Dědičné metabolické poruchy (konec). ITEB ví, jak překonat hyperamonémii

Z amoniaku vznikají amonné sloučeniny, jejichž hlavním zdrojem v těle jsou deaminační procesy, které probíhají ve všech tkáních, především však ve svalech, mozku, játrech a ledvinách. Zdrojem amoniaku jsou navíc amonné soli vstřebané ze střeva, které vznikají při rozkladu bílkovin a jejich katabolitů vlivem střevní flóry. Výsledný amoniak je rychle vyloučen z těla nebo využit třemi způsoby: 1) interaguje s aminokyselinami (glutamová, asparagová a další); 2) vylučován ledvinami; 3) se mění na močovinu.

Hyperamonémii lze pozorovat při záchvatech eklampsie (viz) v důsledku zvýšené tvorby amonných iontů ve svalech a při srdeční dekompenzaci (nedostatečné vylučování amonných iontů ledvinami). Vyskytuje se i u dědičných metabolických poruch – arginin-sukcinová aminoacidurie (viz), citrullinurie, familiární hyperamonémie. Nejčastější příčinou hyperamonémie je však onemocnění jater, zejména cirhóza. Hyperamonémie vzniká buď snížením schopnosti tvořit močovinu, nebo v důsledku přítomnosti portacaválního zkratu krve. Obsah volných amonných iontů se za těchto podmínek může zvýšit 5-10krát. Množství amonia se znatelně zvyšuje u pacientů s cirhózou jater (viz) po krvácení z gastrointestinální trakt. To lze použít k určení příčiny krvácení: nepřítomnost hyperamonémie naznačuje, že krvácení pravděpodobně nesouvisí s cirhózou.

Diagnostický význam má i test s vyprovokovanou hyperamonémií požitím 5 gramů kyseliny octové nebo 1 gramu chloridu amonného; Přitom u zdravých lidí se obsah volných amonných iontů v krvi nemění, ale u pacientů s jaterní cirhózou se výrazně zvyšuje a v arteriální krev více než v žilách. Vysoká hyperamonémie je pozorována při významném selhání jater a hraje patogenetickou roli ve vývoji jaterní kóma(viz Hepatargia, Kóma).

Metody stanovení hyperamonémie jsou redukovány na separaci amoniaku a stanovení jeho množství (viz Amoniak). Studie by měla být provedena okamžitě po odběru krve, protože když stojí, obsah amoniaku se rychle zvyšuje (zdvojnásobení za 2 hodiny).

Terapeutická opatření při hyperamonémii spočívají v omezení příjmu čpavku ze střev (předepisováním potravin chudých na bílkoviny, omezením hnilobných procesů ve střevech pravidelným čištěním a užíváním antibiotik) a ve vazbě amoniaku v krvi (předepisováním kyseliny glutamové, argininu, kyselina jablečná). Doporučuje se také zavést hypertonický roztok glukózy s inzulínem.

Familiární hyperamonémie - dědičné onemocnění, přenášené autozomálně recesivním způsobem, spojené s poruchou Krebs-Henseleitova cyklu v důsledku poklesu aktivity jaterní ornitintranskarbamylázy, která je zodpovědná za tvorbu citrulinu z ornithinu a karbamylfosfátu. Charakterizováno přetrvávajícím zvýšením hladiny amoniaku v krvi. Popsáno v roce 1962 A. Russellem. Hlavní klinické příznaky jsou nejčastěji spojeny s poškozením centrálního nervového systému. Je poznamenáno vysoký stupeň mentální retardace způsobená toxický účinek zvýšená koncentrace amoniaku v krvi. Onemocnění se projevuje v prvních týdnech života zvracením, rozvojem dehydratace, acidózou a později kómatem. Onemocnění se může objevit později (existují pozorování 3- a 9letých dětí). Dočasné omezení bílkovin vede ke zlepšení, ale zvracení se periodicky obnovuje. Nejzávažnější účinek má zvýšení koncentrace amoniaku v krvi raného dětství, při formování mozkových funkcí. Dusík močoviny v krvi je prudce snížen.

Amoniak je poměrně agresivní látka, která dokáže otrávit naše tělo. U zdravý člověk Tohoto prvku je v těle poměrně málo – ne více než jedenáct až třicet dva mikromolů/litr, ale pokud se tyto limity zvýší asi dvakrát až třikrát, začne se rozvíjet otrava čpavkem. V případě, že podobná patologie je důsledkem porušení metabolický proces, můžeme hovořit o rozvoji hyperamonémie. Toto onemocnění se může objevit v jakémkoli věku a způsobit poměrně vážné komplikace vyžadující rychlou a správnou korekci.

Velmi přípustná úroveň amoniak v krvi se považuje za šedesát mikromolů/litr, pokud jeho koncentrace překročí tyto hodnoty, může dojít ke kómatu a smrti pacienta. Chronická forma hyperamonémie vyvolává vznik duševního deficitu.

Proč vzniká hyperamonémie? Příčiny stavu

Existuje několik faktorů, které mohou vyvolat vývoj této patologie. U novorozenců je tedy někdy zaznamenávána přechodná hyperamonémie, jako jedno ze stádií období adaptace na mimoděložní existenci. Tento patologický stav se projevuje přibližně druhý nebo třetí den po narození a často se rozvíjí u předčasně narozených dětí s intrauterinní růstovou retardací. Někdy podobné problémy se objevují u donošených dětí. Určitá část mladých pacientů však nevykazuje klinické příznaky hyperamonémie. Důvod této patologie spočívá v hladovění kyslíkem (hypoxie) během těhotenství nebo přímo během těhotenství pracovní činnost.

Hyperamonémie může být získána v tomto případě, je tvořena na pozadí onemocnění jater, stejně jako různé virové léze. Takový patologický stav je tedy často zaznamenán ve virové formě hepatitidy, na pozadí vývoje akutní selhání jater. Produkce močoviny z amoniaku může být narušena, pokud je poškozeno více než osmdesát procent jaterního parenchymu.

Kromě toho se množství amoniaku v krvi výrazně zvyšuje s cirhózou jater, rakovinou tohoto orgánu, tukovou degenerací a chronickou aktivní hepatitidou. Hyperamonémie může být způsobena i konzumací určitých léky včetně barbiturátů, narkotické drogy, furosemid atd.

Další skupinou důvodů, které způsobují toto onemocnění, je dědičné faktory. V tomto případě má pacient genetickou vadu jednoho z enzymů produkujících močovinu, kterých je celkem pět. Tyto typy onemocnění jsou tedy rozděleny do pěti typů.

Jak se hyperamonémie projevuje? Příznaky stavu

U novorozenců se nemoc projevuje poruchami mozkové činnosti. Takové projevy se stanou patrnými během prvních několika dnů po zahájení výživy bílkovinami. Dítě odmítá prso a začíná zvracet. Dítě se také obává dušnosti a těžké letargie. Tyto projevy poměrně rychle přecházejí do hlubokého kómatu. Záchvaty jsou také považovány za klasický příznak. Během vyšetření odborník zaznamenává zvýšení velikosti jater a neurologické projevy hlubokého kómatu.

Ve zralejším věku se hyperamonémie projevuje zvracením a ataxií, stejně jako znatelným zmatením. Pacient se stává podrážděným a jeho chování se stává agresivní. Takové záchvaty jsou pravidelně prokládány ospalostí a určitou letargií, přecházející do kómatu.

