Aminoglykosidové léky. Aminoglykosidy. Obecný popis skupiny léčiv

Terapeutické rozmezí aminoglykosidů je úzké. Jejich hlavní vedlejší účinky jsou nefrotoxicita a ototoxicita. Občas je pozorována respirační deprese.

Nefrotoxicita je způsobena akumulací aminoglykosidů v tubulárních a peritubulárních buňkách, poškozením proximálních tubulů a snížením GFR. Při dlouhém průběhu léčby (10-14 dní) nefro toxický účinek(zvýšení hladiny sérového kreatininu o více než 0,5 % oproti výchozí hodnotě) je pozorováno u 5-10 % dospělých. Riziko nefrotoxicity závisí na mnoha faktorech, jako je věk (nefrotoxicita je nejčastější u starších osob a vzácná u dětí), současně užívaná medikace a stav hydratace. Poškození ledvin se projevuje postupným zvyšováním koncentrace kreatininu v séru několik dní po zahájení léčby. Koncentrace kreatininu se normalizují po snížení dávky nebo vysazení léku. Během léčby aminoglykosidy musí být koncentrace kreatininu stanovena každých 3-5 dní a častěji, pokud se zvyšuje.

Nefrotoxicita hlavních léků této skupiny (gentamicin, tobramycin, amikacin) je stejná. Streptomycin zřídka vykazuje nefrotoxicitu.

Ototoxický účinek aminoglykosidů se projevuje nedoslýchavostí a vestibulárními poruchami. Aminoglykosidy totiž poškozují vlasové buňky vnitřní ucho ototoxický účinek může být nevratný. Jeho riziko se zvyšuje při dlouhodobé léčbě, vysokých sérových koncentracích léků (zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin), hypovolémii a současném užívání jiných ototoxických léků, zejména kyseliny etakrynové. Přestože jsou příznaky ototoxicity při rutinním vyšetření detekovány jen zřídka (u méně než 1 % pacientů), je nutné monitorovat sérové koncentrace aminoglykosidů a omezit dobu léčby. Pomocí speciálních výzkumných metod, jako je audiometrie, se asymptomatická ztráta sluchu na vysokofrekvenční zvuky zjišťuje mnohem častěji.

Všechny aminoglykosidy mají přibližně stejnou ototoxicitu.

Potlačení nervosvalového přenosu pod vlivem aminoglykosidů je způsobeno poklesem uvolňování acetylcholinu z nervová zakončení a částečně i vlivem na postsynaptickou membránu. Vzácně to vede k těžké respirační depresi. Mezi rizikové faktory patří hypokalcémie, podávání aminoglykosidů do dutiny břišní, užívání myorelaxancií a předchozí respirační deprese. Vyhnout se tato komplikace aminoglykosidy se podávají intravenózně po dobu alespoň 30 minut nebo intramuskulárně. Podávání vápníku zabraňuje respirační depresi způsobené aminoglykosidy.

Neměli byste odmítat užívání aminoglykosidů (pokud jsou indikovány) ze strachu z jejich vedlejších účinků: jsou obvykle mírné a reverzibilní. Aby nedošlo k předávkování nebo naopak podání nedostatečného množství léku, sledujte sérovou koncentraci aminoglykosidů.

Aminoglykosidy (aminoglykosidové aminocyklitoly) jsou skupinou přírodních a semisyntetických antibiotik, která jsou si podobná chemickou strukturou, spektrem antimikrobiální aktivity, farmakokinetickými vlastnostmi a spektrem nežádoucích účinků. Běžné jméno„Aminoglykosidy“ sloučeniny této skupiny byly získány díky přítomnosti aminosacharidů v molekule spojených glykosidickou vazbou s fragmentem aglykonu – hexózou (aminocyklitol). Hexózu představuje streptidin (streptomycin) nebo 2-deoxy-D-streptamin (jiné aminoglykosidy). Počet aminokyselinových cukerných zbytků se mezi aminoglykosidy liší. Například neomycin má 3, kanamycin a gentamicin 2. V současné době skupina aminoglykosidů zahrnuje více než 10 přírodních antibiotik produkovaných zářivými houbami Actinomyces(neomycin, kanamycin, tobramycin atd.), Micromonospora(gentamicin atd.) a několik polosyntetických získaných na jejich základě (například amikacin je derivát kanamycinu A a získává se z něj). Do skupiny aminoglykosidů patří i strukturálně podobné přírodní aminocyklitolové antibiotikum spektinomycin, které neobsahuje aminosacharidy.

Mechanismus působení Aminoglykosidová antibiotika jsou spojena s ireverzibilní inhibicí syntézy proteinů na úrovni ribozomů u mikroorganismů na ně citlivých. Na rozdíl od jiných inhibitorů syntézy proteinů mají aminoglykosidy spíše baktericidní než bakteriostatický účinek. Aminoglykosidy pronikají do bakteriálních buněk pasivní difúzí přes póry vnější membrány a aktivním transportem. Transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu závisí na přenosu elektronů v dýchacím řetězci, této fázi jejich vstupu do buňky, tzv. energeticky závislá etapa I je limitující. Transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu je zpomalen nebo zcela blokován v přítomnosti iontů Ca2+ nebo Mg2+, v hyperosmolárním prostředí, při nízkých hodnotách pH a za anaerobních podmínek. Například antibakteriální aktivita aminoglykosidů je výrazně snížena v anaerobním prostředí abscesů a v hyperosmolární kyselé moči.

Po vstupu do buňky se aminoglykosidy vážou na specifické receptorové proteiny na podjednotce 30S bakteriálních ribozomů. Podjednotka 30S se skládá z 21 proteinů a jedné molekuly 16S rRNA (ribozomální RNA). Zahrnuje například vazbu streptomycinu na ribozomy alespoň tři proteiny a možná 16S rRNA. Aminoglykosidy narušují syntézu ribozomálních proteinů několika způsoby: 1) antibiotika se vážou na podjednotku 30S ribozomu a narušují zahájení syntézy proteinů, fixují komplex sestávající z podjednotek 30S a 50S na iniciační kodon mRNA; to vede k hromadění abnormálních iniciačních komplexů (tzv. monosomů) a zastavení další translace; 2) aminoglykosidy vazbou na podjednotku 30S ribozomu narušují čtení informace z RNA, což vede k předčasnému ukončení translace a odtržení ribozomálního komplexu od proteinu, jehož syntéza není dokončena; 3) aminoglykosidy navíc způsobují substituce jednotlivých aminokyselin v rostoucím polypeptidovém řetězci, což vede k tvorbě defektních proteinů.

Syntetizované abnormální proteiny, které jsou integrovány do cytoplazmatické membrány, mohou narušit její strukturu, změnit permeabilitu a urychlit pronikání aminoglykosidů do buňky. Tato fáze transportu aminoglykosidů je tzv. energeticky závislá etapa II. V důsledku postupné destrukce cytoplazmatické membrány opouštějí bakteriální buňku ionty, velké molekuly a proteiny. Baktericidní účinek aminoglykosidů lze vysvětlit tím, že tvorba defektních polypeptidů a inhibice syntézy normálních proteinů v mikrobiální buňce vede k narušení důležitých funkcí buňky, které podporují její životaschopnost, vč. k narušení struktury a funkce cytoplazmatické membrány bakterií a v konečném důsledku vede k buněčné smrti.

Historický odkaz. Aminoglykosidy jsou jedním z prvních antibiotik. První aminoglykosid, streptomycin, izoloval Z.A. Waksman a jeho kolegové v roce 1943 ze zářivého hřibu Streptomyces griseus. Streptomycin byl první chemoterapeutický prostředek, který byl nalezen široké uplatnění k léčbě tuberkulózy, včetně tuberkulózní meningitidy.

V roce 1949 z kultury Streptomyces fradiae Waxman a Lechevalier izolovali neomycin. Kanamycin je vyráběné antibiotikum Streptomyces kanamyceticus, byl poprvé získán Umezawou a jeho kolegy v Japonsku v roce 1957. Gentamicin je antibiotikum produkované aktinomycetami rodu Micromonospora, byl poprvé studován a popsán M. Weinsteinem a jeho kolegy v roce 1963. Tobramycin a amikacin byly do klinické praxe zavedeny v 70. letech.

