Absorpce je přenos léčiva z místa podání do systémového oběhu. Přirozeně se při enterální cestě podání lék uvolňuje z léková forma, přes epiteliální buňky gastrointestinálního traktu vstupuje do krve a poté je distribuován po celém těle. Avšak i při parenterálním podání, aby se dostal na místo realizace svého farmakologického účinku, musí minimálně projít vaskulárním endotelem, tedy při jakémkoli způsobu podání, aby dosáhl cíle. lék musí proniknout přes různé biologické membrány epiteliálních a (nebo) endoteliálních buněk.
Membránu představuje dvojvrstva lipidů (fosfolipidů) prostoupená proteiny. Každý fosfolipid má 2 hydrofobní ocasy směřující dovnitř a hydrofilní hlavu.
Existuje několik možností pro průchod léčiva biologickými membránami:
Pasivní difúze.
Filtrace přes póry.
Aktivní transport.
Pinocytóza.
Pasivní difúze - hlavní mechanismus absorpce léčiva. Převod léčivé látky prováděné přes lipidovou membránu podél koncentračního gradientu (od oblasti s vyšší koncentrací do oblasti s nižší koncentrací). V tomto případě není velikost molekul tak podstatná jako u filtrace (obr. 2).
Rýže. 2. Pasivní difúze
Faktory ovlivňující rychlost pasivní difúze:
Sací plocha(hlavním místem vstřebávání většiny léků je proximální část tenkého střeva).
průtok krve v místě absorpce (v tenké střevo je větší než v žaludku, proto je vstřebávání větší).
Kontaktní čas Léky se sacím povrchem (s zvýšená peristaltika střevech se vstřebávání léku snižuje a při oslabení se zvyšuje).
Stupeň rozpustnosti Léčiva v lipidech (vzhledem k tomu, že membrána obsahuje lipidy, lépe se vstřebávají lipofilní (nepolární) látky).
Stupeň ionizace ODPOLEDNE. Pokud je lék při hodnotách pH charakteristických pro tělesné prostředí převážně v neionizované formě, je lépe rozpustný v lipidech a dobře proniká biologickými membránami. Pokud je látka ionizována, špatně proniká membránami, ale má lepší rozpustnost ve vodě.
Koncentrační gradient.
Tloušťka membrány.
Tělesné tekutiny mají za fyziologických podmínek pH 7,3–7,4. Jiné pH má obsah žaludku a střev, moč, zanícené tkáně a tkáně ve stavu hypoxie. pH média určuje stupeň ionizace molekul slabých kyselin a slabých zásad (mezi léky je více slabých zásad než slabých kyselin) podle Henderson-Hasselbachova vzorce.
Pro slabé kyseliny:
pro slabé báze:
Při znalosti pH média a pKa látky (tabulkové údaje) je možné určit stupeň ionizace léčiva, a tedy stupeň jeho absorpce z trávicího traktu, reabsorpce nebo vylučování ledvinami během různé významy pH moči.
Z toho vyplývá, že neionizované formy atropinu v kyselé prostředížaludku je výrazně méně než ionizovaných (na 1 neionizovanou formu připadá 10 7,7 ionizovaný), což znamená, že se v žaludku prakticky nevstřebá.
Příklad 2
Určete, zda bude fenobarbital (pKa 7,4) reabsorbován v „kyselé“ moči (pH 6,4). Fenobarbital je slabá báze.
Z toho vyplývá, že za těchto podmínek je 10x méně neionizovaných molekul fenobarbitalu než těch ionizovaných, proto se bude špatně reabsorbovat v „kyselé“ moči a dobře se vylučuje.
Při předávkování fenobarbitalem je acidifikace moči jednou z metod boje proti intoxikaci.
Filtrace se provádí přes póry existující mezi epidermálními buňkami gastrointestinální sliznice, rohovkou, endotelem kapilár atd. (většina mozkových kapilár takové póry nemá (obr. 3)). Epitelové buňky jsou odděleny velmi úzkými mezerami, kterými procházejí pouze malé ve vodě rozpustné molekuly (močovina, aspirin, některé ionty).
Rýže. 3. Filtrace
Aktivní transport je transport léčiv proti koncentračnímu gradientu. Tento druh dopravy vyžaduje energetické náklady a dostupnost specifický systém přenos (obr. 4). Mechanismy aktivního transportu jsou vysoce specifické, vznikly během evoluce organismu a jsou nezbytné k naplnění jeho fyziologických potřeb. Z tohoto důvodu jsou léky, které pronikají buněčnými membránami aktivním transportem, svou chemickou strukturou blízké tělu přirozeným látkám (například některá cytostatika jsou analogy purinů a pyrimidinů).
Rýže. 4. Aktivní doprava
Pinocytóza . Jeho podstatou je, že přepravovaná látka přichází do kontaktu s určitou oblastí povrchu membrány a tato oblast se ohýbá dovnitř, okraje vybrání se uzavírají a vytváří se bublina s přepravovanou látkou. Je oddělen od vnějšího povrchu membrány a přenesen do buňky (připomíná fagocytózu mikrobů makrofágy). Léky s molekulovou hmotností větší než 1000 se mohou do buňky dostat pouze pinocytózou. Tímto způsobem jsou přenášeny mastné kyseliny, proteinové fragmenty, vitamín B 12. Pinocytóza hraje při absorpci léku menší roli (obr. 5) .
Rýže. 5. Pinocytóza
Uvedené mechanismy „fungují“ zpravidla paralelně, obvykle však jeden z nich převažuje. Která závisí na místě vpichu a fyzikální a chemické vlastnosti ODPOLEDNE. Takže dovnitř ústní dutina a žaludku, je realizována především pasivní difúze a v menší míře i filtrace. Jiné mechanismy se prakticky nepodílejí. V tenkém střevě neexistují žádné překážky pro realizaci všech výše uvedených mechanismů vstřebávání. V tlustém střevě a konečníku převládají procesy pasivní difúze a filtrace. Jsou také hlavním mechanismem absorpce léčiva kůží.
