NEOPIOIDNÍ CENTRÁLNĚ PŮSOBÍCÍ LÉKY S ANALGETICKOU AKTIVITOU
Zájem o neopioidní analgetika je spojen především s hledáním účinných léků proti bolesti, které nevyvolávají závislost. Tento oddíl identifikuje 2 skupiny látek.
Druhý Skupinu představují různé léky, které mají vedle hlavního účinku (psychotropní, hypotenzní, antialergické atd.) také poměrně výraznou analgetickou aktivitu.
Neopioidní (nenarkotická) centrálně působící analgetika (deriváty para-aminofenolu)
Tato část představí derivát para-aminofenolu - - as
neopioidní analgetikum centrální akce.
(acetaminofen, Panadol, Tylenol, Efferalgan) 1 je aktivnímetabolit fenacetinu, široce používaný v lékařské praxi.
Dříve používaný fenacetin je předepisován extrémně zřídka, protože způsobuje řadu nežádoucích vedlejší efekty a relativně toxické. Takže na dlouhou dobuužívání a zvláště při předávkování fenacetinem, malékoncentrace methemoglobinu a sulfhemoglobinu. Byl zaznamenán negativní dopadfenacetin na ledvinách (rozvíjí se tzv. „fenacetinová nefritida“). Toxickýmůže dojít k účinku fenacetinu hemolytická anémie, žloutenka, kůževyrážky, hypotenze a další účinky.
Jedná se o aktivní neopioidní (nenarkotické) analgetikum. Pro nějvyznačující se analgetickými a antipyretickými účinky. To se navrhuježe mechanismus účinku je spojen s jeho inhibičním účinkem na cyklooxygenázu typu 3 (COX-3) v centrálním nervovém systému, kde se snižuje syntéza prostaglandinů. Zároveň vv periferních tkáních není syntéza prostaglandinů prakticky narušena, což vysvětlujelék nemá protizánětlivý účinek.
Tento úhel pohledu však i přes svou atraktivitu není obecně přijímán.Údaje, které sloužily jako základ pro tuto hypotézu, byly získány v experimentech naCOX psů. Proto není známo, zda jsou tyto závěry platné pro lidi a zda majíklinický význam. Pro rozumnější závěr vícerozsáhlé výzkumy a přímé důkazy o existenci speciálenzym COX-3, který se podílí na biosyntéze prostaglandinů v centrálním nervovém systému, a možnost jehoselektivní inhibice paracetamolem. V současné době je otázka mechanismuúčinek paracetamolu zůstává otevřený.
Z hlediska analgetické a antipyretické účinnosti je paracetamol přibližně
odpovídá kyselině acetylsalicylové (aspirinu). Rychle a úplně se vstřebává z
zažívací trakt. Maximální koncentrace v krevní plazmě se stanoví prostřednictvím
30-60 min. t 1/2 = 1-3 hodiny V malé míře se váže na bílkoviny krevní plazmy.
Metabolizováno v játrech. Vytvořené konjugáty (glukuronidy a sulfáty) A
nezměněný paracetamol se vylučuje ledvinami.
Droga se používá při bolestech hlavy, myalgii, neuralgii, artralgii, bolestech v
pooperační období, pro bolest způsobenou zhoubné nádory, Pro
snížení teploty při horečce. Je dobře snášen. V terapeutických dávkách
zřídka způsobuje vedlejší účinky. Možná kůže
Skrytý text
1 Paracetamol je součástí mnoha kombinované léky(coldrex, solpadein, panadein, citramon-P atd.).
alergické reakce.
Na rozdíl od kyseliny acetylsalicylové nemá
má škodlivý účinek na žaludeční sliznici a neovlivňuje agregaci
krevní destičky (protože neinhibuje COX-1). Hlavní nevýhodou paracetamolu je jeho malá
terapeutickou šíři. Toxické dávky překračují maximální terapeutický úhrn
2-3krát. Na akutní otravy Paracetamol může způsobit vážné poškození jater a
ledvina Jsou spojeny s akumulací toxického metabolitu - N-acetyl-p-benzochinoniminu. Při užívání terapeutických dávek je tento metabolit inaktivován v důsledku konjugace s glutathionem. Při toxických dávkách nedochází k úplné inaktivaci metabolitu. Zbývající část aktivního metabolitu interaguje s buňkami a způsobuje jejich smrt. To vede k nekróze jaterních buněk a renálních tubulů (24-48 hodin po otravě). Léčba akutní otravy paracetamolem zahrnuje výplach žaludku, použití aktivního uhlí a podávání acetylcystein(zvyšuje produkci glutathionu v játrech) a methionin(stimuluje proces konjugace).
Úvod acetylcystein a methioninúčinný v prvních 12 hodinách po otravě, dokud nenastanou nevratné buněčné změny.
paracetamolširoce používané v dětská praxe jako lék proti bolesti a
antipyretikum. Jeho relativní bezpečnost pro děti do 12 let
je způsobena jejich nedostatkem systému cytochromu P-450, a proto převažuje
sulfátová biotransformační dráha paracetamol. Toxické metabolity však nejsou
jsou vytvořeny.
Léky z různých farmakologických skupin s analgetickou složkou účinku
Zástupci různých skupin neopioidních látek mohou mít poměrně výrazné
analgetická aktivita.
klonidin
Jedním z těchto léků je? 2-adrenergní agonistaklonidin, používaný jako antihypertenzivum. Vpokusy na zvířatech ukázaly, že z hlediska analgetické aktivity to
lepší než morfin. Analgetický účinek klonidinu je spojen s jeho účinkem na
segmentální a částečně na suprasegmentálních úrovních a projevuje se především s
účast? 2-adrenergní receptory. Lék inhibuje hemodynamickou odpověď na bolest.
Dýchání není depresivní. Nevyvolává drogovou závislost.
Klinická pozorování potvrdila výrazný analgetický účinek
klonidin(pro infarkt myokardu, v pooperačním období, pro bolesti spojené s
nádory atd.). aplikace klonidin omezena jeho sedativy a hypotenzívlastnosti. Obvykle se podává pod membrány míchy.
amitriptylin A imizin
amitriptylin A imizina. Je zřejmé, že mechanismus jejich analgetik
účinek je spojen s inhibicí neuronálního vychytávání serotoninu a norepinefrinu
sestupné cesty, řídící vedení nociceptivních podnětů v dorzálních rozích
mícha. Ty jsou účinné hlavně u chronických
bolest. Nicméně v kombinaci s některými antipsychotiky (např.
fluorofenazin), pro které se také používají silná bolest spojené s postherpetickým
neuralgie a fantomové bolesti.
oxid dusičitý
Analgetický účinek je charakteristický oxid dusičitý, používá se k inhalaci
anestézie Účinek se dostavuje při subnarkotických koncentracích a lze jej použít
k úlevě od silné bolesti na několik hodin.
ketamin
Derivát fencyklidinu ketamin, používaný pro Celková anestezie(pro tzv. disociativní anestezii). Je to nekompetitivní antagonista glutamátových NMDA receptorů.
difenhydramin
Některá antihistaminika, která blokují receptory histaminu H1
má také analgetické vlastnosti (např. difenhydramin). Je to možné
histaminergní systém se podílí na centrální regulaci vedení a
vnímání bolesti. Řada antihistaminik má však více široký rozsah
účinky a mohou ovlivnit jiné systémy mediátorů/modulátorů bolesti.
antiepileptika
Skupina antiepileptik, která blokují sodíkové kanály, má také analgetický účinek - karbamazepin, valproát sodný, difenin, lamotrigin,
gabapentin atd. Používají se při chronické bolesti. Zejména,
karbamazepin snižuje bolest při neuralgii trojklaného nervu. Gabapentin
se osvědčila při neuropatické bolesti (diabetická neuropatie,
postherpetická a trigeminální neuralgie, migréna).
jiný
Analgetické účinky byly také zjištěny u některých agonistů receptoru GABA.
(baklofen 1, THIP2).
1 agonista receptoru GABAB.
2 Agonista receptoru GABAA. Podle chemická struktura představuje 4,5,6,7 -
tetrahydro-isoxazolo(5,4-c)-pyridin-3-ol.
Analgetické vlastnosti byly také zaznamenány v somatostatin a kalcitonin.
Samozřejmostí je hledání vysoce účinných neopioidních analgetik centrálního
akce s minimálními vedlejšími účinky a bez narkotické aktivity
je zvláště zajímavá pro praktické lékařství.
