminoglykozidy alergické prejavy, ako napr kožná vyrážka.

Kontraindikácie

Opísané lieky majú určité obmedzenia na ich použitie. Najčastejšie sú aminoglykozidy (ktorých názvy boli uvedené vyššie) kontraindikované pre nasledujúce patológie alebo stavy:

• individuálna precitlivenosť;
• porušenie vylučovacia funkcia obličky;
• poruchy sluchu;
• rozvoj neutropenických závažných reakcií;
• vestibulárne poruchy;
• myasthenia gravis, botulizmus, parkinsonizmus;
• depresívne dýchanie, stupor.

Okrem toho by sa nemali používať na liečbu, ak má pacient v anamnéze negatívna reakcia pre akýkoľvek liek z tejto skupiny.

Pozrime sa na najobľúbenejšie aminoglykozidy.

"Amikacín"

Liečivo má výrazný bakteriostatický, baktericídny a antituberkulotický účinok Ľudské telo. Je vysoko aktívny v boji proti mnohým grampozitívnym a gramnegatívnym baktériám. To je to, čo uvádza návod na použitie o lieku "Amikacín". Injekcie sú účinné pri liečbe stafylokokov, streptokokov, pneumokokov, salmonely, coli, Mycobacterium tuberculosis.

Liek nie je schopný absorbovať cez gastrointestinálny trakt. Preto sa používa iba intravenózne alebo intramuskulárne. Najvyššia koncentrácia účinná látka pozorované v krvnom sére po 1 hodine. Pozitívny liečivý účinok trvá 10-12 hodín. Vďaka tejto vlastnosti sa injekcie vykonávajú dvakrát denne.

• pneumónia, bronchitída, pľúcne abscesy;
• infekčné choroby peritoneum (peritonitída, pankreatitída, cholecystitída);
• ochorenia močových ciest (cystitída, uretritída, pyelonefritída);
• kožné patológie (ulcerózne lézie, popáleniny, preležaniny, ;
• osteomyelitídu;
• meningitída, sepsa;
• tuberkulózne infekcie.

Tento liek sa často používa na komplikácie spôsobené chirurgickým zákrokom.

Liek je povolené používať v pediatrická prax. Túto skutočnosť potvrdzuje návod na použitie lieku "Amikacín". Tento liek môže byť predpísaný deťom od prvých dní života.

Dávkovanie určuje výlučne lekár v závislosti od veku a telesnej hmotnosti pacienta.

1. Na 1 kg hmotnosti pacienta (dospelých aj detí) by malo byť 5 mg lieku. Pri tejto schéme sa druhá injekcia podáva po 8 hodinách.
2. Ak sa užije 7,5 mg lieku na 1 kg telesnej hmotnosti, potom je interval medzi injekciami 12 hodín.
3. Upozorňujeme, ako návod na použitie odporúča používať Amikacin pre novorodencov. Pre deti, ktoré sa práve narodili, sa dávka vypočíta takto: na 1 kg - 7,5 mg. V tomto prípade je interval medzi injekciami 18 hodín.
4. Trvanie liečby môže byť 7 dní (s intravenóznou injekciou) alebo 7-10 dní (s intramuskulárnymi injekciami).

"Netilmicín"

Tento liek je podobný vo svojom antimikrobiálnom účinku ako amikacín. Súčasne existujú prípady, keď bol poskytnutý "Netilmicín". vysoká účinnosť proti tým mikroorganizmom, na ktoré bol vyššie popísaný liek bezmocný.

Liek má významnú výhodu oproti iným aminoglykozidom. Ako uvádza návod na použitie lieku „Netilmicín“, liek má menšiu nefro- a ototoxicitu. Liek je určený výhradne na parenterálne použitie.

• so septikémiou, bakteriémiou,
• na liečbu suspektných infekcií spôsobených gramnegatívnymi mikróbmi;
• na infekcie dýchací systém urogenitálny trakt, koža, väzy, osteomyelitída;
• novorodencov v prípade vážneho stafylokokové infekcie(sepsa alebo pneumónia);
• na rany, predoperačné a intraperitoneálne infekcie;
• v prípade rizika pooperačných komplikácií u chirurgických pacientov;
• na infekčné ochorenia tráviaceho traktu.

Liečivo "Gentamicín"

Vyrába sa vo forme masti, injekčného roztoku a tabliet. Liek sa vyjadril baktericídne vlastnosti. Má škodlivý účinok na mnohé gramnegatívne kampylobaktery, Escherichia, stafylokoky, salmonely a klebsielly.

Liek "Gentamicin" (tablety alebo roztok) pri vstupe do tela ničí infekčné agens na bunkovej úrovni. Ako každý aminoglykozid narúša syntézu proteínov patogénnych mikroorganizmov. V dôsledku toho takéto baktérie strácajú schopnosť ďalšej reprodukcie a nemôžu sa šíriť po celom tele.

Antibiotikum je predpísané pre infekčné ochorenia, ktoré postihujú rôzne systémy a orgány:

• meningitída;
• zápal pobrušnice;
• prostatitída;
• kvapavka;
• osteomyelitídu;
• cystitída;
• pyelonefritída;
• endometritída;
• pleurálny empyém;
• bronchitída, zápal pľúc;

Liek "Gentamicin" je v medicíne dosť žiadaný. Dokáže vyliečiť pacientov zo závažných infekcií dýchacích ciest a močových ciest. Tento nástroj odporúčané pre infekčné procesy pokrývajúci pobrušnicu, kosti, mäkké tkanivá príp koža.

Aminoglykozidy nie sú určené na samoliečbu. Nezabudnite, čo vyzdvihnúť potrebné antibiotikum Môže len kvalifikovaný lekár. Preto nevykonávajte samoliečbu. Zverte svoje zdravie profesionálom!

Viažu sa na ribozóm strumy, čím inhibujú syntézu bakteriálnych proteínov.

Farmakológia

Aminoglykozidy sa zle absorbujú, keď ústne, ale sú dobre absorbované cez pobrušnicu, pleurálna dutina a kĺbov (a nikdy by sa nemali kvapkať do týchto telesných dutín) a poškodená koža. Aminoglykozidy sa zvyčajne podávajú intravenózne. Aminoglykozidy sú dobre distribuované v extracelulárnej tekutine s výnimkou sklovca, CSF, respiračné sekréty a žlč (najmä u pacientov s obštrukciou žlčových ciest). Na liečbu endoftalmitídy je potrebná injekcia do sklovca. Podávanie do cerebrospinálnej tekutiny je často nevyhnutné na dosiahnutie dostatočných hladín antibiotík v cerebrospinálnej tekutine na liečbu meningitídy.

Aminoglykozidy sa vylučujú glomerulárnou filtráciou v obličkách a majú sérový polčas 2-3 hodiny; polčas sa zvyšuje exponenciálne ako rýchlosť glomerulárnej filtrácie pády (napríklad so zlyhaním obličiek, u starších ľudí).

Indikácie

Aminoglykozidy sa predpisujú pri závažných gramnegatívnych bacilárnych infekciách (najmä pri infekciách spôsobených Pseudomonas aeruginosa). Aminoglykozidy sú aktívne proti väčšine gramnegatívnych aeróbnych a fakultatívnych anaeróbnych infekcií, ale nemajú aktivitu proti anaeróbom a väčšine grampozitívnych baktérií okrem stafylokokov; avšak niektoré gramnegatívne bacily a stafylokoky rezistentné na meticilín sú rezistentné.

Aminoglykozidy, ktoré sú aktívne proti infekcii P. aeruginosa, zahŕňajú tobramycín (najmä), gentamicín a amikacín. Streptomycín, neomycín a kanamycín nie sú účinné proti P. aeruginosa. Gentamicín a tobramycín majú podobné antibakteriálne spektrá proti gramnegatívnym bacilom, ale tobramycín je účinnejší proti P. aeruginosa a gentamicín je účinnejší proti Serratia marcescens. Amikacín je často účinný proti patogénom rezistentným na gentamicín a tobramycín.
Aminoglykozidy sa zriedka používajú izolovane, zvyčajne na mor a tularémiu. Zvyčajne sa predpisujú spolu s (3-laktámami veľký rozsah na ťažkú ​​infekciu spôsobenú odrodami gramnegatívnych bacilov. V dôsledku zvyšujúcej sa rezistencie voči aminoglykozidom však môžu fluorochinolóny nahradiť aminoglykozidy v počiatočných empirických štádiách liečby alebo, ak sa zistí citlivosť patogénu na sprievodné antibiotikum, aminoglykozid sa môže vysadiť po 2 až 3 dňoch, ak citlivosť na aminoglykozidy nie je zistené u P. aeruginosa .

Gentamicín alebo menej často streptomycín sa môže použiť s inými antibiotikami na liečbu endokarditídy spôsobenej streptokokmi alebo enterokokmi. Enterokoková rezistencia voči aminoglykozidom sa stala bežným problémom. Pretože liečba enterokokovej endokarditídy vyžaduje dlhodobé používanie potenciálne nefrotoxického a ototoxického aminoglykozidu a liečiva aktívneho na bunkovú stenu (napr. penicilín, vankomycín), aby sa dosiahol baktericídny synergizmus, výber aminoglykozidu by mal byť založený na hodnotení citlivosti in vitro. Predpovedá citlivosť iba na vysoké hladiny aminoglykozidov in vitro spolupráce, keď je liečba nízkymi dávkami aminoglykozidov kombinovaná s liekom pôsobiacim proti bunkovej stene. Ak je kmeň odolný voči vysokým hladinám gentamycínu a streptomycínu, dáva sa prednosť gentamycínu, pretože hladiny v sére sa dajú rýchlo určiť a toxicita je znížená. Vysoká úroveň rezistencie enterokokov na gentamicín in vitro nevylučuje citlivosť týchto kmeňov na vysoké hladiny streptomycínu; v takýchto prípadoch sa má použiť streptomycín. Pre endokarditídu spôsobenú enterokokmi, ktoré sú rezistentné na vysoké hladiny gentamicínu a streptomycínu, je dostupných niekoľko terapeutických možností; Neexistuje žiadna synergická kombinácia liečivo aktívne proti bunkovej stene/aminoglykozid pre endokarditídu spôsobenú takýmito kmeňmi, ale predĺžené cykly liečiva aktívneho v bunkovej stene samotného alebo v kombinácii s daptomycínom alebo linezolidom mali obmedzený úspech.

Použitie streptomycínu je obmedzené rezistenciou a toxicitou. Používa sa spolu s inými antibiotikami na liečbu tuberkulózy.

V dôsledku toxicity je použitie neomycínu a kanamycínu obmedzené na lokálne použitie v oblastiach, ktoré nie sú urgentné. veľké množstvá Oh. Neomycín sa môže použiť na oči, uši, perorálne, rektálne a ako metóda sprchovania. močového mechúra. Perorálny neomycín sa používa lokálne proti črevnej flóre na prípravu čreva pred operáciou a na liečbu hepatálnej kómy.

