Kapitola 9.
Alkoholismus je doprovázen významné porušení metabolismus purinů.
Patogeneze. Alkoholismus vyvolává hyperurikémii různými způsoby. Mnoho alkoholické nápoje(pivo, červená vína) samy o sobě jsou bohatým zdrojem purinů – metabolických prekurzorů kyseliny močové. Hyperlipidémie a hromadění kyseliny mléčné v krvi, které jsou charakteristické pro alkoholické excesy, inhibují sekreci kyseliny močové v renálních tubulech, což vede k rychlému, ale krátkodobému zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi. Chronické zneužívání alkoholu zvyšuje tvorbu kyseliny močové ve tkáních, což může být doprovázeno přetrvávající hyperurikémií a hyperurikosurií. Chronická hemolýza, charakteristická pro viscerální alkoholismus, je také považována za další příčinu hyperurikémie.
Dehydratace a tendence k metabolické acidóze pozorované u alkoholismu podporují ukládání (srážení) urátů v měkkých tkáních, kloubních chrupavkách, epifýzách kostí, ledvinách s následným aseptickým zánětem. Histologicky se dnavý uzel (tophus) skládá z nahromadění krystalů urátu obklopených zánětlivým infiltrátem (obří buňky, polymorfní, jaderné leukocyty, monocyty, lymfocyty).
Klinika. Poruchy metabolismu purinů u alkoholismu jsou často asymptomatické, méně často se projevují urátovou nefrolitiázou a alkoholickou dnou.
Asymptomatická přechodná hyperurikémie se nachází na raná fáze alkoholismus u 30–50 % pacientů. Hyperurikémie se vyvíjí na pozadí nadbytku alkoholu paralelně se snížením vylučování kyseliny močové v moči a má obvykle mírný charakter. V tomto případě obvykle chybí klinické projevy. Po 1-2 týdnech abstinence se zvyšuje vylučování kyseliny močové močí, hladina kyseliny močové v krvi se normalizuje až do dalšího alkoholického excesu. Detekce přechodné (exces-dependentní) hyperurikémie je důležitá pro diagnostiku alkoholismu a ověření abstinence.
Asymptomatická perzistující hyperurikémie je častěji pozorována při dlouhodobém abúzu alkoholu a je kombinována s hyperurikosurií. Klinický význam nebyl stanoven. Jsou uvedeny údaje o možnosti její transformace v nefrolitiázu a dnu.
Alkoholická dna je nejtypičtější pro alkoholismus spojený s obezitou. Exacerbace onemocnění jsou vyvolány nadbytkem alkoholu. Dna se projevuje kloubním syndromem, tofy, poškozením ledvin, přetrvávající hyperurikémií (více než 10 mg %).
Akutní dnavá artritida se vyvíjí na pozadí zimnice, často horečky (38-39 °), obvykle postihuje první metatarzofalangeální klouby (zvláště často - palec chodidla). Bolest je nesnesitelná, pulzující, palčivá, v klidu přetrvává. Kloubní oblast je oteklá, kůže nad ní je zřetelně hyperemická (hranice hyperémie nejasné), jakýkoli pohyb a dokonce i dotyk je ostře bolestivý. Kromě horečky se zjišťuje střední neutrofilní leukocytóza a prudké zrychlení ESR (až 50-70 mm/h). Útok obvykle trvá několik hodin (ne déle než 1 den). Poté se bolest a otok sníží, hyperémie ustoupí cyanóze, objeví se svědění a v oblasti kloubu se objeví peeling.
Chronická dnavá artritida se projevuje asymetrickým poškozením kloubů (chodidla, méně často - prsty, kotníky, kolena, lokty) v podobě jejich ztuhlosti, přetrvávajících otoků, bolesti a křupání při pohybu. Přes výraznou deformaci zůstává funkce kloubů dlouhodobě nenarušena, zřídka se rozvíjejí kontraktury a ankylózy. Specifické radiologické příznaky dny zahrnují marginální epifýzové eroze (uzury) v důsledku náhrady kostní tkáň tofy (příznak „punch“, buněčné a cystické struktury v epifázích).
Tophi (akumulace sloučenin kyseliny močové v měkkých tkání) - patognomický znak chronické dny - jsou husté (chrupavčité) útvary bílé, krémové nebo žluté barvy, pohyblivé, nesrostlé s okolními tkáněmi, s hladkým, někdy zrnitým povrchem, obvykle nebolestivé. Pravidelně – po alkoholickém přemíru – se tofy zanítí. Současně se objevuje bolest, hyperémie kůže kolem nich a jejich obsah vyráží výslednými píštělemi ve formě bílé, drobivé nebo sražené hmoty. Oblíbenou lokalizací tofy jsou uši, chodidla a extenzorový povrch loketních a kolenních kloubů.
Dnavá nefropatie se projevuje různými formami poškození ledvin, které často určují prognózu. Urémie zabíjí 20–25 % pacientů s dnou.