1. Nenarkotická centrálně působící analgetika jsou neopioidní léky, které se primárně používají jako léky proti bolesti.
Paracetamol (inhibitor COX s převážně centrálním účinkem)
Oxid dusný (anestetikum)
Karbamazepin (blokátor Na+ kanálů)
Amitriptylin (inhibitor vychytávání neuronového serotoninu a NA)
klonidin
2. Různé léky , které mají spolu s hlavním účinkem (psychotropní, hypotenzní, antialergický) i dosti výraznou analgetickou aktivitu.
paracetamol je aktivní neopioidní (nenarkotické) analgetikum. Vyznačuje se analgetickými a antipyretickými účinky. Mechanismus účinku je spojen s jeho inhibičním účinkem na cyklooxygenázu typu 3 (COX 3), což vede k poklesu syntézy prostaglandinů v centrálním nervovém systému.
aplikace: při bolestech hlavy, myalgii, neuralgii, artralgii, při bolestech v pooperačním období, při bolestech způsobených zhoubnými nádory, ke snížení teploty při horečce. V terapeutických dávkách zřídka způsobuje vedlejší účinky. Alergické kožní reakce jsou možné. Na rozdíl od kyseliny acetylsalicylové nemá škodlivý účinek na žaludeční sliznici a neovlivňuje agregaci krevních destiček. Hlavní nevýhodou paracetamolu je jeho malý terapeutický rozsah. Toxické dávky překračují maximální terapeutické dávky pouze 2-3x.
klonidin - zástupce skupiny neopioidních látek s analytickou aktivitou, α2-adrenergní agonista používaný jako antihypertenzivum. Analgetický účinek klonidinu je spojen s jeho ovlivněním na segmentálních úrovních a projevuje se zejména za účasti α2,-adrenergních receptorů. Lék inhibuje hemodynamickou odpověď na bolest. Dýchání není depresivní. Nevyvolává drogovou závislost.
Analgetická účinnost - při infarktu myokardu, v pooperačním období, při bolestech spojených s nádory. Použití klonidinu je omezeno jeho sedativními a hypotenzními vlastnostmi.
Amitriptylin a imizin : mechanismus jejich analgetického účinku je spojen s inhibicí neuronálního vychytávání serotoninu a NA v sestupných drahách, které řídí vedení nociceptivních podnětů v dorzálních rozích míšních. Tato antidepresiva jsou účinná hlavně u chronické bolesti.
Oxid dusný je lék proti bolesti pro inhalační anestezii.
ketamin - pro celkovou anestezii. Je to nekompetitivní antagonista glutamátových NMDA receptorů.
Skupina antiepileptik, která blokují sodíkové kanály - analgetická aktivita: karbamazepin, difenin.
Antipsychotika (klasifikace, mechanismus účinku, farmakologické účinky, indikace k použití, vedlejší účinky)
Neuroleptika - velká skupina psychofarmak, která mají antipsychotické, uklidňující a sedativní účinky.
Antipsychotická aktivita spočívá ve schopnosti drog eliminovat produktivní psychické symptomy – bludy, halucinace, motorické rozrušení, charakteristické pro různé psychózy, a také oslabit poruchy myšlení a vnímání vnějšího světa.
Mechanismus antipsychotického účinku antipsychotika mohou být spojena s inhibicí dopaminových D2 receptorů v limbickém systému. S tím je spojen i výskyt vedlejšího účinku této skupiny léků – extrapyramidové poruchy farmaky indukovaného parkinsonismu (hypokineze, rigidita a třes). Blokáda dopaminových receptorů antipsychotiky je spojena se snížením tělesné teploty, antiemetickým účinkem a zvýšením uvolňování prolaktinu. Na molekulární úrovni antipsychotika kompetitivně blokují dopamin, serotonin, α-adrenergní receptory a M-cholinergní receptory v postsynaptických membránách neuronů v centrálním nervovém systému a na periferii a také zabraňují uvolňování transmiterů do synaptické štěrbiny a jejich zpětné vychytávání.
Sedativní účinek neuroleptik souvisí s jejich účinkem na ascendentní retikulární formaci mozkového kmene.
Nenarkotická analgetika(antalgika) na rozdíl od omamných látek nepůsobí na vyšší nervová činnost lidé, nezpůsobují drogovou závislost. Analgetický účinek léků je méně intenzivní než u morfinu, v literatuře se nazývají mírná (mírná) analgetika. Tyto léky jsou účinné při bolestech zánětlivého původu, včetně bolestí hlavy, zubů, svalů, kloubů a neuralgických bolestí. Kromě analgetického účinku mají nenarkotická analgetika účinek antipyretický a protizánětlivý.
Mezi nenarkotická analgetika patří syntetická léčiva z salicylové deriváty kyseliny (kyselina acetylsalicylová, methylsalicylát), deriváty pyrazolon(analgin, butadion), deriváty anilin(fenacetin, paracetamol) a další nesteroidní protizánětlivé léky.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) jsou skupinou léků, které mají výrazné protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinky. Účinek NVPS spočívá v blokování určitých enzymů, které podporují tvorbu biologicky aktivních látek spouštějících zánětlivou reakci. Hlavními indikacemi pro použití nesteroidních protizánětlivých léků jsou onemocnění svalů a kloubů, horečka, bolest hlavy, snížená srážlivost krve. Nejnebezpečnějšími vedlejšími účinky NSAID jsou exacerbace peptický vředžaludku a dvanáctníku, stejně jako alergie. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) jsou skupinou léků, které nepatří do skupiny steroidních hormonů a mají výrazný protizánětlivý účinek.
Bolest, zánět a horečka jsou stálé znaky téměř všechny nemoci. V lidském těle jsou všechny tyto tři jevy charakteristické pro onemocnění řízeny skupinou biologicky aktivních látek (prostaglandinů), které jsou produkovány v tkáních postižených onemocněním. Působí na cévy a nervy v místě rány nebo v nemocném orgánu, způsobují otoky, zarudnutí a bolestivost. V lidském mozku aktivují prostaglandiny centrum odpovědné za zvýšení tělesné teploty a způsobují horečku (teplotu).
Účinek nesteroidních protizánětlivých léků spočívá v inhibici tvorby prostaglandinů, které následně odstraní bolest, zánět a teplotu. Většina protizánětlivých léků má skutečně výrazný analgetický a antipyretický účinek.
Kromě toho, že protizánětlivé léky odstraňují horečku a zánět, ovlivňují srážlivost krve a dělají ji tekutější, a proto jsou široce používány při léčbě řady kardiovaskulární choroby(ateroskleróza, angina pectoris, srdeční selhání atd.).
Pro naše tělo jsou všechny nesteroidní protizánětlivé léky cizorodými látkami. Lidské tělo má svůj protizánětlivý systém, který se spouští v případě těžkého zranění nebo stresu. Hlavní protizánětlivý účinek v lidském těle má řada adrenálních steroidních hormonů (glukortikoidů), jejichž syntetické analogy se používají při výrobě hormonálních protizánětlivých léků.
Termín "nesteroidní" znamená, že léky z skupiny NSAID nepatří do skupiny steroidních hormonů a jsou prosté řady vedlejších účinků specifických pro léky z této skupiny.
Používají se nesteroidní protizánětlivé léky:
Jako antipyretikum pro: léčbu horečky, na pozadí různých onemocnění u dětí a dospělých
Jako protizánětlivé NSAID léky používá se k léčbě: onemocnění pohybového aparátu (artritida, osteochondróza, kýla meziobratlová ploténka, myositida, s modřinami a výrony)
Jako lék proti bolesti se nesteroidní protizánětlivé léky používají při léčbě: migrén a jiných bolestí hlavy, menstruačních bolestí a některých gynekologická onemocnění, při léčbě žlučových nebo ledvinových kolik atd.
Nesteroidní protizánětlivé léky se používají jako angioplatestičky k léčbě:
Koronární onemocnění srdce, prevence srdečního infarktu a mrtvice.
38. Psychofarmaka se sedativním účinkem: antipsychotika (neuroleptika) - deriváty fenothiazinu, butyrofenonu aj.), trankvilizéry (anxiolytika), sedativa(bromidy, rostlinné přípravky aj.), antidepresiva (thymoleptika).
39. Neuroleptanalgezie, ataralgezie.
Léky proti bolesti ve formě tablet jsou analgetika různých farmakologických tříd, která odstraňují nebo zmírňují bolest. Mohou být nazývány nejoblíbenějšími pro lidi, protože bolest doprovází jakoukoli nemoc.
Populární léky proti bolesti má na rtech každý. Jsou široce inzerovány v televizi a jsou přítomny v domácí lékárnička. Každý z nich má své vlastní vlastnosti a společné rysy. Je důležité vědět, které z nich je v konkrétním případě nejlepší vybrat.
Klasifikace léků proti bolesti
Většina „pracuje“ na centrální úrovni nervový systém. Právě aktivace neuronů (v subkortikálních strukturách a mozkové kůře) způsobuje subjektivní bolestivé pocity. Některé se vážou na specifické receptory přímo v tkáních.
