Mediátory alergických reakcí. Mechanismus vývoje alergických reakcí

8.1. ALERGIE

Alergie (z řečtiny. alios- odlišný, ergon- act) je typický imunopatologický proces, který se vyvíjí při kontaktu s antigenem (haptenem) a je doprovázen poškozením struktury a funkce vlastních buněk, tkání a orgánů. Látky vyvolávající alergie se nazývají alergeny.

Pojem „alergie“ byl navržen v roce 1906 rakouským patologem a pediatrem Clemens Pirquet zjistit stav změněné reaktivity, který pozoroval u dětí se sérovou nemocí a infekčními chorobami. Hovoříme-li o alergickém stavu organismu, je často ztotožňován s pojmy „přecitlivělost“, „přecitlivělost“, což znamená schopnost těla bolestivě reagovat na látky, které jsou pro většinu jedinců neškodné (pyly trav a stromů, citrusové plody, atd.). V roce 1923 A. Koka A R. Cook vymyslel termín "atopie"(z řečtiny atopos- neobvyklé). V moderním pojetí alergie zahrnuje téměř všechny imunologicky zprostředkované hypersenzitivní reakce (reakce typu I, II, III, IV), zatímco atopie zahrnuje klinické formy alergické reakce pouze typ reagin, který se vyskytuje u lidí s rodinnou predispozicí k této patologii. Pokud je tedy použit termín „atopie“, znamená to rodinnou tendenci k senzibilizaci na přirozené (obvykle inhalační) alergeny.

Základem alergie je senzibilizace(nebo imunizace) - Proces přecitlivělosti těla na určitý alergen. Jinými slovy, senzibilizace

je proces produkce alergen-specifických protilátek nebo lymfocytů. Existuje senzibilizace pasivní A aktivní 1.

Samotná senzibilizace (imunizace) však onemocnění nezpůsobuje – pouze opakovaný kontakt se stejným alergenem může vést k škodlivému účinku.

Tím pádem, Alergie je kvalitativně změněná (patologická) forma imunologické reaktivity organismu. Současně mají alergie a imunita společné vlastnosti:

1. Alergie je stejně jako imunita formou druhové reaktivity, která přispívá k zachování druhu, i když pro jedince má nejen pozitivní, ale i negativní význam, protože může způsobit rozvoj onemocnění nebo ( v některých případech) smrt.

2. Alergie, stejně jako imunita, má ochranný charakter. Podstatou této ochrany je lokalizace, inaktivace a eliminace antigenu (alergenu).

3. Alergie vycházejí z imunitních mechanismů vývoj - reakce „antigen-protilátka“ (AG + AT) nebo „antigenem senzibilizovaný lymfocyt“ („AG + senzibilizovaný lymfocyt“).

Alergická onemocnění zaujímají důležité místo mezi onemocněními, které charakterizují obraz moderní patologie. Ve většině zemí světa dochází k trvalému nárůstu počtu alergických onemocnění, který v některých případech výrazně převyšuje výskyt zhoubné nádory a kardiovaskulární onemocnění. Alergie se v dnešní době stávají v podstatě národní katastrofou pro mnoho zemí po celém světě.

Vysoký výskyt alergií je druhou stranou pokroku, jakousi „platbou za civilizaci“. Znečištění biosféry toxickými, dráždivými a senzibilizujícími látkami, stres, výrazná chemizace pracovních a životních podmínek, zneužívání farmakologických látek přispívají k neustálému napětí homeostatických mechanismů se zapojením rezervních schopností těla vytvořit půdu pro

1 Pasivní senzibilizace se vyvíjí u neimunizovaného příjemce zavedením hotových protilátek (séra) nebo lymfoidních buněk (během transplantace lymfoidní tkáně) od aktivně senzibilizovaného dárce. Aktivní senzibilizace se vyvíjí, když alergen vstoupí do těla v důsledku tvorby protilátek a imunokompetentních lymfocytů při aktivaci vlastního imunitního systému.

selhání adaptace, rozvoj různé nemoci včetně alergických.

Mezi environmentální faktory způsobující masovou alergii populace v moderních podmínkách patří:

1. Hromadné očkování obyvatelstva proti mnoha infekčním onemocněním (spalničky, záškrt, černý kašel aj.). Je známo, že vakcína proti černému kašli zvyšuje citlivost tkání na histamin, způsobuje blokádu β-adrenergních receptorů v bronchiální tkáni a hraje roli adjuvans pro syntézu alergických protilátek.

2. Rozšíření praxe parenterálního podávání pro léčebné účely sér, která nepodléhají inaktivaci a neutralizaci v gastrointestinální trakt.

3. Široká migrace obyvatelstva do zeměpisné zóny, netypické pro daný národ nebo rasu (např. frekvence bronchiálního astmatu u kanadských Eskymáků je výrazně nižší než u bílé populace žijící ve stejných regionech).

4. Každoroční nárůst šíření jednoduchých a složitých chemikálií, potenciálních alergenů obklopujících lidi (léky, chemikálie pro domácnost, pesticidy a herbicidy v zemědělství atd.).

5. Zhoršení ekologické situace a znečištění prostředí (vzduch, voda) chemickými sloučeninami, které mění specifičnost existujících alergenů.

Předpokládá se, že alergická onemocnění postihují v průměru asi 10 % světové populace.

8.1.1. Mechanismy přechodu ochranné imunitní reakce v alergickou (poškozenou reakci)

Není vždy jasné, jak se dědičná predispozice k alergiím promítne do onemocnění. Nezbytné jsou následující mechanismy:

1. Zvýšená propustnost kožních, slizničních a histohematických bariér, vedoucí k průniku do těla antigenů, které za normálních podmínek buď nevstupují, nebo vstupují omezeně. Tyto poruchy mohou být buď odrazem genetické predispozice, nebo důsledkem zánětlivých procesů ve střevech nebo dýchacích cestách.

2. Vlastnosti imunitní odpovědi, které jsou charakterizovány dysfunkcí imunokompetentních buněk, porušením množství vytvořených protilátek, nerovnováhou různých tříd imunoglobulinů.

3. Změny v tvorbě a poměru různých mediátorů imunitní odpovědi, podporující rozvoj zánětu (u pacientů s alergiemi je zvýšená hladina sekrece a uvolňování prozánětlivých mediátorů oproti zdravým lidem a tvorba anti -zánětlivé mediátory jsou sníženy).

4. Zvýšená citlivost periferních tkání na mediátory alergie.

5. Porucha fagocytózy.

8.1.2. Kritéria pro alergický stav

Obvykle lze rozlišit čtyři skupiny kritérií: genetická, imunologická, funkční a specifická (alergologická).

1. Genetická kritéria. Již dlouho je známo, že predispozice k alergickým onemocněním (zejména atopickým) může být dědičná. Takže s angioedémem u rodičů se toto onemocnění vyskytuje u dětí v 50% případů. Výskyt familiární alergické rýmy se pohybuje od 30 do 80 %. Analýza rodokmenů umožňuje posoudit riziko alergického onemocnění. U pacientů s bronchiálním astmatem je tedy v 55,3 % případů zjištěna dědičná dispozice k alergickým onemocněním. Toto riziko se výrazně zvyšuje v přítomnosti alergických onemocnění u příbuzných pacienta ve vzestupné, sestupné a laterální linii a dosahuje 80 %.

V minulé roky Problém studia genetických markerů – rizikových faktorů alergických onemocnění – je stále rozšířenější. Probíhá zejména výzkum zaměřený na studium antigenů histokompatibilního systému (HLA antigenní systém). Antigeny HLA-B13, HLA-B w 21, HLA-B w 35 jsou tedy významně častější u pacientů s bronchiálním astmatem, čímž se zvyšuje pravděpodobnost jeho výskytu.

2. Imunologická kritéria. Imunitní stav člověka je soubor laboratorních ukazatelů, které charakterizují kvantitativní a funkční aktivitu buněk imunitního systému.

V poslední době našlo v imunologické praxi poměrně široké uplatnění stanovení markerového složení lymfocytů pomocí monoklonální technologie. Studium povrchových antigenů lymfocytů odhaluje pokles obsahu regulačních CD4+ T-lymfocytů (T-helper - Th) a cytotoxických CD8+ T-buněk v krvi alergických pacientů.

Spolu s tím je známo, že většina lidí s alergickými onemocněními má zvýšenou koncentraci imunoglobulinu (Ig) E v krevním séru. V tomto ohledu stanovení koncentrace celkového IgE v krvi umožňuje včas identifikovat rizikovou skupinu pro konkrétní alergické onemocnění a může sloužit jako rozhodující kritérium pro stav alergie. Hladina IgE nad 20 IU/ml u dítěte je považována za známku možného atopického onemocnění v dospělosti. Důležitým kritériem pro posouzení alergického patologického stavu je poměr specifických a obecných hladin IgE. Tento indikátor indikuje přítomnost senzibilizace.

3. Funkční kritéria. K predisponujícím faktorům, které vlivem zevního prostředí mohou vést ke vzniku alergického onemocnění, patří vrozené a získané funkční vady: snížená aktivita β-adrenergních receptorů u atopie, zvýšená citlivost průdušek k biologicky aktivním látkám (histamin, acetylcholin), který přispívá k rozvoji bronchiálního astmatu. Studie vzorků s inhalací acetylcholinu a dalších sympatomimetik u jedinců se známkami ohrožení průduškovým astmatem tedy odhaluje změněnou bronchiální reaktivitu u více než 50 % a latentní bronchospasmus u 77 % vyšetřených.

Dalším neméně významným znakem alergopatologie je histaminopetická aktivita séra – schopnost vázat volný histamin (histaminopexie). Normálně je histaminopetická aktivita séra 10-24 mcg/ml. V případě alergií je tento indikátor výrazně snížen nebo zcela chybí.

4. Specifická (alergologická) kritéria. Vezmeme-li v úvahu výše uvedená kritéria, umožňuje předvídat možnost rozvoje stavu senzibilizace u subjektu, potvrzuje alergickou povahu procesu, ale hlavním kritériem, které poskytuje informace o etiologii alergického onemocnění u každého

V konkrétním případě AG + AT reakce slouží jako podklad pro alergologické testy - testy pro specifickou diagnostiku alergických onemocnění.

K identifikaci alergopatologie se používá komplex metod, včetně kožních a eliminačních testů, alergologických testů in vitro(radioalergosorbentní test, Shelleyho test, degranulační reakce žírných buněk, studie na izolovaných orgánech atd.).

Kožní testy jsou identifikátory nejen klinicky vyslovených alergií, ale i jejich subklinických (skrytých) forem, tzn. indikátor latentní senzibilizace.

8.1.3. Etiologie alergických reakcí a onemocnění

Látky vyvolávající alergickou reakci se nazývají alergeny. Mohou to být antigeny s četnými antigenními determinantami a biologicky aktivní látky představující směs antigenů (travní pyl, epidermální částice). Alergeny jsou cizorodé a často makromolekulární, i když alergenní vlastnosti mohou mít i nízkomolekulární neúplné antigeny (hapteny), které se stávají antigeny až po spojení s bílkovinami tělesných tkání (metabolity léčiv, jednoduché chemické substance- jód, brom, chrom, nikl). V tomto případě se jedná o tzv komplexní (nebo konjugované) antigeny, jehož specifičnost je určena specifičností haptenu. Alergeny jsou podle chemické struktury proteiny, protein-polysacharidové komplexy (sérum, tkáň, bakteriální alergeny), mohou to být polysacharidy nebo sloučeniny polysacharidů s lipoidy (alergen domácího prachu, bakteriální alergeny).