Možnost 2. (nepřesné)
Inhalace Podávají se následující lékové formy:
aerosoly (p-adrenergní agonisté);
plynné látky (těkavá anestetika);
jemné prášky (kromoglykát sodný).
Tento způsob podávání poskytuje jak lokální (adrenergní agonisté), tak systémové (anestetika) účinky. Inhalace léků se provádí pomocí speciálního zařízení (od nejjednodušších sprejů až po vlastní použití pacientů na stacionární zařízení). Vzhledem k těsnému kontaktu vdechovaného vzduchu s krví a také obrovskému alveolárnímu povrchu je rychlost resorpce léčiva velmi vysoká. Nevdechujte léky, které mají dráždivé vlastnosti. Je třeba si uvědomit, že během inhalace se látky okamžitě dostávají do levé části srdce přes plicní žíly, což vytváří podmínky pro projev kardiotoxického účinku.
Výhody metody:
rychlý vývoj účinku;
možnost přesného dávkování;
absence presystémové eliminace.
Nevýhody této metody:
nutnost používat složitá technická zařízení (anesteziologické přístroje);
nebezpečí požáru (kyslík).
léčivé antiarytmické kontraktilní děloha
Mechanismy vstřebávání léčiv v těle.
Absorpce je proces vstupu léčiva z místa vpichu do krevního řečiště. Bez ohledu na způsob podání je rychlost absorpce léčiva určena třemi faktory:
- a) léková forma (tablety, čípky, aerosoly);
- b) rozpustnost v tkáních;
- c) průtok krve v místě vpichu.
Existuje číslo po sobě jdoucích fázích sání léky přes biologické bariéry:
1) Pasivní difúze. Tímto způsobem pronikají léky, které jsou vysoce rozpustné v lipidech. K difúzi dochází přímo přes buněčné membrány podél koncentračního gradientu rozpuštěním v membránových lipidech. Toto je nejvýznamnější mechanismus, protože většina léčiv se vyznačuje výrazně vyšší rozpustností v lipidech než ve vodě. K provedení absorpce (absorpce) druhou cestou pasivní difúze tedy musí být léčivo lipofilní, to znamená, že musí mít slabý stupeň ionizace. Jinými slovy, měl by být mírně ionizovaný, nedisociovaný.
Bylo zjištěno, že pokud je léčivá látka při hodnotách pH charakteristických pro tělesné prostředí převážně v neionizované formě (tj. v lipofilní formě), je lépe rozpustná v lipidech než ve vodě a proniká dobře přes biologické membrány.
Naopak, pokud je látka ionizována, špatně proniká do buněčných membrán různé orgány a tkaniny, ale má lepší rozpustnost ve vodě.
Rychlost a rozsah absorpce léčiv například v žaludku a střevech tedy závisí na tom, zda je látka převážně rozpustná ve vodě (ionizovaná, disociovaná) nebo rozpustná v tucích (neionizovaná), a to je do značné míry určeno zda je to (droga) slabá kyselina nebo slabá zásada.
Znalost fyzikálně-chemických vlastností léčiv a charakteristik procesů pronikání xenobiotik přes různé tkáňové bariéry je možné předpovědět, jak bude konkrétní lék absorbován do krve, distribuován v orgánech a tkáních a vylučován z těla.
Léky s vlastnostmi silných kyselin nebo zásad při pH krve a střevního obsahu jsou v ionizované formě, a proto se špatně vstřebávají. Například streptomycin, kanamycin jsou léky, které mají vlastnosti silných alkálií, takže jejich vstřebávání z gastrointestinální trakt bezvýznamné a nestálé. Závěr je tedy takový, že takové léky by měly být podávány pouze parenterálně.
Bylo zjištěno, že absorpce léků se snižuje a zpomaluje se zvýšenou intestinální motilitou, stejně jako s: průjmem (průjem). Absorpce se také mění pod vlivem látek, které snižují motorická aktivita střeva např. pod vlivem anticholinergik (léky ze skupiny atropinů).
Zánětlivé procesy střevní sliznice, její otok jsou také doprovázeny inhibicí absorpce léčiva, například absorpce hypothiazidu je prudce snížena u pacientů s městnavé selhání srdce.
Chemická a fyzikální struktura léčivé látky také ovlivňuje absorpci. Například některé kvartérní amoniové sloučeniny (obsahující čtyřmocný atom dusíku N), což jsou kurarepodátová léčiva (tubokurarin, anatruxonium, ditilin atd.) - myorelaxancia, vůbec nepronikají do lipidové vrstvy buněk, a proto musí být podávat pouze intravenózně.
Absorpci léčiva ovlivňuje i velikost jeho částic. Tablety sestávající z velkých agregátů účinné látky se i při dlouhém pobytu v gastrointestinálním traktu špatně rozpadají, a proto se špatně vstřebávají. Léčivé látky v dispergované nebo emulgované formě se lépe vstřebávají.
2) Aktivní transport. V tomto případě k pohybu látek přes membrány dochází pomocí transportních systémů obsažených v samotných membránách;
Aktivní transport předpokládá, že k absorpci dochází pomocí speciálních nosičů (usnadněná absorpce) - nosičů, to znamená, že jde o přenos určitých látek přes buněčné membrány pomocí v nich přítomných proteinových nosičů (enzymové proteiny popř. transportní proteiny). Takto se aminokyseliny (cukry, pyrimidinové báze) přenášejí přes hematoencefalickou bariéru, placentu a slabé kyseliny do proximální tubuly ledvina
Aktivní transport - provádí speciální nosiče se spotřebou energie a může postupovat proti koncentračnímu gradientu; Tento mechanismus je charakterizován selektivitou, soutěží mezi dvěma látkami o jeden nosič a „saturací“, tedy dosažením maximální rychlost proces omezený množstvím nosiče a nezvyšující se s dalším zvyšováním koncentrace absorbované látky; tímto způsobem se vstřebávají hydrofilní polární molekuly, řada anorganických iontů, cukrů, aminokyselin atd.;
Je důležité si uvědomit, že aktivní transport prakticky nemůžeme ovlivnit.