Onemocnění ledvinových kamenů (urátová nefrolitiáza)- nejvíc běžná forma dnavá nefropatie- pozorováno u 40–75 % pacientů s dnou, často o několik let předchází kloubnímu syndromu a výskytu tofů a často se vyskytuje na pozadí chronické dny. Charakterizované opakovanými ledvinovými kolikami s velkou hematurií, přetrvávající acidifikací moči (pH< 5) в сочетании с гиперурикозурией, превышающей норму (400-600 мг/сут) в 1,5-3 раза. В 10-15% случаев уратные конкременты рентгенонегативны - более надежно выявляются при УЗИ. Уратный нефролитиаз осложняется обструктивным пиелонефритом, гидронефрозом, почечной паренхиматозной гипертонией. Его исходом является терминальная уремия вследствие сморщивания почечной ткани.
Chronický intersticiální nefritida - pozdější projev nefropatie, spojený s chronickou dnou. Zvláště často v kombinaci s více tofy. Klinicky se projevuje středně výrazným močovým syndromem (s proteinurií méně než 2 g/den, intermitentní leukocyturií a mikrohematurií) a časným, často izolovaným porušením koncentrační schopnosti ledvin – snížením relativní hustoty moči, polyurie, nykturie. Více než 1/3 pacientů má arteriální hypertenze. Kameny a bakteriurie obvykle nejsou detekovány. Reakce moči je kyselá, je detekována hyperurikosurie. S přidáním pomalu progredujícího chronického selhání ledvin se vylučování kyseliny močové snižuje, což přispívá k dalšímu nárůstu hyperurikemie, což zhoršuje progresi ledvinový proces. Biopsie ledvin odhalí dnavé uzliny, degeneraci a atrofii nefrocytů ve stromatu, částečnou obstrukci proximálních renálních tubulů krystaly urátů a těžkou nefroangiosklerózu. Navíc jsou často detekovány glomerulární změny charakteristické pro chronický alkoholismus - fokální proliferace a skleróza mezangia s ukládáním IgA a C 3 v něm.
Blokáda ledvin kyselinou močovou- nejvíc vzácná forma dnavá nefropatie. Je charakterizována hyperurikémií dosahující kritické úrovně (více než 18-20 mg %) s klinickým obrazem oligurického akutního selhání ledvin. Může to být vyvoláno alkoholovým přebytkem na pozadí hladovění, hemolýzy, myopatie.
Diagnostika. Diagnóza dny je založena na kombinaci charakteristických klinických projevů s přetrvávající těžkou hyperurikémií. Detekce během rentgenové vyšetření typické kostní změny (dvojité léze, příznak „punče“) a identifikace krystalů urátů v punktátu tofu, synoviální tekutině. V diferenciální diagnostice by se měla dnavá artritida odlišit od revmatoidní artritidy, Reiterova syndromu, revmatismu, flegmón a erysipel. Důležité praktický význam má rozdíl mezi dnou a sekundární hyperurikémií. Ten komplikuje zhoubné nádory (rakoviny, lymfomy), hemoblastózy, erytrémii, hemolýzu, chronické selhání ledvin, analgetickou nefropatii, dlouhodobé zneužívání saluretik, salicylátů, lupénku, sarkoidózu, chronická intoxikace(olovo, berylium), dlouhodobá léčba glukokortikoidy, ozařování a chemoterapie leukémie.
Léčba. Asymptomatická středně závažná hyperurikémie obvykle nevyžaduje medikamentózní terapie. Hladina kyseliny močové se normalizuje při abstinenci v kombinaci s nízkopurinovou a nízkotučnou dietou. Předpokladem je pitný režim: pití velkého množství tekutin (2-4 2,5 l tekutin denně) a zavádění zásad - hydrogenuhličitan sodný (až 7 g/den), zásadité minerální voda, citráty (citronová šťáva, uralit).
Při léčbě dny je výběr léku určen jeho formou, charakteristikou poruch metabolismu purinů (velikost urikosurie), závažností poškození ledvin a alkoholickým onemocněním jater. Kolchicin (5-6 mg/den) je nejúčinnější pro zmírnění akutní dnavé artritidy. Při kontraindikacích (CKD, srdeční selhání) se používá butadion, indometacin (léky kontraindikované při exacerbaci peptického vředu) a intraartikulární aplikace glukokortikoidů. U chronické dny (včetně postižení ledvin v důsledku nefrolitiázy, chronické intersticiální nefritidy) se používá inhibitor xantinoxidázy - allopurinol (milurit). Terapeutická dávka je 400-800 mg/den, počáteční (udržovací) - 200-300 mg. Na začátku léčby, aby se zabránilo záchvatům akutní artritidy (spojené s rychlou mobilizací urátů z tkání), se alopurinol kombinuje s kolchicinem (1,0-1,5 mg/den) a hojnými alkalickými nápoji. U chronického selhání ledvin a alkoholického onemocnění jater se dávka alopurinolu snižuje 2-3krát. Lék je kontraindikován u hemochromatózy.