Rozdělení do skupin je založeno na mechanismu účinku. Na tom závisí síla analgetického účinku a závažnost negativní vliv na těle.
- Narkotický. Inhibují mozkové receptory, nejen ty, které jsou zodpovědné za vznik bolesti, ale i mnohé další. To vysvětluje velký počet nežádoucí účinky: prášky na spaní a sedativa, útlum dechových a kašelových center, zvýšený tonus střevních svalů a Měchýř, duševní poruchy(halucinace).
- Neomamné. Neutlačujte centrální nervový systém a nemít psychotropní vliv. Nic takového jako habituace neexistuje. Tento populární léky, známý většině lidí.
- Smíšený mechanismus. Nejoblíbenější je Tramadol.
- Obvodový. Zabraňuje šíření patologického vzruchu v tkáních těla. Kromě toho NSAID, salicyláty, deriváty pyrazolonu a další zmírňují zánět.
Pro pacienty není důležitá klasifikační skupina, ale specifika použití: v jakých případech je lepší jej použít, jaké má vedlejší účinky a pro koho je kontraindikován. Podívejme se na tyto problémy podrobněji.
Seznam účinných léků proti bolesti
Televize často inzeruje značky obsahující totéž účinná látka. V tomto případě „propagace“ značky není známkou její účinnosti. Každý by měl být předepsán s ohledem na mechanismus účinku, indikace a kontraindikace.
Ve vaší domácí lékárničce je několik analgetik. Jsou přijímáni do různé situace, neuvědomujíc si, že většina z nich je univerzální. Uveďme si účinné tablety.
Paracetamol (Efferalgan, Panadol)
Je to analgetikum-antipyretikum. Účinně snižuje teplotu. Blokuje tvorbu prostaglandinů, které zvyšují citlivost receptorů na mediátory bolesti, a termoregulační centrum v hypotalamu.
Předepsáno v následujících případech: bolest hlavy, bolest zubů, myalgie, bolestivá menstruace, úrazy, hemoroidy, popáleniny. Nežádoucí reakce objevují zřídka. K dispozici ve formě tablet a suspenze pro děti.
Kontraindikováno v dětství(do 1 měsíce), během těhotenství (III. trimestr), selhání ledvin, zánětlivá onemocnění gastrointestinální trakt Nemíchá se s alkoholem. Je předepsán v krátkém kurzu - ne více než 5-7 dní.
Kyselina acetylsalicylová (nesteroidní protizánětlivé léky). Předepisuje se při zánětech kloubů a svalů. Snižuje teplotu, ale k tomuto účelu se používá pouze u dospělých.
Působí nepříznivě na žaludek a střeva (při dlouhodobém užívání). Zakázáno pro bronchiální astma, hemoragická diatéza, erozivní a ulcerativní procesy gastrointestinálního traktu v akutním stadiu.
Průběh léčby by neměl přesáhnout sedm dní. Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou tíže v břiše, nevolnost, zvracení, závratě a tinitus. Dlouhodobé užívání nutno dohodnout s lékařem.
Nejznámější analgetikum, snižuje tělesnou teplotu a zánět. Předepisuje se stejným způsobem jako paracetamol - po chirurgické zákroky(v injekční formě), pro renální a jaterní koliku, traumatická zranění a modřiny.
Uvolňovací forma: tablety a injekční roztok. Zahrnuto v lytické směsi (spolu s papaverinem a difenhydraminem) - naléhavá potřeba snížit teplotu nebo zmírnit bolest.
Kontraindikováno do 3 měsíců, pro těhotné a kojící ženy, při těžkém poškození jater a ledvin. Není kompatibilní s alkoholem. Mezi nežádoucí účinky patří schopnost snižovat krevní tlak a vyvolávat alergie.
Ibuprofen (MIG, Nurofen)
Komplexní NSAID, blokuje několik mechanismů zánětlivá reakce. Účinně zmírňuje bolesti kloubů, bolesti zad, hlavy, bolesti zubů, myalgii, dysmenoreu a revmatoidní artritidu.
Existují tabletové formy, suspenze, rektální čípky. Používá se v pediatrii jako antipyretikum. Je považován za jeden z nejbezpečnějších, s výhradou dávkování specifických pro věk.
Kontraindikace jsou podobné jako u aspirinu, protože může způsobit erozivní změny na sliznici trávicího traktu. Nežádoucí účinky se objevují v případě předávkování nebo užívání déle než 3 dny. Jedná se o dyspeptické příznaky, slabost, hypotenzi.
Amidopyrin (pyramidon)
Patří do skupiny pyrazolonů s výraznou schopností snižovat tělesnou teplotu. Úleva od bolesti se týká všech typů bolesti střední a nízké intenzity.
Mezi indikacemi jsou na prvním místě neuralgie (vznikající v průběhu nervu), kloubní změny (artritida, artróza), revmatismus a horečnaté stavy u dospělých.
Zřídka předepisován dětem kvůli silnějším vedlejší efekty: na krvetvorbě, sliznici trávicího traktu. Zakázáno pro pacienty s bronchiálním astmatem, těhotné a kojící ženy. Byly popsány závažné případy alergie na amidopyrin.
Ortofen (Diclofenac, Voltaren)
NSAID, které je účinné především pro kloubní a bolest svalů. Má mírný antipyretický účinek. Blokuje syntézu prostaglandinů na úrovni mozku a v tkáních různých orgánů.
Zmírňuje otoky kloubů, zvyšuje rozsah pohybu. Snižuje otoky tkání při zánětu. Předepsáno v pooperačním období a po úrazech. Obvykle se nepoužívá ke snížení tělesné teploty.
Kontraindikováno pro bronchiální astma, problémy se žaludkem a střevy, ledvinami a selhání jater. Není předepsáno ženám ve třetím trimestru těhotenství a mladistvým do 18 let.
Lék ze skupiny spazmolytik. Blokuje hladké svaly trávicího traktu, cévy včetně mozku a průdušek. Používá se při spastické bolesti (cholecystitida, enterokolitida, renální kolika, angina pectoris).
Kromě toho, že je to analgetikum, má hypotenzní účinek(snižuje arteriální tlak), zmírňuje záchvaty, uklidňuje (sedativní účinek). Zpomalením intrakardiálního vedení zmírňuje záchvat tachykardie.
Kontraindikováno u dětí do 6 měsíců, s AV srdeční blokádou, renálním selháním, glaukomem a alergické reakce na složkách léku. Dostupné v různých dávkových formách.
Komplexní lék. Obsahuje NSAID (metamizol sodný, podobný pyramidonu), spazmolytikum (derivát piperidinu, který zcela kopíruje účinky papaverinu) a M-anticholinergní blokátor (fenpiverinium bromid), který zesiluje antispasmodický účinek.
Indikace jsou velmi podobné papaverinu: onemocnění žaludku a střev (spastická kolitida, gastritida), žlučových cest, onemocnění urolitiázy, dysmenorea, patologie močového měchýře (cystitida) a ledvin (pyelonefritida).
Kontraindikace: podezření na „ akutní žaludek“ (chirurgická patologie vyžadující urgentní chirurgický zákrok), selhání ledvin a jater, glaukom a další.
Nejsilnější léky proti bolesti
Bohužel mnoho ostrých a chronická onemocnění doprovázené silnou bolestí, která činí život pacienta nesnesitelným. V takových případech se neobejdete bez silných analgetik. Většina z nich se používá pod přísným lékařským dohledem v nemocnici nebo je předepsána na předpis.
Léky z následujícího seznamu byste měli užívat opatrně. Většina má silné vedlejší účinky a mnoho kontraindikací. Při dlouhodobé léčbě může být návykový.
Prodává se v lékárnách pouze na lékařský předpis. Smíšený typ - narkotický a nenarkotický, díky čemuž je účinný při silné bolesti. Není tak návykový jako čisté opioidy a není depresivní dýchací centrum.
Oblíbené v onkologii, traumatologii, chirurgii (v pooperačním období), kardiologii (u akutního infarktu myokardu) a při bolestivých lékařských zákrocích. K dispozici ve formě kapek, injekčního roztoku, rektálních čípků.
Nepředepisuje se u stavů s útlumem nervového systému (otravy alkoholem a drogami), u dětí, se závažným selháním ledvin a jater. V těhotenství používejte pouze ze zdravotních důvodů.
Týká se narkotických analgetik s centrálním účinkem. Používá se pro stavy, které nelze zmírnit nenarkotické drogy: na popáleniny, zranění, onkologická onemocnění, infarkt myokardu a mnoho dalších stavů.
K dispozici ve formě tablet a injekčního roztoku. Prodává se v lékárnách pouze na předpis. Je to droga, která podléhá přísnému hlášení. Obvykle se používá v nemocničních zařízeních.