Podle původu se alergeny dělí na endo- a exoalergeny.

Endoalergeny- To jsou tělu vlastní bílkoviny. Endoalergeny se dělí na přirozené (primární) a získané.

NA přirozené (nebo vrozené) endoalergeny zahrnují antigeny tkání, které jsou normálně izolovány od účinků imunitního systému: čočka, nervová tkáň, koloid štítné žlázy, mužské a ženské pohlavní žlázy. Při poškození bariérových tkání se mohou dostat do kontaktu s imunitním systémem. V tomto případě jsou vnímány jako cizí a způsobují alergie. Získané (sekundární) endoalergeny jsou tvořeny z vlastních normálních bílkovin, které získávají cizí vlastnosti v důsledku poškození jejich struktury různými faktory prostředí infekční i neinfekční povahy (nachlazení, popáleniny, záření atd.):

V závislosti na cestě vstupu do těla Exoalergeny se rozlišují:

Respirační (pyly, prach, aerosoly atd.);

Nutriční (potravinové alergeny);

Kontaktní (patří sem nízkomolekulární látky, které mohou pronikat do těla přes kůži a sliznice. Jedná se o léčivé masti, kosmetické krémy, barviva, pryskyřice atd.);

Parenterální ( léky a hmyzí jedy - včely, komáři atd.);

Transplacentární (některá antibiotika, proteinové přípravky apod.).

Nejčastějšími etiologickými faktory vedoucími k rozvoji alergií jsou:

látky, které zesilují imunitní odpověď, když jsou podávány s antigenem nebo haptenem (například během očkování), senzibilizují tělo.

V tomto případě infekce způsobující zánět vede ke zvýšené propustnosti sliznic a kůže, což zase přispívá k pronikání dalších alergenů do těla a rozvoji polysenzibilizace.

2. Pyl rostlin. Významné místo v celkové alergické nemocnosti zaujímá senná rýma (sezónní rýma, rinokonjunktivitida) - alergická onemocnění způsobená rostlinný pyl. V různých oblastech Ruska postihuje senná rýma 1 až 5 % populace. Senzibilizaci populace na pyl významně ovlivňují regionální charakteristiky: prevalence určitých rostlin, míra agresivity (alergenity) pylu těchto rostlin. Největší nebezpečí alergie ve středním Rusku se tedy nachází u břízy, timotejky, modráska, ježatky, kostřavy luční a pelyňku. Na území Krasnodar a Stavropol je hlavním rostlinným alergenem plevel - ambrózie.

3. Domácí prach. Na domácí prach je alergických 4 až 15 % populace. Složení domácího prachu je velmi složité: zahrnuje zbytky organická hmota(vlna, hedvábí, lupy, peří, pyl) a odpadní plasty, syntetické tkaniny, různé druhy plísní, bakterií atd. Hlavní alergenní faktor domácího prachu je však mikroskopický roztoči z čeledi Dermatophagoides, které určují jeho alergenní aktivitu.

Důležitými faktory ovlivňujícími šíření klíšťat jsou teplota a vlhkost vzduchu. Proto je vyšší senzibilizace ke klíšťatům pozorována v oblastech s vlhkým a teplým (průměrným ročním) klimatem.

4. Jedy hmyzu sajícího krev. Takové regiony Ruska jako Sibiř a Dálný východ. Těžké dlouhé zimy, permafrost, změny teplot (denní a sezónní) - to vše vytváří podmínky příznivé pro množení hmyzu sajícího krev (písečníci, pakomáři, komáři atd.) v obrovských množstvích. Alergie na jedy hmyzu sajícího krev způsobuje závažné alergické reakce ve formě generalizované exsudativní kopřivky, Quinckeho edému a horečky.

5. Chemikálie, kovy. Stálý růst chemické výroby a zavádění chemických látek do každodenního života zvyšuje pravděpodobnost kontaktu s chemikáliemi se senzibilizujícími vlastnostmi a nárůst alergií z povolání způsobených expozicí chemické sloučeniny. Mezi nejčastější chemické alergeny patří terpentýn, epoxidové pryskyřice, barviva, laky atd. Kovovým alergenům jsou vystaveny značné kontingenty pracovníků v těžebním a hutním průmyslu a obyvatelé velkých průmyslových regionů. Expozice kovům jako je chrom, nikl, kobalt, mangan (elektrické svařování, slévárenství, hornictví) vede k rozvoji alergických dermatóz a alergických onemocnění dýchacích cest. Jedním z účinků biologického působení berylia, platiny a palladia je senzibilizace organismu.

6. Léky. V posledních letech se tento problém stal obzvláště důležitým lékové alergie. Je to způsobeno nárůstem výroby a zavedením vysoce aktivních, dlouhodobě působících (adjuvantních) léčiv do lékařské praxe.

Možnost výskytu alergického onemocnění u konkrétního jedince je dána povahou, vlastnostmi a množstvím (při prvním i opakovaném kontaktu) antigenu, cestou jeho vstupu do organismu a také charakteristikou reaktivity organismu. Alergen slouží pouze jako provokatér, spouštěcí příčina alergie, jejíž rozvoj (nebo nevyvinutí) je dán stavem imunitního systému a individuální reakcí organismu na konkrétní antigen. Mnoho lidí, kteří dostali penicilin, tedy vykazuje protilátky různých tříd imunoglobulinů proti tomuto antibiotiku, ale alergické reakce na něj se vyvinou pouze v řadě případů.

8.1.4. Klasifikace alergických reakcí

Od prvních kroků ve studiu alergií u lidí (od roku 1906) byly činěny pokusy o vytvoření její klasifikace.

Po dlouhou dobu existovala klasifikace navržená v roce 1930 Cookem, podle níž byly alergické reakce rozděleny do 2 velkých skupin:

1. Alergické reakce (přecitlivělost) okamžitý typ.

2. Alergické reakce (přecitlivělost) opožděného typu.

Klasifikace je založena na době výskytu reakce po kontaktu s alergenem: reakce okamžitého typu se vyvinou po 15-20 minutách, reakce opožděného typu - po 24-48 hodinách.

Tato klasifikace, vyvinutá na klinice, nepokrývala celou škálu alergických projevů, a proto vznikla potřeba klasifikovat alergické reakce s přihlédnutím k charakteristikám jejich patogeneze.

První pokus o oddělení alergických reakcí s přihlédnutím k charakteristikám jejich patogeneze provedl A.D. Ado (1963). Tyto reakce rozdělil podle patogeneze do 2 skupin:

1. Skutečné alergické reakce.

2. Falešné alergické reakce(pseudoalergický).

Při skutečných alergických reakcích se vyvine zvýšená citlivost (senzibilizace) na alergen, který se jako první dostane do těla. Při opakované expozici (již senzibilizovanému organismu) se alergen spojí se vzniklými protilátkami nebo lymfocyty.

Falešné alergické reakce se objevují již při prvním kontaktu s alergenem bez předchozí senzibilizace. Z hlediska vnějších projevů se pouze podobají alergickým, ale nemají hlavní, vedoucí (imunologický) mechanismus charakteristický pro pravá alergická onemocnění (tvorba protilátek, senzibilizované lymfocyty).

V současné době je rozdělení alergických reakcí založeno na klasifikace hypersenzitivních reakcí podle P.G.H. Gell a P.R.A. Coombs(viz kapitola 7), podle kterého se rozlišují alergické reakce, rozvíjející se podle I (reaginické, anafylaktické), II (cytotoxické), III (imunitní komplex) a IV (buněčně zprostředkované) typu imunitního poškození.

U mnoha alergických onemocnění je možný současný rozvoj několika typů hypersenzitivních reakcí. Stanovení vedoucího je důležité pro patogeneticky založenou terapii. Například u anafylaktického šoku se uplatňují mechanismy typu I a III, u lékových alergií - reakce typu I, II a III na poškození imunity.

Alergie u lidí má extrémně rozmanité projevy: bronchiální astma 1, senná rýma 2, kopřivka, Quinckeho edém 3, atopická dermatitida 4, anafylaktický šok 5, sérum

1 Bronchiální astma - chronické recidivující onemocnění na podkladě IgE dependentního zánětu dýchacích cest vlivem alergenů (potravinářských, průmyslových, léčivých, epidermálních, domácího prachu, pylu, antigenů roztočů aj.), projevující se bronchiální hyperreaktivitou, reverzibilním zúžením jejich lumen, sípání na plicích, kašel, dušnost a záchvaty dušení.

2 Senná rýma(z lat. pyl- pyl, zastar - senná rýma) je alergické (závislé na IgE) onemocnění, které se vyvine při kontaktu s pylem rostlin, charakterizované akutní zánět sliznice dýchacích cest, očí a kůže.

3 Kopřivka- skupina onemocnění charakterizovaná zánětlivými změnami na kůži a/nebo sliznicích, výskytem difuzní nebo ohraničené vyrážky ve formě svědivých papulí a puchýřů různých velikostí s výraznou zónou erytému. Anafylaktické (zprostředkované IgE - v reakci na jídlo, léky, hmyzí jedy) a anafylaktoidní (pseudoalergické - v reakci na potraviny obsahující histamin a uvolňující histamin, léčivé, rentgenkontrastní látky, anestetika, domácí chemikálie, vystavení ultrafialovému záření, vysoké nebo nízké teplotě, vodě, v místech tlaku z oblečení, při fyzické aktivitě, emoční přepětí) forma onemocnění.

Quinckeho edém se od kopřivky liší zapojením podkožní tkáně do patologického procesu.

4 Atopická dermatitida - chronický recidivující alergický (IgE-dependentní) zánět kůže, provázený zvýšenou reaktivitou (na domácí, epidermální, plísňové, pylové, potravinové alergeny) a morfologickými změnami (při exacerbaci - erytém, otoky, papulární vezikulární vyrážky, exsudace; během remise - suchost, loupání, odlupování, lichenifikace).

5 Anafylaktický šok - akutní (náhlá) systémová alergická reakce zprostředkovaná IgE, rozvíjející se nejčastěji po podání penicilinu a dalších antibiotik, sulfonamidů, vitamínů, medicinálních sér, vakcín, radiokontrastní látky apod., dále po bodnutí hmyzem. Vyznačuje se pádem krevní tlak kožní změny (hyperémie, vyrážky, svědění), těžký bronchospasmus a laryngeální edém se známkami dušení. Otoky sliznice a křeče hladkého svalstva trávicího traktu jsou doprovázeny dysfagií, křečovitými bolestmi břicha, průjmem a zvracením. Je možný kolaps se ztrátou vědomí, zástava dechu, křeče a mimovolní pomočování. Příčiny smrti jsou bronchospasmus, akutní kardiovaskulární selhání a mozkový edém.

onemocnění 1, postvakcinační alergické komplikace (horečka, hyperémie, otoky, vyrážka, Arthusův fenomén 2).

Vedle samostatných, čistě alergických onemocnění existují onemocnění (především infekční), kde se jako průvodní nebo sekundární mechanismy uplatňují hypersenzitivní reakce: tuberkulóza, brucelóza, lepra, spála a řada dalších.