- 3) Filtrace(konvekční transport) - průchod molekul léčiva membránovými póry, který má spíše omezený význam vzhledem k malé velikosti pórů (v průměru do 1 nm); kromě velikosti molekul závisí filtrace na jejich hydrofilitě, schopnosti disociace, poměru náboje částic a pórů a také na hydrostatickém, osmotickém a onkotickém tlaku; tímto způsobem se absorbuje voda, některé ionty a malé hydrofilní molekuly;
- 4) Pinocytóza. Léky, jejichž molekulová hmotnost přesahuje 1000 daltonů, se mohou do buňky dostat pouze pinocytózou, tedy absorpcí extracelulárního materiálu membránovými váčky. Tento proces je zvláště důležitý pro léčiva s polypeptidovou strukturou a také zřejmě pro komplex kyanokobalaminu (vitamín B-12) s vnitřním Castle faktorem.
Uvedené mechanismy absorpce (absorpce) „fungují“ zpravidla paralelně, ale převažující příspěvek má obvykle jeden z nich (pasivní difúze, aktivní transport, filtrace, pinocytóza). V dutině ústní a v žaludku se tedy realizuje především pasivní difúze a v menší míře i filtrace. Jiné mechanismy se prakticky nepodílejí.
V tenkém střevě neexistují žádné překážky pro realizaci všech absorpčních mechanismů; který z nich je dominantní, závisí na droze.
V tlustém střevě a konečníku převládají procesy pasivní difúze a filtrace. Jsou také hlavními mechanismy vstřebávání léků kůží.
Použití jakéhokoli léku s léčebným popř preventivní účel začíná jeho zavedením do těla nebo aplikací na povrch těla. Rychlost rozvoje účinku, jeho závažnost a trvání závisí na způsobu podání.
Distribuce a transport léčiv v těle
Po vstřebání se léčivé látky obvykle dostávají do krevního oběhu a následně jsou přenášeny do různé orgány a tkaniny. Distribuční vzorec léku je určen mnoha faktory, v závislosti na tom, který lék bude v těle distribuován rovnoměrně nebo nerovnoměrně. Je třeba říci, že většina léků je distribuována nerovnoměrně a jen malá část je distribuována relativně rovnoměrně ( inhalační látky pro anestezii). Většina důležitými faktory které ovlivňují distribuční vzorec drogy, jsou:
- 1) rozpustnost v lipidech,
- 2) stupeň vazby na proteiny krevní plazmy,
- 3) intenzita regionálního prokrvení.
Rozpustnost léčiva v lipidech určuje jeho schopnost pronikat biologickými bariérami. Jedná se především o kapilární stěnu a buněčné membrány, které jsou hlavními strukturami různých histohematické bariéry zejména hematoencefalické a placentární bariéry. Neionizované léky rozpustné v tucích snadno pronikají buněčnými membránami a jsou distribuovány po celém těle tekutá média ach tělo. Distribuce léků, které nepronikají dobře buněčnými membránami (ionizované léky), není tak rovnoměrná.
Propustnost BBB se zvyšuje s rostoucím osmotický tlak krevní plazma. Různé nemoci může změnit distribuci léků v těle. Rozvoj acidózy tedy může usnadnit pronikání léčiv do tkání – slabých kyselin, které jsou za takových podmínek méně disociované.
Někdy závisí distribuce léčivé látky na afinitě léčiva k určitým tkáním, což vede k jejich akumulaci v jednotlivých orgánech a tkáních. Příkladem je vytvoření tkáňového depa v případě použití léků obsahujících jód (J) ve tkáních štítná žláza. Při použití tetracyklinů se mohou tetracykliny selektivně akumulovat v kostní tkáni, zejména zubech. V tomto případě mohou zuby, zejména u dětí, zežloutnout.
Tato selektivita účinku je způsobena afinitou tetracyklinů k biologickým substrátům kostní tkáň, totiž vzdělání
tetracyklinové kalciové komplexy jako cheláty (hela - rakovinový dráp). Tyto skutečnosti je důležité mít na paměti zejména pro pediatry a porodníky-gynekology.
Některé léky mohou velké množství se hromadí uvnitř buněk a tvoří buněčné depoty (akrikhin). K tomu dochází v důsledku vazby léčivé látky na intracelulární proteiny, nukleoproteiny a fosfolipidy.
Některá anestetika mohou díky své lipofilitě vytvářet tukové zásoby, což je také třeba vzít v úvahu.
Léky jsou zpravidla ukládány díky reverzibilním vazbám, což v zásadě určuje dobu jejich přítomnosti v tkáňových depotech. Pokud se však tvoří perzistentní komplexy s krevními proteiny (sulfadimethoxinem) nebo tkáněmi (soli těžkých kovů), pak se přítomnost těchto látek v depu výrazně prodlužuje.
Je třeba také mít na paměti, že po vstřebání do systémového oběhu většina z Léková látka se v prvních minutách dostává do těch orgánů a tkání, které jsou nejaktivněji prokrvené (srdce, játra, ledviny). K nasycení léčiva do svalů, sliznic, kůže a tukové tkáně dochází pomaleji. Dosažení terapeutických koncentrací léčiv v těchto tkáních vyžaduje čas v rozmezí několika minut až několika hodin.
Cesta podání léku do značné míry určuje, zda se může dostat do místa účinku (biofáze) (například do místa zánětu) a mít terapeutický účinek.