K léčbě varianty chronické dny se předepisují urikosurika - probenecid (1,2-3 g/den), anturan (300-400 mg/den), které snižují reabsorpci a zvyšují sekreci urátů v moči. nízké denní vylučování kyseliny močové. V případě hyperurikosurie, nefrolitiázy, chronického selhání ledvin jsou tyto léky kontraindikovány. Probenecid nebo anturan se používají na pozadí hojných alkalické pití pod kontrolou denního vylučování kyseliny močové, které by se nemělo zvýšit více než 2krát od počáteční hladiny (nepřesahující 1200 mg/den). Další nárůst urikosurie je nebezpečný, protože může vyvolat tvorbu kamenů. Anturan je kontraindikován u peptických vředů a pokročilého alkoholického onemocnění jater.
Korekce hyperlipidémie a podávání vitamínů C, B1, B2, PP také napomáhá snížení hladiny kyseliny močové v krvi.
Alkoholické onemocnění: Léze vnitřní orgány pro alkoholismus / plk. autoři: Trayanova T. G., Nikolaev A. Yu., Vinogradova L. G., Zharkov O. B., Lukomskaya M. I., Moiseev V. S. / Ed. V. S. Moiseeva: Učebnice. příspěvek, - M.: Nakladatelství UDN, 1990. - 129 s., ill.
ISBN 5-209-00253-5
Problémy alkoholické nemoci-patologie, která se dostala Nedávno rozšířené v mnoha zemích a řadí se na třetí místo mezi příčinami úmrtnosti a invalidity po kardiovaskulárních chorobách a rakovině. Zabývá se hlavní problematikou patogeneze, klinického obrazu a diagnostiky nejčastějších lézí vnitřních orgánů alkoholické etiologie, zvláštní pozornost je věnována metodám identifikace osob zneužívajících alkohol.
Pro studenty, postgraduální studenty, učitele lékařských univerzit, lékaře.
| Kapitola 1. | Moderní představy o alkoholismu. Lukomskaja M.I. |
| Kapitola 2. | Plicní léze. Trayanová T.G. |
| Kapitola 3. | Srdeční léze. Moiseev V.S., Trayanova T.G., Zharkov O.B. |
| Kapitola 4. | Arteriální hypertenze. Trayanova T. G., Moiseev V. S. |
| Kapitola 5. | Léze gastrointestinálního traktu. Vinogradova L.G., Zharkov O.B. |
| Kapitola 6. | Léze slinivky břišní. Vinogradová L.G., Trayanová T.G. |
| Kapitola 7. | Jaterní léze. Vinogradová L.G. |
| Kapitola 8. | Poškození ledvin. Nikolaev A. Yu. |
| Kapitola 9. | Poruchy metabolismu purinů. Nikolajev A. Yu. |
| Kapitola 10. | Léze hematopoetického systému. Nikolajev A. Yu. |
| Kapitola 11. | Změny laboratorních parametrů u alkoholismu. Nikolajev A. Yu. |
| Kapitola 12. | Neurologické poruchy a psychotické stavy u alkoholismu. Lukomskaja M.I. |
| Kapitola 13. | Zásady pro identifikaci alkoholické etiologie poškození vnitřních orgánů. Zharkov O.B., Moiseev V.S. |
Literatura [ukázat]
- Banks P. A. Pankreatitida. Za. z angličtiny - M.: Medicine, 1982.
- Mukhin A.S. Alkoholické onemocnění jater: Dis. doc. Miláček. vědy - M., 1980.
- Sumarokov A.V., Moiseev V.S. Klinická kardiologie - M.: Medicína, 1986.
- Tareev E.M., Mukhin A.S. Alkoholické onemocnění srdce (alkoholická kardiomyopatie - Kardiologie, 1977, č. 12, s.). 17-32.
- Symposium o ethylalkoholu a nemoci.- Medical Clinics of North America, 1984, v. 68, N 1.