Kontraindikácie

Aminoglykozidy sú kontraindikované u pacientov, ktorí sú na ne alergickí.

Predpis počas tehotenstva a laktácie

V tehotenstve sú aminoglykozidy klasifikované ako kategória D (existujú dôkazy o riziku pre ľudí, ale pozitívne stránky klinický plán môže prevážiť riziko). Aminoglykozidy ľahko prenikajú do materské mlieko, ale sú slabo absorbované orálne. Preto sa ich použitie počas dojčenia považuje za možné.

Negatívne dopady

Všetky aminoglykozidy majú

• renálna toxicita (často reverzibilná),
• vestibulárna a sluchová toxicita (často ireverzibilná),
• schopnosť predĺžiť účinok neuromuskulárnych blokátorov.

Symptómy a príznaky vestibulárnych lézií sú závraty, nevoľnosť, vracanie, nystagmus a ataxia.

Rizikové faktory pre renálnu, vestibulárnu a sluchovú toxicitu sú nasledovné:

• Časté alebo veľmi veľké dávky.
• Veľmi vysoké úrovne liek v krvi.
• Dlhodobá liečba (najmä > 3 dni).
• Staroba,
• Anamnéza renálnej dysfunkcie.
• Súčasné podávanie vankomycínu, cyklosporínu alebo amfotericínu B.
• V prípade renálnej toxicity - súčasné podávanie kontrastných látok,
• Pre sluchovú toxicitu, anamnézu problémov so sluchom a súčasné predpisovanie slučkových diuretík.

Pacienti užívajúci aminoglykozidy dlhšie ako 2 týždne a pacienti s rizikom vestibulárnej a sluchovej toxicity majú byť sledovaní sériovou audiografiou. Pri prvom príznaku toxicity sa má liek vysadiť (ak je to možné) alebo sa má dávka primerane upraviť.

Aminoglykozidy môžu predĺžiť účinky neuromuskulárnych blokátorov (napr. sukcinylolín, liek podobný kurare) a zvýšiť slabosť pri poruchách ovplyvňujúcich nervovosvalový prenos (napr. myasténia gravis). Takéto účinky sú obzvlášť pravdepodobné, keď sa liek podáva príliš rýchlo alebo sú sérové ​​hladiny nadmerne vysoké. Účinok niekedy zmizne rýchlejšie, ak sa pacientom podáva neostigmín alebo Ca intravenózne. Medzi ďalšie neurologické účinky patrí parestézia a periférna neuropatia.

Alergické reakcie sú menej časté. Vysoké perorálne dávky neomycínu sa môžu zle absorbovať.

Výber dávkovania

Pretože toxicita závisí viac od trvania terapeutických hladín ako od maximálnych hladín, a pretože účinnosť je viac závislá od koncentrácie ako od času, vyhýba sa častému podávaniu lieku. Intravenózne podávanie jedenkrát denne sa uprednostňuje pri väčšine stavov okrem enterokokovej endokarditídy. Intravenózne aminoglykozidy sa podávajú pomaly (30 minút s rozdeleným denným dávkovaním alebo 30-45 minút s dávkovaním jedenkrát denne).

U pacientov s normálnou funkciou obličiek je jednorazová dávka gentamicínu alebo tobramycínu 5 mg/kg (7 mg/kg, ak sú pacienti kriticky chorí) každých 24 hodín a pre amikacín - 15 mg/kg každých 24 hodín viac vysoká dávka gentamicín klinicky a funkcia obličiek je naďalej normálna, denná dávka sa môže po prvých dňoch liečby znížiť na nižšiu dávku.

U kriticky chorých pacientov sa majú maximálne sérové ​​hladiny stanoviť po prvej dávke. U všetkých pacientov sa maximálne a prahové hladiny merajú po 2. alebo 3. dávke (keď je denná dávka rozdelená) alebo keď liečba trvá > 3 dni a po zmenách dávky. Sérový kreatinín sa meria každé 2 až 3 dni a ak pretrváva, hladiny aminoglykozidov v sére by sa už nemali merať. Maximálna koncentrácia - úroveň 60 minút po intramuskulárna injekcia alebo 30 minút po 30-minútovej intravenóznej infúzii. Prahové hladiny sa merajú 30 minút pred ďalšou dávkou.

Odporúča sa dosiahnuť maximálne sérové ​​hladiny aspoň 10-násobku MIC. Dávkovanie sa upravuje tak, aby sa dosiahla garantovaná terapeutická maximálna hladina v sére (na zabezpečenie aktivity závislej od koncentrácie) a netoxické najnižšie hladiny. U kriticky chorých pacientov, ktorí dostávajú vyššie počiatočné dávky, sú cieľové maximálne sérové ​​hladiny 16–24 mg/ml pre gentamicín a tobramycín a 56–64 mg/ml pre amikacín. Pre gentamicín a tobramycín by mali byť zvyškové hladiny<1 мг/мл спустя 18-24 ч после первой дозы при одноразовом назначении и между 1 и 2 мг/ мл при разделенной ежедневной дозировке.

Pre pacientov s zlyhanie obličiek nasycovacia dávka je rovnaká ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek; zvyčajne predlžujte dávkovací interval namiesto znižovania dávky. K dispozícii sú pokyny na titráciu dávky na základe sérového kreatinínu alebo klírensu kreatinínu, nie sú však presné a uprednostňuje sa meranie hladín v krvi.

Ak pacienti dostávajú veľkú dávku β-laktámu (napr. piperacilín, tikarcilín) a aminoglykozidu, vysoké sérové ​​hladiny β-laktámu môžu inaktivovať aminoglykozid, ako sa ukázalo in vitro vo vzorkách séra získaných na stanovenie hladín liečiva, ak vzorka nebol okamžite vyhodnotený alebo zmrazený. Ak pacienti s poruchou funkcie obličiek užívajú súčasne aminoglykozid a vysokú dávku β-laktámu, hladiny aminoglykozidov v sére môžu byť nižšie, pretože interakcia in vivo je predĺžená.

Spectinomycín

Spektinomycín je bakteriostatické antibiotikum chemicky príbuzné aminoglykozidom. Spektinomycín sa viaže na ribozomálnu podjednotku 30S, čím inhibuje syntézu bakteriálnych proteínov. Jeho činnosť je obmedzená na gonokoky. Spektinomycín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou.

Indikátory pre pridelenie:

• Gonokoková uretritída,
• Cervicitída.
• Proktitída.

Spektinomycín nie je účinný pri gonoreálnej faryngitíde. Je určený pre tých pacientov, ktorí nemôžu byť liečení ceftriaxónom, cefpodoxímom, cefixímom alebo fluorochinolónom.

Nežiaduce účinky, vrátane alergických reakcií a horúčky, sú zriedkavé.

Aminoglykozidy sú jednou z prvých tried antibiotík. Prvý aminoglykozid, streptomycín, bol získaný v roku 1944. V súčasnosti sa rozlišujú tri generácie aminoglykozidov.

Klasifikácia aminoglykozidov

Aminoglykozidy majú primárny klinický význam pri liečbe nozokomiálnych infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi patogénmi, ako aj infekčnej endokarditídy. Streptomycín a kanamycín sa používajú pri liečbe tuberkulózy. Neomycín, ako najtoxickejší spomedzi aminoglykozidov, sa používa iba perorálne a lokálne.

Aminoglykozidy majú potenciál pre nefrotoxicitu, ototoxicitu a môžu spôsobiť neuromuskulárnu blokádu. Avšak s prihliadnutím na rizikové faktory jediné podanie celku denná dávka krátke kúry terapie a TDM môžu znížiť závažnosť HP.

Mechanizmus akcie

Aminoglykozidy majú baktericídny účinok, ktorá je spojená s porušením syntézy proteínov ribozómami. Stupeň antibakteriálnej aktivity aminoglykozidov závisí od ich maximálnej (špičkovej) koncentrácie v krvnom sére. Pri použití spolu s penicilínmi alebo cefalosporínmi sa pozoruje synergizmus proti niektorým gramnegatívnym a grampozitívnym aeróbnym mikroorganizmom.

Spektrum činnosti

Aminoglykozidy druhej a tretej generácie sa vyznačujú baktericídnou aktivitou závislou od dávky proti gramnegatívnym mikroorganizmom čeľade Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. atď.), ako aj nefermentujúce gramnegatívne tyčinky ( P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Aminoglykozidy sú účinné proti stafylokokom, okrem MRSA. Streptomycín a kanamycín pôsobia na M. tuberculosis, zatiaľ čo amikacín je aktívnejší proti M.avium a iné atypické mykobaktérie. Streptomycín a gentamicín pôsobia na enterokoky. Streptomycín je účinný proti patogénom moru, tularémie a brucelózy.

Aminoglykozidy sú neaktívne proti S. pneumoniae, S. maltophilia, B.cepacia, anaeróby ( Bacteroides spp., Clostridium spp. atď.). Navyše odpor S. pneumoniae, S. maltophilia A B.cepacia na aminoglykozidy možno použiť pri identifikácii týchto mikroorganizmov.

Hoci aminoglykozidy in vitroúčinná proti Haemophilus influenzae, Shigella, Salmonella, Legionella klinická účinnosť pri liečbe infekcií spôsobených týmito patogénmi nebola stanovená.

Farmakokinetika

Pri perorálnom podaní sa aminoglykozidy prakticky neabsorbujú, preto sa používajú parenterálne (okrem neomycínu). Po intramuskulárnom podaní sa rýchlo a úplne absorbujú. Maximálne koncentrácie sa vyvinú 30 minút po ukončení IV infúzie a 0,5-1,5 hodiny po im podaní.

Maximálne koncentrácie aminoglykozidov sa medzi pacientmi líšia, pretože závisia od distribučného objemu. Distribučný objem zase závisí od telesnej hmotnosti, objemu tekutiny a tukového tkaniva a od stavu pacienta. Napríklad u pacientov s rozsiahlymi popáleninami alebo ascitom je distribučný objem aminoglykozidov zvýšený. Naopak, pri dehydratácii alebo svalovej dystrofii klesá.

Aminoglykozidy sú distribuované v extracelulárnej tekutine, vrátane séra, abscesového exsudátu, ascitickej, perikardiálnej, pleurálnej, synoviálnej, lymfatickej a peritoneálnej tekutiny. Schopný vytvárať vysoké koncentrácie v orgánoch s dobrým krvným zásobením: pečeň, pľúca, obličky (kde sa hromadia kôra). Nízke koncentrácie sa pozorujú v spúte, bronchiálnych sekrétoch, žlči a materskom mlieku. Aminoglykozidy neprechádzajú cez BBB zle. Pri zápale mozgových blán sa priepustnosť mierne zvyšuje. U novorodencov sa v CSF dosahujú vyššie koncentrácie ako u dospelých.