Průchod drog skrz zažívací traktúzce spojené s jejich rozpustností v lipidech a ionizací. Bylo zjištěno, že při perorálním podávání léčivých látek je rychlost jejich vstřebávání různá oddělení Gastrointestinální trakt není stejný. Po průchodu sliznicí žaludku a střev se látka dostává do jater, kde podléhá významným změnám působením jaterních enzymů. Proces absorpce léčiva v žaludku a střevech je ovlivněn pH. Takže v žaludku je pH 1-3, což usnadňuje vstřebávání kyselin, a pH v tenkém a tlustém střevě se zvyšuje na 8 bází. Přitom v kyselém prostředí žaludku mohou být zničeny některé léky, například benzylpenicilin. Gastrointestinální enzymy inaktivují proteiny a polypeptidy a soli žlučových kyselin může urychlit vstřebávání léků nebo je zpomalit a tvoří nerozpustné sloučeniny. Rychlost vstřebávání v žaludku je ovlivněna složením potravy, motilitou žaludku a časovým intervalem mezi jídly a užíváním léků. Po podání do krevního řečiště je léčivo distribuováno do všech tkání těla, důležitá je jeho rozpustnost v lipidech, kvalita jeho spojení s proteiny krevní plazmy, intenzita regionálního prokrvení a další faktory. Významná část léku se poprvé po absorpci dostává do orgánů a tkání, které jsou nejaktivněji zásobovány krví (srdce, játra, plíce, ledviny), do svalů, sliznic, tukové tkáně A kůže jsou nasyceny léčivými látkami pomalu. Léky rozpustné ve vodě, které se špatně vstřebávají z trávicího systému, se podávají pouze parenterálně (například streptomycin). Léky rozpustné v tucích (plynná anestetika) jsou rychle distribuovány po celém těle.
Přeprava drog v těle do místa aplikace jejich působení se provádí tekuté tkáně tělo - krev a lymfa. V krvi může být lék uvnitř svobodný stát a ve stavu spojeném s proteiny a tvarované prvky krev. Farmakologicky aktivní, tzn. schopný proniknout z krve do cílových tkání a způsobit účinek je volná frakce léčiva.
Vázaná frakce léčiva představuje neaktivní depot léčiva a zajišťuje jeho delší existenci v organismu.
Zásaditá léčiva se zpravidla vážou na kyselé a 1 -glykoproteiny v krevní plazmě a kyselá léčiva jsou transportována na albuminu. Některé léky (hormonální, vitamínové nebo mediátorové látky) mohou být transportovány na specifických nosných proteinech (globulin vázající tyroxin, transteritin, pohlavní globulin atd.). Některé léky se mohou vázat a být transportovány do LDL nebo HDL.
V závislosti na jejich schopnosti vázat se na proteiny lze všechny léky rozdělit do 2 tříd:
· Třída I: Léky, které jsou podávány v dávkách nižších, než je počet vazebných míst pro proteiny. Taková léčiva v krvi jsou téměř úplně (90-95 %) vázána na protein a podíl jejich volné frakce je malý;
· Třída II: Léky, které jsou podávány v dávkách vyšších, než je počet vazebných míst pro proteiny. Taková léčiva v krvi jsou převážně ve volném stavu a podíl jejich vázané frakce nepřesahuje 20–30 %.
Pokud je pacientovi užívajícímu lék třídy I, který je z 95 % vázán na proteiny (např. tolbutamid), podáván současně s jiným lékem, bude soutěžit o vazebná místa a vytlačí část prvního léku. I když předpokládáme, že podíl vytěsněné drogy je pouze 10 %, hladina volné frakce drogy z I. třídy bude 5 + 10 = 15 %, tzn. se zvýší 3x (!) a riziko rozvoje toxické účinky u takového pacienta bude poměrně velký.
Pokud pacient užívá lék ze třídy II, který je z 30 % vázaný na bílkoviny, pak pokud je 10 % vytěsněno předepsáním jiného léku, bude volná frakce pouze 70 + 10 = 80 % nebo se zvýší 1,14krát.
Schéma 3. Vazba léků třídy I a třídy II na albumin, pokud jsou předepisovány samostatně a společně. A. Drogy I. třídy. Dávka léčiva je menší než počet dostupných vazebných míst. Většina molekul léčiva je vázána na albumin a koncentrace volné frakce léčiva je nízká.
B. II. třída léků. Dávka je větší než počet dostupných vazebných míst. Většina molekul albuminu obsahuje vázané léčivo, ale koncentrace volné frakce je stále významná.
C. Souběžné předepisování léků I. a II. třídy. Na souběžné podávání lék třídy I je vytěsněn z proteinu a hladina jeho volné frakce se zvyšuje.
Léky, které jsou výrazně vázány na bílkovinu, mají tedy dlouhodobější účinek, ale mohou způsobit rozvoj toxických reakcí, pokud je pacientovi při jejich užívání předepsáno další léčivo, aniž by se upravovala dávka prvního léku.
Některé léky jsou v krvi ve stavu spojeném s formovanými prvky. Například pentoxifylin je přenášen na erytrocyty a aminokyseliny a některé makrolidy jsou přenášeny na leukocyty.
Rozdělení Lék je proces jeho distribuce orgány a tkáněmi poté, co vstoupí do systémového oběhu. Právě distribuce léků zajišťuje, že se dostanou k cílovým buňkám. Distribuce léků závisí na následujících faktorech:
Povaha léčivé látky - jaká menší velikosti molekul a čím je lék lipofilnější, tím je jeho distribuce rychlejší a rovnoměrnější.
Velikosti orgánů - než větší velikost orgánu, tím více drogy do něj může vstoupit bez výrazná změna koncentrační gradient. Například objem kosterního svalstva je velmi velký, takže koncentrace léčiva v něm zůstává nízká i po vstřebání značného množství léčiva. Objem mozku je naopak omezen a vstup i malého množství léků do něj je provázen o prudký nárůst jeho koncentrace v tkáni centrálního nervového systému a vymizení gradientu.
· Průtok krve v orgánu. V dobře prokrvených tkáních (mozek, srdce, ledviny) se terapeutická koncentrace látky vytvoří mnohem dříve než ve špatně prokrvených tkáních (tuk, kost). Pokud je lék rychle degradován, jeho koncentrace se nikdy nemůže zvýšit ve špatně prokrvených tkáních.
