Indikace pro použití systémových aminoglykosidů jsou: Aminoglykosidy: vedlejší účinky. Aminoglykosidy: nežádoucí účinky a kontraindikace

Aminoglykosidy jsou jednou z prvních tříd antibiotik. První aminoglykosid, streptomycin, byl získán v roce 1944. V současné době se rozlišují tři generace aminoglykosidů.

Klasifikace aminoglykosidů

Základy klinický význam aminoglykosidy se používají při léčbě nozokomiálních infekcí způsobených aerobními gramnegativními patogeny a také infekční endokarditidy. Streptomycin a kanamycin se používají při léčbě tuberkulózy. Neomycin, jako nejtoxičtější mezi aminoglykosidy, se používá pouze perorálně a lokálně.

Aminoglykosidy mají potenciál pro nefrotoxicitu, ototoxicitu a mohou způsobit neuromuskulární blokádu. Nicméně, vezmeme-li v úvahu rizikové faktory, jednorázové podání celé denní dávky, krátké cykly terapie a TDM mohou snížit závažnost ADR.

Mechanismus působení

Aminoglykosidy mají baktericidní účinek, což je spojeno s porušením syntézy proteinů ribozomy. Stupeň antibakteriální aktivity aminoglykosidů závisí na jejich maximální (špičkové) koncentraci v krevním séru. Při použití společně s peniciliny nebo cefalosporiny je pozorován synergismus proti některým gramnegativním a grampozitivním aerobním mikroorganismům.

Spektrum činnosti

Pro aminoglykosidy II a III generace vyznačující se na dávce závislou baktericidní aktivitou proti gramnegativním mikroorganismům rodiny Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. atd.), stejně jako nefermentující gramnegativní tyčinky ( P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Aminoglykosidy jsou účinné proti stafylokokům, kromě MRSA. Streptomycin a kanamycin působí na M. tuberculosis, zatímco amikacin je aktivnější proti M.avium a další atypická mykobakteria. Streptomycin a gentamicin působí na enterokoky. Streptomycin je účinný proti patogenům moru, tularemie a brucelózy.

Aminoglykosidy jsou proti S. pneumoniae, S. maltophilia, B.cepacia, anaeroby ( Bacteroides spp., Clostridium spp. atd.). Navíc odpor S. pneumoniae, S. maltophilia A B.cepacia k aminoglykosidům mohou být použity při identifikaci těchto mikroorganismů.

I když aminoglykosidy in vitroúčinná proti Haemophilus influenzae, Shigella, Salmonella, Legionella klinická účinnost při léčbě infekcí způsobených těmito patogeny nebyla stanovena.

Farmakokinetika

Při perorálním podání se aminoglykosidy prakticky nevstřebávají, proto se používají parenterálně (kromě neomycinu). Po intramuskulárním podání se rychle a úplně vstřebávají. Maximální koncentrace se vyvinou 30 minut po ukončení IV infuze a 0,5-1,5 hodiny po im podání.

Maximální koncentrace aminoglykosidů se mezi pacienty liší, protože závisí na distribučním objemu. Distribuční objem zase závisí na tělesné hmotnosti, objemu tekutiny a tukové tkáně a na stavu pacienta. Například u pacientů s rozsáhlými popáleninami nebo ascitem je zvýšen distribuční objem aminoglykosidů. Naopak při dehydrataci nebo svalové dystrofii klesá.

Aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině, včetně séra, abscesového exsudátu, ascitické, perikardiální, pleurální, synoviální, lymfatické a peritoneální tekutiny. Schopné vytvářet vysoké koncentrace v orgánech s dobrým krevním zásobením: játra, plíce, ledviny (kde se hromadí v kůře). Nízké koncentrace pozorováno ve sputu, bronchiálních sekretech, žluči a mateřském mléce. Aminoglykosidy neprocházejí přes BBB špatně. Při zánětu mozkových blan se mírně zvyšuje propustnost. U novorozenců je v CSF dosahováno vyšších koncentrací než u dospělých.

Aminoglykosidy nejsou metabolizovány a jsou vylučovány v nezměněné podobě ledvinami prostřednictvím glomerulární filtrace, což vytváří vysoké koncentrace v moči. Rychlost vylučování závisí na věku, renální funkci a doprovodné patologii pacienta. U pacientů s horečkou se může zvýšit při snížené funkci ledvin, výrazně se zpomalí. U starších lidí se také může zpomalit vylučování v důsledku snížené glomerulární filtrace. Poločas všech aminoglykosidů u dospělých s normální funkcí ledvin je 2-4 hodiny, u novorozenců - 5-8 hodin, u dětí - 2,5-4 hodiny V případě selhání ledvin se poločas může zvýšit na 70 hodin nebo více.

Nežádoucí reakce

ledviny: Nefrotoxický účinek může zahrnovat zvýšenou žízeň, významné zvýšení nebo snížení výdeje moči, snížení glomerulární filtrace a zvýšené hladiny sérového kreatininu. Rizikové faktory: výchozí renální dysfunkce, stáří, vysoké dávky, dlouhé léčebné kúry, současné užívání jiných nefrotoxických léků (amfotericin B, polymyxin B, vankomycin, kličková diuretika cyklosporin). Kontrolní opatření: opakované klinické testy moči, stanovení sérového kreatininu a výpočet glomerulární filtrace každé 3 dny (pokud se tento ukazatel sníží o 50 %, je třeba aminoglykosid vysadit).

Ototoxicita: snížený sluch, hluk, zvonění nebo pocit „plnosti“ v uších. Rizikové faktory: vyšší věk, základní porucha sluchu, velké dávky, dlouhé léčebné kúry, současné užívání jiných ototoxických léků. Preventivní opatření: sledování funkce sluchu včetně audiometrie.

Vestibulotoxicita: ztráta koordinace pohybů, závratě. Rizikové faktory: stáří, základní vestibulární poruchy, vysoké dávky, dlouhé léčebné kúry. Preventivní opatření: monitorovací funkce vestibulárního aparátu, včetně speciálních testů.

Neuromuskulární blokáda: respirační deprese až úplné ochrnutí dýchacích svalů. Rizikové faktory: základní neurologická onemocnění (parkinsonismus, myasthenia gravis), současné užívání myorelaxancií, porucha funkce ledvin. Pomoc: nitrožilní podání chloridu vápenatého nebo anticholinesterázových léků.

Nervový systém: bolest hlavy, celková slabost, ospalost, svalové záškuby, parestézie, křeče; Při použití streptomycinu se může objevit pocit pálení, necitlivost nebo parestézie v obličeji a dutině ústní.

Alergické reakce(vyrážka atd.) jsou vzácné.

Místní reakce(flebitidy s intravenózním podáním) jsou vzácné.

Indikace

Empirická terapie(ve většině případů předepisováno v kombinaci s β-laktamy, glykopeptidy nebo antianaerobními léky, v závislosti na podezřelém patogenu):

Lokální terapie:

Specifická terapie:

Antibiotická profylaxe:

Dekontaminace střev před elektivní operací tlustého střeva (neomycin nebo kanamycin v kombinaci s erythromycinem).

Aminoglykosidy by se neměly používat k léčbě komunitní pneumonie v ambulantních ani hospitalizovaných zařízeních. To je způsobeno nedostatečnou aktivitou této skupiny antibiotik proti hlavnímu patogenu - pneumokoku. Při léčbě nozokomiální pneumonie jsou aminoglykosidy předepisovány parenterálně. Vzhledem k nepředvídatelné farmakokinetice nevede endotracheální podávání aminoglykosidů ke zvýšení klinické účinnosti.

Je chybné předepisovat aminoglykosidy k léčbě shigelózy a salmonelózy (jak perorálně, tak parenterálně), protože jsou klinicky neúčinné proti patogenům lokalizovaným intracelulárně.

Aminoglykosidy by se neměly používat k léčbě nekomplikovaných infekcí UTI, pokud není patogen rezistentní na jiná, méně toxická antibiotika.

Aminoglykosidy by se také neměly používat k topickému použití při léčbě kožních infekcí kvůli rychlé tvorbě rezistence mikroorganismů.

Je třeba se vyvarovat použití aminoglykosidů pro průtokovou drenáž a výplach břišní dutiny pro jejich silnou toxicitu.

Pravidla dávkování aminoglykosidů

U dospělých pacientů lze použít dva způsoby podávání aminoglykosidů: tradiční při podávání 2-3krát denně (například streptomycin, kanamycin a amikacin - 2krát; gentamicin, tobramycin a netilmicin - 2-3krát), a jednorázové podání celé denní dávky.

Jednorázové podání celé denní dávky aminoglykosidu umožňuje optimalizaci terapie léčivy této skupiny. Četné klinické studie prokázaly, že účinnost léčby jednorázovým podáním aminoglykosidů je stejná jako u tradiční a nefrotoxicita je méně výrazná. Při jednorázovém podání denní dávky se navíc snižují ekonomické náklady. Tento aminoglykosidový režim by však neměl být používán při léčbě infekční endokarditidy.

Volba dávky aminoglykosidů je ovlivněna faktory, jako je tělesná hmotnost pacienta, lokalizace a závažnost infekce a funkce ledvin.

Při parenterálním podání by se dávky všech aminoglykosidů měly vypočítat na kilogram tělesné hmotnosti. Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy jsou špatně distribuovány v tukové tkáni, je třeba upravit dávkování u pacientů s více než 25 % ideální tělesné hmotnosti. V tomto případě by denní dávka vypočtená pro skutečnou tělesnou hmotnost měla být empiricky snížena o 25 %. Současně se u oslabených pacientů dávka zvyšuje o 25 %.

U meningitidy, sepse, pneumonie a jiných závažných infekcí jsou předepsány maximální dávky aminoglykosidů pro infekce močových cest, minimální nebo střední dávky; Maximální dávky by neměl být předepisován starším lidem.

Posílení nervosvalové blokády při současném použití inhalační anestezie, opioidních analgetik, síranu hořečnatého a transfuze velkého množství krve s citrátovými konzervanty.

Indomethacin, fenylbutazon a další NSAID, které zhoršují průtok krve ledvinami, mohou zpomalit rychlost eliminace aminoglykosidů.

Informace pro pacienta

Při léčbě aminoglykosidy je nutné dávat pozor na případné změny sluchových orgánů, vestibulárního aparátu nebo močového ústrojí. Pokud zaznamenáte hluk nebo zvonění v uších, závratě, ztrátu koordinace nebo nestabilitu, zhoršený sluch, výrazné zvýšení nebo snížení množství moči nebo zvýšenou žízeň, měli byste se poradit s lékařem.

Dodržujte pravidla pro použití lékových forem pro místní použití.

Stůl. Preparáty aminoglykosidové skupiny.
Hlavní vlastnosti a aplikační vlastnosti