Aminoglykozidy sa nemetabolizujú a vylučujú sa v nezmenenej forme obličkami cez glomerulárnu filtráciu, čím vznikajú vysoké koncentrácie v moči. Rýchlosť vylučovania závisí od veku, funkcie obličiek a sprievodnej patológie pacienta. U pacientov s horúčkou sa môže zvýšiť so zníženou funkciou obličiek, výrazne sa spomaľuje. U starších ľudí sa môže spomaliť aj vylučovanie v dôsledku zníženej glomerulárnej filtrácie. Polčas všetkých aminoglykozidov u dospelých s normálnou funkciou obličiek je 2-4 hodiny, u novorodencov - 5-8 hodín, u detí - 2,5-4 hodiny V prípade zlyhania obličiek sa polčas môže zvýšiť na 70 hodín alebo viac.

Nežiaduce reakcie

Obličky: Nefrotoxický účinok môže zahŕňať zvýšený smäd, významné zvýšenie alebo zníženie vylučovania moču, zníženú rýchlosť glomerulárnej filtrácie a zvýšené hladiny kreatinínu v sére. Rizikové faktory: východisková renálna dysfunkcia, starší vek vysoké dávky, dlhé liečebné cykly, súčasné užívanie iných nefrotoxických liekov (amfotericín B, polymyxín B, vankomycín, slučkové diuretiká, cyklosporín). Kontrolné opatrenia: opakované klinické testy moču, stanovenie sérového kreatinínu a výpočet glomerulárnej filtrácie každé 3 dni (ak sa tento ukazovateľ zníži o 50%, aminoglykozid sa má vysadiť).

Ototoxicita: znížený sluch, hluk, zvonenie alebo pocit „plnosti“ v ušiach. Rizikové faktory: vyšší vek, základné poškodenie sluchu, veľké dávky, dlhé liečebné kúry, súčasné užívanie iných ototoxických liekov. Preventívne opatrenia: sledovanie funkcie sluchu vrátane audiometrie.

Vestibulotoxicita: strata koordinácie pohybov, závraty. Rizikové faktory: vysoký vek, základné vestibulárne poruchy, vysoké dávky, dlhé liečebné kúry. Preventívne opatrenia: funkcia monitorovania vestibulárny aparát vrátane špeciálnych testov.

Neuromuskulárna blokáda:útlm dýchania až úplné ochrnutie dýchacích svalov. Rizikové faktory: základné neurologické ochorenia (parkinsonizmus, myasténia gravis), súčasné užívanie svalových relaxancií, zhoršená funkcia obličiek. Pomoc: intravenózne podanie chloridu vápenatého alebo liekov proti cholínesteráze.

Nervový systém: bolesť hlavy, celková slabosť, ospalosť, svalové zášklby, parestézia, kŕče; Pri použití streptomycínu sa môže objaviť pocit pálenia, necitlivosť alebo parestézia v oblasti tváre a ústnej dutiny.

Alergické reakcie(vyrážka a pod.) sú zriedkavé.

Miestne reakcie(flebitída s intravenóznym podaním) sú zriedkavé.

Indikácie

Empirická terapia(vo väčšine prípadov sa predpisuje v kombinácii s β-laktámami, glykopeptidmi alebo antianaeróbnymi liekmi, v závislosti od podozrenia na patogén):

Lokálna terapia:

Špecifická terapia:

Antibiotická profylaxia:

Črevná dekontaminácia pred elektívnou operáciou hrubého čreva (neomycín alebo kanamycín v kombinácii s erytromycínom).

Aminoglykozidy sa nemajú používať na liečbu pneumónie získanej v komunite v ambulantných ani nemocničných zariadeniach. Je to spôsobené nedostatočnou aktivitou tejto skupiny antibiotík proti hlavnému patogénu - pneumokokom. Pri liečbe nozokomiálnej pneumónie sa aminoglykozidy predpisujú parenterálne. V dôsledku nepredvídateľnej farmakokinetiky nevedie endotracheálne podávanie aminoglykozidov k zvýšeniu klinickej účinnosti.

Je chybou predpisovať aminoglykozidy na liečbu šigelózy a salmonelózy (orálne aj parenterálne), pretože sú klinicky neúčinné proti patogénom lokalizovaným intracelulárne.

Aminoglykozidy by sa nemali používať na liečbu nekomplikovaných infekcií UTI, pokiaľ patogén nie je odolný voči iným, menej toxickým antibiotikám.

Aminoglykozidy by sa tiež nemali používať na lokálne použitie pri liečbe kožných infekcií z dôvodu rýchlej tvorby rezistencie mikroorganizmov.

Je potrebné sa vyhnúť použitiu aminoglykozidov na prietokovú drenáž a výplach brušnej dutiny pre ich závažnú toxicitu.

Pravidlá dávkovania aminoglykozidov

U dospelých pacientov možno použiť dva spôsoby podávania aminoglykozidov: tradičné, keď sa podávajú 2-3 krát denne (napríklad streptomycín, kanamycín a amikacín - 2-krát; gentamicín, tobramycín a netilmicín - 2-3 krát), a jednorazové podanie celej dennej dávky.

Jednorazové podanie celej dennej dávky aminoglykozidu umožňuje optimalizáciu terapie liekmi tejto skupiny. Početné klinické štúdie ukázali, že účinnosť liečby jednorazovým podaním aminoglykozidov je rovnaká ako pri tradičnom a nefrotoxicita je menej výrazná. Navyše pri jednorazovom podaní dennej dávky sa znižujú ekonomické náklady. Tento aminoglykozidový režim by sa však nemal používať pri liečbe infekčnej endokarditídy.

Výber dávky aminoglykozidov je ovplyvnený faktormi, ako je telesná hmotnosť pacienta, lokalizácia a závažnosť infekcie a funkcia obličiek.

Pri parenterálnom podaní sa majú dávky všetkých aminoglykozidov vypočítať na kilogram telesnej hmotnosti. Vzhľadom na to, že aminoglykozidy sú slabo distribuované v tukovom tkanive, je potrebné upraviť dávkovanie u pacientov s viac ako 25 % ideálnej telesnej hmotnosti. V tomto prípade by sa denná dávka vypočítaná pre skutočnú telesnú hmotnosť mala empiricky znížiť o 25 %. Zároveň sa u oslabených pacientov dávka zvyšuje o 25%.

Pri meningitíde, sepse, pneumónii a iných závažných infekciách sú predpísané maximálne dávky aminoglykozidov pri infekciách močových ciest, sú predpísané minimálne alebo mierne dávky. Maximálne dávky sa nemajú predpisovať starším ľuďom.

Zvýšená nervovosvalová blokáda s súčasné použitie prostriedky na inhalačná anestézia opioidné analgetiká, síran horečnatý a transfúzia veľkého množstva krvi s citrátovými konzervačnými látkami.

Indometacín, fenylbutazón a iné NSAID, ktoré zhoršujú prietok krvi obličkami, môžu spomaliť rýchlosť eliminácie aminoglykozidov.

Informácie pre pacienta

Pri liečbe aminoglykozidmi je potrebné dávať pozor na prípadné zmeny sluchových orgánov, vestibulárneho aparátu či močového ústrojenstva. Ak pociťujete hluk alebo zvonenie v ušiach, závraty, stratu koordinácie alebo nestability, zhoršený sluch, výrazné zvýšenie alebo zníženie množstva moču alebo zvýšený smäd, mali by ste sa poradiť s lekárom.

Dodržiavajte pravidlá používania liekových foriem na lokálne použitie.

Tabuľka. Prípravky aminoglykozidovej skupiny.
Hlavné vlastnosti a vlastnosti aplikácie

INN	Lekforma LS	T ½, h *	Dávkovací režim	Vlastnosti liekov
streptomycín	Por. d/in. 0,25 g; 0,5 g; 1,0 g; 2,0 g R-r d/in. 0,1 g; 0,2 g; 0,5 g	Pre všetky lieky: dospelí 2-4 hodiny, deti 2,5-4 hod., novorodencov 5-8 hodín	Parenterálne Dospelí a deti: 15 mg/kg/deň (ale nie viac ako 2,0 g/deň) v 1-2 podaniach Na tuberkulózu: Dospelí - 1,0 g/deň IM (pacienti nad 40 rokov - 0,75 g/deň) v jednej injekcii, 2-krát týždenne Deti - 20 mg/kg/deň v jednej dávke, 2-krát týždenne	Oto- a vestibulotoxicita je výraznejšia. Indikácie: tuberkulóza (liek prvej línie), infekčná endokarditída, brucelóza, tularémia, mor, infekcia rany po uhryznutí potkanom
Neomycín	Tabuľka 0,1 g a 0,25 g		Vnútri Dospelí: 0,5 g každých 6 hodín počas 1-2 dní	Najtoxickejší aminoglykozid.
kanamycín	Tabuľka 0,125 g a 0,25 g Por. d/in. 0,5 g; 1,0 g R-r d/in. 5% na fľašu. 10 ml a 5 ml		Vnútri Dospelí: 8-12 g/deň v 4 rozdelených dávkach Parenterálne Dospelí a deti: 15 mg/kg/deň v 1-2 podaniach	Zastaraný aminoglykozid. Vysoká oto- a nefrotoxicita. Zachováva si svoj význam ako liek proti tuberkulóze druhej línie. Používa sa na dekontamináciu čriev pred plánovaným chirurgickým zákrokom na hrubom čreve (v kombinácii s erytromycínom)
Gentamicín	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,02 g/ml; 0,04 g/ml; 0,06 g/ml v amp. Oko. čiapka. 0,3 % na fľašu. 10 ml každý		Parenterálne Dospelí a deti staršie ako 1 mesiac: 3-5 mg/kg/deň v 1-2 podaniach Lokálne Nakvapkajte 1-2 kvapky. do postihnutého oka 3-4 krát denne	Hlavný aminoglykozid druhej generácie. Rozdiely od aminoglykozidov prvej generácie: - aktívny vo vzťahu k P. aeruginosa(v súčasnosti sú však mnohé kmene rezistentné); - neovplyvňuje M. tuberculosis; - v porovnaní so streptomycínom je viac nefrotoxický, ale menej oto- a vestibulotoxický. Pri empirickej liečbe nozokomiálnych infekcií by sa mali brať do úvahy regionálne údaje o rezistencii mikroflóry.
Tobramycín	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,04 g/ml v amp. Por. d/in. 0,08 g Oko. čiapka. 0,3 % na fľašu. 5 ml každý Oko. masť 0,3% v skúmavkách po 3,5 g		Parenterálne Dospelí a deti: 3-5 mg/kg/deň v 1-2 podaniach Novorodenci: pozri časť „Používanie antimikrobiálnych látok u detí“ Lokálne Nakvapkajte 1-2 kvapky. do postihnutého oka 3-4 krát denne Oko. masť sa aplikuje na postihnuté oko 3-4 krát za deň	Rozdiely od gentamicínu: - aktívnejší vo vzťahu k P. aeruginosa; - o niečo menej nefrotoxický
netilmicín	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,025 g/ml na fľašu.		Parenterálne Dospelí, deti a novorodenci: 4-7,5 mg/kg/deň v 1-2 dávkach	Rozdiely od gentamicínu: - aktívny proti niektorým nozokomiálnym kmeňom gramnegatívnych baktérií rezistentným na gentamicín; - neovplyvňuje enterokoky; - má menšiu oto- a nefrotoxicitu
amikacín	R-r d/in. 0,1 g; 0,25 g; 0,5 g na ampér. po 2 ml Por. d/in. 0,1 g, 0,25 g; 0,5 g R-r d/in. 1,0 g na fľašu. 4 ml každý		Parenterálne Dospelí a deti: 15-20 mg/kg/deň v 1-2 podaniach	Aminoglykozid tretej generácie. Aktívne proti mnohým nozokomiálnym kmeňom gramnegatívnych baktérií (vrátane P. aeruginosa), rezistentný na gentamicín a netilmicín, preto je spomedzi aminoglykozidov najvýhodnejší na empirickú liečbu nozokomiálnych infekcií (treba vziať do úvahy regionálne údaje o rezistencii). Aktívne ohľadom M. tuberculosis(je liekom proti tuberkulóze druhej línie) a niektorými atypickými mykobaktériami. Neovplyvňuje enterokoky. V porovnaní s gentamicínom je menej nefrotoxický, ale o niečo viac ototoxický
Kombinované lieky
Gentamicín/betametazón	Oko/ucho čiapka. 5 mg + 1 mg v 1 ml injekčnej liekovke. 5 ml každý Oko. masť 5 mg + 1 mg v 1 g v skúmavkách po 5 g	ND	Lokálne Oko/ucho čiapka. kvapnite 1-2 kvapky. do postihnutého oka 3-4 krát denne, do postihnutého ucha - 3-4 kvapky. 2-4 krát denne	Indikácie: bakteriálne infekcie očí a vonkajšieho zvukovodu s výraznou zápalovou zložkou
Gentamicín/dexametazón	Oko. čiapka. 5 mg + 1 mg v 1 ml injekčnej liekovke. 5 ml každý Oko. masť 5 mg + 1 mg na 1 g v tubách po 2,5 g	ND	Lokálne Oko. čiapka. kvapnite 1-2 kvapky. do postihnutého oka 3-4 krát denne Oko. masť sa umiestni do spojivkového vaku postihnutého oka 3-4 krát denne	Indikácie: bakteriálne očné infekcie s výraznou zápalovou zložkou
tobramycín/dexametazón	Ch. masť 3 mg + 1 mg v 1 g v tubách po 3,5 g	ND	Lokálne Vložte do spojovkového vaku postihnutého oka 3-4 krát denne	To isté
neomycín/ polymyxín B/ dexametazón	Čiapka na oči / uši. 3,5 mg + 6 tisíc jednotiek/1 mg v 1 ml fľaštičke. po 5 ml Oko. masť 3,5 mg + 6 tisíc jednotiek + 1 mg na 1 g v tubách po 3,5 g	–	Lokálne Oko. masť sa umiestni za očné viečko 3-4 krát denne Oko. čiapka. kvapnite 1-2 kvapky. 4-6 krát denne, v akútnom štádiu - 2 kvapky. každé 1-2 hodiny Uši čiapka. kvapnite 1-5 kvapiek. dospelí, 1-2 kvapky. deti 2x denne	Indikácie: v oftalmológii - bakteriálne očné infekcie s výraznou zápalovou alebo alergickou zložkou; v otorinolaryngológii - vonkajší otitis

