Biotransformace léčiv - klinická farmakologie. Faktory ovlivňující metabolismus léčiv Faktory ovlivňující biotransformaci léčiv

Biotransformace- je komplexem fyzikálně-chemických a biochemických přeměn léky, při níž vznikají metabolity (látky rozpustné ve vodě), které se z těla snadno vylučují. Existují dva typy metabolismu: nesyntetický a syntetický. Nesyntetické reakce metabolismu léčiv se dělí na ty katalyzované enzymy (mikrozomální) a katalyzované enzymy jiné lokalizace (nemikrozomální).
Nesyntetické reakce jsou oxidace, redukce a hydrolýza. Syntetické reakce jsou založeny na konjugaci léčiv s endogenními substráty (jako je glycin, sulfáty, voda atd.). Všechny léky užívané perorálně procházejí játry, kde se dále přeměňují. Biotransformace je ovlivněna povahou výživy, onemocněním jater, pohlavími, věkem a řadou dalších faktorů a s poškozením jater se zvyšuje toxický účinek mnoho léčivé látky do centrály nervový systém a výskyt encefalopatie prudce stoupá. Rozlišují se mikrozomální a nemikrozomální biotransformace. Látky rozpustné v tucích procházejí mikrozomální transformací nejsnáze. K nemikrozomální biotransformaci dochází především v játrech. Rozlišovat
několik způsobů vylučování léčiv a jejich metabolitů z těla. Mezi hlavní patří vylučování stolicí a močí, vydechovaný vzduch, potem, slznými a mléčnými žlázami.
Jsou vylučovány močí glomerulární filtrací a tubulární sekrecí, důležitá je jejich zpětná resorpce v renálních tubulech. Na selhání ledvin glomerulární filtrace klesá, což vede ke zvýšení koncentrace v krvi různé drogy, proto by měla být dávka léku snížena.
Léky opouštějí játra ve formě metabolitů nebo se beze změny dostávají do žluči a jsou vylučovány stolicí. Pod vlivem enzymů a bakteriální mikroflóra Gastrointestinální trakt léky mohou být přeměněny na jiné sloučeniny, opět dopraveny do jater, kde probíhá nový cyklus.
Stupeň eliminace léků je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů trpících onemocněním jater a zánětlivá onemocnění Žlučových cest. Klinická pozorování ukázala, že účinnost a snášenlivost stejných léků se u různých pacientů liší.
Farmakogenetika je studium genetického základu citlivosti lidského těla na léky.
Dědičné faktory, které určují neobvyklé reakce na léky, jsou především biochemické a projevují se nejčastěji deficitem enzymů.
Biotransformace léčiv v lidském těle probíhá pod vlivem specifických proteinů (enzymů).
Syntéza enzymů je pod přísnou genetickou kontrolou. Když jsou odpovídající geny mutovány, dědičné poruchy struktura a vlastnosti enzymů - fermentopatie.

Rychlost a charakter přeměny léčivých látek v těle jsou dány jejich chemickou strukturou. V důsledku biotransformace se sloučeniny rozpustné v tucích zpravidla přeměňují na rozpustné ve vodě, což zlepšuje jejich vylučování ledvinami, žlučí a potem. Biotransformace léčiv probíhá především v játrech za účasti mikrozomálních enzymů, které mají nevýznamnou substrátovou specifitu. Transformace léčiv může probíhat buď degradací molekul (oxidace, redukce, hydrolýza), nebo komplikací struktury sloučeniny, vazbou na metabolity těla (konjugace).

Jednou z hlavních transformačních cest je oxidace léčiv (přídavek kyslíku, odstranění vodíku, dealkylace, deaminace atd.). Oxidace cizorodých sloučenin (xenobiotik) je prováděna oxidázami za účasti NADP, kyslíku a cytochromu P450. Jedná se o tzv. nespecifický oxidační systém. Histamin, acetylcholin, adrenalin a řada dalších endogenních biologických účinné látky oxidovány specifickými enzymy.