Kontraindikováno v případech deprese dechového centra nebo nesnášenlivosti jednotlivých složek. Seznam situací, kdy by měl být promedol používán s opatrností, je velmi rozsáhlý. Nežádoucí reakce se mohou objevit ze všech tělesných systémů.
Týká se centrálních narkotických přírodních analgetik. Aktivně se používá k léčbě suchého kašle díky své schopnosti blokovat centrum kašle.
Mechanismem analgetického účinku je stimulace opiátových receptorů v různých orgánech, včetně mozku. Díky tomu se mění emoční vnímání vjemů.
Ve srovnání s jinými léky této skupiny méně tlumí dechové centrum. Používá se k léčbě migrén a (bolest se objevuje se silným bolestivým kašlem).
NVPP působí pouze jako analgetikum. Nedokáže snížit tělesnou teplotu a bojovat proti zánětu. Síla je blízko narkotická analgetika, ale nemá jejich vedlejší reakce.
Vzhledem k tomu, že nezpůsobuje depresi centrálního nervového systému a závislost, lze jej použít dlouho pro silnou bolest jakékoli lokalizace: onkologie, popáleniny, bolesti zubů, trauma, neuralgie.
Kontraindikováno u peptických vředů a nesnášenlivosti složek. Nepoužívá se u pediatrů a těhotných žen (č klinické testy). Nepříznivý vlivčasto neovlivňuje tělo: nevolnost, zvracení, tíže v žaludku, ospalost.
nimesulid („Nise“, „Aponil“)
NSAID patří do nové generace, protože působí selektivně. Inhibuje syntézu prostaglandinů v místě zánětu, ale neovlivňuje zdravou tkáň. Díky tomu je bezpečnější a má širší možnosti použití.
Má protizánětlivé, analgetické, antipyretické a antiagregační účinky. Oblíbené při bolestech pohybového aparátu (artritida, artróza, myalgie, radikulitida a další onemocnění). Je účinný i při bolestech hlavy a algodismenoree.
Kontraindikace se neliší od kontraindikací pro tuto skupinu. Nepoužívat v těhotenství, v dětství, při zhoršené funkci jater a ledvin, erozivní a ulcerózní léze gastrointestinálního traktu a bronchiálního astmatu.
KAPITOLA 8 LÉKY PROTI BOLESTI (ANALGETIKA)
KAPITOLA 8 LÉKY PROTI BOLESTI (ANALGETIKA)
Příčina akutní a chronické bolest mohou být buď organické nebo psychogenní poruchy. Bolest nastává, když má škodlivé účinky na kůži, sliznice, vazy, svaly, klouby a vnitřní orgány. Často je bolest způsobena dysfunkcí samotného nervového systému. Jde o tzv. neuropatické bolesti spojené s přímým poraněním periferních nervů nebo mozkové tkáně, ischemií, infekcí, nádorovým bujením atp.
Vzhledem k velmi vysoké prevalenci patologické procesy doprovázená bolestí 1, která může přetrvávat měsíce a roky, lze význam léků proti bolesti jen stěží přeceňovat. Odstranění nebo zmírnění bolesti pomocí analgetik zlepšuje fyzické a duševní stav pacienta, což má příznivý vliv na jeho profesní i společenský život.
Pocity bolesti jsou vnímány speciálními receptory, které se nazývají „nociceptory“ 2. Jsou umístěny na zakončeních větvených aferentních vláken umístěných v kůži, svalech, kloubních pouzdrech, periostu, vnitřních orgánech atd. Škodlivými (nociceptivními) podněty mohou být mechanické, tepelné a chemické vlivy. Příčinou bolesti je často patologický proces (například zánět). Je známo, že endogenní látky, působící na nociceptory, mohou způsobovat bolest (bradykinin, histamin, serotonin, ionty draslíku atd.). Prostaglandiny (například E 2) zvyšují citlivost nociceptorů na chemickou (a tepelnou) stimulaci.
Impulzy způsobené bolestivou stimulací se šíří podél C- a A δ - vláken a vstupují do dorzálních rohů míšních (obr. 8.1). Zde dochází k prvnímu přechodu z aferentních vláken na interneurony. Odtud se vzrušení šíří po řadě cest. Jedním z nich jsou vzestupné aferentní dráhy. Vedou vzruch do nadložních úseků - retikulární formace, thalamu, hypotalamu, bazálních ganglií, limbického systému a mozkové kůry. Kombinovaná interakce těchto struktur vede k vnímání a hodnocení bolesti s následnými behaviorálními a autonomními reakcemi. Druhým způsobem je přenos vzruchů na motorické neurony míchy, který se projevuje motorickým reflexem. Třetí cesta se provádí v důsledku excitace neuronů v postranních rozích, v důsledku čehož se aktivuje adrenergní (sympatická) inervace.
Fungování neuronů zadní rohy mícha je regulována supraspinálním antinociceptivním systémem. Ten je reprezentován komplexem struktur 3, které mají sestupný inhibiční účinek na přenos podnětů bolesti z primárních aferentních vláken do interneuronů. Například bylo prokázáno, že elektrická stimulace periakvaduktální šedé hmoty nebo retikulárního jádra paragiantních buněk nebo mikroinjekce do
1 Chronická bolest postihuje 8–30 % dospělé populace.
2 Z lat. noceo- Poškozuji.
3 Patří mezi ně jádra středního mozku (periaqueduktální šedá hmota - periakveduktální šedá), medulla oblongata (velké jádro raphe - nucleus raphe magnus; velká buňka, obří buňka, paragiantní buňka a laterální retikulární jádra - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis; modrá skvrna - locus coeruleus) atd.
Rýže. 8.1.Dráhy bolesti. NR - nociceptivní podráždění; Serot. - serotonergní vlákna; Noradr. - noradrenergní vlákna; Enk. - enkefalinergní vlákna; mínus - brzdný účinek."1 - periakveduktální šedá hmota;2 - velké jádro stehu;3 - modrá skvrna; 4 - velkobuněčné retikulární jádro;5 - obří buněčné retikulární jádro;6 - jádro paragiantní buňky.
Tyto enkefaliny způsobují snížení citlivosti na bolest. Sestupná inhibice se provádí v důsledku serotonergních, noradrenergních a samozřejmě peptidergních (enkefalinergních atd.) neuronů.
Rovněž je třeba vzít v úvahu přítomnost významného počtu různých endogenních peptidů, včetně těch s analgetickou aktivitou. (enkefaliny, β-endorfiny, dynorfiny, endomorfiny), stejně jako algetické 1 vlastnosti (například látka P). Ty druhé způsobují nebo zesilují bolest. Navíc endogenní peptid tzv nociceptin. Specificky interaguje se speciálními receptory, které se liší od opioidních receptorů 2 a podílí se na regulaci nocicepce (snižuje práh citlivosti na bolest). Další peptid - nocystatin má antinociceptivní účinek. V mozkové tkáni se tvoří i mnoho dalších biologických látek. účinné látky, které mohou hrát roli nejen mediátorů, ale i modulátorů přenosu podnětů bolesti 3. Některé neurohormony také působí jako posledně jmenované.
Peptidy s analgetickou aktivitou (opioidy) interagují se specifickými opioidními receptory, které se nacházejí ve většině struktur podílejících se na vedení a vnímání bolesti. Bylo identifikováno několik typů opioidních receptorů, které se liší citlivostí na endogenní a exogenní opioidy.
Excitace každého typu receptoru je spojena s určitými fyziologické účinky(Tabulka 8.1).
Tabulka 8.1.Typy opioidních receptorů: endogenní ligandy, lokalizace, účinky
Synonyma jsou uvedena v závorkách.
Byla také identifikována řada podtypů opioidních receptorů, které mají určitý funkční význam. Supraspinální analgezie je tedy spojena s podtypy μ 1 -, κ 3 -, 5 1 - a 5 2 - a spinální analgezie - s podtypy μ 2 -, δ 2 - a k 1 -.
1 Algesis(řecky) - pocit bolesti.
2 ORL1 - receptor podobný opioidům (protein podobný opioidnímu receptoru). Označuje se také jako receptor N/OFQ (nociceptin/orfanin FQ), OP 4 nebo NOP.
3 Informace o vaniloidních (kapsaicinových) receptorech a jejich ligandech viz str. 165.
V těle tak funguje komplexní neurohumorální antinociceptivní systém. Při jeho nedostatečnosti (s nadměrně výraznými nebo déletrvajícími škodlivými účinky) je nutné bolest tlumit pomocí léků proti bolesti.