Hyperamonémie u novorozenců je často zaměňována se vznikem sepse a nesprávná diagnóza může vést ke smrti dítěte. Proto všechny děti, jejichž vážný stav nelze explicitně vysvětlit infekční léze se velmi doporučuje testování hladin amoniaku v plazmě.

Co by měli dělat ti, kteří mají hyperamonémii? Léčba stavu

Akutní rozvoj hyperamonémie vyžaduje okamžitou a ráznou korekci. Současně se odstraňuje amoniak a jsou přijímána opatření k zajištění těla správné množství kalorií a množství esenciálních aminokyselin. Všechny živiny, tekutiny a elektrolyty musí být podávány intravenózně.

Lipidové přípravky jsou považovány za vynikající zdroj kalorií. Kromě toho je nutné do intravenózních infuzí přidávat malé množství sloučenin obsahujících dusík, nejlépe ve formě neesenciálních aminokyselin. Po zlepšení stavu pacienta je mu předepsáno krmení s nízkým obsahem bílkovin. nutriční směs přes speciální nosní sondu.

Pokud je hyperamonémie způsobena poruchou v cyklu močoviny (jinou než deficit arginázy), podává se arginin.

V případě, že navzdory Přijatá opatření stav pacienta se nelepší, je nutná hemodialýza nebo peritoneální dialýza. Výměnné transfuze krev nijak zvlášť nesnižuje hladinu amoniaku, proto se tato technika používá v případech, kdy není možná rychlá dialýza, nebo pokud má novorozenec hyperbilirubinémii. Za nejpraktičtější možnost korekce se považuje peritoneální dialýza, která pomáhá snížit amoniak již po několika hodinách. Tato technika také pomáhá vyrovnat se se sekundární hyperamonémií.

Dlouhodobá terapie tohoto onemocnění je určena důvody jeho vývoje.

Jsou známy metabolické poruchy, které jsou způsobeny nedostatkem každého z 5 enzymů, které katalyzují reakci syntézy močoviny v játrech (obr. 30.13). Kroky omezujícími rychlost budou pravděpodobně reakce katalyzované karbamoylfosfátsyntázou (reakce 1), ornitinkarbamoyltransferázou (reakce 2) a arginázou (reakce 5). Protože močovinový cyklus přeměňuje amoniak na netoxickou močovinu, všechny poruchy syntézy močoviny způsobují otravu amoniakem. Ten je výraznější, když je blokována reakce 1 nebo 2, protože během syntézy citrulinu je amoniak již kovalentně vázán na atom uhlíku. Klinické příznaky společné všem poruchám močovinového cyklu jsou zvracení (u dětí), nechuť k potravinám bohatým na bílkoviny, nekoordinovanost, podrážděnost, ospalost a mentální retardace.

Klinické projevy a léčebné metody všech níže diskutovaných onemocnění jsou velmi podobné. Při omezení bílkovin ve stravě je pozorováno výrazné zlepšení a lze předejít mnoha poruchám mozková činnost. Jídlo by mělo být přijímáno často, v malých porcích, aby se zabránilo rychlá propagace hladina amoniaku v krvi.

Hyperamonémie typu I

Je popsán případ onemocnění spojeného s deficitem karbamonylfosfátsyntázy (reakce 1, obr. 30.13). Toto onemocnění je pravděpodobně dědičné.

Hyperamonémie typu II

Byla hlášena řada případů onemocnění souvisejících s deficitem ornitinkarbamoyltransferázy (reakce 2, obr. 30.13). Toto onemocnění je geneticky spojeno s chromozomem X. Matka má také hyperamonémii a averzi k potravinám bohatým na bílkoviny. Jediným stálým laboratorním a klinickým ukazatelem je zvýšení obsahu glutaminu v krvi, mozkomíšního moku a moč. Zdá se, že to odráží zvýšení syntézy glutaminu glutaminsyntázou (obr. 30.8), způsobené zvýšením hladin tkáňového amoniaku.

Citrulinémie

Tento vzácné onemocnění se pravděpodobně dědí recesivním způsobem. Vyznačuje se vylučováním moči velké množství citrulin (1-2 g-den 1); byl významně zvýšen obsah citrulinu v plazmě a mozkomíšním moku. U jednoho z pacientů byla zaznamenána úplná absence aktivity argininosukcinátsyntázy (reakce 3, obr. 30.13). U dalšího pacienta byla zjištěna modifikace tohoto enzymu. V kultuře fibroblastů od tohoto pacienta byla aktivita argininosukcinátsyntázy charakterizována hodnotou pro citrulin, která byla 25krát vyšší než obvykle. Pravděpodobně došlo k mutaci, která způsobila významnou, nikoli však „smrtelnou“ modifikaci struktury katalytického centra enzymu.

Citrulin (stejně jako argininosukcinát, viz níže) může sloužit jako odpadní nosič dusíku, protože obsahuje dusík „oddaný“ syntéze močoviny. Příjem argininu zvyšuje u pacientů s touto poruchou vylučování citrulinu. Stejně tak spotřeba benzoátu „kanáluje“ amonný dusík do hippurátu (přes glycin) (viz obrázek 32.2).

Argininosukcinátová acidurie

Toto vzácné onemocnění, dědičné recesivním způsobem, je charakterizováno zvýšenými hladinami argininosukcinátu v krvi, mozkomíšním moku a moči; často je doprovázena narušeným růstem vlasů. Ačkoli existují případy časného i pozdního nástupu onemocnění, obvykle se rozvíjí kolem dvou let věku a v raném věku je smrtelné.

Toto onemocnění je spojeno s absencí argininosukcinázy (reakce 4, obr. 30.13). V kultivovaných kožních fibroblastech zdravého člověka lze aktivitu tohoto enzymu zaznamenat, ale u pacientů s argininosukcinátovou acidurií chybí. U pacientů chybí argininosukcináza také v mozku, játrech, ledvinách a červených krvinkách. Diagnóza je stanovena poměrně snadno: moč pacienta je vyšetřena pomocí dvourozměrné papírové chromatografie a je detekován argininosukcinát. Pokud neanalyzujete moč okamžitě, ale po nějaké době, objeví se na chromatogramu další skvrny patřící cyklickým anhydridům, které se tvoří z argininosukcinátu. Pro potvrzení diagnózy se měří obsah argininosukcinázy v červených krvinkách. Pro včasná diagnóza krev odebraná z pupeční šňůra. Protože se argininosukcináza nachází také v buňkách plodové vody, lze diagnózu stanovit amniocentézou (punkcí amniotický vak). Ze stejných důvodů, které byly uvedeny při zvažování citrulinémie, při konzumaci argininu a benzoátu u posuzovaných pacientů se zvyšuje vylučování metabolitů obsahujících dusík.

Hyperargininémie

Tato porucha syntézy močoviny je charakterizována zvýšenou hladinou argininu v krvi a mozkomíšním moku, nízký obsah arginázy v erytrocytech (reakce 5, obr. 30.13) a zvýšení obsahu řady aminokyselin v moči, jako je tomu u lysin-cystinurie. To může odrážet kompetici mezi argininem na jedné straně a lysinem a cystinem na straně druhé během reabsorpce v renálních tubulech. Pokud je pacient převeden na nízkobílkovinnou dietu, dochází k poklesu hladiny amoniaku v krevní plazmě a obsahu řady aminokyselin v moči.