8.1.5. Obecná patogeneze alergických reakcí

Bez ohledu na to, jaký typ poškození je alergická reakce, lze její vývoj rozdělit do tří fází.

já Stádium imunitních reakcí (imunologické). Začíná prvním kontaktem těla s alergenem a spočívá v tvorbě alergických protilátek (nebo senzibilizovaných lymfocytů) v těle a jejich hromadění. V důsledku toho se tělo stává senzibilizované nebo přecitlivělé na konkrétní alergen. Při opětovném vstupu do těla specifický alergen kombinuje se s protilátkami (za vzniku komplexu AG + AT) nebo senzibilizovanými lymfocyty (za vzniku komplexu „AG + senzibilizovaný lymfocyt“), které určují další fázi alergické reakce.

II. Stádium biochemických reakcí (patochemických). Jeho podstatou je uvolňování hotových a tvorba nových biologicky aktivních látek (mediátorů alergie) jako výsledek složitých biochemických procesů spouštěných komplexy AG + AT nebo „AG + senzibilizovaného lymfocytu“.

1 Sérová nemoc - imunokomplex alergické onemocnění ke kterému dochází při parenterálním podání s terapeutickým popř preventivní účel séra nebo jejich přípravky obsahující velké množství bílkovin. Vyznačuje se tvorbou komplexů AG+AT, které se ukládají v endotelu cév a tkání. Projevuje se horečkou, bolestmi kloubů, erytémem a zduřením lymfatických uzlin. Existuje vztah mezi množstvím podaného séra a závažností onemocnění.

2 Arthusův fenomén- lokální hyperergická zánětlivá reakce s nekrózou tkáně, zprostředkovaná IgG protilátkami a tvorbou komplexů AG+AT precipitujících v cévní stěně a tkáních. Může se objevit jako komplikace při podávání různých sér, vakcín a léků (například antibiotik).

III. Stádium klinických projevů (patofyziologické).

Jde o reakci buněk, orgánů a tkání těla na mediátory vzniklé v předchozí fázi.

8.1.6. Alergické reakce vyvíjející se podle přecitlivělosti I. typu

Alergické reakce, které se vyvinou v důsledku poškození imunity I. typu, se nazývají atopický (reaginický, anafylaktický). Jejich vývoj je charakterizován následujícími vlastnostmi:

IgE se svými vlastnostmi významně liší od ostatních protilátek (viz tabulka 8-1). Především jsou cytotropní (cytofilní), což ztěžuje jejich detekci, protože se neúčastní sérologických reakcí. Má se za to, že inherentní vlastnost IgE vázat se na buňky a být fixována ve tkáních je spojena s dalšími 110 aminokyselinami získanými ve fylogenezi na Fc fragmentu molekuly. Koncentra-

Rýže. 8-2. Patogeneze alergických reakcí typu I (reaginické, anafylaktické)

Tabulka 8-1. Biologické vlastnosti imunoglobulinů

Poznámka. „+“ - dostupnost; "±" - slabý výraz, "-" - absence vlastnosti

Míra IgE v krevním séru je nízká, protože molekuly IgE syntetizované v regionálních lymfatických uzlinách vstupují do krevního řečiště v menší míře, protože jsou fixovány hlavně v okolních tkáních. Zničení nebo inaktivace této části Fc fragmentu zahřátím (až na 56 °C) vede ke ztrátě cytotropních vlastností těchto protilátek, tzn. jsou termolabilní.

K fixaci protilátek buňkami dochází pomocí receptoru zabudovaného do buněčné membrány. Receptory pro IgE nacházející se na žírných buňkách a bazofilech v krvi mají nejvyšší schopnost vázat protilátky IgE, proto se tyto buňky nazývají cílové buňky prvního řádu. Na jeden bazofil lze fixovat 3 000 až 300 000 molekul IgE. Receptor pro IgE se také nachází na makrofázích, monocytech, eozinofilech, krevních destičkách a lymfocytech, ale jejich vazebná kapacita je nižší. Tyto buňky se nazývají cílové buňky druhého řádu(Obrázek 8-3).

Rýže. 8-3. Spolupráce cílových buněk a interakce mediátorů alergických reakcí I. typu. PCE - faktor chemotaxe eozinofilů, FCN - faktor chemotaxe neutrofilů, PAF - faktor aktivující destičky

Vazba IgE na buňky je časově závislý proces. Optimální senzibilizace může nastat během 24-48 hodin.

Počáteční vstup alergenu do těla prostřednictvím spolupráce dendritických buněk, T- a B-lymfocytů spouští složité mechanismy syntéza IgE, který se fixuje na cílové buňky. Opakovaný kontakt těla s tímto alergenem vede k vytvoření komplexu Ag + Ab asociovaného s povrchem cílové buňky prostřednictvím molekul IgE. V tomto případě je podmínkou postačující pro aktivaci a degranulaci cílových buněk vazba alergenu pomocí alespoň se dvěma sousedními molekulami IgE. Začíná stádium II alergické reakce.

II. V této fázi hrají hlavní roli žírné buňky a krevní bazofily, tzn. cílové buňky prvního řádu. Žírné buňky (tkáňové bazofily)- to jsou buňky spojující

nitěná tkanina. Nacházejí se především v kůži, dýchacích cestách, podél cév a nervových vláken. Žírné buňky jsou velké (10-30 µm) a obsahují granule o průměru 0,2-0,5 µm, obklopené perigranulární membránou. Granule žírných buněk a bazofilů v krvi obsahují mediátory: histamin, heparin, faktor chemotaxe eozinofilů (ECF), faktor chemotaxe neutrofilů (NCF) (tabulka 8-2).

Tabulka 8-2. Mediátory alergických reakcí typu I

Tvorba komplexu AGA+T fixovaného na povrchu žírné buňky (nebo krevního bazofilu) vede ke kontrakci receptorových proteinů pro IgE, buňka se aktivuje a vylučuje mediátory. Maximální aktivace buněk je dosaženo vazbou několika stovek a dokonce tisíců receptorů.

V důsledku připojení alergenu získávají receptory enzymatickou aktivitu a spustí se kaskáda biochemických reakcí. Aktivují se enzymy vázané na membránu – fosfolipáza C a adenylátcykláza – katalyzující reakce s tvorbou inositol-1,4,5-trifosfátu, 1,2-diacyzlycerolu a cAMP. Inositol-1,4,5-trifosfát a cAMP zajišťují fosforylaci a aktivaci Ca 2 +-vazebného proteinu kalmodulinu, který mobilizuje Ca 2 + z endoplazmatického retikula buněk do cytoplazmy, v jehož přítomnosti se za účasti cAMP a 1,2-diacylglycerol, proteinkináza C je aktivována Proteinkináza C fosforyluje a aktivuje řadu dalších intracelulárních enzymů, zejména Ca2+-dependentní fosfolipázu A2. Zároveň dochází vlivem Ca 2+-indukované kontrakce mikrotubulů k „vytažení“ granulí k plazmatické membráně a 1,2-diacylglycerolu, jeho štěpným produktům (monoacylglycerol, kyselina lysofosfatidylová) a aktivaci fosfolipázy A 2 ( lysofosfatidylcholin) způsobují fúzi usazených granulí žírných buněk (nebo krevních bazofilů) se stěnou membránově vázaných tubulů a cytoplazmatickou membránou, přes kterou se při aktivaci buňky tvoří mediátory granulí (primární) a mediátory (sekundární; viz tabulka 8-2 ) jsou uvolněny. Zdroj

nově vytvořenými mediátory v cílových buňkách jsou produkty rozpadu lipidů: destičkový aktivační faktor (PAF), prostaglandiny, tromboxany a leukotrieny.

Je třeba si uvědomit, že u pseudoalergických reakcí (viz bod 8.2) může dojít k degranulaci žírných buněk a bazofilů i pod vlivem neimunologických aktivátorů, tzn. být nezávislý na IgE.

V důsledku uvolňování faktorů chemotaxe pro neutrofily a eozinofily ze žírných buněk a bazofilů se bazofily hromadí kolem cílových buněk prvního řádu. Neutrofily a eozinofily jsou aktivovány a také uvolňují biologicky aktivní látky a enzymy. Některé z nich jsou také mediátory poškození (například PAF, leukotrieny atd.) a některé (histamináza, arylsulfatáza, fosfolipáza D atd.) jsou enzymy, které ničí určité mediátory poškození. Eozinofilní arylsulfatáza tedy způsobuje destrukci leukotrienů, histamináza způsobuje destrukci histaminu. Výsledné prostaglandiny skupiny E snižují uvolňování mediátorů z žírných buněk a bazofilů.

III. V důsledku působení mediátorů se zvyšuje propustnost mikrocirkulačních cév, což je doprovázeno rozvojem edému a serózního zánětu. Když je proces lokalizován na sliznicích, dochází k hypersekreci. V dýchacích orgánech se vyvíjí bronchospasmus, který spolu s otoky stěn bronchiolů a hypersekrecí sputa způsobuje vážné potíže s dýcháním. Všechny tyto účinky se klinicky projevují ve formě záchvatů bronchiálního astmatu, rýmy, zánětu spojivek, kopřivky (hyperémie a puchýřů), svědění kůže, lokální edém, průjem atd. Vzhledem k tomu, že jedním z mediátorů je PCE, jsou alergie I. typu velmi často doprovázeny zvýšením počtu eozinofilů v krvi, sputu a serózním exsudátu.

Při vývoji alergických reakcí typu I se rozlišují časné a pozdní fáze. Časné stadium se objeví během prvních 10-20 minut ve formě charakteristických puchýřů. Dominuje v ní vliv primárních mediátorů vylučovaných žírnými buňkami a bazofily.

Pozdní stadium alergické reakce se rozvíjí 2-6 hodin po kontaktu s alergenem a je spojeno především s působením sekundárních mediátorů. Je charakterizován otokem, zarudnutím,

ztluštění kůže, které se tvoří během 24-48 hodin, s následnou tvorbou petechií. Morfologicky je pozdní stadium charakterizováno přítomností degranulovaných mastocytů, perivaskulární infiltrací eozinofily, neutrofily a lymfocyty. K ukončení stadia klinických projevů přispívají následující okolnosti:

a) během etapa III poškozující prvek - alergen - je odstraněn. Aktivuje se cytotoxický účinek makrofágů, stimuluje se uvolňování enzymů, superoxidového radikálu a dalších mediátorů, což je velmi důležité pro ochranu proti helmintům;

b) především díky enzymům eozinofilů jsou eliminovány škodlivé mediátory alergické reakce.

8.1.7. Alergické reakce vyvíjející se podle typu II (cytotoxické) přecitlivělosti

Příčinou cytotoxických reakcí je výskyt buněk se změněnými složkami cytoplazmatické membrány v těle. Cytotoxický typ imunitní odpovědi hraje důležitou roli v imunitní odpovědi, když mikrobi, prvoci, nádorové buňky nebo vyčerpané buňky těla působí jako antigeny. Ovšem v podmínkách, kdy normální buňky organismy pod vlivem škodlivého vlivu získávají autoantigenitu, tento ochranný mechanismus se stává patogenním a reakce se mění z imunitní na alergickou. Autoprotilátky vytvořené proti buněčným antigenům se na ně vážou a způsobují jejich poškození a lýzu (cytolytické působení).