Seznam zkratek [ukázat]
| BPO | - alkoholické onemocnění jater | OZhSS | - celková kapacita krevního séra vázat železo |
| AG | - alkoholický hyalin | OKN | - akutní tubulární nekróza |
| PEKLO | - arteriální tlak | svodič přepětí | - akutní selhání ledvin |
| ALT | - alaninaminotransferáza | OPS | - celkový obvodový odpor |
| ADH | - alkoholdehydrogenáza | PG | - jaterní glomerulopatie |
| AMF | - kyselina adenosinmonofosforečná | PKA | - renální tubulární acidóza |
| APS | - alkoholické postižení srdce | ASD | - systém renin-angiotenzin-aldosteron |
| AKT | - aspartátaminotransferáza | RPP | - rakovina parenchymu ledvin |
| ATP | - kyselina adenosintrifosforečná | TEAK | - tubulointersticiální složka |
| AcetalDG | - acetaldehydrogenáza | RMSEA | - průměrný korpuskulární objem erytrocytů |
| GGT | - gamaglutymyltranspeptidáza | Ultrazvuk | - ultrasonografie |
| GN | - glomerulonefritida | NAHORU | - periarteritis nodosa |
| GDS | - hepatorenální syndrom | ČARODĚJNICE | - chronická aktivní hepatitida |
| DBP | - kyselina delta-aminolevulová | HNZL | - chronická nespecifická onemocnění plic |
| LED | - Diseminovaná intravaskulární koagulace | chronické selhání ledvin | - chronické selhání ledvin |
| Gastrointestinální trakt | - gastrointestinální trakt | CNS | - centrální nervový systém |
| IHD | - srdeční ischemie | procesor | - cirhóza jater |
| IR | - imunitní komplexy | alkalický fosfát | - alkalická fosfatáza |
| TJ | - infekční endokarditida | EKG | - elektrokardiogram |
| KMC | - kardiomyocyt | ERCP | - endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie |
| KFC | - kreatinfosfokináza | Hb | - hemoglobin |
| LDH | - laktátdehydrogenáza | HBs | - povrchový antigen viru hepatitidy B |
| MAO | - monoaminooxidáza | Ig | - imunoglobulin |
| VÝŠE | - nikotinamid adenindinukleotid | HLA | - histokompatibilní antigeny |
| NS | - nefrotický syndrom | R | - osmolarita séra |
| OAS | - akutní alkoholická hepatitida | u | - osmolarita moči |
| OVG | - akutní virová hepatitida | ||
Metabolismus purinů Jedná se o soubor procesů syntézy a rozkladu purinových nukleotidů. Purinové nukleotidy se skládají z dusíkatého zbytku purinové báze, uhlohydrátu ribózy (deoxyribózy) spojeného b-glykosidickou vazbou k atomu dusíku purinové báze a jednoho nebo více zbytků kyseliny fosforečné připojených esterovou vazbou k atomu uhlíku purinové báze. sacharidová složka.
Porucha metabolismu purinů
Nejvíc důležitá porušení metabolismus purinů zahrnuje nadměrnou tvorbu a hromadění kyseliny močové, například s dna Ten je založen na dědičném deficitu enzymu hypoxanthinfosfatidyltransferázy, v důsledku čehož nejsou volné puriny znovu využívány, ale jsou oxidovány na kyselinu močovou.
U dětí s Leschi-Nyhanův syndrom zánětlivé a dystrofické změny. způsobené ukládáním krystalů kyseliny močové ve tkáních: onemocnění je charakterizováno opožděným duševním a fyzickým vývojem.
Porucha metabolismu purinů doprovázeno porušením metabolismu tuků (lipidů). Proto se u mnoha pacientů zvyšuje tělesná hmotnost, progreduje ateroskleróza aorty a Koronární tepny rozvíjí se ischemická choroba srdeční a krevní tlak neustále stoupá.
Dnačasto doprovázené diabetes mellitus, cholelitiáza, dochází k významným změnám v ledvinách. Ataky dny jsou vyprovokovány požíváním alkoholu, hypotermií, fyzickým a duševním stresem a obvykle začínají v noci silnou bolestí.
Syntéza purinových nukleotidů je složitý vícekrokový proces. V první fázi dochází ke konstrukci purinového kruhu inosinmonofosfátu (IMP, kyselina inosinová), nukleotidu sestávajícího ze zbytků hypoxanthinu, ribózy a kyseliny fosforečné, prekurzoru zbývajících purinových nukleotidů. Ve druhé fázi je IMP přeměněn na adenyl a guanyl ribo- a deoxyribonukleotidy.
Adenosin monofosforečná (adenylová) kyselina (AMP) vzniká z IMP a aminoskupiny kyseliny asparagové, guanosinmonofosforečná (guanylová) kyselina (GMP) - z IMP a aminoskupiny glutaminu nebo přímo z AMP.
V důsledku sekvenční fosforylace kinázami se AMP a GMP převádějí na odpovídající nukleosiddifosfáty a nukleosidtrifosfáty, které lze použít pro syntézu RNA. Deoxyribonukleotidy se tvoří z odpovídajících ribonukleotidů redukcí ribosové části. Syntéza purinových nukleotidů může být také provedena z hotových purinových bází.
K rozkladu purinových nukleotidů může dojít různými způsoby. Volný adenin a adenin v nukleotidech jsou deaminovány, mění se na hypoxantin a následně na xantin (2,6-dioxypurin), který se působením enzymu xanthinoxidázy přeměňuje na kyselinu močovou. Xantin vzniká také při deaminaci guaninu. U lidí a primátů kyselina močová je konečným produktem metabolismu purinů a je vylučován močí. Savci, kromě primátů, vylučují alantoin, produkt oxidace kyseliny močové, a kostnaté ryby, produkt hydratace alantoinu. kyselina alantoová. U obojživelníků a většiny ryb se hydrolyzuje na močovinu a glyoxylát.