LITERATURA

Adams E., Frank L. Metabolismus prolinu a hydroxypro-linií, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. a kol. Léčba vrozených chyb syntézy močoviny. Aktivace alternativních cest syntézy a exprese odpadního dusíku, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Metabolismus aminokyselin u člověka, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. a kol. Neurologické výsledky u dětí s vrozenými chybami syntézy močoviny. Výsledek enzymopatií močovinového cyklu, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin. Patterns of Clinical Expression and Genetic Variation, Wiley, 1974.

Ratner S. Enzymy syntézy argininu a močoviny, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. Dlouhý pohled na metabolismus dusíku, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L. E., Scriver C. R. Poruchy metabolismu aminokyselin, kapitola 11. In: Metabolic Control and Disease, Bondy P. K., Rosenberg L. E. (eds.), Saunders, 1980.

Stanbury J.B. a kol. The Metaboli Basis of Inherited Disease, 5. vydání, McGraw-Hill, 1983.

Torchinsky Y. M. Transamination: Jeho objev, biologické a klinické aspekty (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Regulace asimilace sloučenin dusíku, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. Přehled vrozených chyb metabolismu a transportu aminokyselin u člověka, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

Zobrazení: 8574

Vytvořili jsme „portrét“ pacienta s organickou acidurií (OA): nejdůležitějším znakem byla absence přesnou diagnózu, což by vysvětlovalo opakující se příznaky. Byly zaznamenány různé stupně opoždění vývoje, růstu, psychózy, autismu a dalších abnormalit chování. Znatelné potravinová intolerance maso, ryby, mléčné výrobky a zvracení po jejich požití. Charakteristický specifický zápach tělo, neobvyklý zápach nebo barva moči. Objevují se známky postižení centrálního a periferního nervového systému, problémy se sluchem, řečí a zrakem. Pozornost přitahovaly i časté infekce, zejména záněty středního ucha, kandidální stomatitida, kvasinkové infekce a imunologický nedostatek; syndrom spánkové apnoe, hypotenze, kóma, Reyeův syndrom; záchvaty apnoe popř nenadálá smrt; alopecie a těžká dermatitida; mikro- a makrocefalie, obličejová dysmorfie; srdeční vady; prodloužená nevysvětlitelná nevolnost a zvracení, juvenilní artritida a bolest kloubů; nepotvrzený autoimunitní onemocnění; hepatomegalie, porucha srážlivosti krve, diseminovaná intravaskulární koagulace nesouvisející se známými faktory poruch v krevním systému nebo jiné nosologické formy; dlouhotrvající zácpa nebo průjem, které nejsou spojeny se známým stavem.

Obecné patogenetické mechanismy OA

Vývoj akutní nebo chronické metabolická acidóza v důsledku akumulace organických kyselin (OA).
Tvorba sloučenin jako je OK-CoA vede k vyčerpání sukcinyl- a acetyl-CoA a narušení procesů glukoneogeneze.
Inhibice reakcí Krebsova cyklu sloučeninami OK-CoA, což vede k narušení využití esterů CoA, poškození procesů ketolýzy a syntézy ATP a akumulaci pyruvátu a laktátu.
Tvorba esterů karnitinu se sloučeninami OK-CoA, vedoucí k vyčerpání jeho zásob v mitochondriích.
Mitochondriální poškození způsobené inhibicí Krebsova cyklu a deplecí karnitinu.
Narušení cyklu močoviny a akumulace amoniaku v důsledku poškození mitochondrií.
Inhibice některých OK systému utilizace glycinu, což způsobuje zvýšení jeho hladiny v organismu a projev jeho neurotropních vlastností (skupina ketotických hyperglycinemií, včetně propionové, izovalerické, metylmalonové acidurie a deficitu p-ketotiolasy).

Klinické typy klasických organických acidurií (podle J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)

Novorozenecká forma vždy probíhá jako „katastrofa novorozeneckého období“. Značky značky:
- vyskytující se náhle v prvních dnech života v minulosti zdravého novorozence odmítání jídla a zvracení;
- syndrom respirační tísně, apnoe a cyanotické záchvaty, které nelze vysvětlit konkrétnějšími příčinami;
- vznikající v prvních dnech života dítěte při krmení mateřské mléko nebo mléčná výživa (v situaci s pozdním kojením - na pozadí nedostatečné hydratace, nedostatečného doplňování energetických potřeb glukózou a zavedením plazmy) encefalopatie nevysvětlitelná z konkrétnějších důvodů, počínaje „letargií“, odmítáním jídla, zvracením, progredující do kómatu a provázená celkovou svalovou hypotonií, která může být kombinována s patologickou hypertonicitou končetin, myoklonickými křečemi a patologickými okulomotorickými příznaky.
Chronická intermitentní forma se projevuje v jakémkoli věku po novorozeneckém období. Podezřelé příznaky:
- „ketotická hypoglykémie“, vyskytující se s výraznými přechodnými příznaky v různé míře neurologické poruchy(zejména u dětí do 6 měsíců a starších 6 let);
- metabolická katastrofa, která vznikla na pozadí infekce dýchacích cest, průjem, konzumace „banketního“ jídla, klinicky nerozeznatelné od Reyeova syndromu.
Chronická progresivní forma obvykle začíná brzy dětství. Podezřelé příznaky:
- předními jsou progresivní opožďování psychomotorického vývoje a progresivní nebo periodicky se zhoršující extrapyramidové poruchy;
- poruchy příjmu potravy, anorexie, časté opakované zvracení;
- rozvoj metabolické katastrofy, jako u chronické intermitentní formy, s následným zvýšením neurologických příznaků;
- klinické projevy imunodeficience ve formě chronické kandidové infekce;
- osteoporóza.

U pacienta jakéhokoli věku s náhle rozvinutou metabolickou katastrofou je pravděpodobnost organické acidurie velmi vysoká.

Obecné laboratorní příznaky OA

Jsou detekovány pouze během metabolické krize.

Acidóza se zvýšenou aniontovou mezerou.
Ketonémie, ketonurie (ne u všech OA).
Ketonémie, ketonurie v kombinaci s hyperglycinémií (s izovalerickou, propionovou, methylmalonovou acidurií a deficitem p-ketothiolázy – ketotická hyperglycinemie).
Hypoglykémie, hyperglykémie nebo časté kolísání hladiny glukózy v krvi.
Zvýšené hladiny laktátu.
Zvýšené hladiny triglyceridů v krvi (není trvalým příznakem).
Intermitentně zvýšené hladiny kyseliny močové.
Mírné nebo závažné zvýšení hladiny amoniaku v krvi (lze zjistit pouze tehdy, když stresová zkouška s živočišnými bílkovinami).
Snížené hladiny močovinového dusíku.
Zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy.
Pancytopenie, neutropenie, trombocytopenie, snížené hladiny T a B lymfocytů, megaloblastická anémie (u některých OA).
Růst kvasinkových hub ve stolici (nutno posuzovat opatrně, protože je pravděpodobná kontaminace stolice mikroorganismy z perianálních záhybů).

Zdaleka nejvíc účinná metoda konfirmační diagnózou OA je plynová chromatografie a hmotnostní spektrometrie (senzitivita a specificita nad 90 %) vzorků ranní moči a méně často krve. Tato metoda nám umožňuje identifikovat (Willy Lennart, 2002):

akumulace patognomických metabolitů v moči během plynové chromatografie je účinnější než vyšetření krve (renální tubuly účinně neabsorbují organické kyseliny);
snížení hladiny karnitinu v krvi a moči.