HOSPODA	Lekforma LS	T ½, h *	Dávkovací režim	Vlastnosti drog
Streptomycin	Por. rámus. 0,25 g; 0,5 g; 1,0 g; 2,0 g R-r d/in. 0,1 g; 0,2 g; 0,5 g	Pro všechny léky: dospělí 2-4 hodiny, děti 2,5-4 hodiny, novorozenci 5-8 hodin	Parenterálně Dospělí a děti: 15 mg/kg/den (ale ne více než 2,0 g/den) v 1-2 podáních Na tuberkulózu: Dospělí - 1,0 g/den IM (pacienti nad 40 let - 0,75 g/den) v jedné injekci, 2krát týdně Děti - 20 mg/kg/den v jedné dávce, 2x týdně	Oto- a vestibulotoxicita je výraznější. Indikace: tuberkulóza (lék první linie), infekční endokarditida, brucelóza, tularémie, mor, infekce rány po krysím kousnutí
Neomycin	Stůl 0,1 g a 0,25 g		Uvnitř Dospělí: 0,5 g každých 6 hodin po dobu 1-2 dnů	Nejtoxičtější aminoglykosid.
kanamycin	Stůl 0,125 g a 0,25 g Por. rámus. 0,5 g; 1,0 g R-r d/in. 5 % za láhev. 10 ml a 5 ml		Uvnitř Dospělí: 8-12 g/den ve 4 dílčích dávkách Parenterálně Dospělí a děti: 15 mg/kg/den v 1-2 podáních	Zastaralý aminoglykosid. Vysoká oto- a nefrotoxicita. Zachovává si svůj význam jako léku druhé linie proti tuberkulóze. Používá se k dekontaminaci střev před elektivní operací tlustého střeva (v kombinaci s erythromycinem)
Gentamicin	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,02 g/ml; 0,04 g/ml; 0,06 g/ml v amp. Oko. víčko. 0,3 % na láhev. 10 ml každý		Parenterálně Dospělí a děti starší 1 měsíce: 3-5 mg/kg/den v 1-2 podáních Lokálně Nakapejte 1-2 kapky. do postiženého oka 3-4x denně	Hlavní aminoglykosid druhé generace. Rozdíly od první generace aminoglykosidů: - aktivní ve vztahu k P. aeruginosa(ale v současné době je mnoho kmenů odolných); - neovlivňuje M. tuberculosis; - ve srovnání se streptomycinem je více nefrotoxický, ale méně oto- a vestibulotoxický. Při empirické léčbě nozokomiálních infekcí je třeba vzít v úvahu regionální údaje o rezistenci mikroflóry.
Tobramycin	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,04 g/ml v amp. Por. rámus. 0,08 g Oko. víčko. 0,3 % na láhev. 5 ml každý Oko. mast 0,3% v tubách po 3,5g		Parenterálně Dospělí a děti: 3-5 mg/kg/den v 1-2 podáních Novorozenci: viz bod „Použití antimikrobiálních látek u dětí“ Lokálně Nakapejte 1-2 kapky. do postiženého oka 3-4x denně Oko. mast se aplikuje na postižené oko 3-4krát denně	Rozdíly od gentamicinu: - aktivnější ve vztahu k P. aeruginosa; - poněkud méně nefrotoxický
netilmicin	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,025 g/ml na lahvičku.		Parenterálně Dospělí, děti a novorozenci: 4-7,5 mg/kg/den v 1-2 podáních	Rozdíly od gentamicinu: - aktivní proti některým nozokomiálním gentamicin-rezistentním kmenům gramnegativních bakterií; - neovlivňuje enterokoky; - má menší oto- a nefrotoxicitu
amikacin	R-r d/in. 0,1 g; 0,25 g; 0,5 g na ampér. 2 ml každý Por. rámus. 0,1 g, 0,25 g; 0,5 g R-r d/in. 1,0 g na lahvičku. 4 ml každý		Parenterálně Dospělí a děti: 15-20 mg/kg/den v 1-2 podáních	Aminoglykosid třetí generace. Aktivní proti mnoha nozokomiálním kmenům gramnegativních bakterií (včetně P. aeruginosa), rezistentní na gentamicin a netilmicin, proto je z aminoglykosidů nejvýhodnější pro empirická terapie nozokomiálních infekcí (je třeba vzít v úvahu regionální údaje o rezistenci). Aktivní ohledně M. tuberculosis(je lékem druhé linie proti tuberkulóze) a některými atypickými mykobakteriemi. Neovlivňuje enterokoky. Ve srovnání s gentamicinem je méně nefrotoxický, ale poněkud více ototoxický
Kombinované léky
Gentamicin/betamethason	Oko/ucho víčko. 5 mg + 1 mg v 1 ml lahvičce. 5 ml každý Oko. mast 5 mg + 1 mg v 1 g v tubách po 5 g	ND	Lokálně Oko/ucho víčko. kápněte 1-2 kapky. do postiženého oka 3-4x denně, do postiženého ucha - 3-4 kapky. 2-4x denně	Indikace: bakteriální infekce očí a zevního zvukovodu s výraznou zánětlivou složkou
Gentamicin/dexamethason	Oko. víčko. 5 mg + 1 mg v 1 ml lahvičce. 5 ml každý Oko. mast 5 mg + 1 mg na 1 g v tubách po 2,5 g	ND	Lokálně Oko. víčko. kápněte 1-2 kapky. do postiženého oka 3-4x denně Oko. mast se vkládá do spojivkového vaku postiženého oka 3-4x denně	Indikace: bakteriální oční infekce s výraznou zánětlivou složkou
Tobramycin/dexamethason	Ch. mast 3 mg + 1 mg v 1 g v tubách po 3,5 g	ND	Lokálně Umístěte do spojivkového vaku postiženého oka 3-4krát denně	Stejný
neomycin/ polymyxin B/ dexamethason	Čepice na oči/ucho. 3,5 mg + 6 tisíc jednotek/1 mg v 1 ml lahvičce. 5 ml každý Oko. mast 3,5 mg + 6 tisíc jednotek + 1 mg na 1 g v tubách po 3,5 g	–	Lokálně Oko. mast se umístí za oční víčko 3-4krát denně Oko. víčko. kápněte 1-2 kapky. 4-6x denně, v akutní stadium- 2 kapky každý každé 1-2 hodiny Uši víčko. kápněte 1-5 kapek. dospělí, 1-2 kapky. děti 2x denně	Indikace: v oftalmologii - bakteriální infekce očí s těžkými zánětlivými popř alergická složka; v otorinolaryngologii - zevní otitis

* Na normální funkci ledvin

Aminoglykosidy (aminoglykosidové aminocyklitoly) jsou skupinou přírodních a polosyntetických antibiotik, která jsou si podobná chemickou strukturou, spektrem antimikrobiální aktivity, farmakokinetickými vlastnostmi a spektrem nežádoucích účinků. Sloučeniny této skupiny dostaly obecný název „aminoglykosidy“ kvůli přítomnosti aminosacharidů v molekule spojených glykosidickou vazbou s fragmentem aglykonu - hexózou (aminocyklitol). Hexózu představuje streptidin (streptomycin) nebo 2-deoxy-D-streptamin (jiné aminoglykosidy). Počet aminokyselinových cukerných zbytků se mezi aminoglykosidy liší. Například neomycin má 3, kanamycin a gentamicin 2. V současné době skupina aminoglykosidů zahrnuje více než 10 přírodních antibiotik produkovaných zářivými houbami Actinomyces(neomycin, kanamycin, tobramycin atd.), Micromonospora(gentamicin atd.) a několik polosyntetických získaných na jejich základě (například amikacin je derivát kanamycinu A a získává se z něj). Do skupiny aminoglykosidů patří i strukturálně podobné přírodní aminocyklitolové antibiotikum spektinomycin, které neobsahuje aminosacharidy.

Mechanismus působení Aminoglykosidová antibiotika jsou spojena s ireverzibilní inhibicí syntézy proteinů na úrovni ribozomů u mikroorganismů na ně citlivých. Na rozdíl od jiných inhibitorů syntézy proteinů mají aminoglykosidy spíše baktericidní než bakteriostatický účinek. Aminoglykosidy pronikají do bakteriálních buněk pasivní difúzí přes póry vnější membrány a aktivním transportem. Transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu závisí na přenosu elektronů v dýchacím řetězci, této fázi jejich vstupu do buňky, tzv. energeticky závislá etapa I je limitující. Transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu je zpomalen nebo zcela blokován v přítomnosti iontů Ca 2+ nebo Mg 2+, v hyperosmolárním prostředí, kdy nízké hodnoty pH a za anaerobních podmínek. Například antibakteriální aktivita aminoglykosidů je výrazně snížena v anaerobním prostředí abscesů a v hyperosmolární kyselé moči.

Po vstupu do buňky se aminoglykosidy vážou na specifické receptorové proteiny na podjednotce 30S bakteriálních ribozomů. Podjednotka 30S se skládá z 21 proteinů a jedné molekuly 16S rRNA (ribozomální RNA). Například alespoň tři proteiny a možná 16S rRNA se účastní vazby streptomycinu na ribozomy. Aminoglykosidy narušují syntézu ribozomálních proteinů několika způsoby: 1) antibiotika se vážou na podjednotku 30S ribozomu a narušují zahájení syntézy proteinů, fixují komplex sestávající z podjednotek 30S a 50S na iniciační kodon mRNA; to vede k hromadění abnormálních iniciačních komplexů (tzv. monosomů) a zastavení další translace; 2) aminoglykosidy vazbou na podjednotku 30S ribozomu narušují čtení informace z RNA, což vede k předčasnému ukončení translace a odtržení ribozomálního komplexu od proteinu, jehož syntéza není dokončena; 3) aminoglykosidy navíc způsobují substituce jednotlivých aminokyselin v rostoucím polypeptidovém řetězci, což vede k tvorbě defektních proteinů.

Syntetizované abnormální proteiny, které jsou integrovány do cytoplazmatické membrány, mohou narušit její strukturu, změnit permeabilitu a urychlit pronikání aminoglykosidů do buňky. Tato fáze transportu aminoglykosidů je tzv. energeticky závislá etapa II. V důsledku postupné destrukce cytoplazmatické membrány vystupte z bakteriální buňka ionty, velké molekuly, proteiny. Baktericidní účinek aminoglykosidy lze vysvětlit tím, že tvorba defektních polypeptidů a inhibice syntézy normálních proteinů v mikrobiální buňce vede k narušení důležité funkce buněk, které podporují jeho životaschopnost, vč. k narušení struktury a funkce cytoplazmatické membrány bakterií a v konečném důsledku vede k buněčné smrti.

Historický odkaz. Aminoglykosidy jsou jedním z prvních antibiotik. První aminoglykosid, streptomycin, izoloval Z.A. Waksman a jeho kolegové v roce 1943 ze zářivého hřibu Streptomyces griseus. Streptomycin byl první chemoterapeutikum, které bylo široce používáno pro léčbu tuberkulózy, včetně tuberkulózní meningitidy.

V roce 1949 z kultury Streptomyces fradiae Waxman a Lechevalier izolovali neomycin. Kanamycin je vyráběné antibiotikum Streptomyces kanamyceticus, byl poprvé získán Umezawou a jeho kolegy v Japonsku v roce 1957. Gentamicin je antibiotikum produkované aktinomycetami rodu Micromonospora, byl poprvé studován a popsán M. Weinsteinem a jeho kolegy v roce 1963. Tobramycin a amikacin byly do klinické praxe zavedeny v 70. letech.

Netilmicin má podobné vlastnosti jako gentamicin a tobramycin. Nicméně přidání ethylové skupiny k aminoskupině v první poloze 2-deoxystreptaminového kruhu chrání molekulu před enzymatickou degradací. V tomto ohledu není netilmicin inaktivován mnoha bakteriemi rezistentními na gentamicin a tobramycin. Netilmicin má méně výrazný ototoxický účinek ve srovnání s jinými aminoglykosidy.

Existují různé klasifikace aminoglykosidy, vč. podle posloupnosti zavádění léčiv do lékařské praxe, podle spektra antimikrobiální aktivity, podle charakteristiky vývoje sekundární rezistence mikroorganismů vůči nim.

Do první skupiny tedy podle jedné z klasifikací patří první přírodní aminoglykosidy, které našly uplatnění při léčbě infekčních onemocnění: streptomycin, neomycin, monomycin (paromomycin), kanamycin. Do druhé skupiny patří modernější přírodní aminoglykosidy: gentamicin, sisomycin, tobramycin. Třetí skupinu tvoří semisyntetické aminoglykosidy: amikacin, netilmicin, isepamycin (v Rusku dosud neregistrovaný).

Podle klasifikace prezentované I.B. Michajlova (na základě spektra účinku a rysů vzniku rezistence) se rozlišují čtyři generace aminoglykosidů:

I generace: streptomycin, neomycin, kanamycin, monomycin.

II generace: gentamicin.

III generace: tobramycin, amikacin, netilmicin, sisomycin.

IV generace: isepamycin.

Aminoglykosidová antibiotika mají široké spektrum antimikrobiálního účinku. Jsou zvláště účinné proti aerobní gramnegativní flóře, vč. rodiny Enterobacteriaceae, počítaje v to Escherichia coli, Klebsiella spp. Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktivní proti gramnegativním tyčinkám jiných čeledí, vč. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Z grampozitivních bakterií jsou na aminoglykosidy citlivé především grampozitivní koky - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis .

Jednotlivé aminoglykosidy se liší aktivitou a spektrem účinku. Největší aktivitu proti vykazují aminoglykosidy první generace (streptomycin, kanamycin). M. tuberculosis a některá atypická mykobakteria. Monomycin je méně účinný proti některým gramnegativním aerobům a stafylokokům, ale je účinný proti některým prvokům.

Všechny aminoglykosidy 2. a 3. generace, na rozdíl od aminoglykosidů 1. generace, působí proti Pseudomonas aeruginosa. Podle stupně antibakteriálního působení proti kmenům Pseudomonas aeruginosa jedním z nejaktivnějších aminoglykosidů je tobramycin.

Spektrum antimikrobiálního účinku sisomycinu je podobné jako u gentamicinu, ale sisomycin je účinnější než gentamicin proti odlišné typy Proteus spp.., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomycin je aktivní in vitro proti mnoha gram-pozitivním a gram-negativním mikroorganismům, ale jeho aktivita proti gonokokům, včetně kmenů rezistentních na penicilin, má klinický význam. V klinické praxi se spektinomycin používá jako alternativní lék k léčbě kapavky u pacientů s přecitlivělostí na penicilin nebo s rezistencí gonokoků na penicilin a další léky.

Jedním z nejúčinnějších aminoglykosidů je amikacin. Amikacin je derivát kanamycinu A s nejširším spektrem účinku ve srovnání s jinými aminoglykosidy, včetně aerobních gramnegativních bakterií ( Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli atd.) a Mycobacterium tuberculosis. Amikacin je odolný vůči enzymům, které inaktivují jiné aminoglykosidy, a může zůstat aktivní proti kmenům Pseudomonas aeruginosa rezistentní na tobramycin, gentamicin a netilmicin. Podle některých údajů je při empirické léčbě urgentních stavů nejvýhodnější amikacin, protože Více než 70 % kmenů gramnegativních a grampozitivních bakterií je citlivých na jeho působení. Ostatní aminoglykosidy by přitom měly být u těžkých stavů použity až po potvrzení citlivosti izolovaných mikroorganismů na gentamicin a další léky této skupiny, jinak může být terapie neúčinná.