· Přítomnost histohematických bariér (HB). HGB je soubor biologických membrán mezi stěnou kapilár a tkání, kterou zásobuje. Pokud má tkáň špatně definovaný HGB, pak přes ni lék snadno proniká. Tato situace se vyskytuje v játrech, slezině, červené kostní dřeně, kde jsou kapiláry sinusového typu (tj. kapiláry, v jejichž stěně jsou otvory - fenestrae). Naopak ve tkáni s hustými HGB dochází k distribuci léčiv velmi špatně a je možná pouze u vysoce lipofilních sloučenin. Nejsilnější HGB v lidském těle jsou:
[Hematoencefalická bariéra je bariéra mezi krevními kapilárami a mozkovou tkání. Pokrývá veškerou mozkovou tkáň s výjimkou hypofýzy a dna čtvrté komory. Při zánětu se prudce zvyšuje propustnost bariéry.
[ Krevní oční bariéra - bariéra mezi kapilárami a tkáněmi oční bulva;
[ Krevní bariéra štítné žlázy je bariéra mezi kapilárami a folikuly štítné žlázy;
[ Krevní placentární bariéra - odděluje krevní oběh matky a plodu. Jedna z nejsilnějších bariér. Prakticky neumožňuje průchod léčivých látek s Mr>600 Ano, bez ohledu na jejich lipofilitu. Propustnost bariéry se zvyšuje od 32-35 týdne těhotenství. Je to dáno jeho ztenčením.
[Hrudní a varlatová bariéra je bariéra, která se odděluje cévy a testikulární tkáně.
· Vazba léčiva na plazmatické proteiny. Čím větší je vázaná frakce léčiva, tím horší je jeho distribuce ve tkáni. To je způsobeno tím, že kapiláru mohou opustit pouze volné molekuly.
· Ukládání léčiva v tkáních. Vazba léčiva na tkáňové proteiny podporuje jeho akumulaci v nich, protože Koncentrace volného léčiva v perivaskulárním prostoru klesá a neustále se udržuje vysoký koncentrační gradient mezi krví a tkáněmi.
Kvantitativní charakteristikou distribuce léčiva je zdánlivý distribuční objem (V d). Zdánlivý distribuční objem je hypotetický objem tekutiny, do kterého může být distribuována celá podaná dávka léčiva, aby se vytvořila koncentrace rovnající se koncentraci v krevní plazmě. Že. Vd se rovná poměru podané dávky (celkového množství léčiva v těle) k jeho koncentraci v krevní plazmě:
.
Uvažujme dvě hypotetické situace (viz diagram 4). Určitá látka A se prakticky neváže na makromolekuly (v diagramu silné, vinuté čáry) jak ve vaskulárním, tak v extravaskulárním kompartmentu hypotetického organismu. Proto látka A volně difunduje mezi těmito dvěma oddíly. Když je do těla zavedeno 20 jednotek látky, nastává stav stabilní rovnováhy, když je koncentrace látky A v krvi 2 jednotky/l a distribuční objem je tedy 10 l. Látka B se naopak pevně váže na krevní bílkoviny a difúze látky je výrazně omezena. Po nastolení rovnováhy pouze 2 jednotky z celkového množství látky B difundují do extravaskulárního objemu a zbývajících 18 jednotek zůstává v krvi a distribuční objem je 1,1 l. V každém případě je celkové množství léku v těle stejné (20 jednotek), ale vypočítané distribuční objemy, jak lze snadno vidět, jsou velmi odlišné.
Schéma 4. Vliv vazby látek tkáněmi na objem jejich distribuce. Vysvětlivky v textu.
Čím větší je zdánlivý distribuční objem, tím více léčiva je distribuováno do tkáně. Pro osobu vážící 70 kg je objem kapalných médií celkem 42 litrů (viz schéma 5). Pak pokud:
[V d = 3-4 l, pak je veškerý lék distribuován v krvi;
[V d<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;
[V d =14-48 l, pak je veškerý lék přibližně rovnoměrně distribuován v těle;
[ V d >48 l, pak se veškerý lék nachází převážně v extracelulárním prostoru.
Schéma 5. Relativní velikost různých objemů tělesných tekutin, kde dochází k distribuci léčiv u osoby vážící 70 kg.
Zdánlivý distribuční objem se často používá při plánování dávkovacích režimů pro výpočet nasycovacích dávek ( D n) a jejich opravy. Nasycovací dávka je dávka léku, která vám umožní zcela nasytit tělo lékem a zajistit jeho terapeutickou koncentraci v krvi:
ELIMINACE DROG
Eliminace léků ( lat. eliminovat- překročit prahovou hodnotu) - nazývá se soubor metabolických a vylučovacích procesů, které přispívají k odstranění aktivní forma léků z těla a snížení jeho koncentrace v krevní plazmě. Eliminace zahrnuje 2 procesy: biotransformaci (metabolismus) a vylučování léčiv. Hlavními vylučovacími orgány jsou játra a ledviny. V játrech probíhá eliminace biotransformací a v ledvinách vylučováním.
Obecná farmakologie. Farmakokinetika. Způsoby a metody zavádění léčivých látek do organismu.
Předmět a úkoly klinické farmakologie.
Klinická farmakologie(KF)– věda, která studuje principy a metody účinné a bezpečné farmakoterapie, metody stanovení klinické hodnoty a optimální využití léky (léky).
Předmět klinické farmakologie je lék v klinické praxi.
Farmakokinetika– změny koncentrace léčivých látek v prostředí těla zdravého a nemocného člověka a také mechanismy, kterými se tyto změny provádějí.
Farmakokinetika - absorpce, distribuce, depozice, transformace
a vylučování drog.
Všechny cesty podání léčiva do organismu lze rozdělit na enterální a parenterální. Enterální cesty podání ( enteros– střeva) zajišťují zavedení léčiva do organismu přes sliznice trávicího traktu. Enterální cesty podání zahrnují:
· Orální podání (orálně, per os)– zavedení léku do těla požitím. V tomto případě se lék nejprve dostane do žaludku a střev, kde se během 30-40 minut vstřebá do systému portální žíly. Dále se lék dostává krevním řečištěm do jater, poté do dolní duté žíly, do pravé strany srdce a nakonec do plicního oběhu. Tato cesta se nejčastěji používá k podávání pevných a tekutých lékových forem (tablety, dražé, kapsle, roztoky, pastilky apod.).