Netilmicin má podobné vlastnosti jako gentamicin a tobramycin. Avšak přidání ethylové skupiny k aminoskupině v první poloze 2-deoxystreptaminového kruhu chrání molekulu před enzymatickou degradací. V tomto ohledu není netilmicin inaktivován mnoha bakteriemi rezistentními na gentamicin a tobramycin. Netilmicin má méně výrazný ototoxický účinek ve srovnání s jinými aminoglykosidy.

Existují různé klasifikací aminoglykosidy, vč. podle posloupnosti zavádění léčiv do lékařské praxe, podle spektra antimikrobiální aktivity, podle charakteristiky vývoje sekundární rezistence mikroorganismů vůči nim.

Do první skupiny tedy podle jedné z klasifikací patří první přírodní aminoglykosidy, které našly uplatnění při léčbě infekčních onemocnění: streptomycin, neomycin, monomycin (paromomycin), kanamycin. Do druhé skupiny patří modernější přírodní aminoglykosidy: gentamicin, sisomycin, tobramycin. Třetí skupinu tvoří semisyntetické aminoglykosidy: amikacin, netilmicin, isepamycin (v Rusku dosud neregistrovaný).

Podle klasifikace prezentované I.B. Michajlova (na základě spektra účinku a rysů vzniku rezistence) se rozlišují čtyři generace aminoglykosidů:

I generace: streptomycin, neomycin, kanamycin, monomycin.

II generace: gentamicin.

III generace: tobramycin, amikacin, netilmicin, sisomycin.

IV generace: isepamycin.

Aminoglykosidová antibiotika mají široký rozsah antimikrobiální působení. Jsou zvláště účinné proti aerobní gramnegativní flóře, vč. rodiny Enterobacteriaceae, počítaje v to Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktivní proti gramnegativním tyčinkám jiných čeledí, vč. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Z grampozitivních bakterií jsou na aminoglykosidy citlivé především grampozitivní koky - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Jednotlivé aminoglykosidy se liší aktivitou a spektrem účinku. Největší aktivitu proti vykazují aminoglykosidy první generace (streptomycin, kanamycin). M. tuberculosis a některá atypická mykobakteria. Monomycin je méně účinný proti některým gramnegativním aerobům a stafylokokům, ale je účinný proti některým prvokům.

Všechny aminoglykosidy II a III generace na rozdíl od aminoglykosidů první generace působí proti Pseudomonas aeruginosa. Podle stupně antibakteriálního působení proti kmenům Pseudomonas aeruginosa jedním z nejaktivnějších aminoglykosidů je tobramycin.

Spektrum antimikrobiálního účinku sisomycinu je podobné jako u gentamicinu, ale sisomycin je účinnější než gentamicin proti odlišné typy Proteus spp.., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomycin je aktivní in vitro proti mnoha grampozitivním a gramnegativním mikroorganismům, ale klinický význam působí proti gonokokům, včetně kmenů odolných vůči penicilinu. V klinická praxe Spectinomycin se používá jako alternativní lék k léčbě kapavky u pacientů s přecitlivělostí na penicilin nebo s rezistencí gonokoků na penicilin a další léky.

Jedním z nejúčinnějších aminoglykosidů je amikacin. Amikacin je derivát kanamycinu A s nejširším spektrem účinku ve srovnání s jinými aminoglykosidy, včetně aerobních gramnegativních bakterií ( Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli atd.) a Mycobacterium tuberculosis. Amikacin je odolný vůči enzymům, které inaktivují jiné aminoglykosidy, a může zůstat aktivní proti kmenům Pseudomonas aeruginosa rezistentní na tobramycin, gentamicin a netilmicin. Podle některých údajů kdy empirická terapie pro urgentní stavy je nejvhodnější amikacin, protože Více než 70 % kmenů gramnegativních a grampozitivních bakterií je citlivých na jeho působení. Ostatní aminoglykosidy by přitom měly být u těžkých stavů použity až po potvrzení citlivosti izolovaných mikroorganismů na gentamicin a další léky této skupiny, jinak může být terapie neúčinná.

Středně citlivý nebo odolný vůči aminoglykosidům Streptococcus spp., Většina intracelulárních mikroorganismů jsou rezistentní anaeroby: Bacteroides spp., Clostridium spp.. Isepamycin (IV generace aminoglykosidů) je navíc účinný proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglykosidy mohou mít postantibiotický účinek, který závisí na kmeni mikroorganismu a koncentraci léčiva v místě infekce.

Dlouhodobé a široké používání aminoglykosidů vedlo k rozvoji (kolem poloviny 70. let) získané rezistence u mnoha kmenů mikroorganismů. Byly identifikovány tři možné mechanismy rozvoje lékové rezistence u bakterií:

1) enzymatická inaktivace - produkce enzymů, které modifikují antibiotika, bakteriemi;

2) snížená permeabilita cytoplazmatické membrány (zhoršená dopravní systémy buňky);

3) modifikace cíle působení - podjednotky 30S bakteriálního chromozomu (receptorový protein podjednotky 30S může chybět nebo se může změnit v důsledku chromozomální mutace).

Byl popsán čtvrtý mechanismus rezistence k aminoglykosidům – tzv. přirozená stabilita. Takže fakultativní mikroorganismy, které existují za anaerobních podmínek, jsou obvykle odolné vůči aminoglykosidům, protože postrádají na kyslíku závislý transport léčiv do buňky.

Získaná rezistence je často založena na inaktivaci aminoglykosidu bakteriálními enzymy. Toto je hlavní typ rezistence mezi gramnegativními bakteriemi střevní skupina, který je řízen plasmidy.

Byly objeveny tři třídy enzymů degradujících/modifikujících aminoglykosidy (tzv. aminoglykosidy modifikující enzymy, AGM): acetyltransferázy (akceptovaná zkratka AAC), fosfotransferázy (APH), nukleotidyltransferázy (adenylyltransferázy, ANT). Každý enzym je zastoupen několika typy. Je známo více než 50 AGMF. Existují minimálně 4 typy AAC, minimálně 5 typů ANT, více než 10 typů APH. Acetyltransferázy působí na aminoskupiny a fosfotransferázy a nukleotidyltransferázy působí na hydroxylové skupiny molekuly aminoglykosidu. V důsledku procesů acetylace, fosforylace a adenylace se mění struktura molekuly antibiotika, která v důsledku toho neumožňuje vazbu na bakteriální ribozom, aminoglykosid neinhibuje syntézu bílkovin a buňka zůstává životaschopná.

Inaktivační enzymy jsou kódovány plazmidovými geny, které se přenášejí především při konjugaci. Rozšířená prevalence rezistence přenášené plasmidy, zejména mezi nemocničními kmeny mikroorganismů, významně omezuje použití aminoglykosidů. Amikacin je odolnější vůči působení bakteriálních enzymů (díky přítomnosti postranních radikálů).

AGMF jsou lokalizovány převážně v periplazmatickém prostoru buňky a nejsou vylučovány do extracelulárního prostoru. Největší počet AGMF je charakteristický pro gramnegativní bakterie a určuje vývoj zkřížené rezistence v rámci skupiny aminoglykosidů. Počet modifikujících enzymů u grampozitivních bakterií je mnohem menší.

Má se za to, že je nemožné syntetizovat aminoglykosid, který by nepodléhal inaktivaci bakteriálními enzymy, protože existuje souvislost mezi bakteriální aktivitou antibiotika a přítomností modifikovatelných funkčních skupin v jeho struktuře.

Sekundární rezistence mikroorganismů k aminoglykosidům se rychle rozvíjí - typ rezistence „streptomycin“. Kombinace aminoglykosidů s beta-laktamy může zabránit rozvoji mikrobiální rezistence během léčby díky synergii antibakteriálního působení.

Aminoglykosidy 1. generace podléhají působení 15 enzymů, 2. generace - 10 enzymů a 3 enzymy mohou působit na aminoglykosidy 3. a 4. generace. V tomto ohledu, pokud jsou léky třetí generace neúčinné při léčbě infekčního onemocnění, nemá smysl předepisovat aminoglykosidy první nebo druhé generace.

Rezistence mikroorganismů na aminoglykosidy, způsobená změnami ve struktuře ribozomů, je poměrně vzácná (s výjimkou streptomycinu). Modifikace ribozomů je základem rezistence vůči streptomycinu u 5 % kmenů Pseudomonas aeruginosa a u poloviny kmenů k němu odolných Enterococcus spp.. Kombinace streptomycinu a penicilinů nemá na takové kmeny enterokoků synergický účinek. in vitro, ale tyto mikroorganismy jsou obvykle citlivé na kombinaci gentamicinu s peniciliny, protože gentamicin není charakterizován takovým mechanismem vývoje rezistence.