Středně citlivý nebo odolný vůči aminoglykosidům Streptococcus spp., Většina intracelulárních mikroorganismů jsou rezistentní anaeroby: Bacteroides spp., Clostridium spp.. Isepamycin (IV generace aminoglykosidů) je navíc účinný proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglykosidy mohou mít postantibiotický účinek, který závisí na kmeni mikroorganismu a koncentraci léčiva v místě infekce.

Dlouhodobé a široké používání aminoglykosidů vedlo k rozvoji (kolem poloviny 70. let) získané rezistence u mnoha kmenů mikroorganismů. Byly identifikovány tři možné mechanismy rozvoje lékové rezistence u bakterií:

1) enzymatická inaktivace - produkce enzymů, které modifikují antibiotika, bakteriemi;

2) snížená permeabilita cytoplazmatické membrány (zhoršená dopravní systémy buňky);

3) modifikace cíle působení - podjednotky 30S bakteriálního chromozomu (receptorový protein podjednotky 30S může chybět nebo se může změnit v důsledku chromozomální mutace).

Byl popsán čtvrtý mechanismus rezistence k aminoglykosidům – tzv. přirozená stabilita. Takže fakultativní mikroorganismy, které existují za anaerobních podmínek, jsou obvykle odolné vůči aminoglykosidům, protože postrádají na kyslíku závislý transport léčiv do buňky.

Získaná rezistence je často založena na inaktivaci aminoglykosidu bakteriálními enzymy. Toto je hlavní typ rezistence mezi gramnegativními bakteriemi střevní skupina, který je řízen plasmidy.

Byly objeveny tři třídy enzymů, které ničí/modifikují aminoglykosidy (takzvané enzymy modifikující aminoglykosidy, AGM) – acetyltransferázy ( přijatá zkratka AAC), fosfotransferáza (APH), nukleotidyltransferáza (adenylyltransferáza, ANT). Každý enzym je zastoupen několika typy. Je známo více než 50 AGMF. Existují minimálně 4 typy AAC, minimálně 5 typů ANT, více než 10 typů APH. Acetyltransferázy působí na aminoskupiny a fosfotransferázy a nukleotidyltransferázy působí na hydroxylové skupiny molekuly aminoglykosidu. V důsledku procesů acetylace, fosforylace a adenylace se mění struktura molekuly antibiotika, která v důsledku toho neumožňuje vazbu na bakteriální ribozom, aminoglykosid neinhibuje syntézu bílkovin a buňka zůstává životaschopná.

Inaktivační enzymy jsou kódovány plazmidovými geny, které se přenášejí především při konjugaci. Rozšířená prevalence rezistence přenášené plasmidy, zejména mezi nemocničními kmeny mikroorganismů, významně omezuje použití aminoglykosidů. Amikacin je odolnější vůči působení bakteriálních enzymů (díky přítomnosti postranních radikálů).

AGMF jsou lokalizovány převážně v periplazmatickém prostoru buňky a nejsou vylučovány do extracelulárního prostoru. Největší počet AGMF je charakteristický pro gramnegativní bakterie a určuje vývoj zkřížené rezistence v rámci skupiny aminoglykosidů. Počet modifikujících enzymů u grampozitivních bakterií je mnohem menší.

Má se za to, že je nemožné syntetizovat aminoglykosid, který by nepodléhal inaktivaci bakteriálními enzymy, protože existuje souvislost mezi bakteriální aktivitou antibiotika a přítomností modifikovatelných funkčních skupin v jeho struktuře.

Sekundární rezistence mikroorganismů na aminoglykosidy se rychle rozvíjí - typ rezistence „streptomycin“. Kombinace aminoglykosidů s beta-laktamy může zabránit rozvoji mikrobiální rezistence během léčby díky synergii antibakteriálního působení.

Aminoglykosidy 1. generace podléhají působení 15 enzymů, 2. generace - 10 enzymů a 3 enzymy mohou působit na aminoglykosidy 3. a 4. generace. V tomto ohledu, pokud během léčby infekčního onemocnění došlo neúčinné léky III generace nemá smysl předepisovat aminoglykosidy I nebo II generace.

Rezistence mikroorganismů na aminoglykosidy, způsobená změnami ve struktuře ribozomů, je poměrně vzácná (s výjimkou streptomycinu). Modifikace ribozomů je základem rezistence na streptomycin u 5 % kmenů Pseudomonas aeruginosa a u poloviny kmenů k němu odolných Enterococcus spp.. Kombinace streptomycinu a penicilinů nemá na takové kmeny enterokoků synergický účinek. in vitro, ale tyto mikroorganismy jsou obvykle citlivé na kombinaci gentamicinu s peniciliny, protože gentamicin není charakterizován takovým mechanismem vývoje rezistence.

Existují bakterie závislé na streptomycinu, které tuto látku využívají pro svůj růst. Tento jev je spojen s mutací vedoucí ke změnám v proteinu receptoru P12.

Farmakokinetika pro všechny aminoglykosidy je přibližně stejný. Molekuly aminoglykosidů jsou vysoce polární sloučeniny, a proto jsou špatně rozpustné v lipidech, a proto se při perorálním podání prakticky nevstřebávají z gastrointestinálního traktu (méně než 2 % se dostávají do systémového oběhu). V případě infekčních onemocnění gastrointestinálního traktu se však absorpce zvyšuje, takže dlouhodobé perorální podávání může vést k akumulaci aminoglykosidů a vzniku toxických koncentrací. Hlavní cesty podání aminoglykosidů při systémovém použití jsou intramuskulární a intravenózní. Vazba aminoglykosidů na krevní bílkoviny je nízká a u různých léků této skupiny se pohybuje od 0 do 30 % (např. tobramycin se na bílkoviny prakticky neváže). Doba k dosažení Cmax při intramuskulárním podání aminoglykosidů je 1-1,5 hodiny. U pacientů ve vážném stavu, zejména v šoku, se může absorpce po intramuskulární injekci zpomalit kvůli špatnému prokrvení tkání. Doba udržení terapeutické koncentrace v krvi při podávání každých 8 hodin je přibližně 8-10 hodin. Distribuční objem (0,15-0,3 l/kg) se blíží objemu extracelulární tekutiny a je 25 % čisté tělesné hmoty. Aminoglykosidy díky své polaritě nepronikají do většiny buněk. Jsou distribuovány především v krevní plazmě a v extracelulární tekutině (včetně abscesové tekutiny, pleurální výpotek ascitické, perikardiální, synoviální, lymfatické a peritoneální tekutiny), kromě mozkomíšního moku. V terapeutických koncentracích u dospělých aminoglykosidy neprocházejí BBB se zánětem mozkových blan, permeabilita se zvyšuje. Například při absenci zánětu může být koncentrace aminoglykosidu v mozkomíšním moku nižší než 10 % sérové ​​hladiny, zatímco u meningitidy může dosáhnout 20–50 % obsahu v krvi. U novorozenců je dosahováno vyšších koncentrací v mozkomíšním moku než u dospělých. Existují však tělesné tkáně, do kterých aminoglykosidová antibiotika dobře pronikají a kde se intracelulárně hromadí. Patří sem orgány s dobrým krevním zásobením – játra, ledviny (hromadí se v kůře), tkáně vnitřního ucha. Koncentrace aminoglykosidů ve vnitřním uchu a ledvinách tak mohou být 10krát i vícekrát vyšší než jejich plazmatické hladiny. V polymorfonukleárních leukocytech se aminoglykosidy nacházejí v koncentracích, které tvoří přibližně 70 % extracelulárních koncentrací. Aminoglykosidy prakticky nepodléhají biotransformaci. Jsou vylučovány v nezměněné podobě ledvinami prostřednictvím glomerulární filtrace, čímž vznikají vysoké koncentrace v moči. V případech, kdy jsou aminoglykosidy užívány perorálně, je 80-90 % vyloučeno v nezměněné formě stolicí. Nízké koncentrace jsou pozorovány ve žluči, mateřském mléce a bronchiálním sekretu. T1/2 z krve u dospělých s normální funkcí ledvin je přibližně 2-2,5 hodiny; u dětí je tato doba delší (vzhledem k nezralosti vylučovacích mechanismů). U novorozenců v prvních dnech života tedy může být T1/2 až 15-18 hodin, zkrácení na 6 hodin do 21. dne života se T1/2 zvyšuje při selhání ledvin (7krát i více). V případě předávkování nebo akumulace aminoglykosidů je účinná hemodialýza a peritoneální dialýza.

Hlavní svědectví užívání aminoglykosidů jsou těžké systémové infekce způsobené převážně aerobními gramnegativními bakteriemi a stafylokoky (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramycin aj.). Aminoglykosidy jsou někdy předepisovány empiricky jako monoterapie častěji, při podezření na smíšenou etiologii se používají v kombinaci s beta-laktamy a léky působícími proti anaerobům (např. linkosamidy).

Aminoglykosidy mají úzký terapeutický rozsah a jsou toxičtější než jiné skupiny antibiotik, proto by měly být předepisovány pouze tehdy, vážná onemocnění a pouze v případech, kdy jsou méně toxické antibakteriální látky se ukázaly jako neúčinné nebo z nějakého důvodu kontraindikované.

Aminoglykosidy mohou být indikovány při léčbě v nemocnici (nemocniční, nozokomiální, z řec. nosokomeo- péče o pacienta) infekce různé lokalizace, účinné při bakteriémii, sepsi, suspektní sepsi u pacientů s neutropenií, endokarditidou, osteomyelitidou, komplikovanými nitrobřišními infekcemi (peritonitida, absces v dutině břišní). V urologii se tyto léky používají (především v nemocničním prostředí) při léčbě komplikovaných infekcí močového systému (těžké formy pyelonefritidy, paranefritidy, urosepse, karbunkul ledvin). Aminoglykosidy se používají v pooperační léčbě hnisavé komplikace po operacích kostí a kloubů k prevenci infekcí u pacientů s neutropenií.

Aminoglykosidy jsou indikovány k léčbě nebezpečných infekčních onemocnění vč. mor a tularémie (především streptomycin).

Aminoglykosidy se používají v kombinované léčbě tuberkulózy: streptomycin - patří do skupiny hlavních antituberkulózních léků, používá se i k léčbě některých vzácných infekcí; kanamycin a amikacin jsou rezervní antituberkulotika.

Podle speciální indikace (střevní infekce, selektivní střevní dekontaminace) aminoglykosidy jsou předepisovány perorálně (neomycin, kanamycin).

Povinné podmínky pro předepisování aminoglykosidů jsou:

Přísný výpočet dávky s ohledem na tělesnou hmotnost pacienta, věk, funkci ledvin, umístění a závažnost infekce;

Dodržování dávkovacího režimu;

Sledování koncentrace látky v krvi;

Stanovení hladiny kreatininu v krevní plazmě (kvůli zvýšení T1/2 při selhání ledvin);

Provádění audiometrie před a po léčbě.

V oftalmologii se aminoglykosidy (amikacin, gentamicin, neomycin, netilmicin, tobramycin) používají lokálně ve formě instilací, subkonjunktiválních a intravitreálních injekcí i systémově. Připravují se roztoky pro místní použití ex tempore. Aminoglykosidy procházejí hemato-oftalmologickou bariérou docela dobře. Při systémovém použití je terapeutických koncentrací v tekutině přední komory a sklivci dosaženo pomalu (1-2 hodiny). Při instilaci do spojivkového vaku prakticky nepodléhají systémové absorpci a během 6 hodin se nacházejí v terapeutických koncentracích ve stromatu rohovky, vlhkosti přední komory a sklivci.

Indikace k podávání aminoglykosidů v oftalmologická praxe Jedná se o následující infekční a zánětlivá onemocnění: blefaritida, konjunktivitida, keratokonjunktivitida, bakteriální keratitida, dakryocystitida, uveitida aj. Aminoglykosidy se také používají k prevenci pooperačních a poúrazových infekční komplikace. Streptomycin je nejúčinnější pro léčbu tuberkulózních očních lézí.

Pro lokální použití v oftalmologii a otorinolaryngologii při hnisavé bakteriální infekci byly vyvinuty speciální lékové formy gentamicinu, tobramycinu a neomycinu. U infekcí s výraznou zánětlivou a alergickou složkou jsou účinné lekformy vč. masti obsahující další dexamethason nebo betamethason.

Všechna aminoglykosidová antibiotika mají charakteristické toxické vlastnosti- ototoxicita (kochleární a vestibulární), nefrotoxicita a méně často neurotoxicita s rozvojem nervosvalové blokády.

Častěji se nefro- a ototoxicita vyskytuje u dětí, starších pacientů a s původně poruchou funkce ledvin a sluchu. Rozvoj nefrotoxicity u dětí do tří měsíců věku je však méně pravděpodobný než u dospělých, protože mechanismus vychytávání aminoglykosidového antibiotika kartáčkovým lemem renálního epitelu ještě není dostatečně vyvinutý.

Podle studií na zvířatech a na lidech je nefro- a ototoxicita aminoglykosidových antibiotik způsobena tím, že se ve vysokých koncentracích hromadí v kůře ledvin a také v endolymfě a perilymfě vnitřního ucha.