Redukce je vzácnější cestou metabolismu léčiv, ke které dochází pod vlivem nitroreduktáz a azoreduktáz a dalších enzymů. Tato metabolická cesta zahrnuje přidání elektronů do molekuly. Je charakteristický pro ketony, dusičnany, inzulín a azosloučeniny.

Hydrolýza je hlavní cestou inaktivace esterů a amidů (např. lokální anestetika svalová relaxancia, acetylcholin atd.). K hydrolýze dochází pod vlivem esteráz, fosfatáz atd.

Konjugace je vazba molekuly léčiva na nějakou jinou sloučeninu, která je endogenním substrátem (kyselina glukuronová, sírová, octová, glycin atd.).

Během procesu biotransformace léčivá látka ztrácí svou původní strukturu – objevují se látky nové. V některých případech jsou aktivnější a toxičtější. Aktivují se například vitamíny, které se mění na koenzymy, methanol je méně toxický než jeho metabolit, mravenčí aldehyd.

Většina léků se přeměňuje v játrech a při nedostatku glykogenu, vitamínů, aminokyselin a špatném zásobení těla kyslíkem se tento proces zpomaluje.

Existují tři hlavní cesty pro biotransformaci léčivých látek v těle:

*mikrosomální oxidace
*nemikrosomální oxidace
* konjugační reakce

Rozlišují se následující cesty nemikrozomální oxidace léčiv:

1. Hydrolyzační reakce (acetylcholin, Novocain, atropin).
2. Reakce oxidové deaminizace (katecholaminy, tyramin) - oxiduje se MAO mitochondrií odpovídajících aldehydů.
3. Oxidační reakce alkoholů. Oxidaci mnoha alkoholů a aldehydů katalyzují enzymy v rozpustné frakci (cytosol) buňky – alkoholdehydrogenáza, xantinoxidáza (oxidace ethylalkohol na acetaldehyd).

Vylučování nezměněné léčivé látky nebo jejích metabolitů je zajišťováno všemi vylučovacími orgány (ledviny, střeva, plíce, mléčné žlázy, sliny, potní žlázy atd.).

Hlavním orgánem pro odstraňování drog z těla jsou ledviny. Vylučování léčiva ledvinami probíhá filtrací a aktivním nebo pasivním transportem. Látky rozpustné v tucích se v glomerulech snadno filtrují, ale v tubulech se opět pasivně vstřebávají. Léky, které jsou špatně rozpustné v lipoidech, se rychleji vylučují močí, protože se špatně vstřebávají v renálních tubulech. Kyselá reakce moči podporuje vylučování alkalických sloučenin a komplikuje vylučování kyselých. Proto se k intoxikaci kyselými drogami (například barbituráty) používá hydrogenuhličitan sodný nebo jiné alkalické sloučeniny a k intoxikaci alkalickými alkaloidy chlorid amonný. Je také možné urychlit odstranění léků z těla předepsáním silných diuretik, například osmotických diuretik nebo furosemidu, při současném zavedení velkého množství tekutin do těla (nucená diuréza). K odstranění zásad a kyselin z těla dochází aktivním transportem. Tento proces probíhá s výdejem energie a pomocí určitých transportních systémů enzymů. Vytvořením konkurence nosiče s jakoukoli látkou je možné zpomalit eliminaci léčiva (např. etamid a penicilin se vylučují pomocí stejných enzymových systémů, takže etamid zpomaluje eliminaci penicilinu).

Léky, které se špatně vstřebávají z gastrointestinálního traktu, jsou vylučovány střevy a používají se při gastritidě, enteritidě a kolitidě (např. adstringenty, užívaná některá antibiotika střevní infekce). Kromě toho z jaterních buněk léky a jejich metabolity vstupují do žluči a spolu s ní do střeva, odkud jsou buď reabsorbovány, dodávány do jater a poté se žlučí do střeva (enterohepatální oběh), nebo jsou vylučovány tělo s výkaly. Nelze vyloučit přímou sekreci řady léčiv a jejich metabolitů střevní stěnou.