Velkou roli v procesu získávání autoalergenních vlastností buněk hraje působení různých chemických látek (obvykle léků), lysozomálních enzymů fagocytárních buněk, bakteriálních enzymů a virů. Mohou měnit antigenní strukturu cytoplazmatických membrán v důsledku konformačních transformací antigenů vlastních buňce, výskytu nových antigenů a vytváření komplexů s membránovými proteiny (v případě, že je alergenem hapten). Podle jednoho z těchto mechanismů se může vyvinout autoimunitní hemolytická anémie, trombocytopenie, leukopenie atd. Cytotoxický mechanismus se aktivuje i při vstupu homologních antigenů do těla např. při

krevní transfuze ve formě alergických krevních transfuzních reakcí (na vícenásobné krevní transfuze), s hemolytickým onemocněním novorozenců.

K vytvoření doktríny cytotoxinů významně přispěli vynikající ruští vědci I.I. Mečnikov, E.S. Londýn, A.A. Bogomolets, G.P. Sacharov. I.I. napsal svou první práci o tzv. buněčných jedech (cytotoxinech). Mechnikov ji publikoval již v roce 1901.

Hypersenzitivní reakce cytotoxického typu probíhají následovně:

já Stádium imunitních reakcí. V reakci na výskyt autoalergenů začíná produkce autoprotilátek třídy IgG a IgM. Mají schopnost fixovat komplement a způsobit jeho aktivaci. Některé protilátky mají opsonizační vlastnosti (zvyšují fagocytózu) a obvykle nefixují komplement. V některých případech dochází po spojení s buňkou ke konformačním změnám v oblasti Fc fragmentu protilátky, na kterou se pak mohou připojit zabijácké buňky (K buňky).

II. Fáze biochemických reakcí. V této fázi se objevují mediátory, které se liší od mediátorů v reakcích typu reagin (viz tabulka 8-3). Existují 3 typy jeho implementace:

1. Cytolýza závislá na komplementu. Komplexy AG+AT fixované na povrchu změněné buňky se přichytí a aktivují komplement (klasickou cestou). Konečnou fází této aktivace je tvorba mediátorů – složek komplementu: C4b2a3b; C3a; C5a; C567; C5678; C56789, lyžující buňky.

2. Fagocytóza. Složky komplementu IgG, IgM a S3b fixované na změněných buňkách těla mají opsonizační účinek, tzn. podporují vazbu fagocytů na povrch cílových buněk a jejich aktivaci. Aktivované fagocyty pohlcují cílové buňky a ničí je pomocí lysozomálních enzymů (obrázek 8-4).

3. Buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách. Realizuje se připojením zabijácké buňky na Fc fragment protilátek třídy IgG a IgM (obr. 8-5), překrytím změněných cílových buněk s následnou jejich lýzou pomocí perforinů a tvorbou aktivních metabolitů kyslíku ( například superoxidový aniontový radikál), tj. Protilátky slouží jako jakýsi „most“ mezi cílovou buňkou a efektorovou buňkou. K efektu

Tory K buňky zahrnují granulocyty, makrofágy, krevní destičky, NK buňky (natural killer cells - buňky z lymfoidní tkáně bez charakteristických markerů T a B buněk).

Tabulka 8-3. Mediátory alergických reakcí typu II

III. Stádium klinických projevů. Poslední spojnicí cytotoxicity závislé na komplementu a protilátkách je poškození a smrt buněk s následným odstraněním fagocytózou. Cílová buňka je zcela pasivním partnerem v aktu lýzy a její úlohou je pouze exponovat antigen. Po kontaktu s efektorovou buňkou cílová buňka zemře, ale efektorová buňka přežije a může interagovat s jinými cíli. Smrt cílové buňky je způsobena tvorbou válcových pórů o průměru 5 až 16 nm v povrchové membráně buňky. S výskytem takových transmembránových kanálů dochází k osmotickému proudu (voda vstupuje do buňky) a buňka umírá.

Rýže. 8-4. Patogeneze alergických reakcí II (cytotoxického) typu

Rýže. 8-5. Lýza K-buněk s Fab a Fc fragmenty IgG

Účinek cytotoxických protilátek však ne vždy vede k poškození buněk. Jejich počet je přitom velmi důležitý. S malým množstvím protilátek je místo poškození možný fenomén stimulace.

8.1.8. Alergické reakce vyvíjející se podle přecitlivělosti typu III (imunitní komplex).

Poškození u tohoto typu přecitlivělosti způsobují imunitní komplexy Ag+AT. Kvůli neustálý kontakt Když má člověk v těle nějaké antigeny, neustále dochází k imunitním reakcím s tvorbou komplexů antigen + antigen. Tyto reakce jsou výrazem ochranné funkce imunitního systému a nejsou doprovázeny poškozením. Za určitých podmínek však mohou komplexy AG+AT způsobit poškození a rozvoj onemocnění. Koncept, že imunitní komplexy (IC) mohou hrát roli v patologii, vyjádřili již v roce 1905 K. Pirquet a B. Schick. Od té doby se skupina onemocnění, na jejichž vzniku hraje hlavní roli IR, nazývá imunokomplexová onemocnění.

Příčiny imunokomplexových onemocnění jsou: léky (penicilin, sulfonamidy atd.), antitoxická séra, homologní γ-globuliny, potravinářské produkty (mléko, vaječné bílky atd.), inhalační alergeny (domácí prach, houby atd.), bakteriální a virové antigeny, membránové antigeny, DNA tělních buněk atd. Je důležité, aby měl antigen rozpustnou formu.

Průběh reakcí imunitních komplexů je následující (obr. 8-6):

já Stádium imunitních reakcí. V reakci na výskyt alergenu nebo antigenu začíná syntéza protilátek, především třídy IgG a IgM. Tyto protilátky se také nazývají precipitační protilátky pro jejich schopnost tvořit precipitáty, když jsou kombinovány s odpovídajícími antigeny.

Když se protilátky spojí s antigeny, vytvoří se IC. Mohou se tvořit lokálně, ve tkáních nebo v krevním řečišti, což je do značné míry dáno cestami vstupu nebo místem vzniku antigenů (alergenů).

Normálně jsou IC odstraněny z těla pomocí komplementového systému (složky C1-C5), červených krvinek a makrofágů.

Rýže. 8-6. Patogeneze alergických reakcí III (imunitní komplex) typu

Erytrocyty fixují IR pomocí CR1 receptorů, navržených tak, aby navázaly erytrocyty na C3b fragment komplementu. Vazba na erytrocyty chrání IR před kontaktem s cévní stěnou, protože většina erytrocytů sleduje axiální průtok krve. Ve slezině a játrech jsou IR-zatížené červené krvinky zachyceny makrofágy (přes Fc receptory). V tomto ohledu je zřejmé, že dědičné a získané defekty komponent komplementu, stejně jako receptorového aparátu makrofágů a erytrocytů, způsobují akumulaci a cirkulaci IR v těle s jejich následnou fixací na cévní stěnu a tkáně, provokující zánět . Spolu s tím je patogenní význam IR určen jejich funkčními vlastnostmi a lokalizací reakcí, které způsobují.

Velikost komplexu a struktura mřížky závisí na počtu a poměru molekul antigenu a protilátky. Velké mřížkové komplexy vytvořené při nadbytku protilátek jsou tedy rychle odstraněny z krevního řečiště retikuloendoteliálním systémem. Vysrážené, nerozpustné IC, vytvořené v ekvivalentním poměru, jsou obvykle snadno odstraněny fagocytózou a nezpůsobují poškození, s výjimkou případů jejich vysoké koncentrace nebo tvorby v membránách s filtrační funkcí (v glomerulech, cévnatka oční bulvy). Malé komplexy vytvořené při nadbytku antigenu cirkulují po dlouhou dobu, ale mají slabou poškozující aktivitu. Škodlivý účinek je obvykle způsoben rozpustnými, malými a středními komplexy vytvořenými v nadbytku (900-1000 CD). Špatně fagocytují a v těle cirkulují dlouhou dobu.

Důležitost typu protilátek je dána skutečností, že jejich různé třídy a podtřídy mají různé schopnosti aktivovat komplement a fixovat prostřednictvím Fc receptorů na fagocytárních buňkách. Takže IgG 1-3 váže komplement, ale IgE a IgG 4 ne.

S tvorbou patogenních IC se rozvíjí záněty různých lokalizací. Rozhodující roli pro IR cirkulující v krvi hraje vaskulární permeabilita a přítomnost určitých receptorů ve tkáních. V tomto případě může být alergická reakce obecná (např. sérová nemoc) nebo se vyskytují při zapojení jednotlivých orgánů a tkání do patologického procesu:

kůže (psoriáza), krevní cévy (hemoragická vaskulitida), ledviny (lupusová nefritida), plíce (fibrotizující alveolitida) atd.

II. Fáze biochemických reakcí. Pod vlivem IR a v procesu jejich odstraňování vzniká řada mediátorů, jejichž hlavní úlohou je zajistit podmínky napomáhající fagocytóze komplexu a jeho trávení. Za určitých podmínek však může být proces tvorby mediátorů nadměrný a ty pak působí škodlivě.

Hlavními zprostředkovateli jsou:

1. Komplement, za podmínek jehož aktivace mají různé složky a podsložky cytotoxický účinek. Vedoucí roli hraje tvorba C3, C4, C5, které zesilují některé složky zánětu (C3b zvyšuje imunitní adhezi IC k fagocytům, C3a je anafylatoxin, jako C4a atd.).

2. Lysozomální enzymy, jejichž uvolňování při fagocytóze zvyšuje poškození bazálních membrán a pojivové tkáně.

3. Kininy, zejména bradykinin. Dojde-li k poškozujícímu účinku IR, aktivuje se Hagemanův faktor, z krevních α-globulinů se vlivem kalikreinu tvoří bradykinin.

4. Histamin a serotonin hrají velkou roli v alergických reakcích typu III. Jejich zdrojem jsou žírné buňky, krevní bazofily a krevní destičky. Jsou aktivovány složkami komplementu C3a a C5a.

5. Aniont superoxidového radikálu.

Působení všech těchto hlavních mediátorů je charakterizováno zvýšenou proteolýzou.

III. Stádium klinických projevů. V důsledku výskytu mediátorů se rozvíjí zánět s alterací, exsudací a proliferací, vaskulitida, což vede ke vzniku erythema nodosum, periarteritis nodosa. Mohou se objevit cytopenie (např. granulocytopenie). V důsledku aktivace Hagemanova faktoru a/nebo krevních destiček někdy dochází k intravaskulární koagulaci.

Třetí typ alergických reakcí vede k rozvoji sérové ​​nemoci, exogenní alergické alveolitidy, některých případů lékových a potravinových alergií, autoimunitní onemocnění(systémový lupus erythematodes atd.). Na

významná aktivace komplementu, rozvíjí se systémová anafylaxe ve formě šoku.

8.1.9. Alergické reakce vyvíjející se podle typu IV (T-buňkami zprostředkované) přecitlivělosti

Tato forma reaktivity vznikla v pozdějších fázích evoluce na základě imunologických reakcí a zánětu. Je zaměřena na rozpoznání a omezení působení alergenu. Imunitní poškození typu IV je základem mnoha alergických a infekčních onemocnění, autoimunitních onemocnění, odmítnutí transplantátu, kontaktní dermatitida(kontaktní alergie), protinádorová imunita. Prototyp této formy reakce je tuberkulinový test(Mantouxova reakce), používaná při diagnostice tuberkulózy. Projev této reakce je poměrně pozdní (nejdříve za 6–8 hodin, v místě vpichu se objeví zarudnutí, erytém se pak zvyšuje s tvorbou zánětlivé papuly 24–48 hodin po injekci antigenu (od lat. papula- boule, pupínek) - zaoblený infiltrát vystupující nad povrch kůže) nám také umožnil nazvat to hypersenzitivitou opožděného typu (DTH).