Existují bakterie závislé na streptomycinu, které tuto látku využívají pro svůj růst. Tento jev je spojen s mutací vedoucí ke změnám v proteinu receptoru P12.

Farmakokinetika pro všechny aminoglykosidy je přibližně stejný. Molekuly aminoglykosidů jsou vysoce polární sloučeniny, a proto jsou špatně rozpustné v lipidech, a proto se při perorálním podání prakticky nevstřebávají z gastrointestinálního traktu (méně než 2 % se dostávají do systémového oběhu). Nicméně, když infekční choroby Gastrointestinální absorpce se zvyšuje, takže dlouhodobé perorální podávání může vést k akumulaci aminoglykosidů a výskytu toxických koncentrací. Hlavní cesty podání aminoglykosidů při systémovém použití jsou intramuskulární a intravenózní. Vazba aminoglykosidů na krevní bílkoviny je nízká a u různých léků této skupiny se pohybuje od 0 do 30 % (např. tobramycin se na bílkoviny prakticky neváže). Doba k dosažení Cmax při intramuskulárním podání aminoglykosidů je 1-1,5 hodiny U pacientů ve vážném stavu, zejména v šoku, se může absorpce po intramuskulární injekci zpomalit špatné zásobení krví tkaniny. Doba udržení terapeutické koncentrace v krvi při podávání každých 8 hodin je přibližně 8-10 hodin. Distribuční objem (0,15-0,3 l/kg) se blíží objemu extracelulární tekutiny a je 25 % čisté tělesné hmoty. Aminoglykosidy díky své polaritě nepronikají do většiny buněk. Jsou distribuovány především v krevní plazmě a v extracelulární tekutině (včetně abscesové tekutiny, pleurálního výpotku, ascitické, perikardiální, synoviální, lymfatické a peritoneální tekutiny), kromě mozkomíšního moku. V terapeutických koncentracích u dospělých aminoglykosidy neprocházejí BBB se zánětem mozkových blan, permeabilita se zvyšuje. Například při absenci zánětu může být koncentrace aminoglykosidu v mozkomíšním moku nižší než 10 % sérové hladiny, zatímco u meningitidy může dosáhnout 20–50 % obsahu v krvi. U novorozenců je dosahováno vyšších koncentrací v mozkomíšním moku než u dospělých. Existují však tělesné tkáně, do kterých aminoglykosidová antibiotika dobře pronikají a kde se intracelulárně hromadí. Patří sem orgány s dobrým krevním zásobením – játra, ledviny (hromadí se v kůra), tkáň vnitřního ucha. Koncentrace aminoglykosidů ve vnitřním uchu a ledvinách tak mohou být 10krát i vícekrát vyšší než jejich plazmatické hladiny. V polymorfonukleárních leukocytech se aminoglykosidy nacházejí v koncentracích, které tvoří přibližně 70 % extracelulárních koncentrací. Aminoglykosidy prakticky nepodléhají biotransformaci. Jsou vylučovány v nezměněné podobě ledvinami prostřednictvím glomerulární filtrace, čímž vznikají vysoké koncentrace v moči. V případech, kdy jsou aminoglykosidy užívány perorálně, je 80-90 % vyloučeno v nezměněné formě stolicí. Nízké koncentrace jsou pozorovány ve žluči, mateřském mléce a bronchiálním sekretu. T1/2 z krve u dospělých s normální funkcí ledvin je přibližně 2-2,5 hodiny; u dětí je tato doba delší (vzhledem k nezralosti vylučovacích mechanismů). U novorozenců v prvních dnech života může být T1/2 až 15-18 hodin, zkrácení na 6 hodin do 21. dne života se zvyšuje s selhání ledvin(7 a vícekrát). V případě předávkování nebo akumulace aminoglykosidů je účinná hemodialýza a peritoneální dialýza.

Hlavní svědectví užívání aminoglykosidů jsou těžké systémové infekce způsobené převážně aerobními gramnegativními bakteriemi a stafylokoky (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramycin aj.). Aminoglykosidy jsou někdy předepisovány empiricky jako monoterapie častěji, při podezření na smíšenou etiologii se používají v kombinaci s beta-laktamy a léky působícími proti anaerobům (např. linkosamidy).

Aminoglykosidy mají úzký terapeutický rozsah a jsou toxičtějšími sloučeninami než antibiotika jiných skupin, proto by měly být předepisovány pouze u závažných onemocnění a pouze v případech, kdy jsou méně toxická antibakteriální činidla neúčinná nebo z nějakého důvodu kontraindikována.

Aminoglykosidy mohou být indikovány při léčbě v nemocnici (nemocniční, nozokomiální, z řec. nosokomeo- péče o pacienta) infekce různé lokalizace, účinný při bakteriémii, sepsi, suspektní sepsi u pacientů s neutropenií, endokarditidou, osteomyelitidou, komplikovanými nitrobřišními infekcemi (peritonitida, absces v dutině břišní). V urologii se tyto léky používají (především v nemocničním prostředí) při léčbě komplikovaných infekcí močového systému ( těžké formy pyelonefritida, paranefritida, urosepse, karbunkul ledvin). Aminoglykosidy se používají v pooperační léčbě hnisavé komplikace po operacích kostí a kloubů k prevenci infekcí u pacientů s neutropenií.

Aminoglykosidy jsou indikovány k léčbě nebezpečných infekčních onemocnění vč. mor a tularémie (především streptomycin).

Aminoglykosidy se používají v kombinovaná terapie tuberkulóza: streptomycin - patří do skupiny hlavních antituberkulotik, používá se i k léčbě některých vzácných infekcí; kanamycin a amikacin jsou rezervní antituberkulotika.

Podle speciální indikace (střevní infekce, selektivní střevní dekontaminace) aminoglykosidy jsou předepisovány perorálně (neomycin, kanamycin).

Povinné podmínky pro předepisování aminoglykosidů jsou:

Přísný výpočet dávky s ohledem na tělesnou hmotnost pacienta, věk, funkci ledvin, umístění a závažnost infekce;

Dodržování dávkovacího režimu;

Sledování koncentrace látky v krvi;

Stanovení hladiny kreatininu v krevní plazmě (kvůli zvýšení T1/2 při selhání ledvin);

Provádění audiometrie před a po léčbě.

V oftalmologii se aminoglykosidy (amikacin, gentamicin, neomycin, netilmicin, tobramycin) používají lokálně ve formě instilací, subkonjunktiválních a intravitreálních injekcí i systémově. Připravují se roztoky pro místní použití ex tempore. Aminoglykosidy procházejí hemato-oftalmologickou bariérou docela dobře. Při systémovém použití je terapeutických koncentrací v tekutině přední komory a sklivci dosaženo pomalu (1-2 hodiny). Při instilaci do spojivkového vaku prakticky nepodléhají systémové absorpci a během 6 hodin se nacházejí v terapeutických koncentracích ve stromatu rohovky, vlhkosti přední komory a sklivci.

Indikacemi pro podávání aminoglykosidů v oční praxi jsou tato infekční a zánětlivá onemocnění: blefaritida, konjunktivitida, keratokonjunktivitida, bakteriální keratitida, dakryocystitida, uveitida aj. Aminoglykosidy se také používají k prevenci pooperačních a poúrazových infekční komplikace. Streptomycin je nejúčinnější pro léčbu tuberkulózních očních lézí.

Pro lokální použití v oftalmologii a otorinolaryngologii při hnisavé bakteriální infekci, spec lékové formy gentamicin, tobramycin a neomycin. U infekcí se závažnými zánětlivými a alergická složka efektivní formy přednášek, vč. masti obsahující další dexamethason nebo betamethason.

Všechna aminoglykosidová antibiotika mají charakteristické toxické vlastnosti- ototoxicita (kochleární a vestibulární), nefrotoxicita a méně často neurotoxicita s rozvojem nervosvalové blokády.

Častěji se nefro- a ototoxicita vyskytuje u dětí, starších pacientů a s původně poruchou funkce ledvin a sluchu. Rozvoj nefrotoxicity u dětí do tří měsíců věku je však méně pravděpodobný než u dospělých, protože mechanismus vychytávání aminoglykosidového antibiotika kartáčkovým lemem renálního epitelu ještě není dostatečně vyvinutý.

Podle studií na zvířatech a na lidech je nefro- a ototoxicita aminoglykosidových antibiotik způsobena tím, že se ve vysokých koncentracích hromadí v kůře ledvin a také v endolymfě a perilymfě vnitřního ucha.