Mezi nejdůležitější poruchy patří nadměrná tvorba a hromadění kyseliny močové, jako je dna. Ten je založen na dědičném deficitu enzymu hypoxanthinfosfatidyltransferázy, v důsledku čehož nejsou volné puriny znovu využívány, ale jsou oxidovány na kyselinu močovou.
U dětí s Lesha-Nyhanovým syndromem dochází k zánětlivým a dystrofickým změnám způsobeným ukládáním krystalů kyseliny močové ve tkáních: onemocnění je charakterizováno opožděným duševním a fyzickým vývojem.
Výměna deoxyuridylnukleotidů
Deoxyuridylové nukleotidy jsou meziprodukty při syntéze thymidylnukleotidů dUTP je snadno rozpoznán DNA polymerázami a může být použit pro syntézu DNA místo dTTP. Během replikace tvoří uracil ve struktuře DNA komplementární pár s adeninem, takže informace zaznamenané na DNA nejsou ztraceny. Nicméně dUMP může vzniknout ve struktuře DNA spontánní deaminací dCMP. V tomto případě dochází k mutaci během replikace, protože komplementární bází cytosinu je guanin, nikoli adenin.
V buňkách funguje jednoduchý mechanismus, který zabraňuje začlenění uridinových nukleotidů do DNA. Enzym dUTPáza převádí dUTP (substrát DNA polymerázy) na dUMP (nikoli substrát DNA polymerázy), který se používá pro syntézu thymidylnukleotidů, protože dUMP se převádí nejprve na dTMP a poté na dTTP.
Konečný produkt rozkladu purinových nukleotidů, kyselina močová, se vyznačuje nízkou rozpustností ve vodě, její sodná sůl má vyšší rozpustnost. Forma, ve které se kyselina močová nachází, je biologické tekutiny(krev, moč, mozkomíšní mok), závisí na pH této tekutiny. Hodnota pK pro proton N9 je 5,75 a pro proton N-1 je 10,3. To znamená, že za fyziologických podmínek, tedy při normálním pH fyziologických tekutin, lze detekovat jak samotnou kyselinu močovou, tak její monosodnou sůl (urát sodný). V kapalinách s pH pod 5,75 zásadité molekulární forma je kyselina močová. Při pH 5,75 jsou kyselina a její sůl přítomny v ekvimolárních množstvích. Při pH nad 5,75 je dominantní formou sodná sůl kyseliny močové.
Poruchy metabolismu purinů zahrnují hyperurikémii, hypourikémii a imunodeficitní onemocnění.
Velmi vysoké koncentrace kyseliny močové v krvi vedou k celkem běžné skupině onemocnění zvané dna. Výskyt dny se v jednotlivých zemích liší a pohybuje se kolem 3/1000. Dna je skupina patologických stavů spojených s nápadně zvýšené hladiny urátů v krvi (normálně 3-7 mg/100 ml). Hyperurikémie nezpůsobuje vždy žádné příznaky, ale u některých lidí podporuje ukládání krystalů urátu sodného v kloubech a tkáních. Kromě silné bolesti, která doprovází exacerbaci, vedou opakované záchvaty k destrukci tkáně a závažným poruchám podobným artritidě. Termín dna by měl být omezen na hyperurikémii s přítomností takových dnavých ložisek.
Níže je uvedena tabulka uvádějící možné příčiny poruch metabolismu purinových nukleotidů
Dna a další poruchy metabolismu purinů
William N. Kelly, Thomas D. Palilla ( William N. Kelley, Thomas D. Čéška)
Patofyziologie hyperurikémie.Klasifikace. Hyperurikémie je biochemický příznak a slouží jako nezbytná podmínka pro rozvoj dny. Koncentrace kyseliny močové v tělesných tekutinách je určena poměrem rychlostí její tvorby a eliminace. Vzniká oxidací purinových bází, které mohou být exogenního i endogenního původu. Asi 2/3 kyseliny močové se vyloučí močí (300-600 mg/den) a asi 1/3 se vyloučí gastrointestinálním traktem, kde je nakonec zničena bakteriemi. Hyperurikémie může být způsobena zvýšenou rychlostí tvorby kyseliny močové, sníženým vylučováním ledvinami nebo obojím.
Hyperurikémii a dnu můžeme rozdělit na metabolickou a renální. Při metabolické hyperurikémii je zvýšená tvorba kyseliny močové a při hyperurikémii renálního původu se snižuje její vylučování ledvinami. Ne vždy je možné jednoznačně rozlišit mezi metabolickým a renálním typem hyperurikémie. Při pečlivém vyšetření lze u velkého počtu pacientů s dnou odhalit oba mechanismy rozvoje hyperurikémie. V těchto případech je stav klasifikován podle převažující složky: renální nebo metabolické. Tato klasifikace se týká především těch případů, kdy dna nebo hyperurikémie jsou hlavními projevy onemocnění, to znamená, kdy dna není sekundární k jinému získanému onemocnění a nepředstavuje vedlejší symptom vrozená vada, který zpočátku určuje nějaké jiné vážné onemocnění, ne dna. Někdy má primární dna specifický genetický základ. Sekundární hyperurikémie nebo sekundární dna jsou případy, kdy se rozvinou jako příznaky jiného onemocnění nebo v důsledku užívání některých farmakologických látek.