· Rektální cesta(>na konečník)- podání léku řitním otvorem do ampulky rekta. Tímto způsobem se podávají měkké lékové formy (čípky, masti) nebo roztoky (pomocí mikroklystýrů). Látka se vstřebává do systému hemoroidních žil. Rektální způsob podání se často používá u dětí prvních tří let života.
· Sublingvální (pod jazyk) a subbukální (do dutiny mezi dásní a tváří) podání. Tímto způsobem se podávají pevné lékové formy (tablety, prášky), některé z nich tekuté formy(roztoky) a aerosoly. Při těchto způsobech podávání se léčivo vstřebává do žil ústní sliznice a poté postupně vstupuje do horní duté žíly, pravé strany srdce a plicního oběhu. Poté je lék dodáván do levé části srdce a arteriální krev dosáhne cílových orgánů.
Parenterální podání- způsob podání léku, při kterém se dostává do těla obtokem sliznic trávicího traktu.
· Aplikace injekcí. Při této cestě podání lék okamžitě vstupuje do systémového oběhu a obchází přítoky portální žíly a jater. Injekce zahrnuje všechny metody, při kterých je poškozena integrita kožní tkáně. Provádějí se pomocí injekční stříkačky a jehly.
· Intravenózní podání. Při tomto způsobu podání jehla injekční stříkačky propíchne kůži, podkoží a stěnu žíly a lék je přímo injikován do systémového krevního řečiště (dolní nebo horní dutá žíla). Lék lze podávat pomalu nebo rychle (bolus) a také kapáním.
· Intramuskulární podání. Tímto způsobem se podávají všechny typy kapalných lékových forem a práškových roztoků. Jehla injekční stříkačky propíchne kůži, podkoží, svalovou fascii a následně její tloušťku, kam je lék vstříknut. Účinek se rozvíjí po 10-15 minutách. Objem injikovaného roztoku by neměl překročit 10 ml. Na intramuskulární injekce lék se vstřebává méně úplně než intravenózní podání ale lepší než při perorálním podání.
Inhalační podání - podání léčivé látky vdechováním jejích par nebo drobných částic.
Transdermální podání– aplikace léčivé látky na kůži k zajištění jejího systémového účinku.
Místní aplikace. Zahrnuje aplikaci léku na kůži, sliznice očí (spojivky), nos a hrtan.
Mechanismy absorpce léčiva.
Sání- Toto je proces vstupu drogy z místa vpichu do krve. Absorpce léčivé látky závisí na cestě podání do těla, lékové formě, fyzikálně-chemických vlastnostech (rozpustnost v lipidech nebo hydrofilita látky) a také na intenzitě průtoku krve v místě vpichu.
Léky užívané perorálně se vstřebávají, procházejí sliznicí gastrointestinálního traktu, což je dáno jejich rozpustností v lipidech a stupněm ionizace. Existují 4 hlavní mechanismy absorpce: difúze, filtrace, aktivní transport, pinocytóza.
K pasivní difúzi dochází přes buněčnou membránu. Absorpce probíhá, dokud není koncentrace léčiva na obou stranách biomembrány stejná. Lipofilní látky (například barbituráty, benzodiazepiny, metoprolol aj.) se vstřebávají obdobným způsobem a čím vyšší je jejich lipofilita, tím aktivněji proniká buněčnou membránou. Pasivní difúze látek probíhá bez spotřeby energie podél koncentračního gradientu.
Usnadněná difúze je transport léčiv přes biologické membrány za účasti specifických transportních molekul. V tomto případě dochází k přenosu léčiva také podél koncentračního gradientu, ale rychlost přenosu je mnohem vyšší. Tímto způsobem se vstřebává například kyanokobalamin. Na jeho difúzi se podílí specifický protein gastromukoprotein (vnitřní Castle faktor), který se tvoří v žaludku. Pokud je produkce této sloučeniny narušena, snižuje se absorpce kyanokobalaminu a v důsledku toho se rozvíjí perniciózní anémie.
Filtrace se provádí přes póry buněčných membrán. Tento mechanismus pasivní absorpce probíhá bez spotřeby energie a probíhá podél koncentračního gradientu. Charakteristické pro hydrofilní látky (například atenolol, lisinopril atd.), jakož i pro ionizované sloučeniny.
Aktivní transport se uskutečňuje za účasti specifických transportních systémů buněčných membrán. Na rozdíl od pasivní difúze a filtrace je aktivní transport energeticky náročný proces a může nastat proti koncentračnímu gradientu. V v tomto případě několik látek může soutěžit o totéž transportní mechanismus. Aktivní transportní metody jsou vysoce specifické, protože byly vytvořeny během dlouhého vývoje těla, aby vyhovovaly jeho fyziologickým potřebám. Tyto mechanismy jsou hlavními mechanismy pro dodávání do buněk živin a odstranění metabolických produktů.
Pinocytóza (korpuskulární absorpce nebo penzorpce) je také druh absorpce s výdejem energie, kterou lze provádět proti koncentračnímu gradientu. V tomto případě je droga zachycena a invaginována. buněčná membrána s tvorbou vakuoly, která je nasměrována na opačnou stranu buňky, kde dochází k exocytóze za uvolnění léčivé sloučeniny.
Volná Většina léčiv v krevní plazmě je vázána pouze částečně a částečně ve volné formě, zatímco zbytek vázané formy léčiva je spojen s nosnými proteiny. Tato vazba je reverzibilní a lze ji popsat schématem:
V souladu se schématem (2.3) lze určit stupeň vazby léčivý přípravek Jak:
Čím větší je stupeň vazby, tím méně volného léčiva je v krevní plazmě a tím menší terapeutický účinek způsobuje, protože Lék navázaný na nosný protein nemůže interagovat s efektorovými systémy (zejména s receptory), tj. funguje jako skladiště.