Obecné principy léčby

Prevence infekcí, zejména chřipky a planých neštovic.
Aktivní snížení tělesné teploty při jakékoliv horečce (pacienti s OA by neměli užívat salicyláty v žádném věku).
Významné snížení proteinové zátěže (in akutní období přestat krmit, aminokyseliny a krevní přípravky jsou kontraindikovány; v meziútokovém období snížení množství bílkovin ve stravě z 2,0 na 0,5 g/kg), pokud možno stravování s výjimkou zdroje nestravitelných aminokyselin.
Snížení katabolismu zvýšením obsahu kalorií v potravinách díky sacharidům v interiktálním období; při metabolické krizi doplňování potřeby kalorií intravenózním podáním 10% roztoku glukózy s inzulínem (hlavní anabolický hormon). Je přijatelné udržovat hladinu glukózy v krvi mírně vyšší než 3,33 mmol/l u novorozenců a 5,55 mmol/l u starších dětí a dospělých.
Vazba a odstranění toxických metabolitů.
Doplnění nedostatku karnitinu (L-karnitin 50-100 mg/kg/den).
Zvýšení aktivity defektního enzymu podáváním kofaktorů.

Mezi metabolická onemocnění, která vyžadují neodkladnou péči, patří poruchy detoxikace amoniaku. Rozklad bílkovin má za následek produkci velkého množství dusíku ve formě amoniaku, chemické látky, která má neurotoxické účinky a za normálních okolností se přeměňuje na močovinu a vylučuje se močí. Hyperamonémie způsobuje „katastrofu perinatálního období“. Její včasná diagnóza umožňuje účinnou léčbu (tab. 4).

K detoxikaci amoniaku na močovinu dochází prostřednictvím série reakcí nazývaných močovinový cyklus. K syntéze močoviny je zapotřebí pět enzymů:

karbamylfosfát syntetáza;
ornitin transkarbamyláza (ornitin karbamoyltransferáza);
arginin sukcinát syntetáza (arginin sukcinát syntáza);
arginin sukcinát lyáza (arginisukcináza);
argináza.

Defekty těchto enzymů patří mezi nejčastější genetické důvody hyperamonémie u dětí. Kromě toho může dojít k výraznému zvýšení hladin amoniaku v plazmě při jiných vrozených poruchách metabolismu. Hlavní cesta vylučování dusíku u lidí - ve složení močoviny, která je syntetizována v játrech, poté vstupuje do krve a je vylučována ledvinami.

Na tvorbě 1 molu močoviny se podílí 1 mol amonných iontů, 1 mol oxidu uhličitého (aktivovaného Mg+ a ATP) a 1 mol aminu dusík aspartát. Při syntéze se spotřebují 3 moly ATP, 2 z nich se přemění na ADP a P1 a třetí na AMP a P, postupně se na ní podílí 5 enzymů. Ze 6 aminokyselin zapojených do procesu syntézy močoviny jedna (N-acetylglutamát) slouží jako aktivátor jednoho z enzymů a nepodílí se na chemických přeměnách. Zbývajících 5 - aspartát, arginin, ornitin, citrulin a argininosukcinát - slouží jako nosiče atomů, to znamená, že tvoří molekulu močoviny v moči. Aspartát a arginin jsou obsaženy v bílkovinách, zatímco 3 další aminokyseliny - ornitin, citrulin a argininosukcinát v bílkovinách obsaženy nejsou. Jejich hlavní úlohou je účast na syntéze močoviny, což je cyklický proces. Při syntéze močoviny tedy nedochází ke ztrátě ani akumulaci ornithinu, citrulinu, argininosukcinátu a argininu, spotřebovává se pouze amonný iont, CO 2, ATP a aspartát.

Protože močovinový cyklus přeměňuje amoniak na netoxickou močovinu, jakékoli narušení jeho syntézy způsobuje otravu amoniakem.

Klinické projevy hyperamonémie u dětí jsou spojeny především s poruchou funkce mozku a jsou si navzájem podobné, bez ohledu na příčinu.

I. Novorozenecké období.

Příznaky se obvykle objevují druhý den života a rychle postupují. Můžete si vybrat následující příznaky: odmítání jídla, zvracení, letargie, tachypnoe, letargie, křeče, kóma, hepatomegalie, teplotní labilita (hypotermie), intrakraniální krvácení (v důsledku koagulopatie).

II. Malé děti.

Příznaky: zpomalení růstu, fyzický vývoj, zvracení, selektivita potravy, snížená chuť k jídlu, ataxie, encefalopatie s epizodami letargie a letargie, záchvaty, mentální retardace.

III. Starší děti a teenageři.

Příznaky: chronické neurologické příznaky, duševní poruchy: období dezorientace, psychózy, deviantní formy chování, letargie, recidivující encefalopatie spojené s vysokým příjmem bílkovin, stres. U dětí s hyperamonémií je často diagnostikována generalizovaná infekce. Doba od prvních příznaků k nevratnému poškození mozku je velmi krátká, proto je nutné stanovit hladinu amoniaku v plazmě u každého dítěte, jehož klinické příznaky nelze vysvětlit banální infekcí.

Klasifikaci hyperamonémie uvádí Y. Zschocke, G. F. Hoffmann (1999).

Hyperamonémie typu 1 (způsobená deficitem karbamylfosfátsyntetázy a N-acetylglutamátsyntetázy).
Hyperamonémie typu 2 (způsobená nedostatkem ornitintranskarbamylázy).
Přechodná hyperamonémie novorozenců.

Diagnostika:

nouzové stanovení hladiny laktátu amoniaku v krvi;
provádění obecného nouzového výzkumného programu: hemogram, stanovení hladiny cukru v krvi, vyšetření elektrolytů, jaterní testy, koagulogram, stanovení acidobazického stavu, vyšetření krevních plynů;
nouzové stanovení obsahu aminokyselin v krvi a moči;
havarijní stanovení organických kyselin popř kyselina orotová v moči.

Diagnostická kritéria

Hlavním diagnostickým kritériem je hyperamonémie. Při koncentraci amoniaku v krevní plazmě 118 mmol/l dochází ke zvracení a letargii, při 175 mmol/l - kóma, při 290 mmol/l - křeče a při 465 mmol/l - smrt.

Na raná fáze Patognomickým indikátorem onemocnění je plynová alkalóza v důsledku centrálního účinku hyperamonémie.

U novorozenců a kojenců se však metabolická alkalóza (v důsledku zvracení) nebo metabolická (laktátová) acidóza (v důsledku snížené periferní cirkulace). Všechny výsledky laboratorní výzkum, včetně speciálních metabolických testů, musí být získány během několika hodin a v případě potřeby i přes noc. Znalost úrovně amoniaku vám to umožňuje diferenciální diagnostika na úrovni defektů enzymů močovinového cyklu.

V budoucnu k objasnění diagnózy (např. hyperamonémie) a chování diferenciální diagnostika jaterní selhání (vrozená hepatitida, tyrozinémie 1. typu, galaktosémie, deficit a-1-antitrypsinu, poruchy syntézy žlučových kyselin) je nutné stanovit hladinu enzymů v játrech. U poruch cyklu močoviny a organických acidurií (např. propionová acidurie, která představuje asi 30 % těžkých vrozených hyperamonemií), je syntéza močoviny blokována v důsledku nedostatku acetyl-CoA (potřebného pro syntézu N-acetylglutamátu). organické kyseliny) a inhibici tvorby N-acetylglutamátu organickými kyselinami. V časném stadiu onemocnění jsou organické acidurie spojeny s laktátovou acidózou, ale někdy se může vyvinout alkalóza v důsledku zvracení.