Ototoxicita aminoglykosidů je jejich závažným projevem vedlejší účinek. Hromadění látky ve vnějších a vnitřních vláskových buňkách Cortiho orgánu vede k jejich změnám. Reverzní difúze látky do krevního řečiště probíhá pomalu. T1/2 aminoglykosidů z tekutin vnitřního ucha je 5-6krát větší než T1/2 z krve. Při vysokých sérových koncentracích aminoglykosidů v krvi se zvyšuje riziko ototoxicity.

Závažnost přetrvávajících sluchových a vestibulárních poruch závisí na počtu poškozených vláskových buněk a zvyšuje se s prodlužující se dobou léčby. Při opakovaném užívání aminoglykosidů odumírá stále více vláskových buněk, což nakonec vede k hluchotě. Počet vláskových buněk se s věkem snižuje, takže ototoxicita je pravděpodobnější u starších pacientů.

Přestože všechny aminoglykosidy mohou způsobovat jak sluchové, tak vestibulární poruchy, ototoxicitu jednotlivé léky je částečně selektivní. Obvykle tedy způsobují streptomycin a gentamicin vestibulární poruchy; amikacin, kanamycin a neomycin - sluchové, tobramycin - oba. Četnost ototoxicity je obtížné odhadnout. Podle audiometrie je to v průměru 10-25%. Kochleární poruchy u dětí se mohou projevit jako hluchota a u dětí do 1 roku - hluchota. S rozvojem ototoxicity je nejprve narušeno vnímání vysokých frekvencí (více než 4000 Hz), což lze zjistit pomocí audiometrie, poté dochází k nevratné ztrátě sluchu, znatelné pro pacienta.

Protože počáteční projevy ototoxicity jsou reverzibilní, pacienti užívající vysoké dávky aminoglykosidových antibiotik a/nebo dlouho, je nutné pečlivé sledování. Ztráta sluchu se však může vyvinout několik týdnů po vysazení antibiotik.

Na parenterální použití nejvíce ototoxické: neomycin > monomycin > kanamycin > amikacin.

Vestibulární poruchy se mohou projevit jako závratě, poruchy koordinace pohybů, změny chůze apod. Riziko vestibulárních poruch je zvláště vysoké při užívání streptomycinu: podle studií se klinicky významné ireverzibilní vestibulární poruchy vyskytly u 20 % pacientů užívajících streptomycin 500 mg 2 krát denně po dobu 4 týdnů.

Nefrotoxicita aminoglykosidů je způsobena tím, že se selektivně hromadí v epiteliálních buňkách kůry ledvin a mohou způsobit strukturální a funkční změny proximální tubuly. Při středních dávkách dochází k otoku tubulárního epitelu při vysokých dávkách se může vyvinout akutní tubulární nekróza. Nefrotoxicita vede ke zvýšeným hladinám kreatininu v séru nebo snížení clearance kreatininu. Mírné a obvykle reverzibilní poškození ledvin se vyskytuje u 8–26 % pacientů užívajících aminoglykosidy déle než několik dní. Nefrotoxicita závisí na celkové dávce, a proto je její výskyt pravděpodobnější dlouhodobá léčba. Nefrotoxický účinek se zvyšuje, pokud C min v krvi překročí práh toxicity. Jednotlivé aminoglykosidy se liší stupněm nefrotoxicity, který je podle pokusů na zvířatech závislý na koncentraci léčiva v kůře ledvin. Neomycin se ve větší míře než jiné aminoglykosidy hromadí v ledvinách a má vysokou nefrotoxicitu, používá se především lokálně. Nejmenší nefrotoxicitu mají streptomycin a netilmicin. Ve srovnání s gentamicinem je amikacin méně nefrotoxický, ale poněkud více ototoxický (častěji je postižena sluchová část VIII páru hlavových nervů než vestibulární). Pravděpodobnost ototoxicity je vyšší při poruše funkce ledvin a dehydrataci vč. hořet Jednorázové podání denní dávky (80-100 % normy) snižuje riziko toxických účinků při zachování podobné klinické účinnosti. Stupeň nefrotoxicity klesá v pořadí: gentamicin> amikacin> kanamycin> tobramycin. Předpokládá se, že mezi rizikové faktory nefrotoxicity patří starší věk onemocnění jater a septický šok. Nejnebezpečnějším důsledkem poškození ledvin je pomalejší vylučování látky, což dále zvyšuje toxicitu. Protože proximální tubulární buňky jsou schopné regenerace, je renální dysfunkce obvykle reverzibilní, pokud pacient nemá již existující renální onemocnění.

Aminoglykosidy mohou zhoršit neuromuskulární přenos a způsobit neuromuskulární blokádu. Následkem slabosti bránice a dalších dýchací svaly je možná respirační paralýza. Podle pokusů na zvířatech aminoglykosidy inhibují uvolňování acetylcholinu z presynaptických zakončení a snižují k němu citlivost n-cholinergních receptorů na postsynaptických membránách.

Riziko této komplikace se zvyšuje v následujících případech: výskyt toxické koncentrace léčiv v krvi (8-10krát vyšší než terapeutická); dědičná nebo získaná predispozice k poruše nervosvalový přenos(např. parkinsonismus, myasthenia gravis); novorozenecké období, zvláště u nedonošených dětí (u novorozenců jsou zásoby acetylcholinu malé a při excitaci se méně uvolňuje do synaptické štěrbiny; navíc děti mají vyšší aktivitu acetyl- a butyrylcholinesterázy, které acetylcholin ničí); současné podávání myorelaxancií a dalších léků ovlivňujících nervosvalový přenos.

Účinek aminoglykosidů na nervosvalové vedení je neutralizován vápníkem, proto se k léčbě této komplikace pacientovi podávají vápenaté soli intravenózně.

Ostatním neurologické poruchy které aminoglykosidy mohou způsobit, zahrnují encefalopatii a parestezie. Streptomycin může způsobit poškození zrakového nervu.

Aminoglykosidy nejsou silné alergeny, Proto vyrážka, svědění, otok jsou pozorovány zřídka. Lokální dráždivý účinek správnou techniku podání se vyskytuje zřídka.

Toxický účinek aminoglykosidů je také možný při místní aplikaci (zejména na pozadí selhání ledvin). Při delším zevním použití, zejména na velkých plochách poškozené kůže (rozsáhlé rány, popáleniny), se tedy lék vstřebává do systémového krevního řečiště. Aminoglykosidy se při podání do serózních dutin rychle vstřebávají a je možná blokáda neuromuskulárního přenosu.

Použití během těhotenství. Všechny aminoglykosidy procházejí placentou, někdy vytvářejí významné koncentrace v pupečníkové krvi a/nebo plodové vodě a mohou mít nefrotoxické účinky na plod (koncentrace aminoglykosidů v krvi plodu je 50 % hladiny v krvi matky). Kromě toho existují zprávy, že některé aminoglykosidy (streptomycin, tobramycin) způsobily ztrátu sluchu, až úplnou nevratnou oboustrannou vrozenou hluchotu u dětí, jejichž matky během těhotenství dostávaly aminoglykosidy. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití jiných aminoglykosidů během těhotenství a neexistují žádné adekvátní a přísně kontrolované studie použití u lidí. V tomto ohledu je použití aminoglykosidů v těhotenství možné pouze ze zdravotních důvodů, kdy antibiotika jiných skupin nelze použít nebo se ukázala jako neúčinná.

Používejte během kojení. Aminoglykosidy pronikají do mateřské mléko v různých, ale ne velké množství ah (například až 18 μg/ml pro kanamycin). Aminoglykosidy se však z gastrointestinálního traktu vstřebávají špatně a u dětí nebyly hlášeny žádné komplikace s nimi spojené. Kojení by však mělo být během léčby zastaveno, protože existuje vysoká pravděpodobnost, že se u dítěte vyvine dysbióza.