Ototoxicita aminoglykosidů je závažným projevem jejich nežádoucích účinků. Hromadění látky ve vnějších a vnitřních vláskových buňkách Cortiho orgánu vede k jejich změnám. Reverzní difúze látky do krevního řečiště probíhá pomalu. T1/2 aminoglykosidů z tekutin vnitřního ucha je 5-6krát větší než T1/2 z krve. Při vysokých sérových koncentracích aminoglykosidů v krvi se zvyšuje riziko ototoxicity.

Závažnost přetrvávajících sluchových a vestibulárních poruch závisí na počtu poškozených vláskových buněk a zvyšuje se s délkou léčby. Při opakovaném užívání aminoglykosidů odumírá stále více vláskových buněk, což nakonec vede k hluchotě. Počet vláskových buněk se s věkem snižuje, takže ototoxicita je pravděpodobnější u starších pacientů.

I když všechny aminoglykosidy jsou schopny způsobit jak sluchové, tak vestibulární poruchy, ototoxické účinky některých léků jsou částečně selektivní. Streptomycin a gentamicin tedy obvykle způsobují vestibulární poruchy; amikacin, kanamycin a neomycin - sluchové, tobramycin - oba. Četnost ototoxicity je obtížné odhadnout. Podle audiometrie je to v průměru 10-25%. Kochleární poruchy u dětí se mohou projevit jako hluchota a u dětí do 1 roku - hluchota. S rozvojem ototoxicity je nejprve narušeno vnímání vysokých frekvencí (více než 4000 Hz), což lze zjistit pomocí audiometrie, poté dochází k nevratné ztrátě sluchu, znatelné pro pacienta.

Protože počáteční projevy ototoxicity jsou reverzibilní, pacienti užívající aminoglykosidová antibiotika ve vysokých dávkách a/nebo po dlouhou dobu by měli být pečlivě sledováni. Ztráta sluchu se však může vyvinout několik týdnů po vysazení antibiotik.

Na parenterální použití nejvíce ototoxické: neomycin > monomycin > kanamycin > amikacin.

Vestibulární poruchy se mohou projevit jako závratě, poruchy koordinace pohybů, změny chůze apod. Riziko vestibulárních poruch je zvláště vysoké při užívání streptomycinu: podle studií se klinicky významné ireverzibilní vestibulární poruchy vyskytly u 20 % pacientů užívajících streptomycin 500 mg 2 krát denně po dobu 4 týdnů.

Nefrotoxicita aminoglykosidů je způsobena tím, že se selektivně hromadí v epiteliálních buňkách kůry ledvin a mohou způsobit strukturální a funkční změny proximální tubuly. Při středních dávkách dochází k otoku tubulárního epitelu při vysokých dávkách se může vyvinout akutní tubulární nekróza. Nefrotoxicita vede ke zvýšeným hladinám kreatininu v séru nebo snížení clearance kreatininu. Mírné a obvykle reverzibilní poškození ledvin se vyskytuje u 8–26 % pacientů užívajících aminoglykosidy déle než několik dní. Nefrotoxicita je závislá na celkové dávce, a proto se vyskytuje častěji při dlouhodobé léčbě. Nefrotoxický účinek se zvyšuje, pokud C min v krvi překročí práh toxicity. Jednotlivé aminoglykosidy se liší stupněm nefrotoxicity, který je podle pokusů na zvířatech závislý na koncentraci léčiva v kůře ledvin. Neomycin se ve větší míře než jiné aminoglykosidy hromadí v ledvinách a má vysokou nefrotoxicitu, používá se především lokálně. Nejmenší nefrotoxicitu mají streptomycin a netilmicin. Ve srovnání s gentamicinem je amikacin méně nefrotoxický, ale poněkud více ototoxický (častěji je postižena sluchová část VIII páru hlavových nervů než vestibulární). Pravděpodobnost ototoxicity je vyšší při poruše funkce ledvin a dehydrataci vč. hořet Jednorázové podání denní dávky (80-100 % normy) snižuje riziko toxických účinků při zachování podobné klinické účinnosti. Stupeň nefrotoxicity klesá v pořadí: gentamicin> amikacin> kanamycin> tobramycin. Mezi rizikové faktory nefrotoxicity patří pokročilý věk, onemocnění jater a septický šok. Nejnebezpečnějším důsledkem poškození ledvin je pomalejší vylučování látky, což dále zvyšuje toxicitu. Protože proximální tubulární buňky jsou schopné regenerace, je renální dysfunkce obvykle reverzibilní, pokud pacient nemá již existující renální onemocnění.

Aminoglykosidy mohou zhoršit nervosvalový přenos a způsobit neuromuskulární blokádu. V důsledku slabosti bráničních a jiných dýchacích svalů je možná respirační paralýza. Podle pokusů na zvířatech aminoglykosidy inhibují uvolňování acetylcholinu z presynaptických zakončení a snižují k němu citlivost n-cholinergních receptorů na postsynaptických membránách.

Riziko této komplikace se zvyšuje v následujících případech: výskyt toxické koncentrace léčiv v krvi (8-10krát vyšší než terapeutická); dědičná nebo získaná predispozice k poruše nervosvalový přenos(např. parkinsonismus, myasthenia gravis); novorozenecké období, zvláště u nedonošených dětí (u novorozenců jsou zásoby acetylcholinu malé a při excitaci se méně uvolňuje do synaptické štěrbiny; navíc děti mají vyšší aktivitu acetyl- a butyrylcholinesterázy, které acetylcholin ničí); současné podávání myorelaxancií a dalších léků ovlivňujících nervosvalový přenos.

Účinek aminoglykosidů na nervosvalové vedení je neutralizován vápníkem, proto se k léčbě této komplikace pacientovi podávají vápenaté soli intravenózně.

Mezi další neurologické poruchy, které mohou aminoglykosidy způsobit, patří encefalopatie a parestézie. Streptomycin může způsobit poškození zrakového nervu.

Aminoglykosidy nejsou silné alergeny, takže kožní vyrážka, svědění a otoky jsou neobvyklé. Lokální dráždivý účinek správnou techniku podání se vyskytuje zřídka.

Toxický účinek aminoglykosidů je také možný při místní aplikaci (zejména na pozadí selhání ledvin). Při delším zevním použití, zejména na velkých plochách poškozené kůže (rozsáhlé rány, popáleniny), se tedy lék vstřebává do systémového krevního řečiště. Aminoglykosidy se při podání do serózních dutin rychle vstřebávají a je možná blokáda neuromuskulárního přenosu.

Použití během těhotenství. Všechny aminoglykosidy procházejí placentou, někdy vytvářejí významné koncentrace v pupečníkové krvi a/nebo plodové vodě a mohou mít nefrotoxické účinky na plod (koncentrace aminoglykosidů v krvi plodu je 50 % hladiny v krvi matky). Kromě toho existují zprávy, že některé aminoglykosidy (streptomycin, tobramycin) způsobily ztrátu sluchu, až úplnou nevratnou oboustrannou vrozenou hluchotu u dětí, jejichž matky během těhotenství dostávaly aminoglykosidy. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití jiných aminoglykosidů během těhotenství a neexistují žádné adekvátní a přísně kontrolované studie použití u lidí. V tomto ohledu je užívání aminoglykosidů v těhotenství možné pouze ze zdravotních důvodů, kdy antibiotika jiných skupin nelze použít nebo se ukázala jako neúčinná.

Používejte během kojení. Aminoglykosidy pronikají do mateřské mléko v různých, ale malých množstvích (například až 18 μg/ml pro kanamycin). Aminoglykosidy se však z gastrointestinálního traktu vstřebávají špatně a u dětí nebyly hlášeny žádné komplikace s nimi spojené. Kojení by však mělo být během léčby zastaveno, protože existuje vysoká pravděpodobnost, že se u dítěte vyvine dysbióza.

Interakce s jinými léky. Aminoglykosidová antibiotika jsou farmaceuticky inkompatibilní s peniciliny, cefalosporiny, heparinem sodným, chloramfenikolem (sraženina). Nepředepisujte současně nebo během 2-4 týdnů po terapii aminoglykosidy, ototoxické (furosemid, kyselina etakrynová, polymyxiny, glykopeptidy, kyselina acetylsalicylová atd.) a nefrotoxické (meticilin, ureido- a karboxypeniciliny, polymyxiny, vankomycin, první generace , acyklovir, ganciklovir, amfotericin B, preparáty platiny a zlata, dextrany - Poliglyukin, Reopoliglyukin, indometacin aj.) činidla. Svalová relaxancia zvyšují pravděpodobnost respirační paralýzy. Indomethacin, fenylbutazon a další NSAID, které interferují s průtokem krve ledvinami, mohou zpomalit vylučování aminoglykosidů z těla. Při současném a/nebo postupném použití dvou nebo více aminoglykosidů (neomycin, gentamicin, monomycin a tobramycin, netilmicin, amikacin) antibakteriální účinek je oslabena (soutěž o jeden mechanismus „zachycení“ mikrobiální buňkou) a toxické účinky jsou zesíleny. Při současném použití s ​​léky k inhalační anestezii vč. methoxyfluran, léky podobné kurare, opioidní analgetika, síran hořečnatý a polymyxiny pro parenterální podání, stejně jako transfuze velkého množství krve s citrátovými konzervanty, zvyšuje neuromuskulární blokádu.

Přítomnost reakcí přecitlivělost Expozice jednomu z aminoglykosidů v anamnéze je kontraindikací pro použití jiných léků z této skupiny kvůli přítomnosti zkřížené přecitlivělosti. Při použití systémových aminoglykosidových antibiotik je nutné zvážit rizika a přínosy za přítomnosti následujících zdravotních problémů: dehydratace, těžké selhání ledvin s azotemií a urémií, léze VIII páru hlavových nervů, onemocnění sluchového a vestibulárního systému , akustická neuritida, myasthenia gravis, parkinsonismus a botulismus (vzhledem k tomu, že aminoglykosidy mohou způsobit narušení nervosvalového přenosu, což vede k dalšímu oslabení kosterní svalstvo), novorozenecké období, předčasnost, stáří.

Je třeba vzít v úvahu, že stavy přispívající k výskytu ototoxicity a nefrotoxicity jsou: dlouhodobý nadbytek (i v malé míře) terapeutické koncentrace léčiva v krvi; onemocnění ledvin a kardiovaskulárního systému, což vede ke kumulaci; onemocnění, která usnadňují průnik aminoglykosidů do mozkomíšního moku vnitřního ucha (zánět středního ucha, meningitida, porodní poranění, hypoxie při porodu atd.), současné užívání oto- a nefrotoxických léků.

Aby se zabránilo nefrotoxicitě aminoglykosidů, je nutné neustálé sledování funkce ledvin: analýza moči, krevní test se stanovením kreatininu a výpočet glomerulární filtrace každé tři dny (pokud se tento ukazatel sníží o 50%, je nutné vysadit lék), sledování koncentrace léků v krvi. Je třeba mít na paměti, že u pacientů s renálním selháním se aminoglykosidy kumulují a zvyšuje se riziko nefrotoxicity, a proto je nutná úprava dávkování.

K prevenci ototoxicity je nutné provádět audiometrické a laboratorní sledování alespoň dvakrát týdně a také pečlivé sledování koncentrací aminoglykosidů v krvi.

Vzhledem k možnosti narušení nervosvalového přenosu během terapie aminoglykosidy by tyto léky neměly být předepisovány pacientům s myasthenia gravis, během a po podávání myorelaxancií.

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika aminoglykosidů je proměnlivá a může dojít k překročení terapeutických koncentrací, je nutné během léčby sledovat koncentrace léčiva v krvi. Maximální koncentrace v krvi se mezi nimi liší různí pacienti a závisí na distribučním objemu. Distribuční objem souvisí s tělesnou hmotností, objemem tekutiny a tukové tkáně a se stavem pacienta. Distribuční objem je například zvýšen u pacientů s rozsáhlými popáleninami a ascitem a naopak snížen u svalové dystrofie.

U aminoglykosidů T1/2 z vnitřního ucha a ledvin může dosáhnout 350 hodin nebo více. Stopové koncentrace antibiotik v krvi se stanovují dva a více týdnů po přerušení léčby. V tomto ohledu není možné provést opakovanou léčbu aminoglykosidy během 2-4 týdnů po poslední schůzka lék této skupiny kvůli vysoká pravděpodobnost vývoj vedlejších účinků.

Aminoglykosidy(aminopikosid aminocyklitoly) jsou baktericidní, potlačující synth. veverka. Přes větší toxicitu ve srovnání s jinými antibiotiky se aminoglykosidy stále klinicky používají, hlavně k léčbě infekcí způsobených aerobními gramnegativními bakteriemi, a streptomycin k léčbě tuberkulózy a některých vzácných infekcí. Tento článek pojednává o spektru účinku, farmakokinetice a nežádoucích účincích aminoglykosidů a také o použití jednotlivých léků z této skupiny – gentamicinu, tobramycinu, amikacinu, netilmicinu, kanamycinu, streptomycinu a neomycinu.

Aminoglykosidy se skládají z aminocukerných zbytků spojených glykosidickými vazbami s hexózou (aminocyklitol). Jedná se o polární sloučeniny obsahující velké množství kladně nabitých skupin, což do značné míry určuje farmakokinetické vlastnosti společné této skupině léčiv. Všechny aminoglykosidy jsou tedy při perorálním podání špatně absorbovány, obtížně pronikají do mozkomíšního moku a jsou normálně ledvinami vylučovány poměrně rychle.