* Pri normálnej funkcii obličiek

Aminoglykozidy (aminoglykozidové aminocyklitoly) sú skupinou prírodných a polosyntetických antibiotík, ktoré sú si podobné chemickou štruktúrou, spektrom antimikrobiálnej aktivity, farmakokinetickými vlastnosťami a spektrom vedľajších účinkov. Zlúčeniny tejto skupiny dostali všeobecný názov „aminoglykozidy“ kvôli prítomnosti aminosacharidov v molekule spojených glykozidickou väzbou s aglykónovým fragmentom - hexózou (aminocyklitol). Hexóza je reprezentovaná streptidínom (streptomycín) alebo 2-deoxy-D-streptamínom (iné aminoglykozidy). Počet aminocukrových zvyškov sa medzi aminoglykozidmi líši. Napríklad neomycín má 3, kanamycín a gentamicín majú 2. V súčasnosti má skupina aminoglykozidov viac ako 10 prírodné antibiotiká, produkované žiarivými hubami Actinomyces(neomycín, kanamycín, tobramycín atď.), Micromonospora(gentamicín a pod.) a niekoľko polosyntetických získaných na ich základe (napríklad amikacín je derivát kanamycínu A a získava sa z neho). Do skupiny aminoglykozidov patrí aj štruktúrne podobné prírodné aminocyklitolové antibiotikum spektinomycín, ktoré neobsahuje aminosacharidy.

Mechanizmus akcie Aminoglykozidové antibiotiká sú spojené s ireverzibilnou inhibíciou syntézy proteínov na úrovni ribozómov u mikroorganizmov citlivých na ne. Na rozdiel od iných inhibítorov syntézy proteínov majú aminoglykozidy skôr baktericídny ako bakteriostatický účinok. Aminoglykozidy prenikajú do bakteriálnych buniek pasívnou difúziou cez póry vonkajšej membrány a aktívnym transportom. Transport aminoglykozidov cez cytoplazmatickú membránu závisí od prenosu elektrónov v dýchacom reťazci, toto štádium ich vstupu do bunky, tzv. energeticky závislá etapa I je limitujúca. Transport aminoglykozidov cez cytoplazmatickú membránu je spomalený alebo úplne zablokovaný v prítomnosti iónov Ca2+ alebo Mg2+, v hyperosmolárnom prostredí, pri nízkych hodnotách pH a za anaeróbnych podmienok. Napríklad antibakteriálna aktivita aminoglykozidov je výrazne znížená v anaeróbnom prostredí abscesov a v hyperosmolárnom kyslom moči.

Po vstupe do bunky sa aminoglykozidy viažu na špecifické receptorové proteíny na podjednotke 30S bakteriálnych ribozómov. Podjednotka 30S pozostáva z 21 proteínov a jednej molekuly 16S rRNA (ribozomálnej RNA). Napríklad aspoň tri proteíny a možno 16S rRNA sa podieľajú na väzbe streptomycínu na ribozómy. Aminoglykozidy narúšajú syntézu ribozomálnych proteínov niekoľkými spôsobmi: 1) antibiotiká sa viažu na podjednotku 30S ribozómu a narúšajú iniciáciu syntézy proteínov, fixujúc komplex pozostávajúci z podjednotiek 30S a 50S na iniciačný kodón mRNA; to vedie k akumulácii abnormálnych iniciačných komplexov (tzv. monozómov) a k zastaveniu ďalšej translácie; 2) aminoglykozidy väzbou na podjednotku 30S ribozómu narúšajú čítanie informácie z RNA, čo vedie k predčasnému ukončeniu translácie a odlúčeniu ribozomálneho komplexu od proteínu, ktorého syntéza nie je dokončená; 3) okrem toho aminoglykozidy spôsobujú substitúcie jednotlivých aminokyselín v rastúcom polypeptidovom reťazci, čo vedie k tvorbe defektných proteínov.

Syntetizované abnormálne proteíny, ktoré sú integrované do cytoplazmatickej membrány, môžu narušiť jej štruktúru, zmeniť permeabilitu a urýchliť penetráciu aminoglykozidov do bunky. Toto štádium transportu aminoglykozidov je tzv. energeticky závislá etapa II. V dôsledku postupnej deštrukcie cytoplazmatickej membrány opúšťajú bakteriálnu bunku ióny, veľké molekuly a proteíny. Baktericídny účinok aminoglykozidov možno vysvetliť tým, že tvorba defektných polypeptidov a inhibícia syntézy normálnych proteínov v mikrobiálnej bunke vedie k narušeniu dôležitých funkcií bunky, ktoré podporujú jej životaschopnosť, vr. k narušeniu štruktúry a funkcie cytoplazmatickej membrány baktérií a v konečnom dôsledku vedie k bunkovej smrti.

Historický odkaz. Aminoglykozidy sú jedným z prvých antibiotík. Prvý aminoglykozid, streptomycín, izoloval Z.A. Waksman a jeho kolegovia v roku 1943 zo žiarivého hríbu Streptomyces griseus. Streptomycín bol prvým chemoterapeutickým činidlom široko používaným na liečbu tuberkulózy, vrátane tuberkulóznej meningitídy.

V roku 1949 z kultúry Streptomyces fradiae Waxman a Lechevalier izolovali neomycín. Kanamycín je vyrábané antibiotikum Streptomyces kanamyceticus, prvýkrát získal Umezawa a jeho kolegovia v Japonsku v roku 1957. Gentamicín je antibiotikum produkované aktinomycétami rodu Micromonospora, prvýkrát študoval a opísal M. Weinstein a jeho kolegovia v roku 1963. Tobramycín a amikacín boli zavedené do klinickej praxi v 70. rokoch

Netilmicín má podobné vlastnosti ako gentamicín a tobramycín. Avšak pridanie etylovej skupiny k aminoskupine v prvej polohe 2-deoxystreptamínového kruhu chráni molekulu pred enzymatickou degradáciou. V tomto ohľade nie je netilmicín inaktivovaný mnohými baktériami rezistentnými na gentamicín a tobramycín. Netilmicín má menej výrazný ototoxický účinok v porovnaní s inými aminoglykozidmi.

Existujú rôzne klasifikácií aminoglykozidov, vrátane podľa postupnosti zavádzania liečiv do lekárskej praxe, podľa spektra antimikrobiálnej aktivity, podľa charakteristík vývoja sekundárnej rezistencie mikroorganizmov voči nim.

Podľa jednej z klasifikácií teda do prvej skupiny patria prvé prírodné aminoglykozidy, ktoré našli využitie pri liečbe infekčných ochorení: streptomycín, neomycín, monomycín (paromomycín), kanamycín. Do druhej skupiny patria modernejšie prírodné aminoglykozidy: gentamicín, sisomycín, tobramycín. Tretiu skupinu tvoria semisyntetické aminoglykozidy: amikacín, netilmicín, isepamycín (zatiaľ neregistrovaný v Rusku).

Podľa klasifikácie prezentovanej I.B. Mikhailov (na základe spektra účinku a znakov vzniku rezistencie) existujú štyri generácie aminoglykozidov:

I generácia: streptomycín, neomycín, kanamycín, monomycín.

II generácia: gentamicín.

III generácia: tobramycín, amikacín, netilmicín, sisomycín.

IV generácia: isepamycín.

Aminoglykozidové antibiotiká majú široké spektrum antimikrobiálneho účinku. Sú obzvlášť účinné proti aeróbnej gramnegatívnej flóre, vr. rodiny Enterobacteriaceae, počítajúc do toho Escherichia coli Klebsiella spp. Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktívne proti gramnegatívnym tyčinkám iných čeľadí, vr. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Spomedzi grampozitívnych baktérií sú na aminoglykozidy citlivé predovšetkým grampozitívne koky - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Jednotlivé aminoglykozidy sa líšia aktivitou a spektrom účinku. Najväčšiu aktivitu proti vykazujú aminoglykozidy prvej generácie (streptomycín, kanamycín). M. tuberculosis a niektoré atypické mykobaktérie. Monomycín je menej účinný proti niektorým gramnegatívnym aeróbom a stafylokokom, ale je účinný proti niektorým prvokom.