Nadprodukce kyseliny močové. Nadprodukce kyseliny močové podle definice znamená vylučování více než 600 mg/den po 5denní dietě s omezením purinů. Zdá se, že takové případy představují méně než 10 % všech případů onemocnění. Pacient má zrychlenou syntézu purinů de novo nebo zvýšená cirkulace těchto sloučenin. Abychom si představili základní mechanismy odpovídajících poruch, je nutné analyzovat vzorec metabolismu purinů.
Purinové nukleotidy - adenylová, inosinová a guanová kyselina (AMP, IMP a GMP, v tomto pořadí) - jsou konečnými produkty biosyntézy purinů. Mohou být syntetizovány jedním ze dvou způsobů: buď přímo z purinových bází, tj. GMP z guaninu, IMP z hypoxantinu a AMP z adeninu, popř. de novo počínaje nepurinovými prekurzory a procházející řadou kroků k vytvoření IMP, který slouží jako běžný purinový nukleotidový meziprodukt. Kyselina inosinová může být převedena buď na AMP nebo HMP. Jakmile se vytvoří purinové nukleotidy, použijí se k syntéze nukleových kyselin, adenosintrifosfátu (ATP), cyklického AMP, cyklického GMP a některých kofaktorů.
Různé purinové sloučeniny se štěpí na purinové nukleotidmonofosfáty. Kyselina guanová se přeměňuje přes guanosin, guanin a xanthin na kyselinu močovou, IMP se štěpí přes inosin, hypoxanthin a xanthin na stejnou kyselinu močovou a AMP může být deaminován na IMP a dále katabolizován přes inosin na kyselinu močovou nebo přeměněn na inosin v alternativní cestou s intermediární tvorbou adenosinu .
Navzdory skutečnosti, že regulace metabolismu purinů je poměrně složitá, zdá se, že hlavním určujícím faktorem rychlosti syntézy kyseliny močové u lidí je intracelulární koncentrace 5-fosforibozyl-1-pyrofosfátu (PRPP). Zpravidla při zvýšení hladiny PRPP v buňce se zvyšuje syntéza kyseliny močové a při poklesu její hladiny klesá. Přes některé výjimky tomu tak ve většině případů je.
Nadměrná tvorba kyseliny močové u malého počtu dospělých pacientů je primárním nebo sekundárním projevem vrozené poruchy metabolismu. Hyperurikémie a dna mohou být primárním projevem částečného deficitu hypoxanthinguanin fosforibosyltransferázy nebo zvýšené aktivity PRPP syntetázy. U Lesch-Nyhanova syndromu téměř úplný nedostatek hypoxanthinguanin fosforibosyltransferázy způsobuje sekundární hyperurikémii. To jsou vážné vrozené anomálie jsou podrobněji diskutovány níže.
Pro zmíněné vrozené poruchy metabolismu (deficit hypoxanthinguanin fosforibosyltransferázy a nadměrná aktivita PRPP syntetázy) je určeno méně než 15 % všech případů primární hyperurikémie ze zvýšené tvorby kyseliny močové. Důvod zvýšení jeho produkce u většiny pacientů zůstává nejasný.
Sekundární hyperurikémie, spojená se zvýšenou produkcí kyseliny močové, může být způsobena mnoha příčinami. U některých pacientů je zvýšené vylučování kyseliny močové způsobeno, jako u primární dny, zrychlenou biosyntézou purinů de novo . U pacientů s deficiencí glukózo-6-fosfatázy (typ I. typu) je produkce kyseliny močové neustále zvýšená a biosyntéza purinů je zrychlena. de novo . Nadprodukce kyseliny močové s touto enzymovou abnormalitou je způsobena řadou mechanismů. Urychlení syntézy purinů de novo může být částečně výsledkem zrychlené syntézy PRPP. Zrychlené odbourávání purinových nukleotidů navíc přispívá ke zvýšenému vylučování kyseliny močové. Oba tyto mechanismy jsou spouštěny nedostatkem glukózy jako zdroje energie a tvorbu kyseliny močové lze snížit průběžnou korekcí hypoglykémie typické pro toto onemocnění.
U většiny pacientů se sekundární hyperurikémií v důsledku nadměrné produkce kyseliny močové je hlavní poruchou zjevně zrychlení obratu nukleových kyselin. Zvýšená aktivita kostní dřeně nebo zkrácení životního cyklu buněk jiných tkání, doprovázené zrychlením obratu nukleových kyselin, jsou charakteristické pro řadu onemocnění, včetně myeloproliferativních a lymfoproliferativních onemocnění, mnohočetný myelom, sekundární polycytémie, perniciózní anémie, některé hemoglobinopatie, talasémie atd. hemolytická anémie infekční mononukleóza a řada karcinomů. Zrychlený obrat nukleových kyselin zase vede k hyperurikémii, hyperurikacidurii a kompenzačnímu zvýšení rychlosti biosyntézy purinů de novo.