Interakce s jinými léky. Aminoglykosidová antibiotika jsou farmaceuticky inkompatibilní s peniciliny, cefalosporiny, heparinem sodným, chloramfenikolem (sraženina). Nepředepisujte současně nebo během 2-4 týdnů po terapii aminoglykosidy, ototoxické (furosemid, kyselina etakrynová, polymyxiny, glykopeptidy, kyselina acetylsalicylová atd.) a nefrotoxické (meticilin, ureido- a karboxypeniciliny, polymyxiny, vankomycin, první generace , acyklovir, ganciklovir, amfotericin B, preparáty platiny a zlata, dextrany - Poliglyukin, Reopoliglyukin, indometacin aj.) činidla. Svalová relaxancia zvyšují pravděpodobnost respirační paralýzy. Indomethacin, fenylbutazon a další NSAID, které interferují s průtokem krve ledvinami, mohou zpomalit vylučování aminoglykosidů z těla. Se současným a/nebo konzistentní aplikace dvou a více aminoglykosidů (neomycin, gentamicin, monomycin a tobramycin, netilmicin, amikacin), jejich antibakteriální účinek je oslaben (soutěž o jeden mechanismus „záchytu“ mikrobiální buňkou) a zesilují se toxické účinky. Při současném použití s prostředky pro inhalační anestezie, vč. methoxyfluran, léky podobné kurare, opioidní analgetika, síran hořečnatý a polymyxiny pro parenterální podání stejně jako při transfuzi velkého množství krve s citrátovými konzervanty se neuromuskulární blokáda zvyšuje.

Anamnéza hypersenzitivních reakcí na některý z aminoglykosidů je kontraindikací pro použití jiných léků z této skupiny kvůli přítomnosti zkřížené hypersenzitivity. Při použití systémových aminoglykosidových antibiotik je nutné zvážit rizika a přínosy za přítomnosti následujících zdravotních problémů: dehydratace, těžké selhání ledvin s azotemií a urémií, léze VIII páru hlavových nervů, onemocnění sluchového a vestibulárního systému , neuritida Sluchový nerv, myasthenia gravis, parkinsonismus a botulismus (vzhledem k tomu, že aminoglykosidy mohou způsobit narušení nervosvalového přenosu, což vede k dalšímu oslabení kosterního svalstva), novorozenecké období, nedonošenost, stáří.

Je třeba vzít v úvahu, že stavy přispívající k výskytu ototoxicity a nefrotoxicity jsou: dlouhodobý nadbytek (i v malé míře) terapeutické koncentrace léčiva v krvi; onemocnění ledvin a kardiovaskulárního systému, což vede ke kumulaci; onemocnění, která usnadňují průnik aminoglykosidů do mozkomíšního moku vnitřního ucha (zánět středního ucha, meningitida, porodní poranění, hypoxie při porodu atd.), současné užívání oto- a nefrotoxických léků.

Aby se zabránilo nefrotoxicitě aminoglykosidů, je nutné neustálé sledování funkce ledvin: analýza moči, krevní test se stanovením kreatininu a výpočet glomerulární filtrace každé tři dny (pokud se tento ukazatel sníží o 50%, je nutné vysadit lék), sledování koncentrace léků v krvi. Je třeba mít na paměti, že u pacientů s renálním selháním dochází k akumulaci aminoglykosidů a zvýšení rizika nefrotoxicity, a proto je nutná úprava dávkování.

K prevenci ototoxicity je nutné provádět audiometrické a laboratorní sledování alespoň dvakrát týdně a také pečlivé sledování koncentrací aminoglykosidů v krvi.

Vzhledem k možnosti narušení nervosvalového přenosu během terapie aminoglykosidy by tyto léky neměly být předepisovány pacientům s myasthenia gravis, během a po podávání myorelaxancií.

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika aminoglykosidů je proměnlivá a může dojít k překročení terapeutických koncentrací, je nutné během léčby sledovat koncentrace léčiva v krvi. Maximální koncentrace v krvi se mezi nimi liší různí pacienti a závisí na distribučním objemu. Distribuční objem souvisí s tělesnou hmotností, objemem tekutiny a tukové tkáně a se stavem pacienta. Distribuční objem je například zvýšen u pacientů s rozsáhlými popáleninami a ascitem a naopak snížen u svalové dystrofie.

U aminoglykosidů T1/2 z vnitřního ucha a ledvin může dosáhnout 350 hodin nebo více. Stopové koncentrace antibiotik v krvi se stanovují dva a více týdnů po přerušení léčby. V tomto ohledu není možné provést opakovanou léčbu aminoglykosidy během 2-4 týdnů po poslední schůzka lék této skupiny kvůli vysoká pravděpodobnost vývoj vedlejších účinků.

Moderní léčiva produkují širokou škálu různých antibiotik. Některé z nich se objevily na trhu relativně nedávno, zatímco některé pracují a zachraňují lidské životy po mnoho desetiletí v řadě.

Od roku 1943 se léky ze skupiny aminoglykosidů používají v medicíně, mnohé z nich dnes neztratily svůj význam.

Obecný popis skupiny léčiv

Aminoglykosidy jsou třídou antibiotik získaných buď přirozeně z kvasinkových hub, nebo polosynteticky, kombinující přírodní složky se složkami chemické výroby. Jsou pojmenovány, protože jejich chemická struktura obsahuje aminosacharidy.

Nyní třída aminoglykosidů zahrnuje asi tucet čistě přírodních antibiotik získaných z houby aktinomycety a také několik polosyntetických léků vyrobených z přírodních antibiotik chemickým vylepšením.

Základ účinku na patogen je u všech antibiotik této skupiny stejný – inhibují syntézu proteinů v ribozomech bakterií, čímž znemožňují existenci buňky mikroorganismu. Výsledkem je úplné zničení mikroba, to znamená baktericidní účinek.

V současné době jsou známy 4 generace aminoglykosidů.

První zahrnuje: Kanamycin, Monomycin, Streptomycin a Neomycin.
Druhou generaci zastupuje pouze jeden lék – Gentamicin.
Třetí generace zahrnuje: Tobramycin, Sizomycin, Netilmicin a Amikacin.
Čtvrtá a nejnovější generace obsahuje pouze jeden isepamycin.

Všechna aminoglykosidová antibiotika mají širokou aktivitu proti patogenům. Jejich vlivem ve větší míře odumírá gramnegativní flóra.

Zástupci této flóry, kteří jsou vysoce citliví na aminoglykosidy, jsou uvedeni níže:

Ve výčtu lze pokračovat méně známými a vzácněji se vyskytujícími Enterobacteriaceae, Proteus a mnoha dalšími. Grampozitivní koky – stafylokoky a streptokoky – jsou citlivé, ale v menší míře.

Hlavní farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti všech léčiv ze skupiny aminoglykosidů jsou podobné. Při perorálním podání se nevstřebávají a vytvářejí baktericidní koncentrace pouze ve střevním lumen. Ve většině případů se používají parenterálně.

Průměrná doba působení léků je asi 10-12 hodin, a proto je nutné je užívat alespoň dvakrát denně.

Níže jsou uvedeny hlavní orgány a tkáně, kde se vytvářejí nejaktivnější koncentrace léčiv:

Aminoglykosidy se v těle prakticky netransformují a jsou vylučovány v nezměněné podobě ledvinami. V tomto případě jsou v moči detekovány vysoké koncentrace léků. Aminoglykosidy prakticky nevstupují do žluči, bronchiálního sekretu a prsní žláza. Nejsou tam vytvořeny účinné dávky léky, a proto se jejich použití při bakteriálních procesech v těchto orgánech jeví jako nevhodné.

Nežádoucí účinky při užívání

Všechna antibiotika této skupiny mají výrazný toxický účinek. Hlavní orgány ovlivněné touto skupinou léků jsou uvedeny níže:

Odpočinek nežádoucí příhody méně výrazné. Mohou způsobit mnohem méně pravděpodobně než peniciliny alergické reakce. Všechny aminoglykosidové léky procházejí placentou a mohou způsobit poškození vyvíjejícího se plodu ve formě nevratné hluchoty. Proto se tyto léky během těhotenství nepoužívají. S kojením je situace stejná.

Aby nedošlo k rozvoji problémů s vit důležitých orgánů baby, aminoglykosidy jsou během laktace zakázány.

Jaké léky se používají nejčastěji?

Názvy nejčastěji používaných léků a jejich stručný popis jsou uvedeny níže.

kanamycin

Droga je první generace a dodnes se pravidelně používá.

Podává se buď intravenózně, nebo intrakavitálně. Hlavní indikace pro použití léku jsou následující:

plicní tuberkulóza;

hnisavé komplikace po operacích;

plicní absces;

sepse;

těžká popáleninová infekce.

Kvůli vysoké toxicitě a přítomnosti více kvalitní léky, se používá v omezené míře. Průměrný jednorázová dávka 500 mg, denně 1,5 gramu. Frekvence podávání je minimálně dvojnásobná.