Analgetika 1- léky, které s resorpčním účinkem selektivně potlačují citlivost na bolest. Nevypínají vědomí ani nepotlačují jiné typy citlivosti. Na základě farmakodynamiky odpovídajících léků jsou rozděleny do následujících skupin.
já Drogy s převážně centrálním účinkem A. Opioidní (narkotická) analgetika
1. Agonisté
2. Agonisté-antagonisté a parciální agonisté
B. Neopioidní léky s analgetickou aktivitou
1. Neopioidní (nenarkotická) analgetika (deriváty para-aminofenolu)
2. Přípravky z různých farmakologické skupiny s analgetickou složkou účinku
II. Léky s převážně periferním účinkem
Neopioidní (nenarkotická) analgetika (deriváty kyseliny salicylové, pyrazolonu atd.; viz kapitola 24 v části „Nesteroidní protizánětlivé léky“). Tato kapitola se bude zabývat analgetiky, která působí primárně na centrální nervový systém.
8.1. OPIOIDNÍ (NARKOTICKÁ) ANALGETIKA A JEJICH ANTAGONISTY
Farmakologické účinky opioidních analgetik a jejich antagonistů jsou způsobeny interakcí s opioidními receptory, které se nacházejí jak v centrálním nervovém systému, tak v periferních tkáních.
Na základě principu interakce analgetik této skupiny s opioidními receptory mohou být prezentovány ve formě následujících skupin.
Agonisté
Morfin Promedol Fentanyl Sufentanil Agonisté-antagonisté a částeční agonisté Pentazocin Nalbufin Butorfanol Buprenorfin
Mnoho opioidních analgetik patří do první skupiny látek. V této funkci však mohou být také použiti agonisté-antagonisté, pokud dominují jejich agonistické vlastnosti (například pentazocin), stejně jako parciální agonisté. Protože tato analgetika interagují s opioidními receptory, nazývají se opioidy.
Opioidní analgetika mají výrazný tlumivý účinek na centrální nervový systém. Má analgetický, hypnotický a antitusický účinek. Většina z nich navíc mění náladu (nastává euforie) a vyvolává drogovou závislost (psychickou i fyzickou).
Do skupiny opioidních analgetik patří řada léčiv získaných jak z rostlinných materiálů, tak synteticky.
1 Původ termínu analgetikum viz kapitola 5.
Agonisté opioidních receptorů
Alkaloid 1 morfin je široce používán v lékařské praxi. Je izolován z opia 2, což je zmrzlá mléčná šťáva vytékající z řezů hlav hypnotického máku - Papaversomniferum(obr. 8.2). Opium určené pro lékařské účely musí obsahovat alespoň 10 % morfinu. Celkem opium obsahuje více než 20 alkaloidů.
Některé opiové alkaloidy patří podle chemické struktury k derivátům fenantrenu, jiné k derivátům isochinolinu.
Deriváty fenantrenu (morfin, kodein aj.) se vyznačují především tlumivým účinkem na centrální nervový systém (analgetikum, antitusikum), na hladké svalstvo působí přímo antispasmodicky isochinolinové alkaloidy (papaverin aj.).
V této části bude z opiových alkaloidů považován za typického zástupce opioidních (narkotických) analgetik pouze morfin.
Hlavním účinkem morfinu je jeho analgetický účinek. Morfin má poměrně výraznou selektivitu analgetického účinku. Jiné typy citlivosti (taktilní, teplotní citlivost, sluch, zrak)
nie) v terapeutických dávkách netlumí.
Mechanismus analgetického účinku morfinu není zcela objasněn. Nicméně je důvod se domnívat, že se skládá z následujících hlavních složek: 1) inhibice procesu interneuronálního přenosu bolestivých impulsů v centrální části aferentní dráhy a 2) poruchy subjektivního emočního vnímání, hodnocení bolesti a reakce na to 3.
Mechanismus analgetického účinku morfinu je dán jeho interakcí s opioidními receptory (μ > κ ≈ δ), jichž je agonistou. Stimulace opioidních receptorů morfinem se projevuje aktivací endogenního antinociceptivního systému a narušením interneuronálního přenosu podnětů bolesti na různých úrovních centrálního nervového systému. Tedy přímo
Rýže. 8.2. Prášky na spaní - Papaver somniferum L. (obsahuje alkaloidy morfin, kodein, papaverin aj.).
1 Význam termínu "alkaloid" viz část 1.3.
2 Z řečtiny opos- džus. Opium se získává ručně řezáním nezralých hlávek máku a následným sběrem na vzduchu sušené mléčné šťávy.
3 Za minulé roky Objevily se důkazy, že opioidy mají periferní složku analgetického účinku. Bylo tedy prokázáno, že v experimentu za podmínek zánětu opioidy snižují citlivost bolesti na mechanickou zátěž. Je zřejmé, že na modulaci bolesti v zanícených tkáních se podílejí opioidergní procesy.
V.A. SERTURNER (1783-1841). V roce 1806 izoloval alkaloid morfin z máku na spaní. Byl to první alkaloid získaný v purifikované formě.
inhibiční účinek morfinu na míšní neurony. V tomto případě dochází k narušení interneuronálního přenosu vzruchu na úrovni dorzálních rohů míšních. Důležitý je také vliv morfinu na supraspinální jádra, která se podílejí na sestupném řízení aktivity neuronů v dorzálních rozích míšních. Experiment ukázal, že zavedení morfinu do některých z těchto jader (např. do periakvaduktální šedé hmoty, do retikulárních paragiantních buněk a jader obřích buněk) způsobuje analgezii. O důležitosti sestupného systému svědčí i fakt, že destrukce velkého raphe nucleus významně snižuje analgetický účinek morfinu. Inhibiční účinek morfinu na přenos bolestivých impulzů v míše z primárních aferentních vláken do interneuronů tedy spočívá ve zvýšení sestupných inhibičních vlivů a v přímém inhibičním účinku na přenos interneuronů v míše. Tyto typy akcí jsou lokalizovány jak na postsynaptických neuronech, tak na úrovni presynaptických zakončení. V druhém případě morfin stimulací presynaptických opioidních receptorů na zakončeních primárních aferentací snižuje uvolňování mediátorů (například glutamátu, substance P) podílejících se na přenosu nociceptivních podnětů. Inhibice postsynaptických neuronů je způsobena jejich hyperpolarizací (díky aktivaci postsynaptických K + kanálů). Narušení interneuronálního přenosu v míše morfinem snižuje intenzitu impulsů vstupujících do vzestupných aferentních drah a také snižuje motorické a autonomní reakce (obr. 8.3).
Změna vnímání bolesti je zřejmě spojena nejen se snížením toku bolestivých impulzů do nadložních úseků, ale také s uklidňujícím účinkem morfia. To druhé samozřejmě ovlivňuje hodnocení bolesti a její emocionální konotaci, která má Důležité pro motorické a autonomní projevy bolesti. Role psychického stavu při posuzování bolesti je velmi důležitá. To stačí poznamenat pozitivní efekt placebo u některých bolestí dosahuje 35–40 %.
Uklidňující účinek morfinu může být způsoben jeho účinkem na neurony mozkové kůry, na aktivující vzestupnou retikulární formaci mozkového kmene, jakož i na limbický systém a hypotalamus. Je například známo, že morfin inhibuje aktivační reakci mozkové kůry (tlumí desynchronizaci EEG na vnější podněty), stejně jako reakci limbického systému a hypotalamu na aferentní impulsy.
Jedním z typických projevů psychotropního účinku morfia je stav, který způsobuje euforie 1, což je povznesená nálada,
1 Z řečtiny eu- Pokuta, fero- Snesu to.
Rýže. 8.3.Možné body působení morfia.
Analgetický účinek morfinu je způsoben jeho stimulačním účinkem na opioidní receptory na různých úrovních centrálního nervového systému.
1 - ovlivnění presynaptických receptorů primárních aferentací (vede ke snížení uvolňování mediátorů, např. substance P, glutamátu);2 - ovlivnění postsynaptických receptorů neuronů v dorzálním rohu míšním, což vede k inhibici jejich aktivity;3, 4 - aktivace antinociceptivního systému středního mozku a prodloužené míchy (centrální šedá hmota, raphe nuclei) zesiluje sestupný inhibiční účinek na vedení bolestivých impulsů v dorzálních rozích míšních;5 - inhibice interneuronálního přenosu impulsů bolesti na úrovni thalamu;6 - při zánětu snížení citlivosti zakončení aferentních nervů. PAG - periakveduktální šedá hmota; LC - locus coeruleus; NRM - velké jádro raphe; HA - adrenergní vlákna; Enk. - enkefalinergní vlákna; Serot. - serotonergní vlákna; minus - inhibiční účinek.
pocit duševní pohody, pozitivní vnímání prostředí a životních vyhlídek bez ohledu na realitu. Euforie je zvláště výrazná při opakovaném užívání morfia. Někteří lidé však zažívají opačný jev: špatné zdraví, negativní emoce (dysforie 1).