Snížené vylučování. U velkého počtu pacientů s dnou je této rychlosti vylučování kyseliny močové dosaženo pouze tehdy, když je hladina urátů v plazmě o 10–20 mg/l nad normou. Tato patologie je nejvýraznější u pacientů s normální produkcí kyseliny močové a chybí ve většině případů její nadprodukce.
Vylučování urátu závisí na glomerulární filtraci, tubulární reabsorpci a sekreci. Kyselina močová je zjevně zcela filtrována v glomerulu a reabsorbována do proximální tubuly(tj. prochází předsekreční reabsorpcí). Ve spodních segmentech proximálních tubulů je secernován a ve druhém místě reabsorpce - v distální části proximálního tubulu - opět podléhá částečné reabsorpci (postsekreční reabsorpci). Ačkoli část může být reabsorbována jak ve vzestupném rameni Henleovy kličky, tak ve sběrném kanálku, tato dvě místa jsou z kvantitativního hlediska považována za méně důležitá. Pokusy o přesnější objasnění lokalizace a povahy těchto oblastí a kvantifikaci jejich role v transportu kyseliny močové u zdravého nebo nemocného člověka byly zpravidla neúspěšné.
Teoreticky může být zhoršené vylučování kyseliny močové ledvinami u většiny pacientů s dnou způsobeno: 1) snížením rychlosti filtrace; 2) zvýšená reabsorpce nebo 3) snížená rychlost sekrece. Neexistuje žádný definitivní důkaz pro roli některého z těchto mechanismů jako primárního defektu; je pravděpodobné, že u pacientů s dnou jsou přítomny všechny tři faktory.
Mnoho případů sekundární hyperurikémie a dny lze považovat za výsledek sníženého vylučování kyseliny močové ledvinami. Snížit rychlost glomerulární filtrace vede ke snížení filtrační zátěže kyseliny močové a tím k hyperurikémii; To je důvod, proč se u pacientů s patologií ledvin vyvíjí hyperurikémie. U některých onemocnění ledvin (polycystické onemocnění a olověná nefropatie) se předpokládá, že hrají roli další faktory, jako je snížená sekrece kyseliny močové. Dna jen zřídka komplikuje hyperurikémii sekundární k onemocnění ledvin.
Jeden z nejvíce důležité důvody Sekundární hyperurikémie se léčí diuretiky. Snížení objemu cirkulující plazmy, které způsobují, vede ke zvýšené tubulární reabsorpci kyseliny močové a také ke snížení její filtrace. Zatímco hyperurikémie a související patogeneze akutní dnavé artritidy dosáhly určitého pokroku, otázky týkající se faktorů určujících spontánní zastavení akutního záchvatu a účinku kolchicinu stále čekají na odpověď.
Léčba. Léčba dny zahrnuje: 1) pokud možno rychlou a pečlivou úlevu od akutního záchvatu; 2) prevence relapsu akutní dnavé artritidy; 3) prevence nebo regrese komplikací onemocnění způsobených ukládáním monosubstituovaných krystalů urátu sodného v kloubech, ledvinách a jiných tkáních; 4) prevence nebo regrese souvisejících symptomů, jako je obezita, hypertriglyceridémie nebo hypertenze; 5) prevence tvorby ledvinových kamenů z kyseliny močové.
Léčba akutního záchvatu dny. U akutní dnavé artritidy se provádí protizánětlivá léčba. Nejčastěji se používá kolchicin. Předepisuje se k perorálnímu podání, obvykle v dávce 0,5 mg každou hodinu nebo 1 mg každé 2 hodiny a léčba pokračuje, dokud: 1) se stav pacienta nezlepší; 2) nebudou mít žádné vedlejší účinky gastrointestinální trakt nebo 3) celková dávka léčiva nedosahuje 6 mg kvůli nedostatečnému účinku. Kolchicin je nejúčinnější, pokud je léčba zahájena brzy po objevení se symptomů. V prvních 12 hodinách léčby se stav výrazně zlepšuje u více než 75 % pacientů. U 80 % pacientů však lék vyvolává nežádoucí reakce z gastrointestinálního traktu, které se mohou objevit před klinickým zlepšením nebo současně s ním. Při perorálním podání je maximální plazmatické hladiny kolchicinu dosaženo přibližně po 2 hodinách. Lze tedy předpokládat, že jeho podávání v dávce 1,0 mg každé 2 hodiny s menší pravděpodobností způsobí akumulaci toxické dávky před nástupem terapeutického účinku. Protože však terapeutický účinek v souvislosti s hladinami leukocytů spíše než s hladinami kolchicinu v plazmě, vyžaduje účinnost léčebného režimu další hodnocení.