Těkavé látky a plyny (éter, oxid dusný, kafr atd.) jsou vylučovány plícemi. Pro urychlení jejich uvolnění je nutné zvýšit objem plicní ventilace.

Mnoho léků může být vylučováno mlékem, zejména slabé zásady a neelektrolyty, což je třeba vzít v úvahu při léčbě kojících matek.

Některá léčiva jsou částečně vylučována žlázami ústní sliznice, mající lokální (například dráždivý) účinek na vylučovací cesty. Uvolňují se tak těžké kovy (rtuť, olovo, železo, vizmut). slinné žlázy, způsobit podráždění ústní sliznice, způsobující stomatitidu a gingivitidu. Kromě toho způsobují vzhled tmavého okraje podél gingiválního okraje, zejména v oblasti kariézních zubů, což je způsobeno interakcí těžkých kovů se sirovodíkem v ústní dutině a tvorbou prakticky nerozpustných sulfidů. Tato „hranice“ je diagnostické znamení chronická otrava těžkými kovy.

Téma: „BIOTRANFORMACE DROG“

1. Pojem biotransformace xenobiotik v organismu. Léky jako cizorodé sloučeniny.

2. Fáze průchodu (farmakokinetika) léčivých látek v těle (absorpce, distribuce, biotransformace, interakce s receptory, vylučování). Faktory ovlivňující stadia farmakokinetiky.

3. Konverze léčivých látek enzymy a mikroorganismy trávicího traktu.

4. Absorpce léčiv, průchod biologickými membránami. Faktory ovlivňující transport látek přes membrány.

5. Vazba léčiv krevními transportními systémy. Specifické a nespecifické krevní transportní systémy.

6. Dvě fáze biotransformace xenobiotik v těle (podstata reakcí probíhajících s látkami).

7. Endoplazmatické retikulum jaterních buněk. Mikrozomální hydroxylační systémy.

8. Přenos elektronů v řetězci hydroxylační (volné) oxidace. Finální produkty. Úloha kyslíku a NADPH.

9. Cytochrom P450. Charakteristika a role v metabolismu xenobiotik. Mechanismus hydroxylace substrátů za účasti cytochromu P450 (schéma).

10. Hlavní typy reakcí fáze I biotransformace léčivých látek (C-hydroxylace alifatických a aromatických sloučenin, deaminace, dealkylace, redukce). Příklady reakcí.

11. Reakce II. fáze metabolismu léčiv (konjugace) - methylace, acetylace, sulfatace, tvorba glukuronidů, konjugace peptidů. Příklady reakcí.

12. Faktory ovlivňující biotransformaci léčivých látek.

33.1. Obecná charakteristika.

Xenobiotika(cizí sloučeniny) - přírodní nebo syntetické látky, které nejsou v těle využívány jako zdroje energie nebo strukturální složky tkání. Tato kategorie látek může zahrnovat mnoho léků, stejně jako sloučeniny používané na ochranu rostlin, insekticidy, průmyslové odpady, výživové doplňky, barviva, ochucovadla, konzervační látky, kosmetické kompozice. Xenobiotika, která vstupují do těla, zpravidla nezůstávají nezměněna po celou dobu oběhu v tkáních, ale procházejí určitými chemickými přeměnami. Termín používaný k označení těchto transformací je "biotransformace" nebo "metabolismus xenobiotik". Produkty transformace xenobiotik zavedených do těla se nazývají metabolity. Mohou být aktivnější farmakologicky nebo toxikologicky, ale častěji mají menší aktivitu nebo ji úplně ztrácejí.