Etiologie a rysy antigenní stimulace během HRT. Antigeny, které indukují HRT, mohou být různého původu: mikroby (například patogeny tuberkulózy, brucelózy, salmonelózy, záškrtu, streptokoků, stafylokoků), viry vakcínie, herpes, spalničky, plísně, tkáňové proteiny (například kolagen), antigenní polymery aminokyselin, nízkomolekulárních sloučenin. Svou chemickou povahou jsou antigeny, které mohou způsobit HRT, zpravidla proteinové sloučeniny.

Proteiny, které způsobují HRT, se vyznačují nízkou molekulovou hmotností a „slabými“ imunogenními vlastnostmi. Nejsou tedy schopny dostatečně stimulovat tvorbu protilátek. Imunologická reakce během HRT má řadu charakteristických rysů. Imunitní odpověď je zaměřena nejen na hapten, jak je tomu u reakcí okamžitého typu, ale také na nosný protein a specificita pro antigen je u HRT mnohem výraznější než u reakcí okamžitého typu.

Patogeneze hypersenzitivních reakcí typu IV má následující rysy (obr. 8-7):

já Stádium imunitních reakcí. Antigen vstupující do těla se nejčastěji dostává do kontaktu s makrofágem, je jím zpracován a následně je ve zpracované formě přenesen do brzlíku, který má na svém povrchu receptory pro antigen. Rozpoznají antigen, a pak pomocí interleukinů spustí proliferaci zánětlivých efektorových T buněk s fenotypem CD4+ a CD8+ a také paměťových buněk, které umožňují vytvoření rychlé imunitní odpovědi při opětovném vstupu antigenu do tělo.

Po současné vazbě T buňky na molekuly antigenu a hlavního histokompatibilního komplexu (HLA) a následném „dvojím rozpoznání“ antigenu a HLA produktů začnou lymfocyty proliferovat a transformovat se na blasty.

Rýže. 8-7. Patogeneze alergických reakcí typu IV (zprostředkované buňkami): GM-CSF - faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů; MVB - makrofágový zánětlivý protein; MCB - makrofágový chemoatraktantový protein, Th (T-pomocník)- T-pomocník

II. Fáze biochemických reakcí. Antigenní stimulace a blastová transformace lymfocytů jsou doprovázeny tvorbou a uvolňováním mediátorů – cytokinů (lymfokinů a monokinů), z nichž většinu tvoří glykoproteiny. Mediátory působí na cílové buňky (makrofágy a neutrofily, lymfocyty, fibroblasty, kmenové buňky kostní dřeně, nádorové buňky, osteoklasty atd.), které mají na svém povrchu receptory mediátorů. Biologický účinek mediátorů je různý (tab. 8-4). Mění buněčnou motilitu, aktivují buňky zapojené do zánětu, podporují buněčnou proliferaci a zrání a regulují spolupráci imunokompetentních buněk.

Tabulka 8-4. Mediátory alergických reakcí zprostředkovaných T buňkami

V závislosti na účinku, který poskytují, se mediátoři dělí do dvou velkých skupin:

1) faktory, které potlačují funkční aktivitu buněk (makrofágový chemoatraktantový protein, TNF-β);

2) faktory, které zvyšují funkční aktivitu buněk (transferový faktor; makrofágový zánětlivý protein; mitogenní a chemotaktické faktory).

III. Stádium klinických projevů záleží na přírodě etiologický faktor a tkáň, kde se patologický proces „odehrává“. Mohou to být procesy probíhající v kůži, kloubech a vnitřních orgánech. V zánětlivém infiltrátu převažují mononukleární buňky (lymfocyty, monocyty/makrofágy). Porucha mikrocirkulace v místě poranění se vysvětluje zvýšením vaskulární permeability pod vlivem mediátorů (kininy, hydrolytické enzymy), dále aktivací systému srážení krve a zvýšenou tvorbou fibrinu. Absence významného otoku, tak charakteristického pro imunitní léze při okamžitých alergických reakcích, je spojena s velmi omezenou úlohou histaminu v HRT.

Při přecitlivělosti IV. typu se poškození imunity vyvíjí v důsledku:

1) přímý cytotoxický účinek CD4+ a CD8+ T lymfocytů na cílové buňky (TNF-β a komplement se tohoto procesu neúčastní);

2) cytotoxický účinek TNF-β (protože jeho působení je nespecifické, mohou být poškozeny nejen ty buňky, které způsobily jeho tvorbu, ale také intaktní buňky v oblasti jeho tvorby);

3) uvolňování lysozomálních enzymů během fagocytózy, které poškozují tkáňové struktury (tyto enzymy jsou vylučovány především makrofágy).

Nedílnou součástí HRT je zánět, který se připojuje k imunitní reakci působením mediátorů patochemického stadia. Stejně jako u imunitního komplexu typu alergických reakcí je spojen jako obranný mechanismus podporující fixaci, destrukci a eliminaci alergenu. Zánět je však současně faktorem poškození a dysfunkce orgánů, kde se vyvíjí, a hraje hlavní patogenetickou roli při vzniku infekčně-alergických, autoimunitních a některých dalších onemocnění.

8.2. PSEUDOALERGICKÉ REAKCE

V alergologické praxi se alergolog stále častěji musí potýkat s velkou skupinou reakcí, klinicky často k nerozeznání od alergických. Tyto reakce se nazývají pseudoalergický(neimunologické). Jejich zásadní odlišností od skutečných alergických reakcí je absence imunologického stadia, tzn. Na jejich vývoji se nepodílejí protilátky ani senzibilizované lymfocyty. U pseudoalergií se tedy rozlišují pouze dvě stádia – patochemická a patofyziologická. V patochemickém stadiu pseudoalergických reakcí se uvolňují stejné mediátory jako u pravých alergických reakcí (histamin, leukotrieny, produkty aktivace komplementu, kalikrein-kininový systém), což vysvětluje podobnost klinických příznaků.

Hlavními projevy pseudoalergických reakcí jsou kopřivka, Quinckeho edém, bronchospasmus a anafylaktický šok.

Podle patogeneze se rozlišují: typy pseudoalergických reakcí:

1. Reakce spojené s uvolňováním mediátorů alergie (histamin atd.) z žírných buněk nikoli v důsledku jejich poškození komplexy AG+AT, ale vlivem faktorů prostředí

IgE-nezávislé aktivátory žírných buněk zahrnují antibiotika, myorelaxancia, opiáty, polysacharidy, rentgenkontrastní látky, anafylatoxiny (C3a, C5a), neuropeptidy (například látka P), ATP, IL-1, IL-3 atd. Žírné buňky může být aktivován i vlivem mechanického dráždění (kopřivkový dermografismus) a fyzikálních faktorů: chlad (studená kopřivka), ultrafialové paprsky (solární kopřivka), teplo a fyzická aktivita (cholinergní kopřivka). Mnoho potravin má výrazný účinek na uvolňování histaminu, zejména ryby, rajčata, vaječné bílky, jahody, lesní jahody a čokoláda.

Zvýšení hladiny histaminu v krvi však může být spojeno nejen s jeho nadměrným uvolňováním, ale také s narušením jeho inaktivace glykoproteiny střevního epitelu, plazmatickými proteiny (histaminopexie), eozinofily a jaterní histaminázou a monoaminooxidázový systém. Procesy inaktivace histaminu v těle jsou narušeny: když se zvyšuje propustnost střevní sliznice, když jsou vytvořeny podmínky pro nadměrné vstřebávání histaminu; s nadbytkem histaminu vstupujícím do střev nebo jeho tvorbou ve střevech; při poruchách histaminoktické aktivity plazmy; s patologií jater, zejména s toxickou hepatitidou (například při užívání tuberkulostatického léku - isoniazid), cirhóza jater.

Kromě toho se u jedinců, kteří dlouhodobě užívají inhibitory angiotensinogen-konvertujícího enzymu (například kaptopril, ramipril atd.), podílejících se na metabolismu bradykininu, mohou vyvinout pseudoalergické reakce spojené s uvolňováním alergických mediátorů. To vede ke zvýšení obsahu bradykininu v krvi a přispívá k rozvoji kopřivky, bronchospasmu, rinorey atd.

2. Reakce spojené s narušeným metabolismem polynenasycených mastných kyselin především kyselina arachidonová. Když je tedy aktivita cykloxygenázy inhibována, dochází k posunu v metabolismu kyseliny arachidonové ve směru k lipoxygenázám.

v žádném případě. V důsledku toho se tvoří nadbytečné množství leukotrienů. K rozvoji reakcí tohoto typu může dojít pod vlivem nesteroidních protizánětlivých léků, jako je aspirin.

3. Reakce spojené s nekontrolovanou aktivací komplementu v důsledku dědičného deficitu inhibitoru první složky komplementu (vrozený angioedém), dále v důsledku neimunologické aktivace komplementu podél alternativní dráhy pod vlivem kobřího jedu, bakteriálních lipopolysacharidů, trombolytických látek, narkotická analgetika, řada enzymů (trypsin, plasmin, kalikrein atd.). Aktivace komplementového systému vede k tvorbě meziproduktů (C3a, C5a), které způsobují uvolňování mediátorů (především histaminu) z žírných buněk, bazofilů a krevních destiček.

Důležitá je diferenciální diagnostika skutečných alergických reakcí a pseudoalergií praktický význam, protože léčebná taktika pro pacienty s pravou a falešná alergie zásadně odlišný.

8.3. AUTOIMUNITNÍ PORUCHY

Normálně každé tělo obsahuje protilátky, B a T lymfocyty, namířené proti antigenům vlastních tkání (autoantigeny). Autoantigeny se dělí na obyčejný(patří sem nejširší spektrum proteinů a dalších makromolekul, ze kterých je postaven Lidské tělo), "oddělený"(jsou přítomny v tkáních nepřístupných lymfocytům, jako je mozek, oční čočka, koloid štítné žlázy, varlata) a upraveno(tj. vzniklé při poškození, mutacích, degeneraci nádoru). Je třeba také poznamenat, že některé antigeny (například myokardiální a glomerulární proteiny) jsou zkříženě reagující ve vztahu k některým mikrobiálním antigenům (zejména antigenům β-hemolytického streptokoka). Studium autoprotilátek namířených proti autoantigenům umožnilo rozdělit je do tří skupin:

přirozené nebo fyziologické(je jich většina, nemohou při interakci s autoantigeny poškodit vlastní tkáně);

„svědecké“ protilátky(odpovídají imunologické paměti ve vztahu k autoantigenům, které se kdy vytvořily v důsledku náhodného poškození tkáně);

agresivní nebo patogenní(mohou způsobit poškození tkání, proti kterým jsou namířeny).

Přítomnost autoantigenů, většiny autoprotilátek a autoreaktivních lymfocytů sama o sobě není patologickým jevem. Za přítomnosti řady dalších stavů však může být spuštěn a neustále udržován autoimunitní proces, který přispívá k rozvoji imunitního zánětu s destrukcí postižených tkání, tvorbou fibrózy a tvorbou nových cév, což v konečném důsledku vede ke ztrátě funkce odpovídajícího orgánu. Nejdůležitější další podmínky pro umožnění a udržení autoimunitního procesu jsou:

Chronické virové, prionové a jiné infekce;

Penetrace patogenů s křížově reagujícími antigeny;

Dědičné nebo získané molekulární abnormality ve struktuře nejdůležitějších strukturních a regulačních molekul imunitního systému (včetně molekul podílejících se na řízení apoptózy);

Individuální charakteristiky konstituce a metabolismu, predisponující k pomalé povaze zánětu;

Starší věk.