Kromě poškození sluchových orgánů a ledvin může negativně ovlivnit hematopoetický systém a způsobit narušení tvorby všech krvinek a také gastrointestinálního traktu. Absolutní kontraindikace pro lék následující:

jakákoli patologie sluchového nervu;

těhotenství;

závažná patologie ledvin;

nesnášenlivost účinné látky.

Droga se používá parenterálně i externě. Parenterální použití je omezené, protože byl nahrazen méně toxickým a účinnějším Amikacinem. Gentamicin v monoterapii se nepoužívá.

V kombinaci s antibiotiky ovlivňujícími grampozitivní flóru se používá k léčbě zápalů plic a hnisavých procesů v pleurální dutině.

Kromě toho se může použít při zánětlivých procesech ledvin a osteomyelitidy.

Lék se podává v denní dávce 240 mg pro dospělého pacienta. Požadovaná frekvence použití je minimálně trojnásobná, ale je přípustné podat celou dávku jednou. Při místní aplikaci se používá ve formě mastí a kapek k očnímu ošetření a mastí k ošetření infikovaných ran.

Kromě kontraindikací charakteristických pro kanamycin nelze lék použít pro myasthenia gravis.

Ve stáří, u dětí mladších jednoho roku, zejména u předčasně narozených a u těhotných žen, je lepší zdržet se užívání léku, protože účinek na ledviny a sluch je u těchto kategorií lidí obzvláště negativní.

Jedná se o nejoblíbenější lék ze skupiny aminoglykosidů. Spektrum jeho aktivity je širší díky účinku na grampozitivní flóru.

Používá se pro mnoho hnisavých infekcí, včetně:

zánět pobřišnice;

meningitida;

sepse;

endokarditidu;

zápal plic;

plicní absces.

Pohodlné intravenózní dávkování ve formě jedné dávky denně (1,5 gramu) poskytuje trvalý 24hodinový účinek. Lze použít i intramuskulárně.

Ve srovnání s jinými aminoglykosidovými léky má méně toxické vlivy na těle. Neovlivňuje krevní systém. Mnohem méně pravděpodobné, že způsobí poškození sluchu a ledvin, procesy jsou ve většině případů reverzibilní. Nepoužívejte během těhotenství nebo jakékoli patologie sluchového nervu.

Tobramycin je široce používán pouze v oftalmologii. Jeho systémové použití je spojeno s vysokou cenou léku a nedostatkem výhod oproti amikacinu. U pacientů s cystickou fibrózou je však lékem volby.

Isepamycin v současné době prochází registrací pouze v Rusku. Lék má trvalejší účinek proti Pseudomonas aeruginosa a pravděpodobně bude rezervním antibiotikem, pokud jsou ostatní léky neúčinné.

Léky skupiny aminoglykosidů jsou tedy v moderní farmakologii široce zastoupeny. Díky širokému spektru aktivity mohou být užitečné při těžkých hnisavých procesech v těle pacienta.

Drogy jsou však toxické a jejich nekontrolované užívání, zejména doma, je nepřijatelné.

Aminoglykosidy představují širokou skupinu antibiotik, která se používají k etiotropní terapii (léčbě zaměřené na zničení patogenu) bakteriálních infekcí způsobených mikroorganismy, které jsou na ně citlivé.

Aminoglykosidy jsou dostatečné rané druhy antibakteriální léky. Byly objeveny v roce 1944 po objevu penicilinu.

Mechanismus působení

Tato skupina antibakteriálních látek má baktericidní účinek. To znamená, že sloučeniny vedou ke smrti bakteriální buňky a nejen inhibují její růst a reprodukci (bakteriostatický účinek). Mechanismus baktericidního účinku spočívá v tom, že po průniku do buňky se aminoglykosidy nevratně vážou na ribozomální podjednotku 30S (buněčné organely odpovědné za syntézu proteinových sloučenin). Dochází tak k narušení přenosu informací z genetického materiálu (dochází prostřednictvím transferové RNA), syntéze proteinů nezbytných pro normální fungování bakterií, s jeho následnou smrtí. Také tato antibiotika částečně potlačují aktivitu ribozomální podjednotky 50S, což dále prohlubuje narušení metabolických syntetických procesů v bakteriální buňku.

Spektrum akce

Aminoglykosidy mají maximální baktericidní účinek proti aerobním gramnegativním bakteriím, mezi které patří enteropatogenní coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa. Antibiotika této skupiny jsou neaktivní proti grampozitivním streptokokům a stafylokokům. Vzhledem ke zvláštnostem spektra účinku se aminoglykosidy používají především k etiotropní léčbě nozokomiálních infekcí způsobených patogenní (chorobotvornou) a oportunní mikroflórou.

Zástupci skupiny antibiotik, aminoglykosidy streptomycin a kanamycin, působí proti mykobakteriím, a proto se používají jako léky druhé volby pro etiotropní léčbu tuberkulózy.

Hlavní indikace

Medicínskou indikací pro použití aminoglykosidů je etiotropní terapie infekčních procesů různých lokalizací v těle způsobených mikroorganismy citlivými na tato antibiotika:

Také antibiotika skupiny aminoglykosidů lze použít k prevenci infekčních komplikací před a po výkonu chirurgické zákroky traumatické manipulace, včetně terapeutických nebo diagnostických postupů.

Negativní reakce

Na rozdíl od jiných skupin antibakteriálních léků jsou aminoglykosidy poměrně toxické sloučeniny, takže na pozadí jejich systémového použití nelze vyloučit vývoj negativních patologických účinků z různých tělesných systémů:

Vzácně se také může vyvinout lokální negativní patologická reakce při intravenózním podání roztoku pro parenterální použití ve formě flebitidy (zánětu žilní stěny). K minimalizaci rozvoje negativních vedlejších účinků by měly být aminoglykosidy používány s ohledem na zásady racionální antibiotické terapie.

Správná aplikace

Aminoglykosidy jsou poměrně toxické antibakteriální látky, takže je třeba je používat s ohledem na několik vlastností, mezi které patří:

Aminoglykosidy jsou pro svou poměrně vysokou toxicitu antibiotika druhé volby, používají se pouze pro striktní indikace. Mezi tato antibiotika patří neomycin, streptomycin, tobramycin, kanamycin a gentamicin.

Skupina aminoglykosidy kombinuje léky, které jsou příbuzné chemickou strukturou, antimikrobiálním spektrem a farmakokinetickými vlastnostmi. Obecný název „aminoglykosidy“ je způsoben přítomností aminocukrů v molekule spojených glykosidickou vazbou. Aminoglykosidy vyznačuje se širokým spektrem antibakteriálního působení, zejména proti stafylokokům a gramnegativní flóře.

Zvýraznit aminoglykosidy 1., 2. a 3. generace. Mezi aminoglykosidy 1. generace patří streptomycin, neomycin, monomycin, kanamycin. Zavedení gentamicinu (2. generace) do praxe je spojeno se vznikem rezistentních kmenů mikroorganismů na aminoglykosidy 1. generace resp. vysoká aktivita tohoto léku ve vztahu k Pseudomonas aeruginosa.

Aminoglykosidy 3. generace (tobramycin, sisomycin, amikacin, dideoxykanamycin B, netilmicin aj.) vznikly v době, kdy byly objeveny molekulární mechanismy rezistence, byly objeveny a izolovány specifické enzymy, které tato antibiotika inaktivují. Aminoglykosidy 2. a 3. generace se vyznačují vyšší antibakteriální aktivitou a širším spektrem antimikrobiální působení; postupně nahrazují léky 1. generace z jejich tradičních oblastí použití.

V pořadí klesající síly antimikrobiálního účinku jsou aminoglykosidy uspořádány v následujícím pořadí: netilmicin > sisomicin > gentamicin > tobramycin > neomycin > kanamycin > monomycin.

Odolný vůči aminoglykosidy u klinických kmenů mikroorganismů dochází k částečnému zkřížení. Kmeny stafylokoků rezistentní na streptomycin a gramnegativní mikroorganismy jsou ve většině případů citlivé na všechny ostatní aminoglykosidy. Patogeny rezistentní na kanamycin jsou nejčastěji rezistentní na monomycin, ale mnoho z nich je citlivých na neomycin. Mikroorganismy rezistentní na aminoglykosidy 1. generace jsou citlivé na gentamicin a další nové aminoglykosidy. Kmeny rezistentní na gentamicin jsou však ve většině případů rezistentní vůči lékům 1. generace. Aminoglykosidy 3. generace aktivně působí na mikroorganismy odolné vůči gentamicinu.