Hladiny amoniaku mohou být zvýšeny při nadměrné svalové aktivitě během asistované ventilace, syndromu dechové tísně u novorozenců nebo po generalizovaném záchvat. V těchto případech hladiny amoniaku zřídka přesahují 180 µmol/l.

Přechodná hyperamonémie způsobená otevřeným ductus venosus, zejména u novorozenců s syndrom respirační tísně. Plazmatický obsah MNZ< 1,6 мкмоль/л.

V současné době vyvinutý pohotovostní terapie s hyperamonémií (obsah volných amonných iontů v krevní plazmě přesahuje 200 µmol/la 350 mg/dl.).

V tomto případě je nutné:

přestat konzumovat bílkoviny;
přerušit katabolický stav vysokokalorickou infuzní terapií (>120 kcal/kg/den);
podávat arginin k udržení fungování ornitinového cyklu (cyklus močoviny);
detoxikace amoniaku.

Během prvních dvou hodin se provádí následující infuzní terapie:

20% glukóza 20 ml/kg (po 2 hodinách zkontrolujte hladinu laktátu v krvi); arginin hydrochlorid 360 μ/kg (»2 mmol/kg, monomolární roztok = 2 ml/kg); karnitin 50 mg/kg; Na-benzoát 350 mg/kg + Na-fenylbutyrát nebo fenylacetát 250 mg/kg (nepoužívat při podezření na organickou acidurii).

arginin hydrochlorid 350 mg/kg;
benzoan sodný 250 mg/kg (nepodávat při podezření na organickou acidurii);
fenylacetát - 250-500 mg/kg (nepodávat při podezření na organickou acidurii);
glukóza 10-20-30 mg/kg;
Intralipid 0,5-1 g/kg až 3 g/kg (kontrolní triglyceridy);
přiměřené množství tekutin a elektrolytů.

Kromě:

karnitin 100 mg/kg/den ve 3-4 dávkách (snížit, pokud se potvrdí porucha cyklu močoviny);
forsírovaná diuréza (furosemid 2 mg/kg perorálně nebo 1 mg/kg intravenózně každých 6 hodin);
nepodávejte ketokyseliny.

Prognóza je nepříznivá, pokud kóma trvá déle než 3 dny a jsou vyjádřeny příznaky a známky intrakraniální hypertenze.

Mezi různé formy Nejčastější hyperamonémie jsou následující (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Nedostatek karbamylfosfátsyntetázy (hyperamonémie typu I)

Ve většině případů se vada vyskytuje sporadicky, nelze však vyloučit autozomálně recesivní typ přenosu.

Klinické projevy závisí na závažnosti enzymového deficitu. Na úplná absence enzymu, onemocnění rychle postupuje a smrt může nastat během 2-3 dnů. U novorozenců s neúplnou blokádou enzymu je průběh onemocnění méně závažný. Jsou známy pozdní formy deficitu karbamylfosfátsyntetázy, projevující se mentální retardací, záchvaty zvracení a letargií.

Závažnost neurologických poruch se vysvětluje nejen intoxikací, ale také poškozením mozkové kůry a mozečku, poškozením neuronů, proliferací fibrilárních astrocytů a sklerotickými změnami.

Laboratorní diagnostika:

hyperamonémie bez zvýšení hladiny specifických aminokyselin v plazmě;
sekundární zvýšení glutaminu a alaninu;
kyselina orotová v moči chybí nebo je její obsah snížen.

Léčba. Nízkoproteinová dieta – 0,6 g/kg/den přírodní produkt a 0,6 g/kg/den jako esenciální aminokyseliny. U deficitu N-acetylglutamátsyntetázy je účinné perorální podávání karbamylglutamátu.

Předpověď. Děti, které přežijí, mohou mít vývojové zpoždění.

Nedostatek ornitin transkarbamylázy (hyperamonémie typu II)

Enzym katalyzuje produkci citrulinu. Defekt enzymu se dědí dominantním způsobem vázaným na X.

Homozygotní muži jsou postiženi vážněji než heterozygotní ženy. Novorození chlapci mají stejné klinické projevy jako u těžké hyperamonémie. Vymazané formy simulují Reyeův syndrom. Změny v nervovém systému jsou způsobeny degenerativními procesy v šedé a bílé hmotě mozkových hemisfér. Je detekováno mnoho abnormálních astrocytů, světlých jader a změn v cytoplazmě neuronů.

Laboratorní diagnostika:

zvýšené hladiny glutaminu a kyseliny orotové, snížení citrulinu;
u heterozygotních dívek lze po proteinové zátěži prokázat amoniak a ornitin v krevní plazmě a uvolňování kyseliny orotové do moči.

Diagnózu lze potvrdit stanovením aktivity enzymu, který se normálně nachází pouze v játrech. Prenatální diagnostika se provádí pomocí biopsie jater plodu.

Léčba. Podobně jako u deficitu karbamylfosfátsyntetázy, až na to, že místo argininu lze použít citrulin.

Předpověď. Pokud je deficit enzymu u novorozenců nižší než 2 % normy, dochází ke zlepšení během prvního týdne; s aktivitou pod 14 % a včasnou dietou, mentální a fyzický vývoj může uspokojivě pokračovat. Asymptomatičtí nosiči mají střední dysfunkci centrálního nervového systému ve srovnání se zdravými jedinci.

Citrulinémie (nedostatek syntézy kyseliny argininjantarové)

Onemocnění je založeno na nedostatku arginin sukcinátsyntetázy, což má za následek prudké zvýšení plazmatického citrulinu a zvýšené vylučování této aminokyseliny močí. Onemocnění se dědí autozomálně recesivním způsobem.

Existuje významný klinický a genetický polymorfismus od asymptomatických forem až po těžké a fatální formy.

Všechny formy jsou charakterizovány mentální retardací a neurologickými příznaky. Při úplném zablokování enzymu nastává letargie, hypotenze, křeče a kóma již první den života po kojení. Smrt může nastat v prvním dni života. Morfologické vyšetření mozku zemřelých dětí odhaluje neurální degeneraci a poruchy myelinizace. Gliové buňky jsou zvětšené a obsahují významné lipidové inkluze.

Laboratorní diagnostika:

zvýšení plazmatické koncentrace citrulinu. Diagnóza je potvrzena stanovením enzymové aktivity v leukocytech, fibroblastech a jaterních buňkách;
Hyperamonémie není vždy detekována u novorozenců s citrulinémií. Klinické příznaky nekorelují s plazmatickými koncentracemi amoniaku;
prenatální diagnostika je založena na stanovení enzymové aktivity v kultivaci plodové vody.

Léčba. Nízkoproteinová dieta (1,2 až 1,5 g/kg/den) s přídavkem argininu (0,4-0,7 g/kg).

Předpověď. Novorozenci s těžkými klinickými příznaky onemocnění mají extrémně nepříznivou prognózu. U vymazaných forem pacienti obvykle dobře reagují na dietní terapii s omezením bílkovin.

Argininemie

Onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1969 Terheggenem et al.