Biotransformace v naprosté většině případů probíhá pod kontrolou enzymů. Je možná i neenzymatická přeměna, např. hydrolýza pod vlivem kyseliny chlorovodíkové žaludeční šťávy. Enzymy podílející se na metabolismu xenobiotik jsou lokalizovány hlavně v játrech, i když mnoho důležitá role Roli mohou hrát enzymy střev, plic, ledvin, kůže a dalších tkání.

Biotransformace je jedním z faktorů ovlivňujících koncentraci léčiv a dobu jejího udržení v tkáních. Koncentraci léčiva v těle ovlivňují také procesy absorpce, distribuce v krvi a tkáních a vylučování. Kombinaci těchto faktorů studuje speciální obor farmakologie - farmakokinetika.

33.2. Transformace xenobiotik do gastrointestinální trakt.

Reakce zahrnující enzymy mohou hrát důležitou roli v metabolismu xenobiotik zažívací trakt a střevní mikroorganismy. Tyto přeměny mohou ovlivnit vstřebávání léčiv a jejich další osud. Reakce probíhající v gastrointestinálním traktu jsou velmi rozmanité - hydrolýza glukuronidů, glykosidů, esterů, amidů, procesy deaminace, dehydroxylace, dekarboxylace atd. Některé léky jsou speciálně vytvořeny s ohledem na skutečnost, že jejich účinná látka se uvolňuje pouze v gastrointestinálním traktu.

Například antibiotikum chloramfenikol má velmi hořkou chuť. To vytváří nepříjemnosti při jeho použití, zejména v dětská praxe. Proto se chloramfenikol používá ve formě esteru kyseliny stearové (levomycetin stearát), která je bez chuti. Ve střevě dochází působením pankreatické lipázy k hydrolýze esteru a léčivo se stává aktivním.

Lék salazopyridazin pod vlivem azoreduktázy ze střevních mikroorganismů podléhá redukčnímu štěpení za vzniku antibakteriálního sulfonamidu sulfapyridazin a kyselina 5-aminosalicylová, mající protizánětlivý účinek. Jako výsledek kombinovaná akce Tyto metabolity lze využít k účinné léčbě například ulcerózní kolitidy.

33.3. Absorpce a distribuce léčiv ve tkáních.

Sloučeniny léčiv překonávají řadu biologických membrán v těle (kožní buňky, střevní epitel, dýchací trakt atd.) V tomto případě se přenos látek do buněk nazývá absorpce a v opačném směru - uvolňování látky. Léčiva pronikají membránami především pasivním transportem – jednoduchou nebo usnadněnou difúzí pomocí nosičů bez energetické spotřeby. Vstřebávání xenobiotik je ovlivněno především rozpustností látek v lipidech nebo vodě a stupněm disociace jejich molekul.

Distribuce léčiv v těle je nerovnoměrná, probíhá do značné míry selektivně a závisí na rozdílu pH na obou stranách membrány, na rozpustnosti látek v tucích a na schopnosti látek vázat se na tkáňové bílkoviny. Například bílkoviny kůže, vlasů, nehtů keratin selektivně váže arsen. Proto definování obsahu Tak jako v nehtech a vlasech lze použít k diagnostice otravy arsenem. Selektivní akumulace radioaktivních látek jód 131jáPROTI štítná žláza slouží k diagnostice onemocnění této žlázy a jejich léčbě.

V tukové tkáni sloučeniny rozpustné v tucích se mohou hromadit (např. diethylether). Některé léky se přednostně hromadí ve tkáni mozek, jaký je důvod jejich převládajícího účinku na nervový systém (např. chlorpromazin).

33.4. Transportní systémy pro přenos léčiv v krvi a tkáních.

Hlavními složkami, které vážou léky v krvi a tkáních, jsou bílkoviny. Vazba léčiv na proteiny krevní plazmy byla nejúplněji prostudována. V krvi se rozlišují specifické a nespecifické transportní systémy proteinů.