Přeprava léčivých látek - důležitý proces. Kromě toho různé nízkomolekulární biologicky účinné látky se šíří po celém těle a dostávají se do míst svého působení a do vylučovacích orgánů krevním řečištěm. Cirkulace transportované látky v krvi vytváří podmínky pro její systémové působení a doba trvání tohoto působení často koreluje s délkou přítomnosti léčiva v krevním řečišti.
Povaha interakce léčiv s krevními transportními systémy určuje jejich farmakologickou aktivitu a selektivní akumulaci v určitém orgánu. Nevázaná frakce léčiva vstupuje do eferentních orgánů a tkání a je metabolizována, zatímco vázaná frakce slouží pouze jako rezerva pro účinná látka. Diagram vlivu nosných proteinů na farmakokinetiku léčiv je uveden na Obr. 2.4.
Rýže. 2.4. Vliv transportních proteinů na farmakokinetiku léčiv
Pouze pro řadu léků existují specifické transportní proteiny. Příklady specifických transportních proteinů zahrnují: globulin vázající tyroxin pro hormony štítné žlázy, transkortin pro kortizol, kortikosteron a progesteron, globulin vázající pohlavní steroidy pro testosteron a estradiol, transferin pro železo atd.
Většina léků nemá specifické transportéry v krevní plazmě, jejich molekuly jsou transportovány vazbou na nespecifické transportní proteiny krevní plazma, především albumin. Dalšími nespecifickými transportéry mohou být krevní buňky, především erytrocyty a krevní destičky.
Sérový albumin
Sérový albumin má jedinečnou schopnost vázat téměř všechny exogenní a endogenní nízkomolekulární látky, což je pravděpodobně způsobeno strukturními vlastnostmi molekuly. Je zajímavé poznamenat, že komplexace albuminu s léčivy vede ke zvýšení jejich hydrofobnosti. I to lze považovat za jeden z faktorů přispívajících k zadržování (usazování) léků v těle*.
Nespecifická povaha vazby léčiv na albumin by neměla být chápána tak, že tvorba komplexu nezávisí na struktuře molekuly účinné látky. Velmi často existuje taková závislost; někdy zavedení polárních skupin dokonce zvyšuje afinitu léčiv k albuminu a pro benzodiazepiny a tryptofan je interakce se sérovým albuminem stereospecifická. Přítomnost polárních zbytků v molekule léčiva způsobuje výraznou tvorbu komplexu s molekulou albuminu. V tabulce 2.2 uvádí léčivé látky, které jsou po zavedení do těla v terapeutických dávkách z více než 80 % vázány na sérový albumin.
Sérový albumin má jedinečnou schopnost vázat mnoho léků s nízkou molekulovou hmotností. Na albuminu se nachází alespoň několik vazebných míst pro léčivo (tabulka 2.3). Látky, které se vážou na stejné místo, mohou vytěsnit jiné sloučeniny, což má za následek změny jejich koncentrace v krevní plazmě. Následují hlavní vazebná místa lidského sérového albuminu4:
- Místo, které váže mastné kyseliny (olejová, palmitová, stearová, linolová a další mastné kyseliny s dlouhým řetězcem). Tyto kyseliny jsou nerozpustné v krevní plazmě, když fyziologické hodnoty pH. Vazba mastných kyselin na albumin je důležitá nejen pro jejich transport, ale také pro stabilitu
- Jak bude ukázáno v kap. 3, hydrofilní látky se z těla snadněji odstraňují.
albumin: odtučněný albumin je nestabilní. Na albuminu bylo nalezeno několik míst, na která se vážou mastné kyseliny v různé míře specifičnost. Je pravděpodobné, že tyto oblasti nemohou vázat jiné sloučeniny.
- Vazebné místo bilirubinu. Nepřímý bilirubin, který vzniká destrukcí hemoglobinu, je nerozpustný ve vodě. Jeho transport v krvi zajišťuje albumin, který pro něj má několik vazebných míst s různým stupněm afinity. Vazba bilirubinu na albumin mění jeho konformaci, což vede ke změně jeho afinity k dalším transportovaným molekulám. Mnoho léků (warfarin, sulfonamidy, steroidní hormony, organická barviva, mastné kyseliny, rentgenkontrastní látky atd.) mohou vytěsnit bilirubin z jeho komplexu s albuminem, což zvyšuje jeho koncentraci v krevní plazmě. Zvýšená koncentrace nepřímý bilirubin mohou být doprovázeny příznaky intoxikace a suprahepatální žloutenky.
- Místo vázající warfarin absorbuje mnoho endogenních nízkomolekulárních sloučenin a léčiv. Vazebná schopnost místa má výraznou stereospecifitu, takže L(-)- a R(+)-fenprokumon mají různé afinity k tomuto místu. Hlavní léky, které se vážou na vazebné místo pro warfarin, jsou: warfarin, testosteron, kortizol, klorfibrát, deriváty homopyrimidazolu, bromsulftalein, bilignost, triyotrast.
- Místo vázající indol tvoří komplexy s tryptofanem, L-tyroxinem, benzodiazepinovými trankvilizéry, ibuprofenem a peniciliny. Benzodiazepiny mohou ze svého komplexu se sérovým albuminem vytěsnit jiná léčiva, stejně jako tryptofan, a tím zvýšit jejich koncentraci v krevní plazmě.