Všetky aminoglykozidy 2. a 3. generácie, na rozdiel od aminoglykozidov 1. generácie, pôsobia proti Pseudomonas aeruginosa. Podľa stupňa antibakteriálneho pôsobenia proti kmeňom Pseudomonas aeruginosa jedným z najaktívnejších aminoglykozidov je tobramycín.

Spektrum antimikrobiálneho účinku sisomycínu je podobné ako u gentamicínu, ale sisomycín je účinnejší ako gentamicín proti rôznym druhom Proteus spp.., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomycín je aktívny in vitro proti mnohým gram-pozitívnym a gram-negatívnym mikroorganizmom, ale jeho aktivita proti gonokokom, vrátane kmeňov rezistentných na penicilín, má klinický význam. V klinickej praxi sa spektinomycín používa ako alternatívna liečba kvapavky u pacientov, ktorí majú precitlivenosť na penicilín, alebo keď sú gonokoky rezistentné na penicilín a iné lieky.

Jedným z najúčinnejších aminoglykozidov je amikacín. Amikacín je derivát kanamycínu A s najširším spektrom účinku v porovnaní s inými aminoglykozidmi, vrátane aeróbnych gramnegatívnych baktérií ( Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli atď.) a Mycobacterium tuberculosis. Amikacín je odolný voči enzýmom, ktoré inaktivujú iné aminoglykozidy a môže zostať aktívny proti kmeňom Pseudomonas aeruginosa rezistentné na tobramycín, gentamicín a netilmicín. Podľa niektorých údajov je pri empirickej liečbe urgentných stavov najvýhodnejší amikacín, pretože Viac ako 70 % kmeňov gramnegatívnych a grampozitívnych baktérií je citlivých na jeho pôsobenie. Súčasne by sa iné aminoglykozidy mali používať pri ťažkých stavoch až po potvrdení citlivosti izolovaných mikroorganizmov na gentamicín a iné lieky tejto skupiny, inak môže byť terapia neúčinná.

Stredne citlivé alebo odolné voči aminoglykozidom Streptococcus spp., Väčšina vnútrobunkových mikroorganizmov sú rezistentné anaeróby: Bacteroides spp., Clostridium spp.. Isepamycín (IV. generácia aminoglykozidov) je navyše účinný proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglykozidy môžu mať postantibiotický účinok, ktorý závisí od kmeňa mikroorganizmu a koncentrácie liečiva v mieste infekcie.

Dlhodobé a rozšírené používanie aminoglykozidov viedlo k rozvoju (okolo polovice 70. rokov) získanej rezistencie u mnohých kmeňov mikroorganizmov. Boli identifikované tri možné mechanizmy rozvoja liekovej rezistencie u baktérií:

1) enzymatická inaktivácia - produkcia enzýmov, ktoré modifikujú antibiotiká, baktériami;

2) znížená permeabilita cytoplazmatickej membrány (narušenie bunkových transportných systémov);

3) modifikácia cieľa účinku – podjednotky 30S bakteriálneho chromozómu (receptorový proteín podjednotky 30S môže chýbať alebo sa môže zmeniť v dôsledku chromozomálnej mutácie).

Bol opísaný štvrtý mechanizmus rezistencie voči aminoglykozidom — tzv. prirodzená stabilita. Takže fakultatívne mikroorganizmy, ktoré existujú v anaeróbnych podmienkach, sú zvyčajne odolné voči aminoglykozidom, pretože chýba im na kyslíku závislý transport liečiv do bunky.

Získaná rezistencia je často založená na inaktivácii aminoglykozidu bakteriálnymi enzýmami. Toto je hlavný typ rezistencie medzi gramnegatívnymi koliformnými baktériami a je kontrolovaný plazmidmi.

Boli objavené tri triedy enzýmov degradujúcich/modifikujúcich aminoglykozid (takzvané enzýmy modifikujúce aminoglykozid, AGM): acetyltransferázy (akceptovaná skratka AAC), fosfotransferázy (APH), nukleotidyltransferázy (adenylyltransferázy, ANT). Každý enzým je zastúpený niekoľkými typmi. Je známych viac ako 50 AGMF. Existujú minimálne 4 typy AAC, minimálne 5 typov ANT, viac ako 10 typov APH. Acetyltransferázy pôsobia na aminoskupiny a fosfotransferázy a nukleotidyltransferázy pôsobia na hydroxylové skupiny aminoglykozidovej molekuly. V dôsledku procesov acetylácie, fosforylácie a adenylácie sa mení štruktúra molekuly antibiotika, čo jej neumožňuje viazať sa na bakteriálny ribozóm, aminoglykozid neinhibuje syntézu proteínov a bunka zostáva životaschopná.

Inaktivačné enzýmy sú kódované plazmidovými génmi, ktoré sa prenášajú hlavne pri konjugácii. Široká prevalencia rezistencie prenášanej plazmidom, najmä medzi nemocničnými kmeňmi mikroorganizmov, výrazne obmedzuje použitie aminoglykozidov. Amikacín je odolnejší voči pôsobeniu bakteriálnych enzýmov (v dôsledku prítomnosti vedľajších radikálov).

AGMF sú lokalizované prevažne v periplazmatickom priestore bunky a nie sú vylučované do extracelulárneho priestoru. Najväčší počet AGMF je charakteristický pre gramnegatívne baktérie a určuje vývoj skríženej rezistencie v rámci skupiny aminoglykozidov. Počet modifikujúcich enzýmov v grampozitívnych baktériách je oveľa menší.

Predpokladá sa, že je nemožné syntetizovať aminoglykozid, ktorý nebude podliehať inaktivácii bakteriálnymi enzýmami, pretože existuje spojenie medzi bakteriálnou aktivitou antibiotika a prítomnosťou modifikovateľných funkčných skupín v jeho štruktúre.

Sekundárna rezistencia mikroorganizmov voči aminoglykozidom sa vyvíja rýchlo - typ rezistencie „streptomycín“. Kombinácia aminoglykozidov s beta-laktámami môže zabrániť vzniku mikrobiálnej rezistencie počas liečby vďaka synergii antibakteriálneho pôsobenia.

Aminoglykozidy 1. generácie podliehajú pôsobeniu 15 enzýmov, 2. generácie - 10 enzýmov a 3 enzýmy môžu pôsobiť na aminoglykozidy 3. a 4. generácie. V tomto ohľade, ak sú lieky tretej generácie neúčinné pri liečbe infekčnej choroby, nemá zmysel predpisovať aminoglykozidy prvej alebo druhej generácie.

Rezistencia mikroorganizmov voči aminoglykozidom spôsobená zmenami v štruktúre ribozómov je pomerne zriedkavá (s výnimkou streptomycínu). Modifikácia ribozómov je základom rezistencie na streptomycín u 5 % kmeňov Pseudomonas aeruginosa a v polovici kmeňov odolných voči nemu Enterococcus spp.. Kombinácia streptomycínu a penicilínov nemá na takéto kmene enterokokov synergický účinok. in vitro, ale tieto mikroorganizmy sú zvyčajne citlivé na kombináciu gentamicínu s penicilínmi, pretože gentamicín nie je charakterizovaný takým mechanizmom vzniku rezistencie.

Existujú baktérie závislé od streptomycínu, ktoré túto látku využívajú na svoj rast. Tento jav je spojený s mutáciou vedúcou k zmenám v proteíne receptora P12.

Farmakokinetika pre všetky aminoglykozidy je približne rovnaký. Molekuly aminoglykozidov sú vysoko polárne zlúčeniny, a preto sú zle rozpustné v lipidoch, a preto sa pri perorálnom podaní prakticky neabsorbujú z gastrointestinálneho traktu (menej ako 2 % sa dostanú do systémového obehu). V prípade infekčných ochorení gastrointestinálneho traktu sa však absorpcia zvyšuje, takže dlhodobé perorálne podávanie môže viesť k akumulácii aminoglykozidu a vzniku toxických koncentrácií. Hlavné spôsoby podávania aminoglykozidov pri systémovom použití sú intramuskulárne a intravenózne. Väzba aminoglykozidov na krvné bielkoviny je nízka a u rôznych liekov tejto skupiny kolíše od 0 do 30 % (napríklad tobramycín sa prakticky neviaže na bielkoviny). Čas na dosiahnutie Cmax pri intramuskulárnom podaní aminoglykozidov je 1-1,5 hodiny. U pacientov vo vážnom stave, najmä v šoku, sa absorpcia po intramuskulárnej injekcii môže spomaliť v dôsledku nedostatočného prekrvenia tkanív. Čas udržania terapeutickej koncentrácie v krvi pri podávaní každých 8 hodín je približne 8 – 10 hodín. Distribučný objem (0,15 – 0,3 l/kg) je blízky objemu extracelulárnej tekutiny a predstavuje 25 % čistej telesnej hmoty. Aminoglykozidy vzhľadom na svoju polaritu neprenikajú do väčšiny buniek. Sú distribuované hlavne v krvnej plazme a extracelulárnej tekutine (vrátane tekutiny z abscesu, pleurálneho výpotku, ascitickej, perikardiálnej, synoviálnej, lymfatickej a peritoneálnej tekutiny), okrem cerebrospinálnej tekutiny. Pri terapeutických koncentráciách u dospelých aminoglykozidy neprechádzajú cez BBB so zápalom mozgových blán, zvyšuje sa permeabilita. Napríklad pri absencii zápalu môže byť koncentrácia aminoglykozidu v cerebrospinálnej tekutine nižšia ako 10% sérovej hladiny, zatiaľ čo pri meningitíde môže dosiahnuť 20-50% obsahu v krvi. U novorodencov sa dosahujú vyššie koncentrácie v mozgovomiechovom moku ako u dospelých. Sú však telesné tkanivá, do ktorých aminoglykozidové antibiotiká dobre prenikajú a kde sa vnútrobunkovo ​​hromadia. Patria sem orgány s dobrým prekrvením – pečeň, obličky (hromadia sa v kôre), tkanivá vnútorné ucho. Koncentrácie aminoglykozidov vo vnútornom uchu a obličkách teda môžu byť 10-krát alebo viackrát vyššie ako ich plazmatické hladiny. V polymorfonukleárnych leukocytoch sa aminoglykozidy nachádzajú v koncentráciách, ktoré predstavujú približne 70 % extracelulárnych koncentrácií. Aminoglykozidy prakticky nepodliehajú biotransformácii. Vylučujú sa v nezmenenej forme obličkami cez glomerulárnu filtráciu, čím vznikajú vysoké koncentrácie v moči. V prípadoch, keď sa aminoglykozidy užívajú perorálne, 80-90% sa vylúči nezmenené stolicou. Nízke koncentrácie sa pozorujú v žlči, materskom mlieku a bronchiálnych sekrétoch. T1/2 z krvi u dospelých s normálnou funkciou obličiek je približne 2-2,5 hodiny; u detí je tento čas dlhší (v dôsledku nezrelosti vylučovacích mechanizmov). U novorodencov v prvých dňoch života môže byť T1/2 až 15-18 hodín, pričom do 21. dňa života sa T1/2 skracuje na 6 hodín (7-krát a viac). V prípade predávkovania alebo akumulácie aminoglykozidov je účinná hemodialýza a peritoneálna dialýza.