33.4.1. Specifické krevní transportní systémy. Patří mezi ně proteiny α- a β-globulinových frakcí, které vážou a transportují endogenní fyziologicky aktivní sloučeniny. Hormon štítná žlázatyroxin, například tvoří specifický komplex s globulin vázající tyroxin, hormony nadledvin kortizol a kortikosteron - s transkortinem, pohlavní hormony testosteron a estradiol – s globulinem vázajícím pohlavní steroidy. Ionty žláza přepravy transferin, ionty měď je ceruloplasmin, hem je hemopexin a globin je haptoglobin. Látky rozpustné v tucích mohou být transportovány lipoproteiny krev.

33.4.2. Nespecifické krevní transportní systémy. Hlavní představitel nespecifických dopravní systémy krev je sérum bílek. Tento protein dokáže vázat téměř všechny exogenní i endogenní nízkomolekulární látky, což je z velké části dáno jeho schopností snadno měnit konformaci své molekuly a velké množství hydrofobní oblasti v molekule.

Na krevní albumin se nekovalentními vazbami vážou různé látky: vodíkové, iontové, hydrofobní. V čem různé skupiny látky interagují s určitými skupinami albuminu a způsobují charakteristické změny v konformaci jeho molekuly. Existuje představa, že látky, které se pevně vážou na krevní bílkoviny, jsou obvykle vylučovány játry se žlučí a látky, které tvoří slabé komplexy s bílkovinami, jsou vylučovány ledvinami močí.

Vazba léčiv na krevní bílkoviny snižuje rychlost jejich využití v tkáních a vytváří určitou rezervu v krevním řečišti. Je zajímavé poznamenat, že u pacientů s hypoalbuminémií je pravděpodobnější nežádoucí reakce při podávání léků z důvodu narušení jejich transportu do cílových buněk.

33.4.3. Intracelulární transportní systémy. V cytoplazmě jaterních buněk a dalších orgánů jsou nosné proteiny, které byly dříve označovány jako Y- A Z proteiny nebo ligandiny. Nyní bylo zjištěno, že tyto proteiny jsou různé izoenzymy glutathion-S-transferázy. Tyto proteiny se vážou velký počet různé sloučeniny: bilirubin, mastné kyseliny, tyroxin, steroidy, karcinogeny, antibiotika (benzylpenicilin, cefazolin, chloramfenikol, gentamicin). Je známo, že tyto transferázy hrají roli při transportu těchto látek z krevní plazmy přes hepatocyty do jater.

5. Fáze metabolismu xenobiotik.

Metabolismus xenobiotik zahrnuje dvě fáze (fáze):

1) modifikační fáze- proces změny struktury xenobiotika, v důsledku čehož se uvolňují nebo objevují nové polární skupiny (hydroxyl, karboxylamin). K tomu dochází v důsledku oxidačních, redukčních a hydrolytických reakcí. Výsledné produkty se stávají hydrofilnějšími než výchozí látky.

2) fáze konjugace- proces připojení různých biomolekul na modifikovanou molekulu xenobiotika pomocí kovalentní vazby. To usnadňuje odstranění xenobiotik z těla.

33.5.1. Modifikační fáze

5.1. Modifikační fáze. Hlavním typem reakcí této fáze biotransformace je mikrozomální oxidace. Dochází k němu za účasti enzymů monooxygenázového elektronového transportního řetězce. Tyto enzymy jsou uloženy v membránách endoplazmatického retikula hepatocytů (obrázek 1).

33.5.2. Xenobiotické konjugační reakce

5.2. Xenobiotické konjugační reakce. Konjugační reakce zahrnují glukuronidovou, sulfátovou, acetylovou, methylovou a peptidovou konjugaci.