Typ dědičnosti je autozomálně recesivní.

Gen lidské jaterní arginázy byl mapován na chromozom 6q23.

Primárním biochemickým defektem je nedostatek enzymu arginázy, který katalyzuje rozklad argininu na ornitin a močovinu.

Příznaky se obvykle objevují po 6. měsíci věku: zvracení, podrážděnost, opožděný psychomotorický vývoj. NA časté příznaky u starších dětí zahrnují progresivní spasticitu se zkříženýma nohama, spastickou diplegii, ataxii, choreoatetózu a záchvaty. Klinické projevy jsou způsobeny chronickou intoxikací amoniakem. Má význam toxický účinek hromadění argininu, vedoucí k mentální retardaci po 2. roce života.

Laboratorní diagnostika:

zvýšený obsah arginin v plazmě;
stanovení aktivity arginázy v erytrocytech;
v moči je stanoven zvýšený obsah kyseliny orotové;
intrauterinní diagnostika je možná stanovením enzymatickou aktivitu argináza v fetálních erytrocytech.

Léčba. Dieta bez argininu. Kombinovaná terapie esenciální aminokyseliny s omezením všeobecné přijetí veverka.

Arginin jantarová acidurie

Nemoc byla poprvé popsána v roce 1958 S. Alanem. Typ dědičnosti je autozomálně recesivní.

Mutovaný gen je lokalizován na chromozomu 7.

Primárním biochemickým defektem je nedostatek enzymu arginin sukcinázy, který katalyzuje tvorbu argininu a fumarátu z kyseliny argininjantarové. Závažnost klinických projevů a biochemické změny výrazně kolísá. U neonatální formy onemocnění se během prvních dnů života rozvine těžká hyperamonémie a úmrtnost je velmi vysoká. Po krátkém asymptomatickém období je pozorováno odmítání potravy a anorexie. Poté jsou novorozenci ospalí, objevují se známky útlumu centrálního nervového systému a nakonec dochází ke kómatu. Byly také pozorovány respirační potíže, svalová hypotonie, konvulzivní syndrom, hepatomegalie, zvracení. Příčinou smrti byla apnoe a zástava srdce.

U subakutní nebo pozdní formy onemocnění se mohou první klinické projevy objevit již v raném dětství. Důležitým příznakem jsou neurologické poruchy: záchvaty, přechodná ataxie, opožděný psychomotorický vývoj nebo mentální retardace. Jsou pozorovány příznaky jako zvracení, hepatomegalie, zvýšená křehkost a suché vlasy.

Laboratorní data:

zvýšení koncentrace kyseliny argininjantarové v moči, krvi a mozkomíšním moku;
mírné zvýšení aktivity jaterních enzymů;
kyselina argininjantarová v zvýšené množství nachází se také v plodové vodě, pokud je plod nemocný.

Léčba: Na základě omezení bílkovin. Považuje se za vhodné užívat arginin při nízkoproteinové dietě.

Mezi našimi pozorováními jsou následující pouze orientační.

Dítě G., 2 roky 3 měsíce, bylo odesláno do Kliniky klinické nemocnice a PD s diagnózou dětská mozková obrna. Opožděný psychomotorický vývoj.

Stížnosti při přijetí: podrážděnost, agresivita, Silný zápach moč.

Proband z 1. těhotenství 1. porod. Těhotenství probíhalo s hrozbou ukončení od 13. týdne. Byla provedena konzervační terapie. Dodání do 38 týdnů. Narodila se holčička, m=2900 g, D=49 cm, s třikrát omotanou pupeční šňůrou kolem krku. Z porodnice byla propuštěna 8. den s diagnózou asfyxie I. stupně, NGLD I. stupně.

Byl na přirozené krmení až 7 měsíců. Do roku věku byla malátná a ospalá. Hlavičku drží od 5 měsíců, sedí od 9 měsíců, chodí od 1 roku 2 měsíce. Od 4 měsíců věku se objevil silný zápach moči („amoniak“). V 1. roce života prodělala akutní bronchitidu. Od 11 měsíců začala dívka odmítat jídlo a začala pravidelně zvracet. Dítě začalo být agresivní, snadno vzrušivé a špatně se s ním komunikovalo. Poprvé byla vyšetřena neurologem ve věku 1 rok 8 měsíců a diagnostikována dětská mozková obrna, atopicko-ataxická forma. Bylo provedeno ošetření. Léčba není účinná. Od 2 let je zaznamenána porucha chůze: klopýtá a často padá. Dítě si s dětmi nehraje, nemá zájem o hračky, nemluví.

Vlastnosti fenotypu

Dítě s nízkou výživou. Kůže bledý, suchý. Vlasy jsou tenké a lehké. Obvod hlavy 50 cm, výrazné čelo. Palpebrální štěrbiny D>S, epikantus, strabismus. Krátký nos. Vysoké nebe. Hrudní košširoký. Hypermobilita kloubů horní končetiny. Varózní postavení chodidel. Částečná kožní syndaktylie prstů II a III. Neurologický stav: S

Laboratorní výzkum:

Při studiu hladiny krevních aminokyselin metodou PICO TAG bylo zjištěno zvýšení lysinu a threoninu;
TLC aminokyselin ve 24hodinové moči: zvýšený ornithin, arginin, glycin, kyselina asparagová;
hladina kyseliny močové je 2krát vyšší než normálně;
počítačová tomografická studie mozku odhaluje středně výrazné známky hydrocefalu ve formě mírné expanze komorového systému a subarachnoidálního prostoru se střední hypoplazií mozkové kůry;
Ultrazvuk srdce: dysplastická kardiopatie;
Ultrazvuk jater: játra + 3,5 cm okraj je zhutněn, granulární parenchym, výrazně zvýšená echogenita;
Pankreas: ztluštění pouzdra, zvýšená echogenita;
Ultrazvuk ledvin: solná inlay;
při provádění testu moči - test dusíku = 1,3 (N - 1,1 g/l).

Po napsání diety s omezením bílkovin se stav dítěte výrazně zlepšil.

S přihlédnutím ke stížnostem, anamnéze a údajům z dalších výzkumných metod byl u dítěte diagnostikován deficit ornitintranskarbamylázy (hyperamonémie) s X-vázaným dominantním typem dědičnosti. Zpožděná rychlost vývoje psycho-řeči. Dysplastická kardiopatie. Dysmetabolická nefropatie.

I přesto, že periodická anémie a hemolýza jsou charakteristické pro řadu organických acidurií a hyperamonemií, setkali jsme se u pěti pacientů s případy, kdy tyto příznaky byly způsobeny enzymatickými defekty buněk zárodku erytrocytů – hereditární erytrocytární enzymopatie. Nejsystematičtější z nich jsou následující.