Pro všechny aminoglykosidy vyznačující se selektivním neuro- a nefrotoxickým účinkem, který určuje nutnost jasného zdůvodnění indikací k jejich použití a pečlivého sledování jejich koncentrace v krvi, renálních funkcí a pořizování audiogramu alespoň 1x týdně. Podle míry snížení celkové toxicity lze léky seřadit takto: sisomicin > gentamicin > tobramycin > netilmicin > neomycin > streptomycin > monomycin > kanamycin.

STREPTOMYCIN inhibuje růst Brucella, Mycobacteria, Salmonella, Shigella, H.influenzae, Staphylococcus, Y.pestis, Klebsiella a dalších gramnegativních bakterií. Antibiotikum nemá žádný účinek na anaeroby, téměř všechny houby, prvoky, rickettsie a viry. Působí nejen proti množícím se, ale i v klidovém stádiu patogenů (na rozdíl od penicilinu). Aby se antimikrobiální účinek streptomycinu projevil, je nutný aktivní metabolismus v bakteriální buňce. Lék působí na mikroorganismy umístěné pouze mimo buňky těla. V lékařské praxi se nejčastěji používají sulfátová sůl, krystalický komplex chloridu vápenatého a dihydrostreptomycinsulfátová sůl.

Komplex chloridu vápenatého je podáván do páteřního kanálu, zbývající léky jsou podávány parenterálně. Streptomycin získal nejrozšířenější použití nejen ve ftizeologii, ale také v lékařské praxi terapeutická oddělení. Lék se neužívá perorálně, protože se špatně vstřebává z gastrointestinálního traktu.

Ve srovnání s penicilinem se streptomycin při intramuskulárním podání vstřebává pomaleji a jeho terapeutická koncentrace v krvi se udržuje po dobu 8 hodin i déle. Antibiotikum se vstřikuje pomalu do žíly kapáním, protože když se v krvi vytvoří velmi vysoká koncentrace, mohou nastat toxické reakce. Streptomycin proniká do pleurální dutiny (až 50 %), do peritoneální tekutiny (50-100 % hladiny v krvi), do ledvin, srdce, plic, jater (koncentrace 2x vyšší než v krvi), do žluči jaterních vývodů. V případě poruchy funkce jater se malé množství léku dostává do žluči a v případě cholecystitidy - 70-80% jeho hladiny v krvi. Streptomycin se rychle vylučuje z těla, ale po opakovaném podání velké dávky i při normální funkci ledvin je zaznamenána akumulace léčiva. Hlavní množství (60 %) se vyloučí ledvinami během 12-24 hodin glomerulární filtrací. Průměrný deficit vylučování (při normální vylučovací funkci ledvin) je 20–30 %. Nejsou však detekovány produkty inaktivace a metabolismu léčiva, což svědčí o ukládání antibiotika v různé orgány. Zejména jsou zde informace o akumulaci streptomycinu v perilymfě. Při opakovaném podání se 2 % dávky léku vyloučí stolicí. Při poruše funkce ledvin se vylučování streptomycinu prudce zpomalí. U pacientů s anurií je T1/2 110 hodin za těchto podmínek, dokonce i podáno malé dávky antibiotika mohou způsobit závažné neuro- a nefrotoxické reakce. Vzhledem k tomu, že streptomycin je stejně jako ostatní aminoglykosidy distribuován především v extracelulární tekutině, je nutné počítat s akumulací léčiva u pacientů s otoky; febrilní a anemičtí pacienti mají kratší T1/2. Věk a pohlaví pacienta také ovlivňují farmakokinetiku léku. Vážným problémem terapie streptomycinem je rychlý vznik rezistentní mikroflóry, a proto je v lékařské praxi prakticky nahrazována jinými, účinnějšími antibiotiky a ztratila na významu.

Streptomycin se používá především při léčbě tuberkulózy a infekcí způsobených patogeny citlivými na streptomycin. V kombinaci s benzylpenicilinem nebo ampicilinem se streptomycin používá při léčbě septické endokarditidy způsobené S. viridans nebo S. faecalis. Antibiotikum je třeba předepisovat opatrně při funkčních poruchách sluchového a vestibulárního aparátu a při poruše vylučovací funkce ledvin. Je nutné pečlivé sledování funkce VIII páru hlavových nervů, stav vylučovací funkce ledvin a hematologické parametry. U pacientů s poruchou funkce ledvin by denní dávka léku neměla překročit 0,5 g při clearance endogenního kreatininu 50-60 ml/min a 0,4 g při poklesu glomerulární filtrace na 40 ml/min.

GENTAMICIN(garamycin) má široké spektrum antimikrobiální aktivity. Charakter účinku je podobný aminoglykosidům 1. generace, ale jeho účinnost proti stafylokokům, brucelám a dalším mikroorganismům je vyšší. Na rozdíl od aminoglykosidů 1. generace gentamicin aktivně působí na Pseudomonas aeruginosa. Existuje rozdíl v koncentracích gentamicinu, které působí bakteriostaticky a baktericidně, ale není tak velký: v dávkách blízkých maximálním hodnotám je možný baktericidní účinek, což dává důvod použít ho při sepsi v tenzní fázi a katabolické fáze jako jedno z hlavních antibiotik. Nemá vliv na streptokoky a enterokoky.

Podle hlavních farmakokinetických parametrů se gentamicin jen málo liší od aminoglykosidů 1. generace. Jeho terapeutická koncentrace v krvi (5-8 μg/ml) se udržuje po dobu 6-8 hodin. Při opakovaných injekcích po 8 hodinách existuje tendence ke kumulaci antibiotika, která se zvyšuje se selháním ledvin. Distribuce gentamicinu mezi orgány a tkáněmi podléhá významným individuálním výkyvům a závisí jak na velikosti podané dávky, tak na dalších faktorech. Je charakteristické, že 20-50 % gentamicinu normálně proniká hematoencefalickou bariérou a také do kostí, sputa a tkání. prostaty, kde se koncentrace léčiva rovná jeho hladině v krvi. Prochází placentou a jeho koncentrace ve fetálním séru je 50–100 % obsahu léčiva v krvi matky. V bronchiálním sekretu se akumuluje až 25-50 % sérové koncentrace; v tomto případě dochází k akumulaci pomalu a eliminaci z bronchiálního stromu dochází rychle. Gentamicin se v těle nemetabolizuje a je vylučován ledvinami glomerulární filtrací do 24 hodin 40–100 % denní dávky. Antibiotikum se v malých množstvích vylučuje žlučí. U destruktivní pneumonie dosahuje dávka léku 2,4-3,2 mg / kg denně nebo více (až 5 mg / kg). Zvýšení dávky by mělo být doprovázeno sledováním koncentrace gentamicinu v krvi a funkcí ledvin a opakovanými audiometrickými studiemi. Bez pečlivého sledování vedlejších účinků se nedoporučuje užívat lék déle než 10-14 dní. Terapeutická koncentrace gentamicinu v krvi je 5-12 mcg/ml.

Gentamicin je indikován u sepse způsobené rezistentními kmeny stafylokoků, Pseudomonas aeruginosa, Proteus group nebo kombinací těchto patogenů. Jeho toxicita je relativně nízká. Je však třeba mít na paměti, že gentamicin je „rezervní“ antibiotikum a jeho předepisování bez přísných indikací může následně vést k „bezmoci lékaře tváří v tvář infekčnímu agens“. Další indikací jsou infekce dýchacích cest, chirurgická onemocnění, meningitida, kožní onemocnění atd. Předepisuje se pouze u závažných infekčních onemocnění způsobených zejména smíšenou mikroflórou, dokud není stanoven antibiogram patogenů.

TOBRAMYCIN(obracin, tobramycetin, nebcin, obramycin) má spektrum antimikrobiálního účinku podobné gentamicinu. Ve vztahu k P. aeruginosa je tobramycin 2-4krát účinnější než gentamicin, ale je horší než jeho účinnost proti stafylokokům, Klebsielle, zoubkování a Proteus.

Tobramycin se neváže na sérové proteiny. Podle základních farmakokinetických charakteristik je podobný gentamicinu. Při intramuskulárním podání se dobře vstřebává. Maximální koncentrace tobramycinu v krvi je zaznamenána po 30 minutách - 1 hodině a je 2,5-2,7 μg/ml (při podané dávce 50, resp. 75 mg). T1/2 - 2-2,5 hodiny Při opakovaném podání léku po 8 hodinách v dávkách 25 a 50 mg nebo 100 mg po 12 hodinách není pozorována jeho akumulace v těle. Podává se dávka 2 až 4-5 mg/kg 3-4krát denně po dobu 7-10 dnů.