Aminoglykosidy se používají především u infekcí způsobených aerobními gramnegativními bakteriemi. Mechanismus účinku těchto léků spočívá v narušení syntézy proteinů u mikroorganismů na ně citlivých. Na rozdíl od jiných inhibitorů syntézy proteinů mají aminoglykosidy spíše baktericidní než bakteriostatický účinek. V důsledku mutací vedoucích ke změnám v proteinech, které cílí na aminoglykosidy (ribozomální proteiny), se mikroorganismy mohou stát rezistentními vůči těmto lékům. Nejčastěji je však rezistence na aminoglykosidy způsobena narušením transportu léčiv do buňky nebo syntézou bakteriálních enzymů, které je inaktivují. Geny kódující tyto enzymy jsou umístěny na plazmidech nebo transpozonech. Je možná zkřížená rezistence na několik aminoglykosidů.

Aminoglykosidy jsou účinná a široce používaná antibiotika, ale výrazné vedlejší účinky omezují jejich použití. Všechny aminoglykosidy mají podobné vedlejší účinky, zejména nefrotoxicitu a ototoxicitu. Ten se projevuje jak sluchovými, tak vestibulárními poruchami a je způsoben poškozením vláskových buněk vnitřního ucha.

Historický odkaz

Streptomycin byl získán jako výsledek pečlivě plánovaného vědeckého výzkumu. Objev penicilinu podnítil Waksmana a jeho kolegy ke studiu půdních aktinomycet (1939-1943). V roce 1943 byl izolován kmen Streptomyces griseus, který produkoval silnou antimikrobiální látku tzv. streptomycin. Streptomycin potlačil růst Mycobacterium tuberculosis, řady aerobních grampozitivních a gramnegativních bakterií. Za méně než 2 roky byly komplexně studovány antimikrobiální, chemické a farmakologické vlastnosti streptomycinu a byla prokázána jeho klinická účinnost (Waksman, 1949). S příchodem gramnegativních bacilů rezistentních na streptomycin a grampozitivních koků (enterokoků) se rozsah tohoto léku zúžil a nyní se používá pouze k léčbě tuberkulózy, tularémie, moru a některých případů streptokoků a enterokoková endokarditida.

V roce 1949 izolovali Waxman a Lechevalier půdní mikroorganismus Streptomyces fradiae, který produkoval skupinu antimikrobiálních látek tzv. neomycin. Jedna z těchto látek, neomycin B, se stále podává lokálně k léčbě povrchových kožních infekcí nebo perorálně k potlačení střevní mikroflóra. Lék se nepoužívá parenterálně kvůli závažné nefro- a ototoxicitě.

kanamycin- antibiotikum produkované Streptomyces kanamyceticus. Lék byl poprvé získán Umezawou a jeho spolupracovníky v japonském Národním institutu zdraví v roce 1957. Nyní se kanamycin téměř nepoužívá kvůli vysoké toxicitě a šíření rezistentních mikroorganismů; místo toho se předepisují modernější aminoglykosidy.

Gentamicin A netilmicin- širokospektrá antibiotika produkovaná aktinomycetami rodu Micromonospora, a nikoli Streptomyces, jako jiné aminoglykosidy. Rozdílný původ drog se odráží i v jejich koncovkách. Latinské názvy(-micin pro gentamicin a netilmicin a -mucin pro ostatní aminoglykosidy). Gentamicin byl poprvé studován a popsán Weinsteinem a jeho kolegy v roce 1963. Droga má širší spektrum účinku než kanamycin a stále se velmi často používá. Tobramycin A amikacin byly zavedeny do klinické praxe v 70. letech 20. století. Tobramycin je jednou ze složek nebramycinového komplexu produkovaného Streptomyces tenebrarius (Higgins a Kastner, 1967). Z hlediska antimikrobiální aktivity a vedlejších účinků se blíží gentamicinu. Amikacin a netilmicin jsou semisyntetické aminoglykosidy: amikacin je derivát kanamycinu (Kawaguchi et al., 1972) a netilmicin je derivát sisomycinu. Arbekacin, isepamycin a sisomycin se ve Spojených státech nepoužívají, protože existuje mnoho dalších stejně účinných, ale méně toxických léků, jako je širokospektrální a fluorid.

Chemické vlastnosti

Aminoglykosidy obsahují zbytky dvou nebo více aminocukrů, které jsou spojeny glykosidickými vazbami s hexózou (aminocyklitol), která obvykle zaujímá centrální pozici v molekule léčiva (obr. 46.1). Hexóza je reprezentována streptidinem (ve streptomycinu) nebo 2-deoxystreptaminem (v jiných aminoglykosidech). Strukturou jsou tedy tyto léky aminoglykosidové aminocyklitoly, i když se častěji nazývají jednoduše aminoglykosidy. Existuje také aminocyklitol, který neobsahuje aminocukry – spektinomycin (kapitola 47).

Strukturní vzorec neomycinu B

V léčivech ze skupiny kanamycinů (kanamycin A, kanamycin B, amikacin, tobramycin) jsou na 2-deoxystreptamin navázány dva zbytky aminocukru, z nichž jeden je glukozamin (obr. 46.1). Strukturní vzorec kanamycinu A (hlavní složka léčiva prodávaného pod názvem kanamycin) je následující:

Strukturní vzorec kanamycinu A

Amikacin je semisyntetický lék získaný z kanamycinu A acylací aminoskupiny 2-deoxyst-reptaminu v první poloze kyselinou 2-hydroxy-4-aminomáselnou.

Léky z rodiny gentamicinů - gentamiciny C1, C1a a C2, sisomycin a netilmicin (1-N-ethylderivát sisomycinu) obsahují další 3-aminocukerný zbytek - garosamin (3-deoxy-C-4-methyl-3-methylamino- L-arabinóza). Gentamiciny C1, C1a a C2 se od sebe liší počtem methylových skupin na druhém aminocukerném zbytku (obr. 46.1). Rozdíly v chemická struktura nemají zjevně téměř žádný vliv na biologickou aktivitu těchto léků.

Streptomycin a dihydrostreptomycin (ten se již nepoužívá kvůli vysoké ototoxicitě) na rozdíl od jiných aminoglykosidů obsahují místo 2-deoxystreptaminu streptidin, který nezaujímá centrální pozici v molekule léčiva. Strukturní vzorec streptomycinu je následující:

Obrázek 46.1. Inaktivace aminoglykosidů bakteriálními enzymy.

Strukturní vzorec streptomycinu

Mechanismus působení

Aminoglykosidy jsou baktericidní antibiotika. Jejich aktivita závisí na koncentraci: čím vyšší je koncentrace antibiotika, tím rychleji bakterie umírají. Další charakteristickou vlastností léčiv v této skupině je jejich antibakteriální účinek: zachovávají si baktericidní aktivitu po určitou dobu poté, co se koncentrace léčiva v séru dostane pod MIC. Doba působení antibakteriálního účinku závisí také na koncentraci. Díky těmto vlastnostem jsou aminoglykosidy účinné při podávání jednou denně. Mechanismus rychlého baktericidního účinku těchto léčiv není zcela jasný, ačkoli jejich schopnost potlačovat syntézu proteinů a snižovat věrnost translace mRNA byla dobře prostudována (Shannon a Phillips, 1982).

Aminoglykosidy vstupují do periplazmatického prostoru gramnegativních bakterií difúzí přes póry vnější membrány tvořené porinovými proteiny (Nakae a Nakae, 1982). Transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu závisí na transportu elektronů v dýchacím řetězci, částečně proto, že hnací silou tohoto transportu je membránový potenciál ( vnitřní povrch bakteriální membrány jsou negativně nabité) (Bryan a Kwan, 1983). Právě tato fáze vstupu aminoglykosidů do buňky (tzv. energeticky závislá fáze I) je limitující. Transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu je zpomalen nebo zcela blokován v přítomnosti dvojmocných kationtů (Ca2+, Mg2+), v hyperosmolárním prostředí, při nízkém pH a za anaerobních podmínek (v posledních dvou případech je příčinou poruchy transportu je pokles membránového potenciálu). Antimikrobiální aktivita aminoglykosidů je tedy výrazně snížena např. v anaerobním prostředí abscesů a v hyperosmolární kyselé moči. Uvnitř buňky se aminoglykosidy vážou na polyribozomy, narušují čtení mRNA a způsobují předčasné ukončení translace, čímž inhibují syntézu proteinů (obr. 46.2). Abnormální proteiny vytvořené v tomto případě, které jsou integrovány do cytoplazmatické membrány, mohou změnit její permeabilitu a urychlit pronikání aminoglykosidů do buňky (Busse et al., 1992). Tato fáze transportu aminoglykosidů (tzv. energeticky závislá fáze II) byla málo studována. Předpokládá se, že je nějak spojena s narušením struktury cytoplazmatické membrány, což je pravděpodobně způsobeno inkorporací abnormálních proteinů. Únik malých iontů, pak větších molekul a nakonec proteinů pozorovaný před smrtí bakteriální buňky tento předpoklad potvrzuje. Postupná destrukce cytoplazmatické membrány a narušení dalších vitálních funkcí bakteriální buňky může vysvětlit baktericidní účinek aminoglykosidů (Bryan, 1989).

Obrázek 46.2. Vliv aminoglykosidů na syntézu proteinů.

Hlavní cíl aminoglykosidů, ribozomální podjednotka 308, se skládá z 21 proteinů a jedné molekuly 16S rRNA. Na vazbě streptomycinu na ribozomy se podílejí alespoň tři proteiny a možná 16S rRNA. Změna struktury vazebných míst významně ovlivňuje působení streptomycinu. Například v důsledku mutace vedoucí k nahrazení Lys42 ribozomálního proteinu Sh asparaginem je narušena vazba streptomycinu na ribozomy a bakterie se stává vůči léku rezistentní. Pokud je lysin v této poloze nahrazen glutaminem, streptomycin se stává nezbytným pro život bakteriální buňky. Jiné aminoglykosidy se vážou nejen na 30S, ale také na ribozomální podjednotku 508, která má několik vazebných míst pro tyto léky (Davis, 1988).

Aminoglykosidy narušují iniciaci syntézy proteinů, což vede k hromadění abnormálních iniciačních komplexů, tzv. monosomů – Obr. 46.2, A (Luzzatto a kol., 1969). Aminoglykosidy navíc narušují čtení mRNA, což způsobuje substituce aminokyselin v rostoucím polypeptidovém řetězci (Tai et al., 1978). U různých aminoglykosidů je tato vlastnost vyjádřena v různé míry, což je pravděpodobně způsobeno rozdíly v jejich afinitě k ribozomálním proteinům. Ukázalo se, že baktericidní aktivita léku je do značné míry závislá na jeho schopnosti narušit čtení mRNA (Hummel a Bock, 1989), ale příspěvek tohoto mechanismu k baktericidnímu účinku aminoglykosidů nebyl definitivně stanoven.

Udržitelnost

Rezistence mikroorganismů na aminoglykosidy je způsobena snížením vstupu antibiotika do buňky, nízkou afinitou léčiva k ribozomům a inaktivací léčiva bakteriálními enzymy. Získaná rezistence je nejčastěji založena na druhém uvedeném mechanismu.

Obrázek 46.2. Vliv aminoglykosidů na syntézu proteinů. A. Antibiotikum (označeno černým kroužkem) se váže na podjednotku ZOS ribozomu a narušuje zahájení syntézy proteinů fixací komplexu sestávajícího z 30S a 508 podjednotek na iniciační kodon (AUG) mRNA. V důsledku toho se hromadí abnormální iniciační komplexy (tzv. monosomy) a další translace se zastaví. B. Aminoglykosidy vazbou na podjednotku 30-S ribozomů narušují i ​​čtení mRNA, což vede k předčasnému ukončení translace a odtržení ribozomálního komplexu od proteinu, jehož syntéza není dokončena. B. Aminoglykosidy navíc způsobují substituce jedné aminokyseliny (označené křížkem) v rostoucím polypeptidovém řetězci, což vede k syntéze defektních proteinů.

Rezistence v důsledku opožděného pronikání aminoglykosidů do periplazmatického prostoru gramnegativních bakterií přes póry vnější membrány je vzácná. Častějším mechanismem je inaktivace léčiva v periplazmatickém prostoru bakteriálními enzymy fosforylací, adenylací nebo acetylací hydroxylových skupin nebo aminoskupin (obr. 46.1). Modifikované antibiotikum soutěží s nezměněným lékem o transport do buňky, ale neváže se na ribozomy a neovlivňuje syntézu proteinů. Inaktivující enzymy (celkem více než 20) jsou kódovány plazmidovými geny, které se přenášejí především při konjugaci (Davies, 1994; viz také kapitola 43). Rozšířená prevalence rezistence přenášené plasmidy, zejména mezi nemocničními kmeny mikroorganismů, významně omezila použití aminoglykosidů. Amikacin je díky postranním radikálům odolnější vůči působení bakteriálních enzymů (obr. 46.1), proto hraje důležitá role při léčbě některých nemocničních infekcí.