Hlavná svedectvo pri užívaní aminoglykozidov sú ťažké systémové infekcie spôsobené najmä aeróbnymi gramnegatívnymi baktériami a stafylokokmi (gentamicín, netilmicín, amikacín, tobramycín atď.). Aminoglykozidy sa niekedy predpisujú empiricky ako monoterapia častejšie, pri podozrení na zmiešanú etiológiu sa používajú v kombinácii s beta-laktámami a liečivami účinnými proti anaeróbom (napríklad linkosamidy).

Aminoglykozidy majú úzky terapeutický rozsah a sú toxickejšími zlúčeninami ako antibiotiká iných skupín, preto by sa mali predpisovať iba pri ťažkých ochoreniach a iba v prípadoch, keď sú menej toxické antibakteriálne látky neúčinné alebo z nejakého dôvodu kontraindikované.

Aminoglykozidy môžu byť indikované pri liečbe v nemocnici (nemocničná, nozokomiálna, z gréčtiny. nozokomeo- starostlivosť o pacienta) infekcie rôznej lokalizácie, účinné pri bakteriémii, sepse, podozrení na sepsu u pacientov s neutropéniou, endokarditídou, osteomyelitídou, komplikovanými intraabdominálnymi infekciami (peritonitída, absces v dutine brušnej). V urológii sa tieto lieky používajú (hlavne v nemocničnom prostredí) pri liečbe komplikovaných infekcií močového systému (ťažké formy pyelonefritídy, paranefritídy, urosepsa, karbunkul obličiek). Aminoglykozidy sa používajú pri liečbe pooperačných hnisavých komplikácií, po operáciách kostí a kĺbov a na prevenciu infekcií u pacientov s neutropéniou.

Aminoglykozidy sú indikované na liečbu nebezpečných infekčných ochorení vr. mor a tularémia (predovšetkým streptomycín).

Aminoglykozidy sa používajú v kombinovanej liečbe tuberkulózy: streptomycín - patrí do skupiny hlavných liekov proti tuberkulóze, používa sa aj na liečbu niektorých zriedkavých infekcií; kanamycín a amikacín sú rezervné lieky proti tuberkulóze.

Na špeciálne indikácie (črevné infekcie, selektívna črevná dekontaminácia) sa aminoglykozidy predpisujú perorálne (neomycín, kanamycín).

Povinné podmienky na predpisovanie aminoglykozidov sú:

Prísny výpočet dávky berúc do úvahy telesnú hmotnosť pacienta, vek, funkciu obličiek, miesto a závažnosť infekcie;

Dodržiavanie dávkovacieho režimu;

Monitorovanie koncentrácie látky v krvi;

Stanovenie hladiny kreatinínu v krvnej plazme (v dôsledku zvýšenia T1/2 pri zlyhaní obličiek);

Vykonávanie audiometrie pred a po liečbe.

V oftalmológii sa aminoglykozidy (amikacín, gentamicín, neomycín, netilmicín, tobramycín) používajú lokálne vo forme instilácií, subkonjunktiválnych a intravitreálnych injekcií, ako aj systémovo. Pripravia sa roztoky na lokálne použitie ex tempore. Aminoglykozidy prechádzajú cez hemato-oftalmologickú bariéru celkom dobre. Pri systémovom použití sa terapeutické koncentrácie v prednej komorovej komore a sklovci dosahujú pomaly (1-2 hodiny). Pri instilácii do spojovkového vaku prakticky nepodliehajú systémovej absorpcii a nachádzajú sa v terapeutických koncentráciách v stróme rohovky, vlhkosti prednej komory a sklovci do 6 hodín.

Indikácie na podávanie aminoglykozidov v očnej praxi sú nasledovné infekčné a zápalové ochorenia: blefaritída, konjunktivitída, keratokonjunktivitída, bakteriálna keratitída, dakryocystitída, uveitída a pod. Aminoglykozidy sa používajú aj na prevenciu pooperačných a poúrazových infekčných komplikácií. Streptomycín je najúčinnejší na liečbu tuberkulóznych očných lézií.

Pre lokálne použitie v oftalmológii a otorinolaryngológii pri hnisavej bakteriálnej infekcii boli vyvinuté špeciálne liekové formy gentamicínu, tobramycínu a neomycínu. Pri infekciách s výraznou zápalovou a alergickou zložkou sú účinné lekformy vr. masti obsahujúce dodatočný dexametazón alebo betametazón.

Všetky aminoglykozidové antibiotiká majú charakteristické toxické vlastnosti- ototoxicita (kochleárna a vestibulárna), nefrotoxicita a menej často neurotoxicita s rozvojom nervovosvalovej blokády.

Častejšie sa nefro- a ototoxicita vyskytuje u detí, starších pacientov a s počiatočnou poruchou funkcie obličiek a sluchu. Vývoj nefrotoxicity u detí mladších ako tri mesiace je však menej pravdepodobný ako u dospelých, pretože mechanizmus vychytávania aminoglykozidového antibiotika kefovým lemom obličkového epitelu ešte nie je dostatočne vyvinutý.

Podľa štúdií na zvieratách a ľuďoch je nefro- a ototoxicita aminoglykozidových antibiotík spôsobená tým, že sa vo vysokých koncentráciách akumulujú v obličkovej kôre, ako aj v endolymfe a perilymfe vnútorného ucha.

Ototoxicita aminoglykozidov je závažným prejavom ich vedľajších účinkov. Akumulácia látky vo vonkajších a vnútorných vláskových bunkách Cortiho orgánu vedie k ich zmenám. Reverzná difúzia látky do krvného obehu nastáva pomaly. T1/2 aminoglykozidov z tekutín vnútorného ucha je 5-6 krát vyšší ako T1/2 z krvi. Pri vysokých koncentráciách aminoglykozidu v krvi v sére sa zvyšuje riziko ototoxicity.

Závažnosť pretrvávajúcich porúch sluchu a vestibulárneho aparátu závisí od počtu poškodených vláskových buniek a zvyšuje sa so zvyšujúcou sa dĺžkou liečby. Pri opakovanom užívaní aminoglykozidov odumiera stále viac vlasových buniek, čo nakoniec vedie k hluchote. Počet vláskových buniek sa s vekom znižuje, takže ototoxicita je pravdepodobnejšia u starších pacientov.

Hoci všetky aminoglykozidy sú schopné spôsobiť sluchové aj vestibulárne poruchy, ototoxické účinky určitých liekov sú čiastočne selektívne. Streptomycín a gentamicín teda zvyčajne spôsobujú vestibulárne poruchy; amikacín, kanamycín a neomycín – sluchové, tobramycín – oboje. Oto frekvencia toxický účinokťažko posúdiť. Podľa audiometrie je to v priemere 10-25%. Kochleárne poruchy u detí sa môžu prejaviť ako hluchota a u detí mladších ako 1 rok - hluchota. S rozvojom ototoxicity je najskôr narušené vnímanie vysokých frekvencií (viac ako 4000 Hz), čo je možné zistiť pomocou audiometrie, potom dochádza k nezvratnej strate sluchu, citeľnej pre pacienta.

Keďže počiatočné prejavy ototoxicity sú reverzibilné, pacienti užívajúci aminoglykozidové antibiotiká vo vysokých dávkach a/alebo dlhodobo majú byť pozorne sledovaní. Strata sluchu sa však môže vyvinúť niekoľko týždňov po vysadení antibiotika.

Pri parenterálnom použití sú najviac ototoxické: neomycín > monomycín > kanamycín > amikacín.

Vestibulárne poruchy sa môžu prejaviť ako závraty, poruchy koordinácie pohybov, zmeny chôdze atď. Riziko vestibulárnych porúch je obzvlášť vysoké pri užívaní streptomycínu: podľa štúdií sa klinicky významné ireverzibilné vestibulárne poruchy vyskytli u 20 % pacientov užívajúcich streptomycín 500 mg 2 krát denne počas 4 týždňov.

Nefrotoxicita aminoglykozidov je spôsobená tým, že sa selektívne akumulujú v epitelových bunkách kôry obličiek a môžu spôsobiť štrukturálne a funkčné zmeny proximálne tubuly. Pri miernych dávkach dochádza k opuchu tubulárneho epitelu pri vysokých dávkach sa môže vyvinúť akútna tubulárna nekróza. Nefrotoxicita vedie k zvýšeniu hladín kreatinínu v sére alebo zníženiu klírensu kreatinínu. Mierne a zvyčajne reverzibilné poškodenie funkcie obličiek sa vyskytuje u 8 – 26 % pacientov, ktorí užívajú aminoglykozidy dlhšie ako niekoľko dní. Nefrotoxicita závisí od celková dávka a preto sa vyskytuje častejšie, keď dlhodobá liečba. Nefrotoxický účinok sa zvyšuje, ak C min v krvi prekročí toxický prah. Jednotlivé aminoglykozidy sa líšia stupňom nefrotoxicity, ktorý podľa pokusov na zvieratách závisí od koncentrácie liečiva v obličkovej kôre. Neomycín sa vo väčšej miere ako iné aminoglykozidy akumuluje v obličkách a má vysokú nefrotoxicitu, používa sa hlavne lokálne. Najmenšiu nefrotoxicitu majú streptomycín a netilmicín. V porovnaní s gentamicínom je amikacín menej nefrotoxický, ale o niečo viac ototoxický (častejšia je postihnutá sluchová časť VIII páru hlavových nervov ako vestibulárny). Pravdepodobnosť ototoxicity je vyššia pri poruche funkcie obličiek a dehydratácii, vr. horieť Jednorazové podanie dennej dávky (80 – 100 % normy) znižuje riziko toxických účinkov pri zachovaní podobnej klinickej účinnosti. Stupeň nefrotoxicity klesá v poradí: gentamicín> amikacín> kanamycín> tobramycín. Predpokladá sa, že rizikové faktory nefrotoxicity zahŕňajú pokročilý vek, ochorenie pečene a septický šok. Väčšina nebezpečný následok poškodenie obličiek je spomalenie eliminácie látky, čo ďalej zvyšuje toxicitu. Pretože proximálne tubulárne bunky sú schopné regenerácie, renálna dysfunkcia je zvyčajne reverzibilná, pokiaľ pacient nemá už existujúce ochorenie obličiek.