Při intravenózním podání tobramycinu je jeho T1/2 1,6 hodiny, maximální koncentrace není vyšší než 12 μg/ml. 100 mg léčiva se podává intravenózně během jedné hodiny a jeho koncentrace v krvi dosahuje 5 mcg / ml. 2 hodiny po ukončení infuze se koncentrace sníží na 3,6 μg/ml.

Pokud je funkce ledvin narušena, vylučování léku se zpomaluje a jeho koncentrace v krvi se zvyšuje. Při clearance kreatininu nižší než 2 ml/min může být T1/2 56 hodin, při 5-10 ml/min - 20-36 hodin Tobramycin dobře proniká do většiny tkání; největší množství se nachází v ledvinách, nejmenší v mozkové tkáni. U pacientů s cystickou fibrózou dosahuje jeho koncentrace 5-10 mcg/ml. 90 % léčiva v biologicky aktivní formě se vylučuje ledvinami za den. Při perorálním podání se nevstřebává. Při hemodialýze, která se u pacientů pravidelně provádí, se koncentrace antibiotika v krvi sníží v průměru o 50 %. Terapeuticky bezpečná koncentrace léčiva v krvi je 5-12 mcg/ml.

Indikace pro použití tobramycinu jsou stejné jako u gentamicinu. Antibiotikum se používá jako rezervní léčivo při léčbě infekcí způsobených rezistentními kmeny P. aeruginosa. V těžkých případech infekční proces a nutnosti okamžité chemoterapeutické intervence lze předepisovat tobramycin v kombinaci s beta-laktamovými antibiotiky do doby stanovení bakteriologické diagnózy a stanovení antibiogramu patogenu.

SISOMYCIN(sisomycin sulfát se používá v lékařské praxi) je podobný ve farmakodynamických vlastnostech gentamicinu, ale předčí ho v aktivitě při působení na kmeny Proteus, zejména indol-negativní, stejně jako Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella a Enterobacter.

Při perorálním podání se sisomycin váže na sérové proteiny z 25 %, lék se špatně vstřebává. Po intramuskulárním podání se rychle dostává do krve, it maximální koncentrace v krvi je dosaženo po 30 minutách. T1/2 je 2-2,5 hodiny Jedna dávka 1 mg/kg vytvoří maximální koncentraci v krvi 5 mcg/ml, dávka 2 mg/kg - 8 mcg/ml. Denní dávka sisomycinu je rozdělena do 2 dávek, v těžkých případech - do 3-4 dávek. Koncentrace sisomycinu v krvi pomalu klesá - během 8 hodin při rychlém intravenózním podání léku v dávce 1 mg / kg dosahuje jeho maximální koncentrace v krvi 5,8 mcg / ml. V závažných případech je předepsáno v prvních 2-3 dnech maximální dávka léku, pak se sníží a přejde na intramuskulární podání. Sisomycin se v těle nehromadí. Při poruše funkce ledvin je nutná úprava dávky. Podle povahy distribuce v tkáních a prostředích těla se lék blíží gentamicinu. Neproniká dobře do BBB. Z těla se vylučuje v nezměněné podobě ledvinami (80–84 %).

Indikace pro použití sisomycinu jsou stejné jako u gentamicinu. Předepisuje se také k léčbě hnisavě-septických stavů u pacientů s leukémií, zhoubné novotvary které vznikly při cytostatické terapii – při použití imunosupresiv.

AMICACIN(amikin, biklin) má široké spektrum účinku, jako jiné nové aminoglykosidy, ale neovlivňuje většinu anaerobů. Je účinnější než gentamicin a jiné aminoglykosidy proti Klebsielle a Providencii. Gentamicin- a tobramycin-rezistentní kmeny gramnegativních bakterií, včetně P. aeruginosae, jsou citlivé na amikacin.

Při perorálním podání se amikacin neabsorbuje z gastrointestinálního traktu, při intramuskulárním podání se vstřebává pomaleji než gentamicin. Maximální koncentrace v krvi jsou pozorovány po 1 hodině při podaných dávkách 0,5 a 0,25 g a jsou 20 a 11,3 μg/ml. Denní dávka 15 mg/kg je rozdělena do 2-3 dávek. T1/2 - 2-2,4 hodiny Předepište 7,5 mg/kg každých 12 hodin nebo 5 mg/kg každých 8 hodin. proniká do pleurální tekutiny. Délka léčby je 7-10 dní, v případě potřeby i déle. Při intravenózním podání je maximální denní dávka 15 mg/kg. Terapeuticky bezpečná koncentrace v krvi je 15-25 mcg/ml.

Amikacin je indikován u závažných infekčních onemocnění způsobených převážně gramnegativními bakteriemi. Vysoká citlivost většiny patogenů na amikacin hnisavá infekce umožňuje použít lék před izolací patogenu a stanovením jeho citlivosti na lék. Antibiotikum je účinné proti infekcím způsobeným kmeny gramnegativních bakterií rezistentními na gentamicin a tobramycin. Amikacin je vhodné předepisovat jako prostředek počáteční terapie při podezření na smíšenou infekci způsobenou stafylokoky a gramnegativními bakteriemi, jakož i stafylokokové infekce v případě nesnášenlivosti jiných antibiotik.

NETILMICIN(netillin) má antimikrobiální spektrum účinku podobné sisomycinu, amikacinu a gentamicinu. Existují případy, kdy patogeny rezistentní na amikacin byly citlivé na netilmicin. Netilmicin je účinný hlavně proti patogenům, které inaktivují aminoglykosidy fosforylací nebo adenylací. Výhodou oproti jiným aminoglykosidům je nižší oto- a nefrotoxicita léčiva.

Netilmicin se podává pouze parenterálně. Při jeho srovnání s ostatními aminoglykosidy z hlediska hlavních parametrů nejsou odhaleny signifikantní rozdíly dávky pro léčbu infekcí močových cest, a pro systémová onemocnění- vyšší. Pokud je tělesná hmotnost pacienta 40-60 kg, podává se 100 mg každých 12 hodin. Koncentrace léčiva v krevním séru by neměla být vyšší než 16 mcg/ml. Netilmicin není v těle metabolizován. Vylučuje se primárně glomerulární filtrací. Po opakovaném podání se množství netilmicinu vyloučeného močí blíží denní podávané dávce léčiva. Po podání léku jsou malá množství detekována v moči po dobu jednoho týdne. U pacientů s poruchou funkce ledvin je koncentrace netilmicinu v moči snížena. Konstanta rychlosti eliminace koreluje s clearance endogenního kreatininu, T1/2 v séru - s koncentrací sérového kreatininu.

Distribuce netilmicinu v tkáních a tekutinách v těle je podobná distribuci aminoglykosidů 3. generace. Bezpečná koncentrace léčiva v krvi je 5-12 mcg/ml.

Indikace pro použití netilmicinu jsou velmi široké:

pro bakteriémii a septikémii, včetně neonatální sepse, infekcí urogenitálního traktu, těžkých infekcí dýchacích cest, kůže a vazů, osteomyelitidy, ran, předoperačních a intraperitoneálních infekcí, infekčních onemocnění gastrointestinálního traktu;
pro léčbu podezření na infekci způsobenou gramnegativními mikroby;
v případech, kdy je patogen neznámý, je lepší podávat netilmicin v kombinaci s peniciliny nebo cefalosporiny, dokud nebudou získány výsledky bakteriologické studie;
u novorozenců se závažnou stafylokokovou infekcí (sepse nebo pneumonie) se doporučuje podávat netilmicin s penicilinem;
v přítomnosti rizikových faktorů u chirurgických pacientů k prevenci pooperační infekce.

Kontraindikace použití netilmicinu jsou stejné jako u celé skupiny aminoglykosidy. Netilmicin by neměl být předepisován (nebo by měl být předepisován s velkou opatrností) současně s léky, které mají konkurenční účinek a zvyšují jej. toxické vlastnosti: polymyxin B, kolistin, cefaloridin a cefalothin, vankomycin a všechny aminoglykosidy, kyselina etakrynová a furosemid, neuromuskulární blokátory, anestetika a při masivních transfuzích citrátové krve s látkami podobnými kurare. Účinek netilmicinu na těhotné ženy nebyl studován.