Šíření rezistence v důsledku inaktivace aminoglykosidů bakteriálními enzymy mezi enterokoky se stalo vážným problémem. Na několika klinikách byla od pacientů izolovaná významná část kmenů Enterococcus faecalis Enterococcus faecium vysoce rezistentní vůči všem lékům v této skupině (Spera a Farber, 1992; Vemuri a Zervos, 1993). Malá část enterokokových kmenů rezistentních na gentamicin je citlivá na streptomycin, protože gentamicin a streptomycin jsou inaktivovány různými enzymy. Kmeny rezistentní na gentamicin jsou také rezistentní na tobramycin, amikacin, kanamycin a netilmicin, protože všechny tyto léky jsou inaktivovány stejným bifunkčním enzymem (Murray, 1991). Ve vztahu k aminoglykosidově rezistentním kmenům enterokoků nemá kombinace penicilinů nebo vankomycinu s aminoglykosidy synergický baktericidní účinek. Enterokoky navíc získaly plazmidy nesoucí geny β-laktamázy (Murray a Mederski-Samaroj, 1983), stejně jako plazmidy kódující rezistenci na vankomycin (Leclercq et al., 1988). To vše velmi znesnadnilo léčbu závažných enterokokových infekcí. Ve Spojených státech se na jednotkách intenzivní péče rozšířily infekce způsobené kmeny Enterococcus faecium, které jsou odolné vůči téměř všem v současnosti známým antibakteriálním činidlům.

Přirozená rezistence na aminoglykosidy může být způsobena narušením jejich transportu přes cytoplazmatickou membránu. Jak již bylo zmíněno, transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu je aktivní proces, který vyžaduje kyslík, proto jsou obligátní anaeroby i fakultativní anaeroby pěstované v anaerobních podmínkách (Mates et al., 1983) vůči těmto lékům rezistentní. Podobné důvody pravděpodobně vysvětlují přirozenou rezistenci Stenotrophomonas maltophilia a některých dalších mikroorganismů k amikacinu, stejně jako střední rezistenci některých grampozitivních koků na aminoglykosidy. Zda narušený transport aminoglykosidů přes cytoplazmatickou membránu hraje roli ve vývoji rezistence u aerobních gramnegativních bakterií, nebylo přesně stanoveno.

Rezistence na aminoglykosidy v důsledku změn ve struktuře ribozomů je poměrně vzácná; výjimkou je streptomycin. V důsledku bodové mutace vedoucí k substituci aminokyseliny v jednom z ribozomálních proteinů Escherichia coli je tedy vazba streptomycinu na ribozomy narušena. Takové kmeny Escherichia coli jsou vysoce odolné vůči streptomycinu, ale v přírodě nejsou běžné. Modifikace ribozomů je základem rezistence vůči streptomycinu u 5 % kmenů Pseudomonas aeruginosa, stejně jako u poloviny enterokokových kmenů rezistentních na tento lék (Eliopoulos et al., 1984). Na takové kmeny enterokoků nemá kombinace penicilinů se streptomycinem in vitro synergický účinek. Tyto mikroorganismy jsou však obvykle citlivé na kombinaci penicilinu s gentamicinem in vitro, protože podobný mechanismus rezistence není pro gentamicin typický.

Antibakteriální aktivita

Gentamicin, tobramycin, kanamycin, netilmicin a amikacin působí primárně proti aerobním gramnegativním tyčinkám. Spektrum účinku kanamycinu, stejně jako streptomycinu, je užší než u ostatních aminoglykosidů. Kanamycin by se zejména neměl používat u infekcí způsobených Serratia spp. a Pseudomonas aeruginosa. Jak je uvedeno výše, aminoglykosidy nemají téměř žádný účinek na obligátní anaeroby a fakultativní anaeroby pěstované za anaerobních podmínek. Navíc léky z této skupiny nejsou dostatečně účinné proti většině grampozitivních bakterií. Streptococcus pneumoniae a Streptococcus pyogenes jsou tak odolné vůči aminoglykosidům, že se gentamicin používá k identifikaci těchto mikroorganismů ve sputu a výtoku z nosohltanu přidáním léku na krevní agar. V kombinaci s inhibitory syntézy buněčné stěny (peniciliny, vankomycin) mají streptomycin a gentamicin synergický baktericidní účinek na citlivé kmeny enterokoků a streptokoků. Gentamicin a tobramycin jsou účinné in vitro proti více než 90 % kmenů Staphylococcus aureus a 75 % kmenů Staphylococcus epidermidis. U těžkých stafylokokových infekcí není monoterapie aminoglykosidy předepisována, protože její klinická účinnost nebyla prokázána. Během léčby gentamicinem se rychle objevují mutantní kmeny stafylokoků rezistentní na lék. Stafylokoky rezistentní na meticilin jsou často rezistentní vůči aminoglykosidům díky genům pro enzymy, které tyto léky inaktivují, umístěným na přenosných plazmidech.

Aerobní gramnegativní tyčinky se liší v citlivosti na aminoglykosidy (tabulka 46.1). Patogen je považován za citlivý, pokud v koncentraci vytvořené v séru antibiotikum potlačuje jeho růst, aniž by způsobilo významné vedlejší účinky. Při podávání každých 8–12 hodin je maximální sérová koncentrace gentamicinu, tobramycinu a netilmicinu 4–12 μg/ml a amikacinu a kanamycinu – 20–35 μg/ml. Tobramycin a gentamicin jsou stejně účinné proti většině gramnegativních tyčinek, ale první z nich je obvykle aktivnější proti Pseudomonas aeruginosa a některým kmenům Proteus spp. Mnoho gramnegativních tyčinek, které jsou rezistentní vůči gentamicinu díky enzymům inaktivujícím léky, také inaktivují tobramycin. Za posledních 20–30 let se počet nemocničních kmenů rezistentních na gentamicin a tobramycin neustále zvyšuje a podíl rezistentních kmenů se může značně lišit i mezi různými odděleními téže nemocnice (Cross et al., 1983). Naštěstí takové kmeny zůstávají citlivé na amikacin a někdy i na netilmicin, pravděpodobně kvůli skutečnosti, že tyto léky jsou méně citlivé na působení bakteriálních enzymů. Proto jsou amikacin a netilmicin primárně indikovány u infekcí získaných v nemocnici.

Farmakokinetika

Sání

Jako polární sloučeniny obsahující velké množství kladně nabitých skupin se aminoglykosidy velmi špatně vstřebávají z gastrointestinálního traktu. Při perorálním a rektálním podání se do systémového oběhu dostane méně než 1 % dávky. Aminoglykosidy nejsou ve střevě zničeny a jsou vylučovány v nezměněné formě stolicí. U pacientů s renálním selháním však dlouhodobě perorální popř rektální podání může vést k akumulaci aminoglykosidů do toxických koncentrací. Při postižení gastrointestinálního traktu (vředy, zánětlivá onemocnění střev; Breen et al., 1972) se absorpce gentamicinu zvyšuje. Aminoglykosidy se při podání do serózních dutin rychle vstřebávají a mohou způsobit nežádoucí účinky (například blokádu nervosvalového vedení). Toxické účinky jsou také možné při dlouhodobé lokální léčbě rozsáhlých ran, popálenin a kožních vředů těmito léky, zejména na pozadí selhání ledvin.

Všechny aminoglykosidy se při intramuskulárním podání rychle vstřebávají; maximální koncentrace v séru je dosaženo po 30-90 minutách. Stejná koncentrace je pozorována 30 minut po ukončení půlhodinové IV infuze léku ve stejné dávce. U těžce nemocných pacientů, zejména v šoku, se může absorpce po im injekci zpomalit kvůli špatnému prokrvení tkání.

Tabulka 46.1. Minimální koncentrace aminoglykosidů, při kterých je inhibován růst 90 % kmenů mikroorganismů (MPCed)

Mikroorganismus	MPCed, ug/ml
	kanamycin	Gentamicin	netilmicin	Tobramycin	amikacin
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus

Rozdělení

Aminoglykosidy díky své polaritě nepronikají do většiny buněk, stejně jako do centrálního nervového systému a oční tkáně. Všechny léky této skupiny, s výjimkou streptomycinu, se téměř nevážou na plazmatický albumin. Distribuční objem aminoglykosidů se blíží objemu extracelulární tekutiny a představuje 25 % tělesné hmoty bez tuku (Barza et al., 1975).

Koncentrace aminoglykosidů ve tkáních a biologické tekutiny nízký. Ve vysokých koncentracích se tyto léky hromadí pouze v ledvinové kůře, endolymfě a perilymfě vnitřního ucha, což vysvětluje jejich nefro- a ototoxicitu. Aminoglykosidy se sice žlučí vyloučí jen malé množství, ale díky aktivní sekreci je jejich koncentrace asi 30 % sérové ​​hladiny.

V sekretech dýchacích cest je koncentrace aminoglykosidů nízká (Levy, 1986). Tyto léky vstupují do pleurální a synoviální tekutiny pomalu, ale při opakovaném podání zde mohou dosáhnout téměř stejné koncentrace jako v séru. Při peritonitidě a perikarditidě je usnadněn průnik léků do dutin pobřišnice a perikardu.

Po parenterálním podání nedosahuje koncentrace aminoglykosidů v mozkomíšním moku terapeutických úrovní a podle studií na zvířatech a lidech je při absenci meningeálního zánětu méně než 10 % sérové ​​koncentrace a při meningitidě až 25 % ( Strausbaugh a kol., 1977). Pro léčbu meningitidy způsobené gramnegativními bacily takové koncentrace nestačí, proto se léky podávají intratekálně a do mozkových komor. S příchodem cefalosporinů třetí generace nutnost použití aminoglykosidů ve většině případů zmizela. U novorozenců s meningitidou nemá intratekální nebo intraventrikulární podání aminoglykosidů žádnou výhodu oproti intravenóznímu podání vzhledem k nezralosti hematoencefalické bariéry (McCracken et al., 1980). Aminoglykosidy velmi špatně pronikají do komorové vody a do sklivce, proto jsou u bakteriální endoftalmitidy nutné lokální injekce – subkonjunktivální, retrobulbární, do sklivce (Barza, 1978).

Předepisování aminoglykosidů v pozdním těhotenství může vést k akumulaci léků v krvi plodu a plodové vodě. Děti, jejichž matky dostávaly streptomycin nebo tobramycin během těhotenství, mohou trpět ztrátou sluchu (Warkany, 1979). O užívání jiných aminoglykosidů v těhotenství nejsou dostatečné údaje, proto jsou tyto léky předepisovány těhotným ženám s opatrností a pouze podle přísných indikací, pokud nelze použít antibiotika jiné skupiny.

Dávky

Doporučené dávky jednotlivých aminoglykosidů pro určité infekce jsou uvedeny v následujících částech kapitoly. Denní dávka je obvykle rozdělena do 2-3 podání. Bylo však zjištěno, že antibiotika podávaná jednou denně jsou stejně účinná a méně pravděpodobné, že způsobí vedlejší účinky (Veipooten et al., 1989; Gilbert, 1991; Prins et al., 1993; The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, 1993; Chamas a kol., 1997; Nežádoucí účinky aminoglykosidů jsou způsobeny jejich akumulací ve vnitřním uchu a ledvinách, což je usnadněno vysokými sérovými koncentracemi antibiotika a dlouhodobou léčbou. Eliminace z těchto orgánů probíhá pomaleji než z krve a při vysokých sérových koncentracích léku se ještě více zpomaluje (Tran Ba ​​Huy et al., 1983). Toxicita aminoglykosidů proto závisí na jejich minimální koncentraci v séru (Swan, 1997). Čím déle sérová koncentrace překračuje relativně bezpečný práh (doporučená minimální koncentrace v séru), tím větší je pravděpodobnost toxicity. Při podávání jednou denně je maximální koncentrace léku vyšší, ale doba, po kterou je koncentrace v séru pod prahem toxicity, je větší než při podávání 3krát denně (12, resp. 3 hodiny, obr. 46.3). Proto je v prvním případě pravděpodobnost toxických účinků menší. Na druhé straně baktericidní aktivita a antibakteriální účinek aminoglykosidů závisí na jejich koncentraci. Při aplikaci celé denní dávky najednou se prodlouží doba, po kterou je koncentrace antibiotika v séru pod MIC, ale dosáhne se vyšší koncentrace léčiva v séru. To pravděpodobně vysvětluje stejnou účinnost obou léčebných režimů.

Četné studie provedené v široké škále klinických prostředí prokázaly, že téměř všechny aminoglykosidy, pokud jsou podávány jednou denně, jsou přinejmenším stejně bezpečné (a někdy více) a stejně účinné jako při podávání několikrát denně (Barza et al., 1996; Deaney a Tate, 1996; Ferri-ols-Lisart a Alos-Alminana, 1996; Ali a Goetz, 1997; Podat celou denní dávku najednou je navíc levnější a pohodlnější. Proto je tato metoda obvykle výhodnější. Výjimkou je těhotenství, novorozenecké období a kombinovaná terapie infekční endokarditida, při které jsou aminoglykosidy předepisovány v nízkých dávkách. V těchto případech nebyla prokázána stejná účinnost a bezpečnost těchto léčebných režimů. Když je GFR nižší než 20-25 ml/min, aminoglykosidy jsou předepisovány ještě méně často, například každých 48 hodin, aby se zabránilo akumulaci léku.