Glukuronidová konjugace. Reakce je katalyzována glukuronyltransferázou, koenzym je aktivní formou kyseliny glukuronové - uridin-difosfoglukuronová kyselina (UDP-glukuronová kyselina). Reagují alkoholy, fenoly, karboxylové kyseliny, thioly a aminy. Mezi endogenní substráty patří bilirubin, steroidní hormony, vitamin D. Příkladem reakce je vznik fenylglukuronidu:

Sulfátová konjugace. Reakce je katalyzována sulfotransferázou. Aktivní formou sulfátu je 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfát (FAPS). Substráty jsou nejčastěji alkoholy a fenoly, méně často aminosloučeniny. Příkladem reakce je konjugace indoxylu, který vzniká jako výsledek hydroxylace indolu (viz 33.5.1., hydroxylační reakce aromatických sloučenin):

Produktem této reakce je draselná sůl(indikace zvířat) vylučován ledvinami. Stanovení obsahu indikanu v moči lze využít k posouzení intenzity hnilobných procesů bílkovin ve střevě.

Acetylová konjugace. Acetylace je přidání xenobiotika nebo jeho metabolitového zbytku do molekuly octová kyselina. Látky obsahující volnou aminoskupinu (alifatické a aromatické aminy, aminokyseliny, hydraziny, hydrazidy) podléhají acetylaci. Mezi endogenní substráty patří aminocukry (glukosamin, galaktosamin) a biogenní aminy.

Enzymy acetyltransferázy katalyzují acetylační reakce, donorem acetylové skupiny je acetyl-CoA. Příklad reakce - acetylace isoniazidu (isonikotinoylhydrazid):

Methylová konjugace (methylace). Methylační reakce (adice methylové skupiny) jsou katalyzovány enzymy methyltransferáza nebo transmetyláza. Donorem methylové skupiny je aktivní forma aminokyseliny methionin - S-adenosylmethionin. Methylace je charakteristická pro některé endogenní substráty (guanidinacetát, norepinefrin, fosfatidylethanolamin). Fenoly, thioly a aminy slouží jako substráty pro methyltransferázy. Příklad reakce - methylace histaminu:

Methylace xenobiotik má ve srovnání s jinými konjugačními reakcemi jednu vlastnost. V důsledku přidání methylové skupiny se reakční produkt nestává hydrofilnější. Nicméně methylová konjugace hraje důležitou roli, protože extrémně reaktivní SH a NH skupiny jsou eliminovány v důsledku methylace.

Konjugace peptidů - interakce xenobiotik nebo jejich metabolitů s aminokyselinami (glycin, glutamin, taurin atd.) pomocí peptidových (amidových) vazeb. Zvláštností tohoto typu konjugace je, že xenobiotikum reaguje v aktivní forma(u jiných typů konjugace je biomolekula aktivována). Peptidová konjugace je charakteristická pro sloučeniny obsahující karboxylové skupiny. Příkladem může být konjugace kyselina benzoová s glycinem, což má za následek vznik kyselina hippurová:

Tato reakce je základem Quick testu, který se používá k posouzení detoxikační funkce jater.

V konjugační reakci s glycin(H2N-CH2-COOH) a taurin(H2N-CH2-CH2-SO3H) také vstoupit žlučových kyselin(například cholický), tvořící „párové sloučeniny“ nebo konjugáty.

33.6. Faktory ovlivňující biotransformaci léčivých látek.

Může být ovlivněna rychlost metabolismu léčiva různé faktory, mezi kterými nejvyšší hodnotu mít následující:

Genetické faktory. Rychlost biotransformace léčiv závisí na množství a aktivitě enzymů zapojených do metabolických reakcí xenobiotik. Genetické defekty těchto enzymů vedou ke snížení rychlosti metabolismu léčiv a zvýšení jejich aktivity a toxické vlastnosti. Například, vrozená vada enzym arylamin-N-acetyltransferáza, který inaktivuje isoniazid (viz 5.2., acetylová konjugační reakce), vede ke zvýšené toxicitě tohoto léčiva. To je třeba vzít v úvahu při předepisování isoniazidu pacientům s tuberkulózou.