Aminoglykozidy môžu zhoršiť nervovosvalový prenos a spôsobiť neuromuskulárnu blokádu. V dôsledku slabosti bránicových a iných dýchacích svalov je možná paralýza dýchania. Podľa pokusov na zvieratách aminoglykozidy inhibujú uvoľňovanie acetylcholínu z presynaptických zakončení a znižujú citlivosť n-cholinergných receptorov k nemu na postsynaptických membránach.

Riziko tejto komplikácie sa zvyšuje v nasledujúce prípady: výskyt toxickej koncentrácie liečiv v krvi (8-10 krát vyššia ako terapeutická); dedičná alebo získaná predispozícia k poruche nervovosvalový prenos(napr. parkinsonizmus, myasténia gravis); novorodenecké obdobie, najmä u predčasne narodených detí (u novorodencov sú zásoby acetylcholínu malé a pri excitácii sa menej uvoľňuje do synaptickej štrbiny; navyše deti majú vyššiu aktivitu acetyl- a butyrylcholínesterázy, ktoré acetylcholín ničia); súčasné podávanie svalových relaxancií a iných liekov, ktoré ovplyvňujú nervovosvalový prenos.

Účinok aminoglykozidov na nervovosvalové vedenie je neutralizovaný vápnikom, preto sa na liečbu tejto komplikácie pacientovi intravenózne podávajú vápenaté soli.

Ostatným neurologické poruchy ktoré aminoglykozidy môžu spôsobiť, zahŕňajú encefalopatiu a parestézie. Streptomycín môže spôsobiť poškodenie zrakového nervu.

Aminoglykozidy nie sú silné alergény, takže kožná vyrážka, svrbenie a opuch nie sú časté. Pri správnej technike podania sa zriedkavo vyskytuje lokálny dráždivý účinok.

Prejav toxického účinku aminoglykozidov je tiež možný s lokálna aplikácia(najmä na pozadí zlyhania obličiek). Pri dlhšom vonkajšom použití, najmä na veľkých plochách poškodenej kože (rozsiahle rany, popáleniny), sa teda liek vstrebáva do systémového krvného obehu. Aminoglykozidy sa pri podávaní do seróznych dutín rýchlo absorbujú a je možná blokáda nervovosvalového prenosu.

Užívanie počas tehotenstva. Všetky aminoglykozidy prechádzajú placentou a niekedy vytvárajú významné koncentrácie v pupočníkovej krvi a/alebo plodovej vody a môže mať nefrotoxický účinok na plod (koncentrácia aminoglykozidov v krvi plodu je 50 % hladiny v krvi matky). Okrem toho existujú správy, že niektoré aminoglykozidy (streptomycín, tobramycín) spôsobili stratu sluchu, až úplnú nezvratnú obojstrannú vrodenú hluchotu u detí, ktorých matky počas tehotenstva dostávali aminoglykozidy. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití iných aminoglykozidov počas gravidity a neexistujú žiadne adekvátne a prísne kontrolované štúdie o použití u ľudí. V tomto ohľade je použitie aminoglykozidov počas tehotenstva možné len zo zdravotných dôvodov, keď antibiotiká iných skupín nemožno použiť alebo sa ukázali ako neúčinné.

Aplikácia počas dojčenie. Aminoglykozidy prechádzajú do materského mlieka v rôznych, ale malých množstvách (napríklad až 18 mcg/ml pre kanamycín). Aminoglykozidy sa však zle vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu a u detí neboli zaznamenané žiadne komplikácie s nimi spojené. Dojčenie by sa však malo počas liečby zastaviť, pretože existuje vysoká pravdepodobnosť, že sa u dieťaťa vyvinie dysbióza.

Interakcia s inými liekmi. Aminoglykozidové antibiotiká sú farmaceuticky inkompatibilné s penicilínmi, cefalosporínmi, heparínom sodným, chloramfenikolom (precipitát). Nepredpisujte súčasne alebo do 2-4 týždňov po liečbe aminoglykozidmi, ototoxickými liekmi (furosemid, kyselina etakrynová, polymyxíny, glykopeptidy, kyselina acetylsalicylová atď.) a nefrotoxické (meticilín, ureido- a karboxypenicilíny, polymyxíny, vankomycín, cefalosporíny prvej generácie, acyklovir, ganciklovir, amfotericín B, prípravky platiny a zlata, dextrány - Polyglyukin, Reopoliglyukin, indometacín atď.). Svalové relaxanciá zvyšujú pravdepodobnosť respiračnej paralýzy. Indometacín, fenylbutazón a iné NSAID, ktoré interferujú s prietokom krvi obličkami, môžu spomaliť vylučovanie aminoglykozidov z tela. So súčasným a/alebo konzistentná aplikácia dva alebo viac aminoglykozidov (neomycín, gentamicín, monomycín a tobramycín, netilmicín, amikacín) antibakteriálny účinok je oslabená (súťaž o jeden mechanizmus „zachytenia“ mikrobiálnou bunkou), a toxické účinky sa zintenzívňujú. Pri súčasnom použití s ​​liekmi na inhalačnú anestéziu vr. metoxyfluran, lieky podobné kurare, opioidné analgetiká, síran horečnatý a polymyxíny na parenterálne podanie ako aj pri transfúzii veľkého množstva krvi s citrátovými konzervačnými látkami sa nervovosvalová blokáda zvyšuje.

Anamnéza reakcií z precitlivenosti na jeden z aminoglykozidov je kontraindikáciou použitia iných liekov z tejto skupiny kvôli prítomnosti skríženej precitlivenosti. Pri používaní systémových aminoglykozidových antibiotík je potrebné zvážiť riziká a prínosy v prítomnosti nasledujúcich faktorov: zdravotné problémy: dehydratácia, ťažké zlyhanie obličiek s azotémiou a urémiou, lézie VIII páru hlavových nervov, choroby sluchového a vestibulárneho systému, neuritída sluchový nerv, myasthenia gravis, parkinsonizmus a botulizmus (kvôli tomu, že aminoglykozidy môžu spôsobiť narušenie nervovosvalového prenosu, čo vedie k ďalšiemu oslabeniu kostrové svaly), novorodenecké obdobie, predčasnosť, staroba.

Malo by sa vziať do úvahy, že stavy prispievajúce k výskytu ototoxicity a nefrotoxicity sú: predĺžený nadbytok (aj v malom rozsahu) terapeutickej koncentrácie liečiva v krvi; ochorenia obličiek a kardiovaskulárneho systému vedúce k kumulácii; ochorenia, ktoré uľahčujú penetráciu aminoglykozidu do likvoru vnútorného ucha (zápal stredného ucha, meningitída, pôrodné poranenie, hypoxia počas pôrodu a pod.), súčasné užívanie oto- a nefrotoxických liekov.

Aby sa zabránilo nefrotoxicite aminoglykozidov, je potrebné neustále monitorovanie funkcie obličiek: analýza moču, krvný test so stanovením kreatinínu a výpočet glomerulárnej filtrácie každé tri dni (ak sa tento ukazovateľ zníži o 50%, je potrebné prerušenie liečby), sledovanie koncentrácie liečiv v krvi. Treba mať na pamäti, že u pacientov so zlyhaním obličiek sa aminoglykozidy kumulujú a zvyšuje sa riziko nefrotoxicity, a preto je potrebná úprava dávky.

Aby sa zabránilo ototoxicite, je potrebné vykonávať audiometrické a laboratórne monitorovanie najmenej dvakrát týždenne, ako aj starostlivé sledovanie koncentrácií aminoglykozidov v krvi.

Vzhľadom na možnosť narušenia nervovosvalového prenosu počas liečby aminoglykozidmi sa tieto lieky nemajú predpisovať pacientom s myasthenia gravis, počas a po podávaní myorelaxancií.

Vzhľadom na to, že farmakokinetika aminoglykozidov je premenlivá a terapeutické koncentrácie môžu byť prekročené, je potrebné počas liečby sledovať koncentrácie liečiva v krvi. Maximálne koncentrácie v krvi sa líšia medzi rôznych pacientov a závisí od distribučného objemu. Distribučný objem závisí od telesnej hmotnosti, objemu tekutiny a tukového tkaniva a od stavu pacienta. Distribučný objem je napríklad zvýšený u pacientov s rozsiahlymi popáleninami a ascitom a naopak znížený pri svalovej dystrofii.

Pre aminoglykozidy T1/2 z vnútorného ucha a obličiek môže dosiahnuť 350 hodín alebo viac. Stopové koncentrácie antibiotík v krvi sa stanovujú dva alebo viac týždňov po prerušení liečby. V tomto ohľade je nemožné vykonať opakovať kurz po liečbe aminoglykozidmi počas 2-4 týždňov posledný termín liek tejto skupiny v dôsledku vysoká pravdepodobnosť vývoj vedľajších účinkov.

Aminoglykozidy sú antibiotiká polosyntetického alebo prírodného pôvodu. Majú baktericídny účinok a ničia patogénne mikroorganizmy, ktoré sú na ne citlivé.

Aminoglykozidy spôsobujú smrť patogénov iba za aeróbnych podmienok, proti ktorým sú neúčinné anaeróbne baktérie. Do tejto skupiny patrí niekoľko polosyntetických a asi tucet prírodných antibiotík vyrábaných z aktinomycét.

Mechanizmus účinku aminoglykozidov je založený na tvorbe ireverzibilných Kovalentné väzby s 30S ribozomálnymi podjednotkami baktérií je v dôsledku toho narušená biosyntéza bielkovín a narušená reprodukcia genetického materiálu v baktériách, čo vedie k bunkovej smrti.

Klasifikácia aminoglykozidov

V súčasnosti existuje niekoľko klasifikácií aminoglykozidových antibiotík: podľa spektra antimikrobiálnej aktivity, podľa charakteristík vývoja rezistencie pri dlhodobom užívaní lieku, keď sa počas terapie pozoruje zníženie alebo úplné vysadenie terapeutický účinok medikácie, podľa času zavedenia do klinickej praxe.

Jednu z najpopulárnejších klasifikácií navrhol I.B. Michajlov, autor učebnice „Klinická farmakológia“. Je založená na spektre účinku aminoglykozidov a charakteristike vzniku rezistencie a tolerancie baktérií voči aminoglykozidom. Identifikoval 4 generácie (generácie) antibakteriálny liek(ďalej len ABP) tejto skupiny. Aminoglykozidové antibiotiká zahŕňajú:

• 1. - streptomycín®, kanamycín®, neomycín®, paromomycín®;
• 2. – gentamicín ®;
• 3. – tobramycín ®, sisomycín ®, amikacín ®;
• 4 položky – isepamycín ® .