Autoimunitní proces je tedy imunitní zánět namířený proti normálním (nezměněným) antigenům vlastních tkání a způsobený tvorbou autoprotilátek a autoreaktivních lymfocytů (tj. autosenzibilizací).

Obvykle lze patogenezi autoimunitních poruch rozdělit do dvou fází: induktivní a efektorová.

Indukční stupeňúzce souvisí s rozpadem imunologická autotolerance. Tolerance k tělu vlastním antigenům je přirozený stav, ve kterém je destruktivní aktivita imunitního systému zaměřena pouze na vnější antigeny. Proces stárnutí organismu z imunologického hlediska je dán pomalým odstraňováním takové tolerance.

Existuje několik mechanismů, které řídí udržování dlouhodobé autotolerance: klonální delece, klonální anergie a imunosuprese zprostředkovaná T-buňkami.

Klonální delece je formou centrální tolerance, která vzniká při negativní selekci apoptózou T-lymfocytů (v brzlíku) a B-lymfocytů (v kostní dřeni), které mají vysoce specifické receptory rozpoznávající antigen pro autoantigeny. Klonální anergie je také forma centrální tolerance, což je charakteristické hlavně pro B buňky, které mají BCR k rozpuštěným autoantigenům v nízkých koncentracích. Při klonální anergii buňky neumírají, ale stávají se funkčně neaktivními.

Některé T a B lymfocyty však často uniknou negativní selekci a za přítomnosti dalších podmínek mohou být aktivovány. To může být usnadněno průnikem patogenů se zkříženými antigeny nebo polyklonálními aktivátory, posunem cytokinového profilu směrem k TH, vleklým zánětlivým procesem se vstupem do krve a tkání mnoha mediátorů, které mohou modifikovat autoantigeny v lézi atd. K udržení tolerance musí být periferní autoreaktivní T lymfocyty náchylné k apoptóze nebo se stát anergickými pod supresivním vlivem Th2 cytokinů. Pokud se mechanismy nezapnou periferní tolerance, těch. Imunosuprese zprostředkovaná T buňkami začíná vývoj autoimunitních poruch. Autoimunitní patologie (stejně jako progrese nádoru) je do značné míry nedostatkem apoptózy. Popsáno jako smrtící dědičné onemocnění s defektem genu kódujícího Fas, jednoho ze specializovaných receptorů pro indukci apoptózy, který se projevuje jako lymfoproliferativní syndrom se systémovými příznaky typickými pro autoimunitní onemocnění. Významnou roli v patogenezi mnoha forem autoimunitní patologie hrají pomalé virové a prionové infekce, které pravděpodobně mohou modifikovat procesy apoptózy a expresi důležitých regulačních molekul. V poslední době je studována role Th7 v rozvoji autoimunitních onemocnění.

Jedním z ústředních aspektů patogeneze autoimunitních onemocnění je přítomnost jakýchkoli molekulárních abnormalit. Například u revmatoidní artritidy a řady dalších patologií byl objeven defekt v glykosylaci Fc fragmentu vlastních protilátek. třídy IgG při nedostatku kyseliny sialové a galaktózy. Abnormální molekuly IgG tvoří mezi sebou konglomeráty se silnými imunogenními vlastnostmi, které

vyvolat autoimunitní odpověď. Přítomnost molekulárních abnormalit v genech odpovědných za syntézu cytokinů Th2 profilu vede k tomu, že nástup autoimunitní odpovědi nekončí obnovením autotolerance.

Autoimunitní onemocnění se často rozvíjejí v tzv. imunologicky privilegovaných orgánech (mozek, oční čočka, koloid štítné žlázy, varlata); takové patologie zahrnují roztroušená skleróza, sympatická oftalmie, autoimunitní Hashimotova tyreoiditida, imunologická neplodnost. Když se autoantigeny z těchto orgánů ocitnou na neobvyklých místech (například v důsledku poškození tkáňových bariér) a existují další podmínky pro zvýšení jejich imunogenicity (nedostatek Tn2-cytokinů, přítomnost adjuvans atd.), autoimunitní proces je aktivován.

Efektorový stupeň jakýkoli autoimunitní proces se vyskytuje u jednoho nebo častěji u několika (II, III, IV nebo V) typů hypersenzitivity podle P.G.H. Gell a P.R.A. Coombs:

Typ II: autoimunitní hemolytická anémie, perniciózní anémie, pemphigus vulgaris, chronická idiopatická kopřivka, myasthenia gravis (myasthenia gravis), autoimunitní tyreoiditida atd.;

Typ III: systémový lupus erythematodes, systémová vaskulitida A

Typ IV: revmatoidní artritida, roztroušená skleróza atd.;

Typ V: imunitně zprostředkovaný cukrovka Typ I, Gravesova choroba atd.

Hypersenzitivní reakce vyvíjející se podle typu V (antireceptor) jsou variantou autosenzibilizace způsobené tvorbou protilátek proti složkám buněčného povrchu (receptorům), které nemají aktivitu fixující komplement. Výsledkem interakce protilátek namířených proti antigenním receptorům zapojeným do fyziologické aktivace buněk je stimulace cílových buněk. Takové reakce jsou pozorovány, když je buňka vystavena protilátkám proti hormonálním receptorům. Nejvýraznějším příkladem je tvorba imunoglobulinů stimulujících štítnou žlázu, které interagují s antigenními strukturami receptoru hormonu stimulujícího štítnou žlázu

(TSG), s Gravesovou chorobou 1 (difuzní toxická struma - DTG), jejíž patogeneze má následující znaky:

já Stádium imunitních reakcí. U Gravesovy choroby, počáteční fáze imunosuprese patologický proces spojené s migrací a akumulací zralých dendritických buněk ve štítné žláze, které plní funkci buněk prezentujících antigen (APC). Induktory mohou být antigeny bakteriálního nebo virového původu, zánět, stresová reakce, ale i léky obsahující jód (viz poznámka pod čarou). Proces proliferace a zrání dendritických buněk ve štítné žláze je regulován především faktorem stimulujícím kolonie granulomonocytů (GM-CSF). V endozomech zralých dendritických buněk je zpracováván autoantigen, jehož úlohou je u Gravesovy choroby extracelulární doména receptoru hormonu stimulujícího štítnou žlázu (rTSH) (podjednotka A molekuly rTSH). Dále se zpracovaný autoantigen váže na molekuly HLA-II a je transportován do membrány dendritických buněk. V důsledku toho jsou vytvořeny podmínky pro zařazení CD4+ T-lymfocytů (Th2) do autoreaktivní imunitní odpovědi. Interakce mezi Th2 a dendritickými buňkami se provádí pomocí komplexu TCR/CD3 za účasti adhezních molekul (ICAM, LFA) a kostimulačních molekul (B7 na APC a CD152 (CTLA-4) na Th2), které interagují spojením membránové struktury T lymfocytů a dendritických buněk a spolu se sekrecí IL-10 dendritickými buňkami prezentujícími antigen hrají roli dalšího aktivačního signálu Th2.

II. Fáze biochemických reakcí. Aktivované CD4+ T buňky produkují cytokiny (IL-4, IL-10, IFN-γ), které

1 Gravesova choroba je multifaktoriální onemocnění, při kterém se genetické charakteristiky imunitní odpovědi realizují na pozadí faktorů prostředí. Spolu s genetickou predispozicí (spojení s haplotypy HLA-B8, HLA-DR3 a HLA-DQA1 Ó 501 v Evropanech, HLA-Bw36 v japonštině, HLA-Bw46 v čínštině; CTLA-4 2 atd.) v patogenezi Gravesovy choroby je určitý význam připisován psycho-emocionálním a environmentálním faktorům (stres, infekční a zánětlivá onemocnění, příjem vysokých koncentrací jódu a léků obsahujících jód), včetně „ molekulární mimikry“ mezi antigeny štítné žlázy a řadou stresových proteinů, bakteriálních antigenů (Yersinia enterocolitica) a viry (například skupina virů herpes).

CTLA-4 (cytotoxická serinesteráza 4 spojená s T-lymfocyty)- T-buněčný receptor, který inhibuje proliferaci T-lymfocytů a je zodpovědný za tvorbu imunologické tolerance.

proces diferenciace B lymfocytů na plazmatické buňky a jejich tvorba specifických protilátek (IgG) proti TSH receptoru (AT-rTSH). AT-rTSH se váže na TSH receptor a uvádí jej do aktivního stavu, spouští adenylátcyklázu, která zprostředkovává produkci cAMP, stimulaci proliferace thyrocytů (což vede k difuzní proliferaci žlázy), vychytávání jódu žlázou, syntéza a uvolňování hormonů štítné žlázy (trijodtyronin - T 3, tyroxin - T 4).

Existuje další způsob, jak zahájit produkci protilátek stimulujících štítnou žlázu proti rTSH. V první fázi jsou proteiny CD1 exprimovány na povrchu dendritických buněk, které jsou rozpoznávány přirozenými zabíječskými buňkami (NK buňky) a CD8+ T lymfocyty. Aktivované NK buňky a CD8+ T buňky produkují cytokiny (IL-4, IFN-γ), které stimulují expresi HLA-II, aktivaci Th2 lymfocytů a tvorbu humorální imunitní odpovědi.

Současně s tvorbou efektorových lymfocytů vznikají paměťové buňky. Následně, jak patologický proces postupuje, se arzenál APC ve štítné žláze rozšiřuje díky makrofágům a B-lymfocytům, které mají schopnost aktivovat paměťové buňky. Syntéza autoprotilátek IgG se stává lavinovitou a kontinuální, protože není blokována principem negativní zpětné vazby.

III. Stádium klinických projevů. Klinický obraz Gravesovy choroby určuje syndrom tyreotoxikózy (klasická triáda příznaků – struma, exoftalmus, tachykardie, dále hubnutí, pocení, nervozita, třes, celková a svalová slabost, únava aj.). Charakteristický znak Gravesova choroba - pretibiální myxedém 1. Instrumentální vyšetření (ultrazvuk, scintigrafie) odhalí difúzní zvětšení štítné žlázy a zvýšený příjem radioaktivního jódu žlázou. Data laboratorní výzkum detekovat přítomnost vysokých koncentrací hormonů štítné žlázy (T 3, T 4) v krvi. V 70–80 % případů Gravesovy choroby, spolu s AT-rTSH, vysoké hladiny

1 Pretibiální myxedém je hustý otok přední plochy nohou, mající vzhled asymetrických žlutých nebo červenohnědých plaků, vznikající v důsledku ukládání kyselých glykosaminoglykanů v kůži, zejména kyselina hyaluronová; svědění je možné.

protilátky proti tyreoidální peroxidáze (AT-TPO) a tyreoglobulinu (AT-TG), které mají cytolytický účinek.

Klinické příznaky autoimunitních onemocnění jsou charakterizovány chronickým progresivním průběhem s destruktivními projevy v cílových orgánech.