U pacientů s GFR nižší než 80-100 ml/min se dávka aminoglykosidů snižuje bez ohledu na způsob podání (tab. 46.2). Pokud je očekávaná doba léčby delší než 3-4 dny, musíte sledovat sérovou koncentraci léku, abyste zabránili jeho akumulaci. Monoterapie aminoglykosidy je zřídka předepisována, protože nepronikají dobře do tkání a monoterapie antibiotiky jiných skupin poskytuje nejlepší výsledek(Bodey a kol., 1985; Leibovici a kol. 1997). Výjimkou jsou infekce močových cest.

0 0 1295

Objevení se na farmakologickém trhu nových antibiotik se širokým spektrem účinků, jako jsou fluorochinolony, cefalosporiny, vedlo k tomu, že lékaři začali extrémně vzácně předepisovat aminoglykosidy (léky). Seznam obsažených léků tato skupina, je poměrně rozsáhlá a zahrnuje takové známé léky jako Penicilin, Gentamicin, Amikacin. K dnešnímu dni zůstávají aminoglykosidové léky nejoblíbenější na odděleních intenzivní péče a chirurgických odděleních.

Stručný popis skupiny

Aminoglykosidy jsou léky (na seznam léků se podíváme níže), které jsou polosyntetické resp. přírodního původu. Tato skupina antibiotik má rychlý a silný baktericidní účinek na tělo.

Výhody a nevýhody

Tato antibiotika jsou široce používána, jak již bylo zmíněno výše, v chirurgické praxi. A to není náhoda. Lékaři zdůrazňují mnoho výhod, které aminoglykosidy mají.

Účinek léků na tělo má následující pozitivní aspekty:

• vysoká antibakteriální aktivita;
• nepřítomnost bolestivé reakce (s injekcí);
• vzácný výskyt alergií;
• schopnost ničit množící se bakterie;
• posílena terapeutický účinek při kombinaci s beta-laktamovými antibiotiky;
• vysoká aktivita v boji proti nebezpečným infekcím.

Kromě výše popsaných výhod má však tato skupina léků také nevýhody.

Nevýhody aminoglykosidů jsou:

• nízká aktivita léčiv v nepřítomnosti kyslíku nebo v kyselém prostředí;
• špatné pronikání hlavní látky do tělesných tekutin (žluč, mozkomíšní mok, sputum);
• výskyt mnoha vedlejších účinků.

Klasifikace léků

Existuje několik klasifikací.

S ohledem na pořadí zavádění aminoglykosidů do lékařské praxe se tedy rozlišují následující generace:

1. První léky používané v boji proti infekčním chorobám byly streptomycin, monomycin, neomycin, kanamycin, paromomycin.
2. Druhá generace zahrnuje modernější aminoglykosidy (léky). Seznam léků: "Gentamicin", "Tobramycin", "Sizomycin", "Netilmicin".
3. Tato skupina zahrnuje polosyntetické léky, jako je Amikacin a Izepamycin.

Aminoglykosidy jsou klasifikovány poněkud odlišně na základě jejich spektra účinku a výskytu rezistence.

Generace léků jsou následující:

1. Skupina 1 zahrnuje následující léky: „Streptomycin“, „Kanamycin“, „Monomycin“, „Neomycin“. Tyto léky pomáhají bojovat proti patogenům tuberkulózy a některým atypickým bakteriím. Proti mnoha gramnegativním mikroorganismům a stafylokokům jsou však bezmocné.

2. Zástupcem druhé generace aminoglykosidů je lék Gentamicin. Vyznačuje se velkou antibakteriální aktivitou.

3. Lepší léky. Mají vysokou antibakteriální aktivitu. Je to třetí generace aminoglykosidů (léků), které se používají proti Klebisiella, Enterobacter a Pseudomonas aeruginosa. Seznam léků je následující:

- "Sizomicin";

- "Amikacin";

- "Tobramycin";

- "Netilmicin."

4. Čtvrtá skupina zahrnuje lék „Izepamycin“. Vyznačuje se další schopností účinně bojovat proti Cytobacter, Aeromonas a Nocardia.

V lékařské praxi byla vyvinuta další klasifikace. Je založena na užívání léků v závislosti na klinickém obrazu onemocnění, povaze infekce, způsobu aplikace.

Tato klasifikace aminoglykosidů je následující:

1. Léky pro systémovou expozici podávané do těla parenterálně (injekcí). K léčbě bakteriálních hnisavé infekce proudící dovnitř těžké formy, vyvolané oportunními anaerobními mikroorganismy, jsou předepsány následující léky: Gentamicin, Amikacin, Netilmicin, Tobramycin, Sizomycin. Léčba nebezpečných monoinfekcí, které jsou založeny na obligátních patogenech, je účinná, pokud jsou do terapie zahrnuty léky „Streptomycin“ a „Gentomycin“. Pro mykobakteriózu jsou vynikajícími pomocníky léky „Amikacin“, „Streptomycin“, „Kanamycin“.
2. Léky, které se užívají výhradně vnitřně pro speciální indikace. Jsou to: „Paromycin“, „Neomycin“, „Monomycin“.
3. Léky pro místní použití. Používají se k léčbě hnisavých bakteriálních infekcí v otorinolaryngologii a oftalmologii. Pro lokální účinky byly vyvinuty léky Gentamicin, Framycetin, Neomycin a Tobramycin.

Indikace pro použití

Použití aminoglykosidů se doporučuje pro zničení široké škály aerobních gramnegativních patogenů. Léky lze použít jako monoterapii. Často se kombinují s beta-laktamy.

Aminoglykosidy se předepisují k léčbě:

• nemocniční infekce různých lokalizací;
• hnisavé pooperační komplikace;
• intraabdominální infekce;
• sepse;
• pyelonefritida vyskytující se v těžkých formách;
• infikované popáleniny;
• bakteriální purulentní meningitida;
• tuberkulóza;
• nebezpečné infekční nemoci (mor, brucelóza, tularémie);
• septická artritida způsobená gramnegativními bakteriemi;
• infekce močového ústrojí;
• oftalmologická onemocnění: blefaritida, bakteriální keratitida, konjunktivitida, keratokonjunktivitida, uveitida, dakryocystitida;
• otorinolaryngologická onemocnění: zevní otitida, rinofaryngitida, rýma, sinusitida;

Vedlejší efekty

Bohužel během terapie touto kategorií léků může pacient zaznamenat řadu nežádoucích účinků. Hlavní nevýhodou léků je jejich vysoká toxicita. Aminoglykosidy by proto měl pacientovi předepisovat pouze lékař.

Nežádoucí účinky mohou zahrnovat:

1. Ototoxicita. Pacienti si stěžují na ztrátu sluchu, zvonění a hluk. Často indikují ucpání uší. Nejčastěji jsou takové reakce pozorovány u starších lidí, u lidí, kteří zpočátku trpí poruchou sluchu. Podobné reakce se vyvinou u pacientů s dlouhodobou terapií nebo vysokými dávkami.
2. Nefrotoxicita. Pacient má silnou žízeň, mění se množství moči (může se buď zvyšovat, nebo snižovat), zvyšuje se hladina kreatininu v krvi a klesá glomerulární filtrace. Podobné příznaky jsou typické pro osoby trpící poruchou funkce ledvin.
3. Neuromuskulární blokáda. Někdy se dýchání během terapie utlumí. V některých případech je dokonce pozorována paralýza dýchacích svalů. Takové reakce jsou zpravidla charakteristické pro pacienty s neurologickými onemocněními nebo poruchou funkce ledvin.
4. Vestibulární poruchy. Projevují se jako ztráta koordinace a závratě. Velmi často se takové vedlejší účinky objevují, když je pacientovi předepsán lék streptomycin.
5. Neurologické poruchy. Může se objevit parestézie a encefalopatie. Někdy je terapie doprovázena poškozením zrakového nervu.

Velmi vzácně způsobují aminoglykosidy alergické reakce, jako je kožní vyrážka.

Kontraindikace

Popsané léky mají určitá omezení pro jejich použití. Nejčastěji jsou aminoglykosidy (jejichž názvy byly uvedeny výše) kontraindikovány u následujících patologií nebo stavů:

• individuální přecitlivělost;
• zhoršená vylučovací funkce ledvin;
• poruchy sluchu;
• rozvoj neutropenických závažných reakcí;
• vestibulární poruchy;
• myasthenia gravis, botulismus, parkinsonismus;
• depresivní dýchání, strnulost.

Navíc by se neměly používat k léčbě, pokud má pacient v anamnéze negativní reakci na jakýkoli lék z této skupiny.

Podívejme se na nejoblíbenější aminoglykosidy.

"Amikacin"

Lék má výrazný bakteriostatický, baktericidní a antituberkulózní účinek na lidské tělo. Je vysoce aktivní v boji proti mnoha grampozitivním a gramnegativním bakteriím. To je to, co uvádí návod k použití o léku "Amikacin". Injekce jsou účinné při léčbě stafylokoků, streptokoků, pneumokoků, salmonel, E. coli a mycobacterium tuberculosis.

Lék není schopen absorbovat gastrointestinálním traktem. Proto se používá pouze intravenózně nebo intramuskulárně. Nejvyšší koncentrace účinné látky je pozorována v krevním séru po 1 hodině. Pozitivní terapeutický účinek trvá 10-12 hodin. Díky této vlastnosti se injekce provádějí dvakrát denně.

• pneumonie, bronchitida, plicní abscesy;
• infekční onemocnění pobřišnice (peritonitida, pankreatitida, cholecystitida);
• onemocnění močových cest (cystitida, uretritida, pyelonefritida);
• kožní patologie ( ulcerózní léze, popáleniny, proleženiny, infikované rány);
• osteomyelitidu;
• meningitida, sepse;
• tuberkulózní infekce.

Často se tento lék používá pro komplikace způsobené chirurgickým zákrokem.

Lék je povoleno používat v dětská praxe. Tuto skutečnost potvrzuje návod k použití léku "Amikacin". Tento lék lze předepsat dětem od prvních dnů života.

Dávkování určuje výhradně lékař v závislosti na věku a tělesné hmotnosti pacienta.

1. Na 1 kg hmotnosti pacienta (dospělých i dětí) by mělo být 5 mg léku. S tímto schématem se druhá injekce podá po 8 hodinách.
2. Pokud se užívá 7,5 mg léku na 1 kg tělesné hmotnosti, je interval mezi injekcemi 12 hodin.
3. Vezměte prosím na vědomí, jak návod k použití doporučuje používat Amikacin pro novorozence. Pro děti, které se právě narodily, se dávka vypočítá takto: na 1 kg - 7,5 mg. V tomto případě je interval mezi injekcemi 18 hodin.
4. Délka terapie může být 7 dní (s intravenózní injekcí) nebo 7-10 dní (s intramuskulárními injekcemi).

"Netilmicin"

Tento lék je svým antimikrobiálním účinkem podobný Amikacinu. Zároveň existují případy, kdy byl „Netilmicin“ vysoce účinný proti těm mikroorganismům, na které byl výše popsaný lék neúčinný.

Lék má oproti jiným aminoglykosidům významnou výhodu. Jak je uvedeno v návodu k použití léku „Netilmicin“, má lék menší nefro- a ototoxicitu. Lék je určen výhradně k parenterálnímu použití.

• se septikémií, bakteriémií,
• pro léčbu suspektních infekcí způsobených gramnegativními mikroby;
• při infekcích dýchacího systému, urogenitálního traktu, kůže vazy, osteomyelitida;
• novorozenci v případě závažných stafylokokových infekcí (sepse nebo pneumonie);
• pro rány, předoperační a intraperitoneální infekce;
• v případě rizika pooperačních komplikací u chirurgických pacientů;
• pro infekční onemocnění trávicího traktu.

"penicilin"

Tento lék je jedním z hlavních ve skupině antibiotik. Má aktivitu proti řadě mikroorganismů.

Citlivé na účinky penicilinu:

• streptokoky;
• gonokoky;
• meningokoky;
• pneumokoky;
• patogeny záškrtu, antraxu, tetanu, plynové gangrény;
• některé kmeny stafylokoků, Proteus.

Lékaři zaznamenávají nejúčinnější účinek na tělo při intramuskulárním podání. Při takové injekci je po 30-60 minutách pozorována nejvyšší koncentrace léku Penicilin v krvi.

Aminoglykosidy řady penicilinů jsou předepsány v následujících případech:

1. Tyto léky jsou velmi žádané při léčbě sepse. Doporučují se k léčbě gonokokových, meningokokových a pneumokokových infekcí.
2. Lék "Penicilin" je předepsán pacientům, kteří měli chirurgické zákroky, aby se předešlo komplikacím.
3. Produkt pomáhá bojovat purulentní meningitida, mozkové abscesy, kapavka, sykóza, syfilis. Doporučuje se na těžké popáleniny a rány.
4. Terapie lékem "Penicilin" je předepsána pacientům trpícím zánětem ucha a očí.
5. Lék se používá k léčbě fokální a lobární pneumonie, cholangitidy, cholecystitidy a septické endokarditidy.
6. Pro lidi trpící revmatismem, tento lék předepsané pro léčbu a prevenci.
7. Lék se používá u novorozenců a kojenců, u kterých byla diagnostikována pupeční sepse, septikopyemie nebo septicko-toxické onemocnění.
8. Droga je součástí léčby následujících onemocnění: zánět středního ucha, šarla, záškrt, hnisavý zánět pohrudnice.