V terapeutických dávkách morfin způsobuje ospalost a za příznivých podmínek podporuje rozvoj spánku 2. Spánek navozený morfinem je obvykle povrchní a snadno přerušitelný vnějšími podněty.
Jedním z projevů centrálního působení morfinu je snížení tělesné teploty spojené s inhibicí termoregulačního centra umístěného v hypotalamu. Jasná hypotermie je však pozorována pouze při podávání velkých dávek morfinu. Morfin však může mít stimulační účinek na některá centra hypotalamu. To vede zejména ke zvýšení uvolňování antidiuretický hormon(vazopresin) a snížení diurézy.
Stažení zornic (mióza) pozorované při podávání morfinu (zejména v toxických dávkách) má také centrální geneze a je spojena s excitací center okulomotorického nervu. Ten je zjevně sekundární a vyskytuje se v důsledku účinku morfinu na překrývající se části centrálního nervového systému. Tento předpoklad je založen na skutečnosti, že morfin nezpůsobuje miózu u loupaných psů.
Významné místo ve farmakodynamice morfinu zaujímá jeho účinek na prodlouženou míchu a především na dýchací centrum. Morfin (počínaje terapeutickými dávkami) inhibuje dýchací centrum, snižuje jeho dráždivost na oxid uhličitý a reflexní účinky. Nejprve dochází ke snížení frekvence dýchání, které je kompenzováno zvýšením jejich amplitudy. Při zvýšení dávky na subtoxickou se dechový rytmus ještě více sníží, amplituda jednotlivých dechů a minutový objem se sníží. Často bývá abnormální dechový rytmus, event periodické dýchání(při toxických dávkách látky). V případě otravy morfinem nastává smrt na ochrnutí dýchacího centra.
Morfin inhibuje centrální složky reflexu kašle a má výraznou antitusickou aktivitu.
Morfin má zpravidla depresivní účinek na centrum zvracení. V některých případech však může způsobit nevolnost a zvracení. To je spojeno se stimulačním účinkem morfinu na chemoreceptory spouštěcí zóny (spouštěcí zóna), umístěné ve spodní části IV komory a aktivující centrum zvracení (viz obr. 15.3). Morfin stimuluje centrum bloudivých nervů, zejména v velké dávky. Objevuje se bradykardie. Na vazomotorické centrum nemá prakticky žádný účinek. Míšní reflexy se obvykle nemění, když je morfin podáván v terapeutických dávkách ve velkých dávkách, jsou potlačeny.
Účinek morfinu na centrální nervový systém je tedy značně různorodý (tab. 8.2).
Morfin má výrazný účinek na mnoho orgánů hladkého svalstva obsahující opioidní receptory. Na rozdíl od opiových alkaloidů isochinolinové řady (například papaverin) morfin stimuluje hladké svaly a zvyšuje jejich tonus.
1 Z řečtiny dys- popření, fero- Snesu to.
2 Morfin získal své jméno díky svému hypnotickému účinku (na počest řecký bůh sny o Morfeovi).
Tabulka 8.2.Hlavní účinky morfia
Z gastrointestinálního traktu je pozorováno zvýšení tonusu svěračů a střev, snížení intestinální motility, což podporuje pohyb jeho obsahu, a zvýšení segmentace střeva. Kromě toho se snižuje sekrece slinivky břišní a sekrece žluči. To vše zpomaluje pohyb tráveniny střevy. Tomu napomáhá i intenzivnější vstřebávání vody ze střev a zhutňování jejího obsahu. V důsledku toho se vyvíjí zácpa (zácpa).
Morfin může výrazně zvýšit tonus Oddiho svěrače (svěrač hepatopankreatické ampulky) a žlučových cest, což narušuje proces vstupu žluči do střeva. Snižuje se také sekrece pankreatické šťávy.
Morfin zvyšuje tonus a kontraktilní aktivitu močovodů. Také tonizuje svěrač močového měchýře, což ztěžuje močení.
Vlivem morfinu se zvyšuje tonus svalů průdušek, což může být způsobeno jak jeho působením na svalové opioidní receptory, tak uvolňováním histaminu.
Morfin nemá prakticky žádný přímý účinek na krevní cévy.
V terapeutických dávkách obvykle nemění hladiny krevního tlaku. Při zvýšení dávky může způsobit mírnou hypotenzi, která je přičítána mírné inhibici vazomotorického centra a uvolňování histaminu. V důsledku účinků morfinu se může vyvinout ortostatická hypotenze.
Morfin není dostatečně dobře absorbován z gastrointestinálního traktu. Jeho značná část se navíc během prvního inaktivuje v játrech
procházet tím. V tomto ohledu pro rychlejší a výrazný efekt lék se obvykle podává parenterálně. Trvání analgetického účinku morfinu je 4-6 hodin. Je dáno poměrně rychlou biotransformací morfinu v játrech a jeho odstraněním z těla 1 . Morfin špatně proniká hematoencefalickou bariérou (do mozkové tkáně se dostane asi 1 % podané dávky). Morfin v nezměněné formě (10 %) a jeho konjugáty (90 %) jsou vylučovány primárně ledvinami a v malých množstvích (7-10 %) gastrointestinálním traktem, kde se dostávají do žluči.
Jako jedna z náhrad morfinu se někdy používá Omnopon (pantopon), což je směs hydrochloridů 5 opiových alkaloidů jak fenantrenové (morfin, kodein, thebain), tak isochinolinové (papaverin, narkotin) řady. Farmakodynamika omnoponu je obecně podobná jako u morfinu. Jedním z rozdílů je, že Omnopon zvyšuje tonus hladkého svalstva v menší míře než morfin.
Kromě morfia našlo uplatnění v lékařské praxi mnoho syntetických a polosyntetických léků. Struktury některých z nich jsou uvedeny níže.
Mezi tato analgetika patří deriváty piperidinu, které mají spektrum receptorového účinku podobné morfinu (μ > κ ≈ δ; tabulka 8.3). Jedním z léků této řady, který je v praxi široce používán, je promedol (trimeperidin hydrochlorid). Pokud jde o analgetický účinek, je 2-4krát nižší než morfin 2. Doba účinku je 3-4 hodiny Nevolnost a zvracení jsou méně časté než u morfinu. O něco méně tlumí dechové centrum.
Promedol (a analgetikum meperidin, který má podobnou strukturu a účinek) podléhají biotransformaci v těle za vzniku neurotoxického N-demethylovaného metabolitu. Ten stimuluje centrální nervový systém (možné jsou třesy, svalové záškuby, hyperreflexie, křeče). Metabolit má dlouhý poločas (t 1/2 = 15-20 hodin). Proto se promedol (a meperidin) doporučuje pouze pro krátkodobé užívání (do 48 hodin).
1 Byl izolován metabolit morfin-6-glukuronid. Je aktivnější než morfin a působí poněkud déle.
2 Pro dosažení požadovaného účinku se promedol používá ve větších dávkách než morfin.
Tabulka 8.3.Účinek opioidů na různé typy receptorů
1 Údaje od různých autorů o této skupině opioidů jsou protichůdné.
Poznámka. Plus - agonisté; plus v závorce - částeční agonisté; minus - antagonisté.
Tonus orgánů hladkého svalstva se snižuje (močovody, průdušky) nebo zvyšuje (střeva, žlučové cesty), ale je ve spasmogenním účinku horší než morfin. V malé míře zesiluje kontraktilní aktivitu myometria. Dobře se vstřebává z gastrointestinálního traktu.
Další zástupce derivátů piperidinu, fentanyl (sentonyl), má velmi vysokou analgetickou aktivitu. Podle experimentálních údajů získaných různými výzkumnými metodami je 100-400krát aktivnější než morfin 1. Výrazná vlastnost fentanyl je krátká doba trvání úlevy od bolesti, kterou způsobuje (20-30 minut při intravenózním podání). Účinek se rozvíjí během 1-3 minut. Fentanyl způsobuje výraznou (až zástavu dechu), ale krátkodobou depresi dechového centra.
Zvyšuje tonus kosterních svalů, včetně svalů hruď. Ten zhoršuje plicní ventilaci a ztěžuje umělé nebo asistované dýchání. Ke snížení svalového tonusu se obvykle používají antidepolarizační léky podobné kurare. Často dochází k bradykardii (lze ji odstranit atropinem). Metabolizuje se v játrech. K zastavení účinku však dochází především v důsledku redistribuce fentanylu v organismu (koncentrace fentanylu v centrálním nervovém systému klesá v důsledku zvýšení jeho obsahu v periferních tkáních).