Existuje pět patogenetických tříd autoimunitních onemocnění.

třída A. Hlavní autoimunitní onemocnění s dědičnou predispozicí. Podle postižení jednoho nebo více orgánů se tato třída dělí na orgánově specifická onemocnění (například autoimunitní tyreoiditida), intermediární (například autoimunitní patologie jater a gastrointestinálního traktu) a orgánově nespecifická (kolagenóza).

třída B. Sekundární autoimunitní onemocnění (např. alkoholická cirhóza játra, chronická nemoc z ozáření).

třída C. Autoimunitní onemocnění na podkladě defektů genetického komplementu (například některé formy dědičné hemolytické anémie).

Třída D Autoimunitní onemocnění spojená s pomalými virovými a prionovými infekcemi (například Vilyui encefalitida, Alzheimerova choroba atd.).

třída E. Kombinované formy.

Diagnostika je založena na identifikaci specifických autoprotilátek a autoreaktivních T-lymfocytů (tab. 8-5), histologických a dalších speciálních studiích.

Tabulka 8-5. Specifické markery autoimunitních onemocnění

Konec stolu. 8-5

Léčba autoimunitních onemocnění zahrnuje pokusy o obnovení autotolerance, podávání protizánětlivých antimediátorů, včetně kortikosteroidů, a genovou terapii.

Když se vyvinou reakce Hypersenzitivita I. typu (reakce okamžitého typu, atopická, reaginická, anafylaktická) nastává, když Ag interaguje s AT (IgE), což vede k uvolňování biologicky aktivních látek (hlavně histaminu) z žírných buněk a bazofilů.

Příčina alergických reakcí typu I jsou nejčastěji exogenní činitelé (složky pylu rostlin, trav, květin, stromů, živočišných a rostlinných bílkovin, některých léčiv, organických a anorganických chemikálií).

Příklady reakcí typu I- senná rýma, exogenní (získané) bronchiální astma, anafylaktický šok. Pseudoalergické reakce (včetně idiosynkrazie) také patří k tomuto typu.

Patogeneze. Fáze senzibilizace. Na počáteční fáze senzibilizace, dochází k interakci Ag (alergenu) s imunokompetentními buňkami ve formě zpracování a prezentace Ag, vznik klonů plazmatických buněk specifických pro Ag, které syntetizují IgE a IgG (u lidí jsou to zřejmě G 4). fixované na cílových buňkách prvního řádu (hlavně žírných buňkách), které mají pro ně velký počet vysoce afinitních receptorů. V této fázi se tělo stává na tento alergen senzibilizováno.

Patobiochemické stadium. Při opětovném vstupu alergenu do těla dochází k interakci s molekulami IgE fixovanými na povrchu cílových buněk prvního řádu (žírných buněk a bazofilních leukocytů), což je doprovázeno okamžitým uvolněním obsahu granulí těchto buněk do mezibuněčný prostor (degranulace). Degranulace žírných buněk a bazofilů má přinejmenším dva důležité důsledky: Za prvé do vnitřního prostředí těla vstupuje velké množství různých biologicky aktivních látek, které mají širokou škálu účinků na různé efektory; Za druhé Mnoho biologicky aktivních látek uvolňovaných během degranulace cílových buněk prvního řádu aktivuje cílové buňky druhého řádu, ze kterých jsou následně vylučovány různé biologicky aktivní látky.

BAS uvolňované z cílových buněk prvního a druhého řádu se nazývají mediátory alergie. Za účasti mediátorů alergie dochází ke kaskádě četných účinků, jejichž souhrn realizuje reakci přecitlivělosti I. typu.

Sekrece mediátorů buňkami alergie a realizace jejich účinků určují: zvýšenou propustnost mikrovaskulárních stěn a rozvoj tkáňového edému; poruchy krevního oběhu; zúžení průsvitu bronchiolů, střevní spasmus; hypersekrece hlenu; přímé poškození buněk a nebuněčných struktur.

Určitá kombinace výše uvedeného a dalších účinků vytváří originalitu klinického obrazu jednotlivých forem alergie. Nejčastěji se senná rýma vyvíjí podle popsaného mechanismu, alergické formy bronchiální astma, alergická konjunktivitida dermatitida, gastroenterokolitida a anafylaktický šok.

Alergické reakce typu 2 (cytotoxické). Stádia, mediátory, mechanismy jejich působení, klinické projevy.

U typu IIAT se hypersenzitivní reakce (obvykle IgG nebo IgM) vážou na Ag na buněčném povrchu. To vede k fagocytóze, aktivaci zabíječských buněk nebo komplementem zprostředkované buněčné lýze. Klinické příklady zahrnují krevní léze (imunitní cytopenie), plicní a ledvinové léze v syndromu dobrá pastva, akutní rejekce transplantátu, hemolytické onemocnění novorozence.

Prototyp alergie typu II je cytotoxická (cytolytická) reakce imunitního systému zaměřená na zničení jednotlivých cizích buněk – mikrobiálních, plísňových, nádorových, virem infikovaných, transplantovaných. Na rozdíl od nich však u alergických reakcí typu II za prvé vlastní buňky tělo; za druhé, v důsledku tvorby přebytečných cytotropních mediátorů alergie se toto poškození buněk často generalizuje.

Příčina alergických reakcí typu II nejběžnější jsou chemikálie s relativně malou molekulovou hmotností a hydrolytické enzymy, které se v nadbytku hromadí v mezibuněčné tekutině, dále reaktivní formy kyslíku, volné radikály, peroxidy organických a anorganických látek.

Tyto (a dost pravděpodobně i další) látky vytvářejí jediný celkový výsledek – mění antigenní profil jednotlivé buňky a nebuněčné struktury. V důsledku toho se tvoří dvě kategorie alergenů.

Změněné proteinové složky buněčné membrány.

Změněné nebuněčné antigenní struktury.

Patogeneze .Fáze senzibilizace

Vázané Ag B lymfocyty jsou transformovány do plazmatických buněk, které syntetizují IgG podtřídy 1, 2 a 3, stejně jako IgM. Tyto třídy AT se mohou vázat na složky komplementu.

Ig specificky interagují se změněnými antigenními determinantami na povrchu buněk a nebuněčných struktur těla. V tomto případě jsou realizovány imunitní mechanismy cytotoxicity a cytolýzy závislé na komplementu a protilátkách:

Jak je vidět, při alergických reakcích typu II jsou cizí Ag nejen neutralizovány, ale také poškozeny a lyžovány

(zejména za účasti reakcí závislých na komplementu) vlastních buněk a nebuněčných struktur.

Patobiochemické stadium

Reakce závislé na komplementu. Cytotoxicita a cytolýza jsou realizovány narušením integrity cytolematu cílové buňky a její opsonizací.

Narušení integrity membrány cílové buňky je dosaženo aktivací systému komplementu pod vlivem komplexu „AT + Ag“.

K cytolýze dochází v důsledku opsonizace cílových buněk pomocí faktorů komplementu, stejně jako IgG a IgM.

Podobným způsobem mohou být poškozeny i nebuněčné struktury a bazální membrány, na kterých je fixováno cizí Ag.

Buněčná cytolýza závislá na protilátkách probíhá bez přímé účasti faktorů komplementu.

Přímý cytotoxický a cytolytický účinek mají buňky, které mají zabíječský účinek: makrofágy, monocyty, granulocyty (hlavně neutrofily), přirozené zabíječské buňky, T-killery. Všechny tyto buňky nejsou senzibilizovány Ag. Provádějí svůj zabijácký účinek kontaktem s IgG v oblasti Fc fragmentu AT. V tomto případě fragment FaB IgG interaguje s antigenní determinantou na cílové buňce.

Zabíječské buňky realizují svůj cytolytický účinek prostřednictvím sekrece hydrolytických enzymů, tvorby reaktivních forem kyslíku a volných radikálů. Tyto látky se dostanou na povrch cílové buňky, poškodí ji a rozloží.

Spolu s antigenně změněnými buňkami mohou být během reakcí poškozeny i buňky normální. Je to dáno tím, že cytolytická činidla (enzymy, volné radikály atd.) nejsou „vstřikována“ specificky do cílové buňky, ale jsou vylučována zabijáckými buňkami do mezibuněčné tekutiny v její blízkosti, kde se nacházejí další antigenně nezměněné buňky. Poslední jmenovaný je jedním z rysů, který odlišuje tenhle typ alergická reakce z imunitně cílené cytolýzy.

Stádium klinických projevů. Výše popsané cytotoxické a cytolytické reakce jsou základem vzniku řady klinických syndromů alergické povahy: tzv. „medicinální“ cytopenie (erytro-, leuko-, trombocytopenie); agranulocytóza; alergické nebo infekčně-alergické formy nefritidy, myokarditidy, encefalitidy, hepatitidy, tyreoiditidy, polyneuritidy atd.

Klinickou manifestaci alergických reakcí I. typu způsobují biologicky aktivní látky uvolňované žírnými buňkami a bazofily v krvi při procesu jejich degranulace.

Všechny mediátory uvolněné ze žírných buněk se dělí na primární a sekundární Primární mediátory jsou produkovány v buňkách před degranulací a jsou skladovány v granulích. Mezi nejvýznamnější z nich patří histamin, serotonin, chemotaktiny eozinofilů a neutrofilů, proteázy a heparin.

Sekundární mediátory jsou syntetizovány po antigenní aktivaci buněk. Patří mezi ně faktor aktivace destiček, leukotrieny, prostaglandiny, bradykininy, cytokiny: IL-1, TNF-α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-β, GM-CSF. V různých tkáních a anatomických zónách nejsou koncentrace a spektrum primárních a sekundárních mediátorů obsažených v žírných buňkách stejné.

Mediátory vylučované žírnými buňkami a bazofily v krvi.

Histamin. Vzniká v důsledku dekarboxylace aminokyseliny histidinu a tvoří asi 10 % obsahu granulí. Jeho účinek je patrný již v prvních minutách po aktivaci žírných buněk. Existují 3 typy histaminových receptorů: H1, H2 a H3. Mají různé tkáňové distribuce a zprostředkovávají různé účinky při interakci s histaminem. Biologické účinky pozorované u alergických reakcí souvisí především s působením histaminu na receptory H1. Klinicky se tyto účinky projevují snížením hladkého svalstva průdušek a střev, zvýšením propustnosti venul a zvýšením sekrece hlenu. Interakce histaminu s H2 receptory vede ke zvýšení vaskulární permeability, jejich dilataci a stimulaci sekrece exokrinních žláz. Vazba histaminu na H2 receptory žírných buněk a bazofilů potlačuje jejich degranulaci a uvolňování zánětlivých mediátorů.

Leukotrieny a prostaglandiny. Tyto mediátory jsou metabolity kyseliny arachidonové. Biologické účinky způsobené těmito látkami jsou mnohem silnější a déle trvající než ty, které zprostředkovává histamin. Leukotrieny a prostaglandiny způsobují bronchospasmus, zvyšují vaskulární permeabilitu, zvyšují sekreci hlenu a způsobují agregaci krevních destiček.

Cytokiny. Cytokiny produkované žírnými buňkami a bazofily jsou faktory, které podporují lokální zánět, stejně jako faktory lokální koncentrace neutrofilů, eozinofilů a bazofilů. IL-4 zvyšuje sekreci IgE B buňkami. IL-5 zvyšuje aktivitu eozinofilů. Vysoké koncentrace TNF-α mohou vést k šoku během systémové anafylaxe.