Nedostatek glutathionreduktázy. Není spojeno s hemolýzou. Nejpravděpodobnější příčinou je nedostatek riboflavinu.
Nedostatek glutathionperoxidázy. Souvislost s hemolýzou nebyla prokázána.
Nedostatek syntetických enzymů glutathionu. Je možný jak erytrocytární, tak tkáňový deficit těchto enzymů (gama-glutamyl-cysteinsyntetáza a glutathionsyntetáza). Klinický obraz závisí na stupni snížení aktivity enzymu a na tom, zda je ovlivněn cyklus gama-glutaminu v neerytroidní tkáni.
Nedostatek gama-glutamyl-cysteinsyntetázy 2 se projevuje zbytkovou enzymatickou aktivitou 5 % a je doprovázen periodickou žloutenkou, splenomegalií, tvorbou kamenů, neurologickými poruchami a generalizovanou aminoacidurií.
Insuficience 2 glutathionsyntetázy s poklesem aktivity enzymu pouze v erytrocytech, při zapojení tkáňového enzymu jsou zaznamenány příznaky charakteristické pro chronickou hemolýzu, kromě těchto příznaků neurologické poruchy, mentální retardace a hyperprodukce 5-oxoprolinu s oxoprolinurií; poznamenal.
Nedostatek glykolytických enzymů. Běžnými klinickými příznaky jsou chronická anémie, retikulocytóza a intermitentní hyperbilirubinémie. Úroveň anémie se zvyšuje s virovými infekcemi. U většiny dětí s deficitem glykolytických enzymů se v novorozeneckém období rozvine významná hyperbilirubinémie, jejíž hladina může vyžadovat náhradní krevní transfuzi. Neexistují žádné patognomické známky nedostatku glykolytického enzymu. Dědičné poruchy této skupiny enzymů je třeba předpokládat, když chronickou hemolytickou anémii nelze vysvětlit běžnějšími dědičnými příčinami – sférocytózou a hemoglobinopatií.
Nedostatek pyruvátkinázy. Pyruvátkináza je kódována 2 různými geny. Jeden (mapovaný na chromozomu 1) je exprimován v játrech a erytrocytech; druhý (mapovaný na chromozomu 15) - ve svalech a leukocytech. Hemolýza je pozorována u homozygotů pro abnormální gen lokalizovaný na chromozomu 1. Hemolýza může být velmi výrazná. Při splenektomii dochází ke snížení intenzity hemolýzy při zachování vysokého počtu retikulocytů.
Deficit glukózo-fosfát izomerázy. Druhá nejčastější dědičná enzymopatie. Gen je lokalizován na chromozomu 19. Hlavním projevem onemocnění je hemolýza. Hemolytická anémie způsobená nedostatkem tohoto enzymu je považována za příčinu novorozeneckého polyhydramnia. U dospělých je splenektomie středně účinná.
Deficit hexokinázy. Vzácná dědičná vada. Gen je lokalizován na chromozomu 10.
Deficit fosfoglycerátkinázy. X-vázaná vada. Ženy trpí hemolýzou různé závažnosti. U mužů je vada provázena těžkou hemolýzou, mentální retardací, poruchou řeči a dalšími neurologickými poruchami.
Deficit fosfofruktokinázy. Enzym se skládá ze 2 typů podjednotek – svalové (gen na chromozomu 1) a jater (gen na chromozomu 21). K hemolýze dochází pouze tehdy, když je aktivita enzymu nižší než 50 %. Již při 50 % enzymové aktivity je však pozorována výrazná svalová hypotenze. Kromě toho existuje další typ defektu tohoto enzymu s malou hemolýzou a bez poškození svalů.
Deficit triosa fosfát izomerázy. Provázené neurologickými poruchami a opožděným psychomotorickým vývojem, rozvíjející se po 6 měsících.
Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů doprovázené hemolýzou.
Deficit pyrimidin 5'-nukleotidázy. Jedna z nejčastějších enzymopatií je spojena s hemolýzou. Vyskytuje se mírná až střední anémie, splenomegalie a tendence k tvorbě pigmentových kamenů ve žlučníku. Splenektomie je neúčinná.
Nadbytek adenosin deminázy. Dědí se autozomálně dominantním způsobem. V novorozeneckém období je pozorována hyperbilirubinémie. Ve vyšším věku je zaznamenána mírná anémie a retikulocytóza.
Deficit adenylátkinázy. Souvislost s hemolytickou anémií nebyla prokázána.

Do skupiny poruch intermediárního metabolismu patří poruchy metabolismu mastných kyselin, sacharidů a jejich transportu, mitochondriální poruchy, poruchy spojené s nedostatkem vitamínů, poruchy transportu aminokyselin a poruchy metabolismu minerálů.

Druhou skupinu tvoří poruchy biosyntézy a štěpení komplexních molekul - poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů, lysozomální střádavá onemocnění, peroxizomální poruchy metabolismu izoprenoidů a sterolů, poruchy metabolismu žlučových kyselin a hemů, vrozené poruchy glykosylace, poruchy metabolismu lipoproteinů.

Změny v této skupině metabolických onemocnění se na rozdíl od předchozí projevují pomalým progresivním průběhem a obecně přijímané metabolické studie je špatně rozpoznávají. K jejich identifikaci jsou zapotřebí specifické studie.

Třetí skupina metabolických poruch - defekty mediátorů a příbuzné poruchy - poruchy metabolismu glycinů a serinů, pterinů a biogenních aminů, gama-aminobutyrátů. Doufáme, že to oznámíme v blízké budoucnosti.

Snažíme se nabourat standardní představu, že metabolické poruchy mohou pochopit pouze biochemici.

Pokud ve vašem životě byli tak skvělí učitelé biochemie jako profesor Aron Abramovič Utevskij a takoví kolegové, jako je biochemik profesor Ivan Fedorovič Paskevich, pak přesvědčení, že metabolická onemocnění může být klinickým lékařem pochopeno, budete vždy s vámi. Musíte se jen pokusit říct vše jasně.

Literatura

Berezov T.T., Korovkin B.F. Biologická chemie. M., Medicína, 1990, 528 s.
Berman R.E., Vaughan V.K. Průvodce pediatrií. M., Medicína, 1991, svazek 2, 540 s.
Bochkov N.P. Klinická genetika. M., Medicína, 2001, 388 s.
Bradbury M. Koncept hematoencefalické bariéry: Trans. z angličtiny M., Medicína, 1983, 421 s.
Veltishchev Yu.E., Bochkov N.P. Lidská dědičná patologie. M., Akademie lékařských věd SSSR, 1992, sv. 2, 246 s.
Gerasimova N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. Metody stanovení fenylalaninu v plazmě a krevních skvrnách sušených na papíře // Laboratorní práce, 1995, č. 3, s. 38-41.
Gorbunova V.N., Baranova B.S. Úvod do molekulární diagnostiky a genové terapie dědičných chorob. Petrohrad, Speciální literatura, 1997, 287 s.
Zapadnyuk V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S.. Aminokyseliny v medicíně. K., Zdraví, 1982, 199 s.
Kopylová N.V., Bankov A.D. Jak žít s fenylketonurií? - Republikánské centrum pro screening novorozenců, Moskva, 1990, 223 s.
Lambot P. Identifikace nemocí v novorozeneckém období a její kritéria//Rew. Med. Liedge, 1984, č. 10, s. 410-412.
Mac Murray W. Metabolismus u lidí. Základní nauky o vztahu biochemie s fyziologií a patologií. M., Mir, 1980, 368 s.
Marshall William J. Klinická biochemie: Trans. z angličtiny / Ed. Dr. med. Sciences N.I. Novíková. Petrohrad, Science RAS, 2000, 367 s.
Murray R, Groener D, Mayes P, Rodwell. Biochemie člověka: Přel. z angličtiny / Ed. L.M. Ginodman. M., Mir, 1993, roč. 2, 414 s.
Novikova I.V., Pesochina E.A., Tikotskaya A.G. Výsledky 10 let hromadného screeningu novorozenců na fenylketonurii // Ultrazvuková perinatální diagnostika. Charkov - Lvov, 1997, č. 8, s. 197-208.
Rokitsky P.F. Biologická statistika. Minsk: VSh, 1967, 327 s.
Dědičné poruchy neuropsychického vývoje dětí. Ed. P.A. Temina, L.3. Kazantseva. M., Medicína, 1998, 518 s.
Encyklopedie klinických laboratorních testů. Ed. R. Titsa: Přel. z angličtiny Ed. prof. V.V. Menšikov. M., Labinform, 1997, 942 stran.
Kirsten K. Ahring. Naše zkušenosti s PreKUnil Tablets. Neuropediatrické oddělení, The John F. Kennedy Institute, Glostmp, Dánsko. 2002.-1-12 s.
I G Jennings, R G H Bavlna, B Kobe. Strukturální interpretace mutací v proteinu fenylalanynhydroxylázy pomáhá při identifikaci korelací genotypu a fenotypu u fenylketonurie // Genetika. - 2000, - č. 8. — S. 683-696.
Giovannini M, Fiori L. PKU u léčených a neléčených dospělých.// 5. setkání mezinárodní společnosti pro neonatální screening. — Univerzita v Miláně, Itálie. 2002. -30 rub.
Harvey L. Levy. Novorozenecký screening Od místa k diagnostice a léčbě.// 5. setkání mezinárodní společnosti pro novorozenecký screening. Boston, Massachusetts, USA. — 2002. — 22-24 s.
Rex Moats. Koncentrace fenylalaninu v mozku: Relevance pro změnu stravy u PKU // Inborn Error Review Series No. 11. - Childrens Hospital Los-Angeles, USA. 2001. - 20 hodin
Elizabeth J., Quackenbush a Harvey Levy. Sledování atypického deficitu biopterin syntázy zjištěného neonatálním screeningem // Therd meeting of the international society for neonatal screening and 12th national neonatal screening Symposium. — Boston, Massachusetts, USA. -1996. — 57 str.