Stáří. U embrya a novorozence fungují enzymové systémy pro neutralizaci léků špatně, protože jaterní buňky produkují malé množství enzymů. Nízká míra konjugace glukuronidu u novorozenců tedy vede k poruše neutralizace bilirubinu a způsobuje rozvoj fyziologická žloutenka. Ve stáří se také snižuje aktivita enzymových systémů, které katalyzují metabolismus exogenních látek. chemické sloučeniny. V důsledku toho se zvyšuje citlivost těla na mnoho léků.

Podlaha. Pokusy na zvířatech ukázaly, že biotransformace cizorodých sloučenin probíhá intenzivněji u samců než u samic. Zřejmě je to způsobeno tím, že androgeny (mužské pohlavní hormony) jsou induktory enzymů monooxygenázového řetězce oxidace a konjugace xenobiotik a estrogeny (ženské pohlavní hormony) aktivitu těchto enzymů inhibují.

Strava. Proteinové hladovění vede k narušení syntézy enzymů endoplazmatického retikula a snížení rychlosti mikrosomální oxidace a konjugace xenobiotik. Pokud je tedy ve stravě nedostatek bílkovin, mohou být pozorovány příznaky. drogová intoxikace. Deficit lipotropních faktorů může také způsobit narušení biotransformačních procesů xenobiotik.

Způsob podávání léku. Na parenterálně podání je rychlost metabolismu léčiva výrazně nižší než při enterálním podání, protože v případě parenterálního podání se léčivo dostává do celkového krevního oběhu a obchází játra. Proto poskytnout terapeutický účinek na parenterální podání Je zapotřebí menší množství léku.

Patologické stavy. Při poškození jaterního parenchymu různými patologické procesy neutralizace léčivých látek se zpomaluje, což vede ke zvýšení jejich toxicity.

33.7. Biotransformační inkompatibilita léčivých látek.

Při kombinovaném užívání léků se můžeme setkat s inkompatibilitou. Může dojít k nekompatibilitě léků, například:

a) během jejich fyzikální nebo chemické interakce v gastrointestinálním traktu navzájem, stejně jako s komponenty potraviny, trávicí šťávy a střevní mikroflóra;

b) v důsledku vlivu některých léků na absorpci, distribuci v tkáních a eliminaci jiných léků;

c) s úplným antagonismem - oslabením nebo úplným odstraněním všech účinků drogy pod vlivem jiných drog.

Zvláštním typem lékové inkompatibility je biotransformační (metabolická) inkompatibilita- změna rychlosti metabolismu léčivé látky pod vlivem současného popř konzistentní aplikace jiné léky. To se může projevit jak zrychlením, tak zpomalením biotransformačních procesů.

Urychlení biotransformace induktory mikrozomální enzymy. Mezi induktory patří:

a) léky - fenobarbital, butadion, reopirin, amidopyrin, rifampicin, fenytoin, imipramin atd.;

b) mužské pohlavní hormony (testosteron);

c) polycyklické aromatické uhlovodíky - 3,4-benzpyren, 3-methylcholantren;

d) chlorované insekticidy;

e) etanol a nikotin (při dlouhodobém užívání).

Fenomén biotransformační nekompatibility byl studován nejpodrobněji na příkladu kombinované použití fenobarbital s antikoagulantem warfarinem.

Když jsou fenobarbital a warfarin předepsány současně, více vysoké dávky antikoagulant, protože je za těchto podmínek rychle inaktivován. Pokud pak náhle ukončíte podávání fenobarbitalu, antikoagulační účinek warfarinu se rychle zvýší a vede k rozvoji krvácení. Proto není vhodné užívat barbituráty v kombinaci s antikoagulancii, jako je warfarin.