Na intramuskulární injekce účinná látka Lék se rychle vstřebává do krve. Ale po 3-4 hodinách již lék není v těle viditelný. Proto se pro zajištění potřebné koncentrace doporučuje opakovat injekce každé 3-4 hodiny.

Lék "Gentamicin"

Vyrábí se ve formě masti, injekčního roztoku a tablet. Lék má výrazné baktericidní vlastnosti. Má škodlivý účinek na mnoho gramnegativních bakterií, Proteus, Campylobacter, Escherichia, Staphylococcus, Salmonella, Klebsiella.

Lék "Gentamicin" (tablety nebo roztok), který vstupuje do těla, ničí infekční agens buněčné úrovni. Jako každý aminoglykosid narušuje syntézu proteinů patogenních mikroorganismů. V důsledku toho takové bakterie ztrácejí schopnost další reprodukce a nemohou se šířit po celém těle.

Antibiotikum je předepsáno pro infekční onemocnění ovlivňující různé systémy a orgány:

• meningitida;
• zánět pobřišnice;
• prostatitida;
• kapavka;
• osteomyelitidu;
• cystitida;
• pyelonefritida;
• endometritida;
• pleurální empyém;
• bronchitida, pneumonie;

Lék "Gentamicin" je v medicíně poměrně žádaný. Dokáže vyléčit pacienty ze závažných infekcí dýchacích cest a močových cest. Tento produkt je doporučen pro infekční procesy, pokrývající pobřišnici, kosti, měkké tkaniny nebo kůže.

Aminoglykosidy nejsou určeny pro samoléčbu. Nezapomeňte, co vyzvednout nutné antibiotikum To může pouze kvalifikovaný lékař. Proto neprovádějte samoléčbu. Svěřte své zdraví profesionálům!

Vážou se na ribozom strumy, čímž inhibují syntézu bakteriálních proteinů.

Farmakologie

Aminoglykosidy se při perorálním podání špatně vstřebávají, ale dobře se vstřebávají pobřišnicí, pleurální dutinou a klouby (a nikdy by neměly být instilovány do těchto tělesných dutin) a poškozenou kůží. Aminoglykosidy se obvykle podávají intravenózně. Aminoglykosidy jsou dobře distribuovány v extracelulární tekutině s výjimkou sklivce, CSF, respiračních sekretů a žluči (zejména u pacientů s obstrukcí žlučovodů). K léčbě endoftalmitidy je nutná injekce do sklivce. Podávání do mozkomíšního moku je často nezbytné k dosažení dostatečných hladin antibiotik v mozkomíšním moku k léčbě meningitidy.

Aminoglykosidy se vylučují glomerulární filtrací v ledvinách a mají sérový poločas 2–3 hodiny; poločas se zvyšuje exponenciálně s poklesem rychlosti glomerulární filtrace (např. při selhání ledvin, u starších osob).

Indikace

Aminoglykosidy jsou předepisovány pro těžké gramnegativní bacilární infekce (zejména ty způsobené Pseudomonas aeruginosa). Aminoglykosidy jsou aktivní proti většině gramnegativních aerobních a fakultativně anaerobních infekcí, ale postrádají aktivitu proti anaerobům a většině grampozitivních bakterií kromě stafylokoků; některé gramnegativní bacily a stafylokoky rezistentní na meticilin jsou však rezistentní.

Aminoglykosidy, které jsou aktivní proti infekci P. aeruginosa, zahrnují tobramycin (zejména), gentamicin a amikacin. Streptomycin, neomycin a kanamycin nejsou účinné proti P. aeruginosa. Gentamicin a tobramycin mají podobná antibakteriální spektra proti gramnegativním bacilům, ale tobramycin je aktivnější proti P. aeruginosa a gentamicin je aktivnější proti Serratia marcescens. Amikacin je často účinný proti patogenům rezistentním na gentamicin a tobramycin.
Aminoglykosidy se zřídka používají izolovaně, obvykle při moru a tularémii. Obvykle se předepisují spolu se širokospektrálními 3-laktamy pro těžkou infekci způsobenou druhy gramnegativních bacilů. Nicméně vzhledem ke zvyšující se rezistenci vůči aminoglykosidům mohou fluorochinolony v počátečních empirických fázích léčby nahradit aminoglykosidy, nebo pokud je patogenem. Bylo zjištěno, že je citlivý na doprovodné antibiotikum. Aminoglykosid může být vysazen po 2-3 dnech, pokud není u P. aeruginosa zjištěna citlivost na aminoglykosidy.

Gentamicin nebo méně často streptomycin lze použít s jinými antibiotiky k léčbě endokarditidy způsobené streptokoky nebo enterokoky. Enterokoková rezistence na aminoglykosidy se stala běžným problémem. Protože léčba enterokokové endokarditidy vyžaduje k dosažení baktericidního synergismu dlouhodobé užívání potenciálně nefrotoxických a ototoxických aminoglykosidů a léčiva působícího na buněčnou stěnu (např. penicilin, vankomycin), měl by být výběr aminoglykosidů založen na posouzení citlivosti in vitro. Citlivost pouze na vysoké hladiny aminoglykosidů in vitro předpovídá synergické účinky, když je léčba nízkými dávkami aminoglykosidů kombinována s léčivem působícím proti buněčné stěně. Pokud je kmen odolný vůči vysokým hladinám gentamicinu a streptomycinu, dává se přednost gentamicinu, protože hladiny v séru lze rychle stanovit a toxicita je snížena. Vysoká úroveň enterokokové rezistence na gentamicin in vitro nevylučuje citlivost těchto kmenů na vysoké hladiny streptomycinu; v takových případech by měl být použit streptomycin. Pro endokarditidu způsobenou enterokoky, které jsou odolné vůči vysokým hladinám gentamicinu a streptomycinu, je k dispozici několik terapeutických možností; Neexistuje žádná synergická kombinace léčivo aktivní proti buněčné stěně/aminoglykosid pro endokarditidu způsobenou těmito kmeny, ale prodloužené kúry léčiva aktivního na buněčnou stěnu samotného nebo v kombinaci s daptomycinem nebo linezolidem měly omezený úspěch.

Použití streptomycinu je omezeno rezistencí a toxicitou. Používá se spolu s dalšími antibiotiky k léčbě tuberkulózy.

Vzhledem k toxicitě je použití neomycinu a kanamycinu omezené lokální aplikace v malém množství. Neomycin lze použít pro oči, uši, orálně, rektálně a jako metodu sprchování. Měchýř. Perorální neomycin se používá lokálně proti střevní flóře k přípravě střeva před operací a léčbě jaterního kómatu.

Kontraindikace

Aminoglykosidy jsou kontraindikovány u pacientů, kteří jsou na ně alergičtí.

Předpis během těhotenství a kojení

V těhotenství jsou aminoglykosidy klasifikovány jako kategorie D (existují důkazy o riziku pro člověka, ale pozitivní stránky klinický plán může převážit riziko). Aminoglykosidy snadno přecházejí do mateřského mléka, ale jsou špatně absorbovány orálně. Jejich použití je tedy považováno za možné během kojení.

Negativní dopady

Všechny aminoglykosidy mají

• renální toxicita (často reverzibilní),
• vestibulární a sluchová toxicita (často nevratná),
• schopnost prodloužit účinek neuromuskulárních blokátorů.

Příznaky a známky vestibulárních lézí jsou závratě, nevolnost, zvracení, nystagmus a ataxie.

Rizikové faktory pro renální, vestibulární a sluchovou toxicitu jsou následující:

• Časté nebo velmi velké dávky.
• Velmi vysoké úrovně droga v krvi.
• Dlouhodobá terapie (zejména > 3 dny).
• starý věk,
• Renální dysfunkce v anamnéze.
• Současné podávání vankomycinu, cyklosporinu nebo amfotericinu B.
• V případě renální toxicity - současné podávání kontrastních látek,
• Pro sluchovou toxicitu, anamnézu sluchových problémů a současné předepisování kličkových diuretik.

Pacienti užívající aminoglykosidy po dobu > 2 týdnů a pacienti s rizikem vestibulární a sluchové toxicity by měli být sledováni sériovou audiografií. Při prvních známkách toxicity je třeba lék vysadit (pokud je to možné) nebo upravit dávkování.

Aminoglykosidy mohou prodloužit účinek neuromuskulárních blokátorů (např. sukcinylolin, lék podobný kurare) a zvýšit slabost u poruch ovlivňujících nervosvalový přenos (např. myasthenia gravis). Takové účinky jsou zvláště pravděpodobné, když je lék podáván příliš rychle nebo jsou sérové ​​hladiny nadměrně vysoké. Účinek někdy odeznívá rychleji, pokud je pacientům podáván neostigmin nebo Ca nitrožilně. Mezi další neurologické účinky patří parestézie a periferní neuropatie.

Alergické reakce jsou vzácné. Vysoké perorální dávky neomycinu mohou být špatně absorbovány.

Výběr dávkování

Protože toxicita závisí více na trvání terapeutických hladin než na maximálních hladinách, a protože účinnost je více závislá na koncentraci než na čase, je zabráněno častému podávání léku. U většiny stavů s výjimkou enterokokové endokarditidy je preferováno podávání jednou denně intravenózně. Intravenózní aminoglykosidy se podávají pomalu (30 minut s rozděleným denním dávkováním nebo 30-45 minut s dávkováním jednou denně).

U pacientů s normální funkcí ledvin je jednotlivá dávka gentamicinu nebo tobramycinu 5 mg/kg (7 mg/kg, pokud jsou pacienti kriticky nemocní) každých 24 hodin a pro amikacin - 15 mg/kg každých 24 hodin, pokud pacienti na léčbu reagují více vysoká dávka gentamicin klinicky a renální funkce jsou i nadále normální, denní dávka může být po prvních dnech léčby snížena na nižší dávku.

U kriticky nemocných pacientů by měly být maximální sérové ​​hladiny stanoveny po první dávce. U všech pacientů jsou maximální a prahové hladiny měřeny po 2. nebo 3. dávce (když je denní dávka rozdělena) nebo když léčba trvá > 3 dny a po změnách dávky. Sérový kreatinin se měří každé 2 až 3 dny, a pokud přetrvávají, neměly by se hladiny sérových aminoglykosidů znovu měřit. Maximální koncentrace je úroveň 60 minut po intramuskulární injekci nebo 30 minut po 30minutové intravenózní infuzi. Prahové hladiny se měří 30 minut před další dávkou.

Doporučuje se dosáhnout maximálních sérových hladin alespoň 10násobku MIC. Dávkování je upraveno tak, aby bylo dosaženo zaručené terapeutické maximální hladiny v séru (k zajištění aktivity závislé na koncentraci) a netoxických minimálních hladin. U kriticky nemocných pacientů, kteří dostávají vyšší počáteční dávky, jsou cílové maximální sérové ​​hladiny 16–24 mg/ml pro gentamicin a tobramycin a 56–64 mg/ml pro amikacin. U gentamicinu a tobramycinu by zbytkové hladiny měly být<1 мг/мл спустя 18-24 ч после первой дозы при одноразовом назначении и между 1 и 2 мг/ мл при разделенной ежедневной дозировке.

U pacientů se selháním ledvin je nasycovací dávka stejná jako u pacientů s normální funkcí ledvin; obvykle prodlužujte dávkovací interval spíše než snižujte dávku. Jsou k dispozici pokyny pro titraci dávky na základě sérového kreatininu nebo clearance kreatininu, ale nejsou přesné a upřednostňuje se měření hladin v krvi.

Pokud pacienti dostanou velkou dávku β-laktamu (např. piperacilin, tikarcilin) ​​a aminoglykosidu, vysoké sérové ​​hladiny β-laktamu mohou inaktivovat aminoglykosid, jak bylo prokázáno in vitro ve vzorcích séra získaných ke stanovení hladin léčiva, pokud vzorek nebyl okamžitě vyhodnocen nebo zmrazen. Pokud pacienti s poruchou funkce ledvin užívají současně aminoglykosid a vysokou dávku β-laktamu, hladiny aminoglykosidů v séru mohou být nižší, protože interakce in vivo je prodloužena.

Spectinomycin

Spektinomycin je bakteriostatické antibiotikum, chemicky příbuzné aminoglykosidům. Spektinomycin se váže na ribozomální podjednotku 30S, čímž inhibuje syntézu bakteriálních proteinů. Jeho aktivita je omezena na gonokoky. Spektinomycin je eliminován glomerulární filtrací.

Indikátory pro zadání:

• Gonokoková uretritida,
• Cervicitida.
• Proktitida.

Spektinomycin není účinný u kapavkové faryngitidy. Je určen pro ty pacienty, kteří nemohou být léčeni ceftriaxonem, cefpodoximem, cefiximem nebo fluorochinolonem.

Nežádoucí účinky, včetně alergických reakcí a horečky, jsou vzácné.