Pokud na této stránce najdete chybu, zvýrazněte ji a stiskněte Ctrl+Enter.

Léčba akutní hyperamonémie Hyperamonémie vyžaduje rychlou a energickou léčbu. Jeho cílem je odstranit amoniak a poskytnout tělu dostatečné množství kalorií a esenciálních aminokyselin (inhibice katabolických procesů) (tab. 133.2-2). Živiny, tekutiny a elektrolyty jsou podávány intravenózně. Spolehlivým zdrojem kalorií jsou lipidové přípravky (1 g/kg denně) pro intravenózní podání. Do intravenózních roztoků se přidává minimální množství sloučenin obsahujících dusík (0,25 g/kg za den), nejlépe ve formě esenciálních aminokyselin. Ihned po zlepšení stavu začíná krmení nízkoproteinovými (0,5-1,0 g/kg denně) nutričními směsmi nosní sondou.

Při hyperamonémii v důsledku poruchy cyklu močoviny (kromě deficitu arginázy) je třeba podávat arginin, protože slouží jako zdroj ornithinu a N-acetylglutamátu pro tento cyklus (obr. 133.12). U pacientů s citrulinémií reaguje 1 mol argininu s 1 molem amoniaku (ve formě fosfátu močoviny) za vzniku citrulinu. Při arginin sukcinátové acidémii reagují 2 moly amoniaku (jako karbamylfosfát a aspartát) s argininem za vzniku kyseliny argininjantarové. Citrulin a kyselina argininjantarová jsou mnohem méně toxické a jsou snadněji vylučovány ledvinami než amoniak. Podávání argininu v případech deficitu karbamylfosfátsyntetázy nebo je indikováno, protože se za takových podmínek stává esenciální aminokyselinou. Při nedostatku ornitintranskarbamylázy pomáhá citrulin (200 mg/kg denně), protože jeho 1 mol váže 1 mol amoniaku (ve formě kyseliny asparagové) za vzniku argininu. U pacientů s deficitem arginázy je podávání argininu nebo citrulinu kontraindikováno. Nedostatek arginázy je vzácný a stejně zřídka způsobuje akutní gynerammonemii. V případech sekundární hyperamonémie (v důsledku organické acidémie) se arginin nedoporučuje, protože v takových podmínkách nemusí být prospěšný. Při první epizodě hyperamonémie u novorozenců, dokud nebude stanovena definitivní diagnóza, by však měl být podáván arginin.

Pro maximální účinek lze podávat benzoát, fenylacetát a arginin společně. Po podání jednotlivých dávek pokračují v konstantní infuzi těchto sloučenin až do eliminace akutního stavu (tabulka 133.2-2). Je třeba si uvědomit, že benzoát a fenylacetát jsou k dispozici v koncentrované formě před intravenózním podáním, musí být zředěny, aby se získaly 1-2% roztoky. Když jsou tyto sloučeniny podávány ve vhodných dávkách, tělo dostává značné množství sodíku, a to je třeba vzít v úvahu při výpočtu celkové denní potřeby sodíku. Podávání benzoátu a fenylacetátu novorozencům s hyperamonémií vyžaduje opatrnost, protože tyto látky vytěsňují bilirubin z vazby na albumin, a tím mohou zvyšovat plazmatické hladiny nepřímého bilirubinu. V takových případech se doporučuje před podáním benzoátu nebo fenylacetátu snížit hladinu bilirubinu na bezpečnou úroveň.

Pokud se po několika hodinách přes všechna tato opatření koncentrace amoniaku v krvi znatelně nesníží, je třeba zahájit hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu. Výměnná krevní transfuze slabě snižuje obsah amoniaku v těle. K této metodě se přistupuje pouze tehdy, když není možné rychle provést dialýzu nebo pokud má novorozenec hyperbilirubinémii. Postup hemodialýzy je technicky složitý a ne vždy dostupný. Nejpraktičtější metodou je proto peritoneální dialýza. Když se provádí, během několika hodin hladina amoniaku v plazmě výrazně klesá a ve většině případů se po 48 hodinách zcela normalizuje. Peritoneální dialýza účinně odstraňuje z těla nejen amoniak, ale i organické kyseliny, proto je indikována i při sekundární hyperamonémii.

Včasné podání neomycinu a laktulózy nosní sondou zabrání produkci čpavku střevními bakteriemi. Normalizace hladiny amoniaku nevede okamžitě k vymizení neurologických příznaků, někdy to trvá několik dní.

Dlouhodobá terapie. Jakmile se dítě zaměří na sebe, jsou přijata opatření proti základní příčině hyperamonémie. Bez ohledu na enzymatický defekt vyžadují všichni pacienti určitou formu restrikce bílkovin (ne více než 1-2 g/kg denně). Pokud je močovinový cyklus narušen, je normální hladina amoniaku v krvi udržována chronickým podáváním benzoátu (250-500 mg/kg denně), fenylacetátu (250-500 mg/kg 8 dní) a argininu (200-400 mg/kg/den) nebo citrulin (v případech nedostatku ornitintranskarbamylázy 200-400 mg/kg/den). Místo nepříjemného zápachu fenylacetátu lze použít fenylbutyrát. Doporučuje se také přidat do stravy karnitin, protože beisoát a fenylacetát snižují jeho obsah v těle. Klinická účinnost ornithinu však nebyla prokázána. Nezbytná je prevence dalších stavů, které podporují katabolické procesy.