Zpomalení biotransformace drogy se vyskytují pod vlivem inhibitory enzymy podílející se na metabolismu xenobiotik. V tomto případě se koncentrace léků v krvi zvyšuje. Příklady inhibitorů biotransformace jsou:

a) chlorid uhličitý (CC14), chloroform (CHCI3), fluortan;

b) organofosfátové insekticidy;

c) oxid uhelnatý (CO), ozon, azidy, fosfiny;

G) antihistaminikum cimetidin

Potlačení tvorby enzymů, které ničí léky, způsobují také látky inhibující syntézu DNA a RNA, například antibiotika puromycin a aktinomycin D.

Některé léky mohou inhibovat nemikrozomální oxidaci xenobiotik. Inhibitory monoaminooxidázy (iprasid, nialamid atd.) mají schopnost inhibovat destrukci katecholaminů, tyraminu, serotoninu a jejich syntetické analogy. Proto se pacientům užívajícím inhibitory monoaminooxidázy nedoporučuje současné užívání sympatomimetik, tricyklických antidepresiv nebo konzumace sýrů, piva, ptačích jater a dalších potravin obsahujících tyramin.

Inhibitor xanthinoxidázy allopurinol Inhibuje také metabolismus syntetických xanthinových derivátů, například 6-merkaptopurinu, zvyšuje jejich aktivitu a toxicitu.

V důsledku chemické modifikace léky obvykle ztrácejí svou biologickou aktivitu. Tyto reakce tedy časově omezují účinek léků. Při patologii jater, doprovázené snížením aktivity mikrozomálních enzymů, se prodlužuje doba působení řady léčivých látek. Některé léky snižují aktivitu monooxygenázového systému. Například chloramfenikol a butadien inhibují mikrozomální oxidační enzymy. Anticholinesterázová činidla, inhibitory monoaminooxidázy, narušují fungování konjugační fáze, takže prodlužují účinky léků, které jsou těmito enzymy inaktivovány. Kromě toho rychlost každé z biotransformačních reakcí léčivé látky závisí na genetickém, fyziologické faktory a ekologický stav životní prostředí.

Věkové charakteristiky. Citlivost na drogy se mění s věkem. Například aktivita metabolismu léků u novorozenců v prvním měsíci života je výrazně odlišná od aktivity u dospělých. To je způsobeno nedostatkem mnoha enzymů, které se podílejí na biotransformaci léků, funkci ledvin, zvýšené propustnosti hematoencefalické bariéry a nedostatečnému rozvoji centrálního nervového systému. Novorozenci jsou tedy citlivější na některé látky, které ovlivňují centrální nervový systém (zejména morfin). Levomycetin je pro ně velmi toxický; vysvětluje se to tím, že v játrech novorozenců jsou enzymy nezbytné pro jeho biotransformaci neaktivní. Ve stáří je metabolismus léčiv méně účinný: snižuje se funkční aktivita jater a je narušena rychlost vylučování léčiva ledvinami. Obecně je citlivost na většinu léků ve stáří zvýšená, a proto by měla být snížena jejich dávka.

Genetické faktory. Individuální rozdíly v metabolismu řady léků a v reakcích na léky jsou vysvětlovány genetickým polymorfismem, tzn. existence izoforem některých biotransformačních enzymů v populaci. V některých případech zvýšená citlivost k lékům může být způsoben dědičnou nedostatečností určitých enzymů zapojených do chemické modifikace. Například při genetickém deficitu cholinesterázy v krevní plazmě se doba působení myorelaxantu ditilinu prudce zvyšuje a může dosáhnout 6-8 hodin nebo více (za normálních podmínek působí dithilin 5-7 minut). Je známo, že rychlost acetylace antituberkulotika isoniazidu se značně liší. Existují jedinci s rychlou a pomalou metabolickou aktivitou. Předpokládá se, že u osob s pomalou inaktivací isoniazidu je narušena struktura proteinů, které regulují syntézu enzymu acetyltransferázy, který zajišťuje konjugaci isoniazidu s acetylovým zbytkem.

Faktory prostředí. Faktory prostředí, jako je ionizující záření, teplota, složení potravin a hlavně různé chemické substance(xenobiotika), včetně samotných léčivých látek.