Existují dvě hlavní třídy chemických mediátorů odpovědných za okamžité hypersenzitivní reakce. Preexistující neboli primární mediátory jsou molekuly, které se již nahromadily v granulích žírných buněk a bazofilů a začnou se vylučovat do estriacelulárního prostředí ihned poté, co buňka kontaktuje antigen. Tito mediátoři jsou prezentováni

čtyři hlavní typy molekul: 1) vazoaktivní aminy - histamin, serotonin, 2) chemotaktické faktory pro granulocyty, 3) enzymy, 4) proteoglykany - heparin (v žírných buňkách) a chondroitin sulfát (v bazofilech). Sekundární mediátory jsou molekuly syntetizované de novo poté, co se žírné buňky, baeofily nebo jiné zánětlivé buňky dostanou do kontaktu s antigenem. Sekundárními mediátory jsou především lipidové deriváty a zahrnují leukotrieny a faktor aktivující destičky.
Cílem jednoho z hlavních mediátorů alergických lézí - histaminu - jsou hladké svaly, krevní cévy, některé exokrinní žlázy a leukocyty. Události vedoucí k rozvoji různých forem alergických reakcí se vyvíjejí v několika fázích (obr. 16.1). Alergický organismus má již žírné buňky senzibilizované specifickými IgE protilátkami. Předběžná senzibilizace nastala při prvotním kontaktu s alergenem a neměla žádné následky v podobě rozvoje reakčního stavu. Tentýž alergen po opětovném vstupu do těla interaguje s již existujícím IgE. Křížová spojka

Rýže. 16.1. Účast pctaltion na alergických reakcích.
V důsledku interakce alergenu se specifickými IgE protilátkami preexistujícími na žírných buňkách začíná aktivní uvolňování histaminu z granulí. Histamin, interagující s receptory na buňkách hladkého svalstva a/nebo buňkách cévní endotel, realizuje svůj patogenetický účinek

Kombinace alergenu s IgE zajišťuje vstup Caa+ do buňky, v důsledku čehož dochází k aktivaci buňky a uvolnění histaminu z intracelulárních granulí. Mediátor interaguje s odpovídajícími receptory H1 a H2 přítomnými na cílových buňkách. Hlavním projevem patogenetického účinku histaminu je prudká kontrakce hladkého svalstva. Taková kontrakce je zodpovědná zejména za bronchospasmus při astmatu nebo anafylaktickém šoku. Účinek histaminu na cévní systém se projevuje především poškozením epiteliálních buněk. Zužují se vlivem histaminu, obnažují cévní stěna, který podporuje zvýšenou permeabilitu velkých molekul do extravaskulární oblasti.
Patogenetický účinek na tělo, podobný histaminu, má další mediátor - serotonin. U lidí je aktivita této sloučeniny pozorována pouze ve vztahu k krevním destičkám a buňkám tenkého střeva.
Chemotaktické faktory uvolňované z granulí žírných buněk zajišťují příliv granulocytů a neutrofilů do místa rozvoje reakce.

Reakce alergenu s alergickými protilátkami fixovanými na žírných buňkách nebo bazofilech, jak již bylo uvedeno, vede k aktivaci těchto „biochemických laboratoří“ a uvolnění biologicky aktivních látek z nich. Všechny velké následné změny v organismu jsou spojeny s působením těchto biologicky aktivních látek – mediátorů alergie. Některé z nich (například histamin, heparin, serotonin, chemotaktické faktory eozinofilů a neutrofilů) jsou obsaženy v granulích žírných buněk a jsou uvolňovány téměř okamžitě. Jedná se o tzv „již existujícími mediátory“. Jiné (například prostaglandiny, leukotrieny) vyžadují mnoho minut a dokonce i hodiny pro jejich vytvoření a uvolnění. Jedná se o tzv „formujících prostředníků“.

I. S. Gushchin navrhuje rozdělit všechny mediátory AR u HBT do 3 skupin: 1. Chemotaktické mediátory (chemotaktický faktor eozinofilní alergie (ECFA), chemotaktický faktor neutrofilů (NCF), leukotrieny (LT), prostaglandin D2 (PGD 2) atd.) ; 2. Mediátory poškození a opravy tkání (četné enzymy, heparin); 3. Vazoaktivní a kontraktilní mediátory (histamin, LT, destičkový agregační faktor (PAF), PG).

Na buněčné úrovni je AR spojena s poruchou hemostázy vápníku. Interakce alergenu s protilátkami vede k otevření vápníkových kanálů a vstupu vápníkových iontů do buněk. To aktivuje syntézu cGMP v buňkách a potlačuje syntézu cAMP. V žírných buňkách zesilují vápenaté ionty kontrakci aktomyosinových filament a mikrofilament, což aktivuje mechanismy pohybu a blízkosti granulí k cytoplazmatické membráně a podporuje degranulaci žírných buněk. Většina alergických projevů (křeče hladkého svalstva, hypersekrece hlenu, uvolňování biologicky aktivních látek) je založena na procesech závislých na vápníku.

Důležitým důsledkem Ig E-zprostředkované aktivace MC je tvorba aktivní forma fosfolipáza A 2, která naopak způsobuje odštěpení kyseliny arachidonové z fosfolipidů buněčné membrány. Volná kyselina arachidonová podléhá rychlému metabolismu dvěma metabolickými cestami: za prvé se z ní vlivem enzymu cyklooxygenázy tvoří prostaglandiny (zejména PGD 2 a PGF 2 a), za druhé vlivem enzymu lipoxygenázy vzniká přeměněny na prekurzory rodiny leukotrienů. To je o to důležitější, že poškozené buňky neničí LT a neprodukují PGI 2 (prostacyklin) a další relaxanty.

Nespecifické stimuly mohou také „spouštět“ žírné buňky - stafylokokový protein, složky komplementu (C-3, C-5), interleukiny produkované T-lymfocyty (zejména IL-3), substance P, monocytové cytokiny, PAF.

Nejdůležitějším mediátorem alergií je histamin. V těle se tento biogenní amin nachází především v žírných buňkách a bazofilech. Mimo tyto buňky jsou detekovány pouze stopy histaminu. U MC zvyšuje cGMP a cAMP inhibuje uvolňování histaminu. Farmakologický účinek histaminu je zprostředkován prostřednictvím 3 typů buněčné receptory. Na AR se podílejí dva typy těchto receptorů – receptory H1 a H2. Prostřednictvím H1 receptorů histamin způsobuje kontrakci hladkého svalstva průdušek a střev (receptory příčně pruhovaných svalů nejsou citlivé na histamin); zvyšuje vaskulární permeabilitu, způsobuje kontrakci krevních cév v plicích, zvyšuje intracelulární obsah cGMP, zvyšuje sekreci mukózních žláz nosu, způsobuje chemotaxi eozinofilů a neutrofilů. H1 receptory jsou blokovány klasickými antihistaminiky. Stimulace H 2 receptorů zvyšuje tvorbu hlenu v dýchacích cestách a sekreci žaludečních žláz, zvyšuje intracelulární obsah cAMP, inhibuje chemotaxi eozinofilů a neutrofilů a inhibuje Ig E zprostředkované uvolňování mediátorů z bazofilů a MCs. kůže. Na straně kůže typické klinické projevyúčinky histaminu jsou svědění a puchýřově-hyperemická reakce, v dýchacích cestách - otok sliznice a hypersekrece hlenu v nose, spazmus hladkého svalstva a hyperprodukce hlenu v průduškách, v trávicím traktu - střevní kolika, hypersekrece pepsinu, kyseliny chlorovodíkové a hlenu v žaludku, v kardiovaskulárním systému - pokles krevního tlaku a poruchy srdečního rytmu.

Serotonin je jedním z vazoaktivních mediátorů alergie. Způsobuje ostrý křeč arteriol, což může vést ke špatnému oběhu.

AR reaguje pomalu na silné kontraktilní neurotransmitery účinná látka alergie (MDV-A), která potlačuje směs různých leukotrienů. Z hlediska bronchokonstrikční aktivity je 100–1000krát lepší než histamin. Stejně jako histamin zvyšuje MDV-A sekreci hlenu v dýchacích cestách. Tato látka je hlavní příčinou bronchospasmu během bronchiální astma. V důsledku narušení homeostázy vápníku vlivem MDV-A ztrácejí buňky hladkého svalstva schopnost relaxace. To může vést k prodlouženým (hodinovým) astmatickým stavům.

Z prostaglandinů má PGD 2 výraznou biologickou aktivitu. v nevýznamných množstvích při intradermálním podání puchýřovo-hyperemická reakce. PGD ​​​​2 má také silný bronchokonstrikční účinek, o několik řádů větší než histamin.

Jedním z nejdůležitějších mediátorů AR je agregační (aktivační) faktor krevních destiček. Tvoří se nejen v žírných buňkách a bazofilech, ale také v eozinofilech, neutrofilech a makrofázích. PAF způsobuje aktivaci krevních destiček (zde je to nejúčinnější látka), neutrofilů a monocytů; má chemotaktické vlastnosti vůči neutrofilům; při intradermálním podání způsobuje tvorbu puchýřů-hyperemických reakcí; způsobuje křeče hladkých svalů střev a průdušek; je silné hypotenzní činidlo, ale může způsobit křeče koronárních a kožních cév, bradykardii a srdeční arytmii. Část účinků PAF se vysvětluje jeho nepřímým působením prostřednictvím aktivace krevních destiček a uvolňováním intermediárních mediátorů z nich.

Účast MC na kontrole imunitní odpovědi může být uskutečněna nejen působením výše uvedených známých mediátorů, ale také uvolňováním interleukinů (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6) a tumor nekrotizující faktor (TNF) vylučovaný MC s jejich Ig E-zprostředkovanou stimulací.

Vedoucí roli v rozvoji pozdní fáze AR hrají mediátory vylučované eozinofily. Základ eozinofilních granulí tvoří proteinové sloučeniny - tzv. „hlavní protein se základními vlastnostmi“ (GBP), jinak se nazývá „velký bazický protein“ (LBP); kationtový protein eozinofilů (CBE) atd. Eozinofily jsou také schopny syntetizovat mediátory membránového původu (LT, PAF). Eosinofilní enzymy zajišťují inaktivaci mediátorů GBT. To je spolu se schopností eozinofilů fagocytovat imunitní komplexy ochrannou úlohou eozinofilů. Nicméně HBOT eozinofilů v velké dávky může mít silný škodlivý účinek na epitel sliznic, vaskulární endotel, endokard a další tkáně. Je například známo, že přetrvávající eozinofilie u bronchiálního astmatu vede k těžké destrukci bronchiální sliznice. Kromě toho je koncentrace HBO ve sputu pacientů desetkrát vyšší než minimální koncentrace, která způsobuje destrukci řasinkového epitelu průdušek a narušení mikrocirkulace. Proto je třeba vysokou eozinofilii považovat za důkaz převahy destrukce nad obranné reakce charakteristické pro eozinofily.

Makrofágy hrají důležitou roli v přetrvávání alergického zánětu. Vylučují cytokiny (IL-1, PAF, LT, které přitahují eozinofily a žírné buňky a vyvolávají uvolňování různých mediátorů.

Mediátory opožděných alergických reakcí (DTH) jsou lymfokiny, produkované T lymfocyty (IL-2, transformující růstový faktor, chemotaxický faktor, migrační inhibiční faktor, blast transformující faktor, lymfotoxin, interferon atd.). V současné době jich bylo popsáno více než dvě desítky. Lymfocyty nemají schopnost fagocytózy. Jejich vliv na rozvoj AR je zcela určen biologicky aktivními látkami, které vylučují.