Tabulka 2.2. Vazba některých léků na albumin3
|
Droga |
Volný zlomek, % |
Droga |
Volný zlomek, % |
|
amitriptylin |
4 |
Thiopental sodný |
13 |
|
Warfarin |
3 |
tolbutamid |
1 |
|
desipramin |
8 |
fenylbutazon |
1 |
|
diazepam |
1 |
fenoprofen |
1 |
|
Digitoxin |
10 |
fenytoin |
9 |
|
Doxycyklin |
7 |
furosemid |
3 |
|
Imipramin |
4 |
chinidin |
11 |
|
Indomethacin |
3 |
Chlordiazepoxid |
5 |
|
klofibrát |
10 |
Chlorpropamid |
4 |
|
Sulfadimethoxin |
10 |
Ethacrine kyselina |
10 |
|
Sulfinpyrazon |
5 |
Tabulka 2.3. Drogy, které interagují různé oblasti sérový albumin
|
Vazebné místo bilirubinu |
warfarin- spojovací úsek |
Indol- spojovací úsek |
|
Aldosteron |
Bilignost |
diazepam |
|
Bromosulfthalein |
Bromosulfthalein |
Ibuprofen |
|
Warfarin |
Warfarin |
Indomethacin |
|
Hydrokortison |
kortizol |
Oxazepam |
|
Deoxykortikosteron |
chlorofibrát |
Deriváty penicilinu |
|
jodipamid |
Homopyrimidazolové deriváty |
L-tyroxin |
|
kortikosteron |
Testosteron |
Chlordiazepoxid |
|
Sulfonamidy |
Endografin |
flubiprofen |
|
Estradiol |
|
|
- Tak -
- Nejčastěji se léky váží na sérový albumin, protože jeho obsah v krvi a vazebná kapacita jsou výrazně vyšší ve srovnání s jinými transportními proteiny - P-globuliny a kyselé glykoproteiny.
- Výrazné narušení vazby léku je pozorováno se snížením koncentrace albuminu v krvi (hypoalbuminémie).
- léčivé látky
léčivo krevními proteiny a chemickou strukturou léčivé látky;
koncentraci léčivé látky. Protože krevní transportní systémy mají omezenou kapacitu, nadměrné zvýšení koncentrace léčiva vede ke snížení stupně vazby, zvýšení volné frakce a pravděpodobnosti vzniku vedlejší efekty(obr. 2.5a);
koncentrace albuminu. Čím vyšší je koncentrace albuminu, tím více se na něj léčivo váže (obr. 2.5b). Hypoalbuminémie vede ke snížení stupně vazby léků a zvýšení pravděpodobnosti rozvoje nežádoucích účinků, zejména těch léků, jejichž stupeň vazby je vysoký (digitoxin, warfarin, fenytoin aj.);
přítomnost jiných léků, které interagují s albuminem. Speciální pozornost léky by měly být podávány s vysoký stupeň vazba na albumin (viz tabulka 2.2), protože tyto léky mohou vytlačit jiné z vazby na albumin, což může vést ke změně jejich účinku 6 7, stejně jako ke zvýšení pravděpodobnosti vzniku nežádoucí reakce;
přítomnost látek endogenního původu, které mohou vytěsnit léky z vazby na albumin. V první řadě mezi tyto látky patří mastné kyseliny a bilirubin. Vytěsnění léku z jeho spojení s albuminem vede ke zvýšení koncentrace jeho volné frakce, a tedy k pravděpodobnosti vývoje vedlejších účinků.
Je možné vypočítat vhodnou změnu dávky léčiva z původní dávky tak, aby koncentrace navázané frakce léčiva zůstala nezměněna. Tyto výpočty jsou graficky znázorněny na Obr. 2.6. Údaje uvedené na obrázku jsou správné, pokud předpokládáme lineární vztah mezi dávkou léčiva a jeho koncentrací v krevní plazmě.
Výsledky výpočtu (obr. 2.6) ukazují, že je-li stupeň vazby léčiva na krevní bílkoviny asi 99 %, pak v případě hypoalbuminémie musí být jeho dávkování sníženo úměrně stupni poklesu koncentrace krevních bílkovin. V případě těžké hypoalbuminémie by se tyto léky neměly používat, protože za těchto podmínek může být narušen lineární vztah mezi dávkou léčiva a jeho koncentrací v krevní plazmě. Navíc i mírný přebytek koncentrace volné frakce léčivé látky může vést k rozvoji vedlejších účinků.
Obsah krevních bílkovin, % standardní hodnoty
Rýže. 2.6. Přibližná změna dávkování léků na hypoalbuminémii
Čísla vedle čar označují stupeň vazby (CC) léčivé látky na proteiny krevní plazmy. Abychom našli požadovanou dávku léčivé látky, je nutné zjistit stupeň hypoalbuminémie podél osy X a zvedat kolmici od tohoto bodu, dokud se neprotne s čárou odpovídající CC požadované léčivé látky. Hodnota výsledného bodu na ose Y udává doporučenou dávku léku.
U léků, které mají nízký stupeň vazby na krevní bílkoviny, je úprava dávkování nutná pouze v případech těžké hypoalbuminémie.
Všimněte si, že roztoky pro náhradu krve (dextrany, rheopolyglucin atd.) umožňují obnovit objem cirkulující krve. Prakticky však nemají transportní funkci.
- Tak -
- Mezi hlavní faktory určující stupeň komplexní tvorby léků s proteiny krevní plazmy patří: chemická struktura a koncentrace léčiva, přítomnost jiných léčiv nebo endogenních sloučenin, které mohou soutěžit o některá vazebná místa na albuminu.
- Stupeň vazby na krevní bílkoviny se mění s hypoalbuminémií. Největší klinický význam to může být případ léků, které se vážou na krevní bílkoviny z více než 90 %. V případě hypoalbuminémie musí být dávka takových léků snížena úměrně stupni poklesu koncentrace krevních bílkovin.
Většina léků se nachází v krevní plazmě v vázaná forma. Lék, který je v komplexu s proteinem, neobsahuje farmakologická aktivita. Terapeutický účinek má pouze volná frakce léčiva.
Volné a vázané frakce léčiva jsou ve stavu dynamické rovnováhy. Stupeň vazby na plazmatické proteiny ovlivňuje distribuční objem léčiva a rychlost nástupu terapeutického účinku.
Hlavním transportním systémem krve je sérový albumin. Mezi léky a endogenními substráty (mastné kyseliny, bilirubin) může docházet ke kompetici o vazbu na albumin, čímž se zvyšuje pravděpodobnost nežádoucích účinků.