Byly syntetizovány ještě aktivnější analogy fentanylu - sufentanil citrát a alfentanil. Podle farmakologické vlastnosti, včetně vedlejších účinků, jsou oba léky v podstatě podobné fentanylu. Při parenterálním podání však dochází k jejich účinku ještě rychleji než u fentanylu. Podle délky trvání analgezie a „poločasu“ (t 1 / 2) je lze seřadit v následujícím pořadí: fentanyl (t 1 / 2 = 3,6 hodiny) > sufentanil (t 1 / 2 = 2,7 hodiny) > alfentanil (t 1/2 = 1,3 hodiny). K zastavení účinku dochází také rychleji u sufentanilu a alfentanilu. Na rozdíl od fentanylu a sufentanilu má alfentanil typičtější hypotenzní účinek.
Je třeba mít na paměti, že trvání účinku fentanylu a jeho analogů závisí na věku pacienta (u starších lidí je delší) a na jaterní funkci (účinek se výrazně zvyšuje s cirhózou jater).
U všech agonistů opioidních receptorů se vyvine závislost (včetně síťování) a drogová závislost (psychická a fyzická).
Opioidní analgetika se používají při přetrvávající bolesti spojené s úrazy, předchozími operacemi, infarktem myokardu, zhoubnými nádory atd. Mnoho z těchto léků má výrazný antitusický účinek.
Fentanyl se používá především v kombinaci s antipsychotikem droperidolem (obě látky jsou součástí léku thalamonal; synonymum - Innovar) k neuroleptanalgezii 2.
1 Fentanyl se předepisuje v dávkách, které jsou 100krát nebo více nižší než dávka morfinu.
2 Neuroleptanalgezie je speciální typ celkové anestezie. Dosahuje se kombinovaným užíváním antipsychotik (neuroleptik), např. droperidolu (viz kap. 11; 11.1) a aktivního opioidního analgetika (fentanylová skupina). V tomto případě je antipsychotický (neuroleptický) účinek kombinován s výraznou analgezií . Vědomí je zachováno. Oba léky působí rychle a krátkodobě. To usnadňuje vstup a výstup z neuroleptanalgezie. Pokud se k lékům na neuroleptanalgezii přidává oxid dusný, nazývá se tato metoda celkové anestezie neuroleptanestezie. Navíc jedním z typů celkové anestezie používaných při chirurgických operacích je tzv vyvážená anestezie. Význam kombinované použití ultrakrátce působící barbiturát, opioidní analgetikum, antidepolarizující svalový relaxant a oxid dusný.
Opioidní analgetika jsou široce používána pro premedikaci před chirurgickými zákroky. Podává se morfin a lokální anestezie, protože zvyšuje účinek lokálních anestetik.
V posledních letech se k léčbě úspěšně používá transdermální fentanylový systém chronická bolest(Fentanylové náplasti se aplikují subkutánně každých 72 hodin).
Při použití opioidních analgetik (například promedol) k úlevě od bolesti během porodu je třeba vzít v úvahu, že všechna pronikají placentární bariérou a způsobují depresi fetálního dýchacího centra. Pokud i přes preventivní opatření u novorozence dojde k asfyxii, je do pupeční žíly injikován antagonista opioidních analgetik naloxon.
U bolestí způsobených křečemi žlučovodů nebo močovodů, dále u peptických vředů žaludku a dvanáctníku, střevních kolikách je spíše indikováno použití promedolu a omnoponu, protože zvyšují tonus hladkého svalstva méně než morfin. V těchto případech je však vhodné podávat tyto léky v kombinaci s m-anticholinergními blokátory (například atropinem) nebo myotropními spazmolytiky (jako je papaverin). Někdy se předepisují opioidní analgetika těžký kašel, stejně jako při dušnosti spojené se selháním levé komory.
Nežádoucí účinky mohou zahrnovat nevolnost, zvracení, bradykardii, zácpu atd. Léky by měly být používány s opatrností u pacientů s respiračním selháním nebo poruchou funkce jater. Jsou kontraindikovány u dětí do 3 let a ve stáří (kvůli inhibičnímu účinku na dýchací centrum).
Agonisté-antagonisté a parciální agonisté opioidních receptorů
Agonisté-antagonisté působí na různé typy opioidních receptorů odlišně: některé typy receptorů stimulují (agonistický účinek), jiné blokují (antagonistický účinek). Mezi takové léky patří pentazocin, butorfanol, nalbufin (viz tabulky 8.3 a 8.4).
Tabulka 8.4.Srovnávací charakteristiky opioidních analgetik
Poznámka. Počet plusů označuje závažnost účinku; ? - bezvýznamný účinek.
Prvním lékem tohoto typu zavedeným do lékařské praxe byl pentazocin (Lexir, Fortral). Ve srovnání s deriváty fenantrenu postrádá struktura pentazocinu jeden z kruhů. Lék je agonista δ- a κ-receptorů a antagonista μ-receptorů. Je horší než morfin v analgetické aktivitě a délce účinku. Pentazocin vzbudil pozornost tím, že jeho užívání má relativně nízké riziko lékové závislosti (ve srovnání s agonistickými opioidními analgetiky) (nevyvolává euforii, může vyvolat dysforii). Potlačuje dýchání poněkud méně než morfin a při použití je méně pravděpodobné, že se vyvine zácpa. Pentazocin způsobuje zvýšení tlaku v plicnici; Zvyšuje se centrální žilní tlak, což vede ke zvýšenému předpětí srdce. Zvyšuje činnost srdce. Vzhledem k těmto hemodynamickým účinkům by se pentazocin neměl používat během infarktu myokardu. Dobře se vstřebává z gastrointestinálního traktu. Pentazocin je také antagonistou agonistických opioidních analgetik, ale jeho účinek je slabě vyjádřen. Antagonismus se projevuje zejména tím, že při podávání pentazocinu osobám s drogovou závislostí na analgetiku opioidního agonisty se u nich rozvine abstinenční syndrom.
Mezi agonisty-antagonisty patří také butorfanol (Moradol, Stadol) a nalbufin (Nubain).
Butorfanol má farmakologické vlastnosti podobné pentazocinu. Je to agonista κ-receptoru a slabý antagonista μ-receptoru. Je 3-5krát aktivnější než morfin. Podobně jako pentazocin zvyšuje tlak v plicní tepně a zvyšuje práci srdce, a proto se nedoporučuje používat při infarktu myokardu. Dýchání je méně tlumivé než morfin. Léková závislost je méně často způsobena morfinem. Podává se intravenózně nebo intramuskulárně, někdy intranazálně (po 3-4 hodinách).
Nalbuphin je agonista κ receptoru a slabý antagonista μ receptoru. Jeho aktivita je přibližně stejná jako u morfinu. Farmakokinetika je podobná jako u morfinu. Nemá prakticky žádný vliv na hemodynamiku. Drogová závislost je vzácná (s přibližně stejnou frekvencí jako pentazocin). Po 3-6 hodinách podávejte parenterálně.
Buprenorfin (Buprenex) je částečný agonista μ-receptorů. Jeho analgetická aktivita převyšuje morfin 20-60krát a působí déle (pomalu disociuje ze spojení s opioidními receptory). Účinek se vyvíjí pomaleji než u morfia. Méně účinné než morfin gastrointestinální trakt. Nezvyšuje krevní tlak žlučník a pankreatického vývodu. V menší míře zpomaluje pohyb tráveniny střevy. Poměrně dobře se vstřebává z gastrointestinálního traktu (viz tabulka 8.5). Hlavní část nezměněného léčiva je vylučována střevy, metabolity ledvinami. Narkogenní potenciál je relativně nízký. Vysazení je méně závažné než u morfia.
Podávejte parenterálně a sublingválně (po 6 hodinách). Při sublingválním podání je biologická dostupnost přibližně 50 %.
1 Rozdíly v analgetické aktivitě se projevují různými dávkami léků. Pro praxi je však důležitější analgetická účinnost látek při použití v terapeutických dávkách. Ukazuje se, že posledně jmenovaný je prakticky stejný pro všechna opioidní analgetika uvedená v tabulce. 8.4.
Náhodné nebo úmyslné předávkování opioidními analgetiky vede k akutní otravě. Projevuje se jako omračování, ztráta vědomí a kóma. Dýchání je depresivní. Minutový objem dýchání se postupně snižuje. Objevuje se nepravidelné a periodické dýchání. Kůže bledé, studené, sliznice jsou cyanotické. Jeden z diagnostické příznaky akutní otrava morfinem a podobnými látkami je ostrá mióza (při těžké hypoxii se však zorničky rozšíří). Krevní oběh je narušen. Tělesná teplota klesá. Smrt nastává paralýzou dýchacího centra.
Tabulka 8.5.Farmakokinetika některých centrálně působících analgetik
Poznámka: i/n - intranazálně, i/v - intravenózně, i/m - intramuskulárně, subkutánně - subkutánně, i.n
Léčba akutní otravy opioidními analgetiky je následující. Nejprve je nutné provést výplach žaludku a také zavést adsorbenty a slaná laxativa. To je důležité zejména při enterálním podání látek a jejich neúplné absorpci.