Na základe doby zavedenia do klinickej praxe a oblastí použitia sa navrhuje nasledujúca klasifikácia:

• lieky 1. generácie. Používajú sa proti mykobaktériám zo skupiny komplexu Mycobacterium tuberculosis, ktoré sú pôvodcami tuberkulózy. Lieky prvej generácie sú menej účinné proti stafylokokom a gramnegatívnej flóre. IN moderná medicína sa už prakticky nepoužívajú, keďže sú zastarané.
• Lieky 2. generácie. Zástupcom druhej skupiny je gentamicín ®, ktorý sa vyznačuje vysokou aktivitou proti Pseudomonas aeruginosa. Jeho zavedenie je spôsobené objavením sa kmeňov baktérií odolných voči antibiotikám.
• lieky 3. generácie. Aminoglykozidy 3. generácie vykazujú baktericídnu aktivitu proti Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa a Serratia
• Lieky 4. generácie. Isepamycín ® je indikovaný pri liečbe nokardiózy, mozgových abscesov, meningitídy, urologické ochorenia, hnisavé infekcie a sepsa.

Nedávne generácie boli vynájdené, keď sa stali známymi molekulárne mechanizmy bakteriálnej rezistencie a boli objavené špecifické enzýmy, ktoré inaktivujú antimikrobiálne liečivo.

Aminoglykozidové prípravky: zoznam a hlavné charakteristiky účinných látok

Moderný farmaceutický priemysel vyrába množstvo antibiotických produktov, ktoré sú v lekárňach prezentované pod týmito obchodnými názvami:

1	Amikabol®
2
3	Amikacín-Vial®
4	Amikacín-Fereín®
5	Amikacín sulfát®
6	Amikin®
7	Amikozit®
8	Bramitob®
9	Brulamycín®
10	Vero-Netilmicín®
11	Garamycín®
12
13	Gentamicín-AKOS®
14	Gentamicín-K®
15	Gentamicín-Fereín®
16	Gentamicín sulfát®
17	Gentamicín sulfát® 0,08 g
18	Gentamicín sulfát ® injekčný roztok 4%
19	Gentamicínová masť ® 0,1%
20	Dilaterol®
21
22
23	Kyselina kanamycín sulfát®
24	Kanamycín sulfát®
25	Kanamycín sulfát ® kyslý
26	Kirin®
27	Likacin®
28	Nebtsin®
29
30	Neomycín sulfát®
31	Netilmicin Protech®
32	Netilmicín sulfát®
33	Netromycín®
34	Nettavisk®
35	Nettacin®
36	Selemicín®
37
38	Streptomycín sulfát®
39	Toby®
40	Toby Podhaler®
41
42	Tobramycín-Gobbi®
43	Tobracin-ADS®
44
45	Tobrex 2X®
46	Tobriss®
47	Tobropt®
48	Tobrosopt®
49	Trobitsin®
50	Farcyklín®
51	Hemacin®

Najpopulárnejšie drogy sú uvedené nižšie.

Streptomycín®

Prášok biela farba podávané intramuskulárne. Bez zápachu.

• Indikácie: primárny komplex tuberkulózy, donovanóza, brucelóza.
• Aplikácia: individuálne. Podáva sa intramuskulárne, intratracheálne, aerosólom.
• Vedľajšie účinky: proteinúria, hematúria, apnoe, neuritída, zápal očného nervu, kožné vyrážky. Súbežné použitie s kapreomycínom ® zvyšuje riziko ototoxicity. V kombinácii so svalovými relaxanciami sa zvyšuje riziko vzniku neuromuskulárnej blokády.
• Počas liečby streptomycínom je potrebné sledovať stav vestibulárneho aparátu a rýchlosť glomerulárnej filtrácie.
• U pacientov s patológiami vylučovacieho systému sa denné dávky lieku znižujú v závislosti od rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

Neomycín®

Aerosól alebo masť na vonkajšie použitie. Homogénna konzistencia.

• Indikácie: , impetigo, hnisavé komplikácie na omrzliny a popáleniny.
• Vlastnosti aplikácie: Pred použitím prípravku sa odporúča fľaštičku pretrepať. Nastriekajte prípravok na postihnutú kožu po dobu troch sekúnd. Postup sa opakuje jeden až trikrát denne. Liek sa používa asi týždeň.
• Vedľajšie účinky: alergie, svrbenie, žihľavka, opuch. Dlhodobé užívanie spolu s gentamicínom ® a kolistínom ® vedie k zvýšeným toxickým účinkom.
• Je dôležité vyhnúť sa kontaktu s očami a sliznicami. Rozprášený produkt nevdychujte.

Kanamycín®

Prášok na prípravu roztoku.

• Indikácie: tuberkulóza, enteritída, kolitída, konjunktivitída, zápal a ulcerózne lézie rohovka.
• Vedľajšie účinky: hyperbilirubinémia, malabsorpcia, poruchy stolice, zvýšená tvorba plynu, anémia, trombocytopénia, bolesti hlavy, strata citlivosti svalov, epilepsia, strata koordinácie, slzenie, smäd, hyperémia, horúčka, Quinckeho edém.
• Kombinované použitie so streptomycínom, gentamicínom ®, florimycínom ® je prísne zakázané. Počas liečby kanamycínom ® sa tiež neodporúča užívať diuretiká. V kombinácii s β-laktámovými antibiotikami u pacientov so závažným zlyhaním obličiek je kanamycín ® inaktivovaný.

Gentamicín®

Roztok na intramuskulárne podanie.

• Indikácie: zápal žlčníka, zápal pľúc, pyothorax, sepsa. Infekčné lézie spôsobené ranami, popáleninami, fulminantnou ulceróznou pyodermou, furunkulózou atď.
• Vedľajšie účinky: nevoľnosť, vracanie, znížená koncentrácia hemoglobínu, oligúria, strata sluchu, angioedém, kožné vyrážky.
• Pri súčasnom použití s ​​indometacínom ® sa rýchlosť eliminácie liečiva znižuje. Lieky proti bolesti podávané inhalačne a gentamicín ® zvyšujú riziko rozvoja blokády nervovosvalového prenosu.

Tobramycín®

Roztok na inhaláciu a injekciu.

• Používa sa na liečbu: sepsa, kardiovaskulárne infekcie a genitourinárny systém, ochorenia dýchacích ciest.
• Vedľajšie účinky: dysfunkcia vestibulárneho aparátu, nevoľnosť, bolestivé pocity v mieste vpichu zníženie obsahu vápnika, draslíka a horčíka v krvnej plazme.
• Prínos antimikrobiálnej liečby musí prevážiť riziko vzniku vedľajšie účinky v nasledujúcich prípadoch: u pacientov s patologickými stavmi obličiek, poruchou sluchu, paralýzou trasenia. Súbežné užívanie s diuretikami a myorelaxanciami sa neodporúča.

Amikacín®

Indikácie a rozsah

Aminoglykozidové antibiotiká sa predpisujú pri nasledujúcich ochoreniach:

• kryptogénna sepsa;
• infekčné poškodenie tkaniva srdcovej chlopne;
• vznikajúce ako komplikácia traumatického poranenia mozgu a núdzovej neurochirurgickej intervencie;
• neutropenická horúčka;
• nozokomiálne;
• infekčná lézia obličkovej panvičky kalichy a obličkový parenchým ();
• intraabdominálne infekcie;
• syndróm diabetickej nohy;
• zápal kostnej drene, kompaktnej časti kosti, periostu, ako aj okolitých mäkkých tkanív;
• brucelóza;
• zápal rohovky;
• tuberkulóza.

Na prevenciu pooperačných infekčných a zápalových komplikácií sa podávajú antibakteriálne lieky. Aminoglykozidy sa nemajú používať na liečbu pneumónie získanej v komunite. Je to spôsobené nedostatočnou aktivitou antibiotík proti Streptococcus pneumoniae.

Kompetentné podávanie aminoglykozidov by malo byť sprevádzané:

• prísny výpočet dávkovania s prihliadnutím na vek, Všeobecná podmienka zdravie, chronické ochorenia, lokalizácia infekcie a pod.
• dodržiavanie dávkovacieho režimu, intervaly medzi dávkami lieku;
• správna voľba spôsobu podávania;
• diagnostika koncentrácie farmakologické činidlo v krvi;
• sledovanie hladiny kreatinínu v krvnej plazme. Jeho koncentrácia je dôležitým ukazovateľom činnosti obličiek.
• vedenie akumetrie, meranie ostrosti sluchu, stanovenie sluchovej citlivosti na zvukové vlny rôzne frekvencie.

Aminoglykozidy: vedľajšie účinky a kontraindikácie

Vysoká úroveň toxicity liekov môže spôsobiť:

• znížená citlivosť sluchový analyzátor, vzhľad cudzie zvuky v ušiach, pocit upchatia;
• poškodenie obličiek, ktoré sa prejavuje znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie tekutiny cez nefróny (štrukturálna a funkčná jednotka orgánu), kvalitatívnymi a kvantitatívnymi zmenami v moči.
• bolesti hlavy, závraty, motorické poruchy alebo ataxia. Tieto vedľajšie účinky sú obzvlášť výrazné u starších ľudí.
• letargia, strata sily, únava, mimovoľné svalové kontrakcie, znížená citlivosť kože.
• nervovosvalové poruchy, ťažkosti s dýchaním až úplné ochrnutie dýchacích svalov. Vedľajší účinok zvyšuje v dôsledku kombinovaného užívania antibiotík s lieky, ktoré znižujú tonus kostrových svalov. Pri antimikrobiálnej terapii aminoglykozidmi je nežiaduce podávať transfúziu citrátovej krvi, do ktorej sa pridáva citrát sodný, ktorý bráni jej zrážaniu.

Precitlivenosť v anamnéze a sklon k alergickým reakciám sú kontraindikáciou užívania všetkých liekov tejto skupiny. Je to kvôli možnej krížovej precitlivenosti.

Systémové použitie aminoglykozidov je kontraindikované pri:

• dehydratácia;
• individuálna intolerancia na amnoglykozidy;
• závažné zlyhanie obličiek;
• poškodenie vestibulocochleárneho nervu;
• myasthenia gravis;
• Parkinsonova choroba.

Liečba aminoglykozidmi u novorodencov, predčasne narodených detí a starších ľudí sa neodporúča.

Aminoglykozidy v tabletách sa považujú za menej účinné ako v ampulkách. Je to spôsobené tým, že injekčné formy majú väčšiu biologickú dostupnosť.

Tehotenstvo a laktácia

Aminoglykozidy sú silné antimikrobiálne lieky, ktorých účinok na plod nebol úplne študovaný. Je známe, že prechádzajú cez placentárnu bariéru, majú nefrotoxický účinok a v niektorých prípadoch podliehajú metabolickým premenám v orgánoch a tkanivách plodu.

Aminoglykozidy môžu viesť k úplnej bilaterálnej vrodenej hluchote a poškodeniu obličiek plodu.

Preto je použitie aminoglykozidov počas tehotenstva kontraindikované.

Aminoglykozidové lieky prechádzajú do materského mlieka. Preto pediatri dôrazne neodporúčajú liečbu antibiotikami počas dojčenia, aby sa predišlo komplikáciám.

Na našej webovej stránke sa môžete zoznámiť s väčšinou skupín antibiotík, úplné zoznamy drogy v nich zahrnuté, klasifikácie, história atď. dôležitá informácia. Na tento účel bola v hornom menu stránky vytvorená sekcia „“.