S vyvinutým toxický účinek používat specifické antagonista opioidních analgetik Naloxon (Narcan), který blokuje všechny typy opioidních receptorů. Naloxon nemá vlastnosti agonisty opioidních receptorů. Zvrací nejen respirační depresi, ale také většinu ostatních účinků opioidních analgetik, včetně agonisticko-antagonistických. V případě předávkování buprenorfinem je naloxon mnohem méně účinný. Při perorálním podání se droga vstřebá, ale většina se při průchodu játry zničí. Naloxon se podává intravenózně a intramuskulárně. Účinek nastává rychle (asi po 1 minutě) a trvá až 2-4 hodiny.
Pro intravenózní podání Byl také vytvořen dlouhodobě působící (10 hodin) antagonista, nalmefen.
Při akutní otravě opioidními analgetiky může být nutné umělé dýchání. Kvůli poklesu tělesné teploty by měli být tito pacienti udržováni v teple. Pokud smrt na otravu opioidy, které jsou primárně metabolizovány v těle, jako je morfin, není
vstoupil v prvních 6-12 hodinách, prognóza je považována za příznivou, protože během této doby je většina podaného léku inaktivována.
Naltrexon je také univerzální antagonista opioidních analgetik. Je přibližně 2krát aktivnější než naloxon a působí mnohem déle (24-48 hodin). Nežádoucí účinky mohou způsobit nespavost, nevolnost, křečovité bolesti v břiše a bolesti kloubů. Určeno pouze pro enterální použití. Používá se především při léčbě závislosti na opioidech.
Jak již bylo uvedeno, kdy dlouhodobé užívání opioidních analgetik, vzniká drogová závislost (psychická i fyzická 1), která bývá příčinou chronické otravy těmito léky.
Vznik drogové závislosti se do značné míry vysvětluje schopností opioidních analgetik vyvolávat euforii. Zároveň se odstraňují nepříjemné emoce a únava, objevuje se dobrá nálada a sebevědomí, částečně se obnovuje pracovní kapacita. Euforii obvykle vystřídá citlivý, snadno přerušitelný spánek.
Při opakovaných dávkách opioidních analgetik vzniká závislost. Proto k dosažení euforie potřebují drogově závislí stále více vysoké dávky relevantní látky.
Náhlé ukončení podávání léku, který způsobil drogovou závislost, vede k fenomén deprivace (abstinence). Objevuje se strach, úzkost, melancholie a nespavost. Je možný neklid, agresivita a další příznaky. Mnoho fyziologických funkcí je narušeno. Někdy dochází ke kolapsu. V závažných případech může být příčinou abstinence fatální výsledek. Podávání opioidního analgetika zmírňuje příznaky deprivace. K abstinenci dochází také v případě, že na pozadí existující drogové závislosti je pacientovi podáván naloxon (stejně jako pentazocin).
Postupně přibývá chronických otrav. Klesá duševní a fyzická výkonnost, pozoruje se také citlivost kůže, vyhublost, žízeň, zácpa, vypadávání vlasů atd.
Léčba drogové závislosti na opioidních analgezích je velmi obtížný úkol. Je nutná dlouhodobá nemocniční léčba. Postupně snižujte dávku a frekvenci podávání opioidního analgetika. Podávají se opioidní analgetika dlouhé hraní s pomalejším zánikem účinku (podrobněji viz učebnice a příručky o závislostech a psychiatrii). Radikální vyléčení je však pozorováno u relativně malého procenta případů. U většiny pacientů dochází k relapsům. V tomto ohledu je to velmi důležité preventivní akce: Přísná kontrola nad skladováním, předepisováním a výdejem opioidních analgetik.
8.2. NEOPIOIDNÍ CENTRÁLNĚ PŮSOBÍCÍ LÉKY S ANALGETICKOU AKTIVITOU
Zájem o neopioidní analgetika je spojen především s hledáním účinných léků proti bolesti, které nevyvolávají závislost. Tento oddíl identifikuje 2 skupiny látek. Prvním jsou neopioidní léky, které se používají hlavně jako léky proti bolesti (neomamné).
1 Drogová závislost zvané morfin morfinismus.
centrálně působící analgetika). Druhou skupinu představují různé léky, které mají vedle hlavního účinku (psychotropní, hypotenzní, antialergické atd.) i poměrně výraznou analgetickou aktivitu.
I. Neopioidní (nenarkotická) centrálně působící analgetika (deriváty para-aminofenolu)
Tato část představí derivát para-aminofenolu, paracetamol, jako neopioidní analgetikum s centrálním účinkem.
Paracetamol (acetaminofen, Panadol, Tylenol, Efferalgan) 1, který je aktivním metabolitem fenacetinu, je široce používán v lékařské praxi.
Dříve používaný fenacetin je předepisován extrémně zřídka, protože způsobuje řadu nežádoucích vedlejších účinků a je poměrně toxický. Při dlouhodobém užívání a zejména při předávkování fenacetinem se tedy mohou tvořit malé koncentrace methemoglobinu a sulfhemoglobinu. Byl zaznamenán negativní účinek fenacetinu na ledviny (rozvíjí se tzv. „fenacetinová nefritida“). Toxické účinky fenacetinu mohou zahrnovat hemolytickou anémii, žloutenku, kožní vyrážky, hypotenzi a další účinky.
Paracetamol je aktivní neopioidní (nenarkotické) analgetikum. Vyznačuje se analgetickými a antipyretickými účinky. Předpokládá se, že mechanismus účinku je spojen s jeho inhibičním účinkem na cyklooxygenázu typu 3 (COX-3) v centrálním nervovém systému, kde dochází ke snížení syntézy prostaglandinů. Současně v periferních tkáních není syntéza prostaglandinů prakticky narušena, což vysvětluje nedostatek protizánětlivého účinku léku.
Tento úhel pohledu však i přes svou atraktivitu není obecně přijímán. Data, která sloužila jako základ pro tuto hypotézu, byla získána v experimentech na psím COX. Není tedy známo, zda tato zjištění platí u lidí a zda mají klinický význam. K rozumnějšímu závěru je zapotřebí rozsáhlejší výzkum a přímé důkazy o existenci speciálního enzymu COX-3, podílejícího se na biosyntéze prostaglandinů v centrálním nervovém systému u lidí, a možnosti jeho selektivní inhibice paracetamolem. V současné době zůstává otevřená otázka mechanismu účinku paracetamolu.
Z hlediska analgetické a antipyretické účinnosti je paracetamol přibližně ekvivalentní kyselině acetylsalicylové (aspirinu). Rychle a úplně se vstřebává z trávicího traktu. Maximální koncentrace v krevní plazmě se stanoví po 30-60 minutách. t 1 / 2 = 1-3 hodiny V malé míře se váže na bílkoviny krevní plazmy. Metabolizováno v játrech. Výsledné konjugáty (glukuronidy a sulfáty) a nezměněný paracetamol jsou vylučovány ledvinami.
Droga se používá při bolestech hlavy, myalgiích, neuralgiích, artralgiích, při bolestech v pooperačním období, při bolestech způsobených zhoubnými nádory, ke snížení teploty při horečce. Je dobře snášen. V terapeutických dávkách zřídka způsobuje vedlejší účinky. Možná kůže
1 Paracetamol je součástí mnoha kombinovaných léků (Coldrex, Solpadeine, Panadeine, Citramon-P aj.).
alergické reakce. Na rozdíl od kyseliny acetylsalicylové nemá škodlivý účinek na žaludeční sliznici a neovlivňuje agregaci krevních destiček (protože neinhibuje COX-1). Hlavní nevýhodou paracetamolu je jeho malý terapeutický rozsah. Toxické dávky překračují maximální terapeutické dávky pouze 2-3x. V případě akutní otravy paracetamolem je možné vážné poškození jater a ledvin. Jsou spojeny s akumulací toxického metabolitu - N-acetyl-p-benzochinoneiminu (schéma 8.1). Při užívání terapeutických dávek je tento metabolit inaktivován v důsledku konjugace s glutathionem. Při toxických dávkách nedochází k úplné inaktivaci metabolitu. Zbývající část aktivního metabolitu interaguje s buňkami a způsobuje jejich smrt. To vede k nekróze jaterních buněk a renálních tubulů (24-48 hodin po otravě). Léčba akutní otravy paracetamolem zahrnuje výplach žaludku, použití aktivního uhlí a také podávání acetylcysteinu (zvyšuje tvorbu glutathionu v játrech) a methioninu (stimuluje proces konjugace). Podávání acetylcysteinu a methioninu je účinné v prvních 12 hodinách po otravě, dokud nenastanou nevratné buněčné změny.