Při intravenózním podání kolchicinu nedochází k nežádoucím účinkům z trávicího traktu a stav pacienta se rychleji zlepšuje. Po jednorázovém podání se hladina léčiva v leukocytech zvyšuje, zůstává konstantní po dobu 24 hodin a lze ji stanovit i po 10 dnech. Jako úvodní dávka by měly být podány intravenózně 2 mg a poté, pokud je to nutné, opakovat podání 1 mg dvakrát s intervalem 6 hodin Při intravenózním podání kolchicinu je třeba přijmout zvláštní opatření. On poskytuje dráždivý účinek a pokud se dostane do tkáně obklopující cévu, může způsobit ostrá bolest a nekróza. Je důležité si uvědomit, že intravenózní způsob podání vyžaduje opatrnost a že lék by měl být naředěn v 5-10 objemech normálního fyziologického roztoku a infuze by měla pokračovat alespoň 5 minut. Jak ústně, tak parenterální podání Kolchicin může potlačit funkci kostní dřeně a způsobit alopecii, selhání jaterních buněk, duševní depresi, záchvaty, vzestupnou paralýzu, respirační depresi a smrt. Toxické účinky jsou pravděpodobnější u pacientů s patologií jater, kostní dřeně nebo ledvin a také u pacientů, kteří dostávají udržovací dávky kolchicinu. Ve všech případech musí být dávka léku snížena. Neměl by být předepisován pacientům s neutropenií.
Jiné protizánětlivé léky jsou také účinné pro akutní dnavou artritidu, včetně indometacinu, fenylbutazonu, naproxenu a fenoprofenu.
Indomethacin může být předepsán pro perorální podání v dávce 75 mg, poté by měl pacient dostávat 50 mg každých 6 hodin; léčba těmito dávkami pokračuje další den po vymizení příznaků, poté se dávka sníží na 50 mg každých 8 hodin (třikrát) a na 25 mg každých 8 hodin (také třikrát). Nežádoucí účinky indometacinu zahrnují gastrointestinální poruchy, retenci sodíku a symptomy centrálního nervového systému. I když tyto dávky mohou způsobit nežádoucí účinky až u 60 % pacientů, indomethacin je obecně lépe tolerován než kolchicin a je pravděpodobně lékem volby u akutní dnavé artritidy. Pro zvýšení účinnosti léčby a snížení projevů patologie by měl být pacient upozorněn, že užívání protizánětlivých léků by mělo být zahájeno při prvním pocitu bolesti. Léky, které stimulují vylučování kyseliny močové a alopurinol, jsou u akutních dnavých záchvatů neúčinné.
Na akutní dna zvláště když jsou kolchicin a nesteroidní protizánětlivé léky kontraindikovány nebo neúčinné, je prospěšné systémové nebo lokální (tj. intraartikulární) podávání glukokortikoidů. Pro systémové podání, ať už perorální nebo intravenózní, by měly být podávány střední dávky po několik dní, protože koncentrace glukokortikoidů rychle klesají a jejich účinek ustává. Intraartikulární podání dlouhodobě působícího steroidního léku (např. triamsinolonhexacetonid v dávce 15-30 mg) může zastavit záchvat monoartritidy nebo burzitidy během 24-36 hodin. Tato léčba je vhodná zejména tehdy, pokud to není možné používat standardní lékový režim.
Prevence. Po zastavení akutního záchvatu se používá řada opatření ke snížení pravděpodobnosti relapsu. Patří mezi ně: 1) denně profylaktické jmenování kolchicin nebo indomethacin; 2) kontrolované snižování tělesné hmotnosti u obézních pacientů; 3) odstranění známých vyvolávajících faktorů, např. velké množství alkohol nebo potraviny bohaté na puriny; 4) užívání antihyperurikemických léků.
Každodenní užívání malých dávek kolchicinu účinně zabraňuje rozvoji následných akutních záchvatů. Kolchicin v denní dávce 1-2 mg je účinný u téměř 1/4 pacientů s dnou a je neúčinný přibližně u 5 % pacientů. Tento léčebný program je navíc bezpečný a nemá prakticky žádné vedlejší účinky. Pokud se však koncentrace urátů v séru neudrží v normálních mezích, bude pacient ušetřen pouze akutní artritidy, nikoli jiných projevů dny. Udržovací léčba kolchicinem je indikována zejména během prvních 2 let po zahájení léčby antihyperurikemickými léky.
Prevence nebo stimulace zpětného rozvoje dnavých ložisek monosubstituovaného urátu sodného v tkáních. Antihyperurikemická léčiva jsou poměrně účinná při snižování sérových koncentrací urátů, takže by měla být používána u pacientů s: 1) jedním nebo více záchvaty akutní dnavé artritidy; 2) jedno ložisko dna nebo více; 3) nefrolitiáza kyseliny močové. Cílem jejich použití je udržení hladiny urátů v séru pod 70 mg/l; tj. při minimální koncentraci, při které urát saturuje extracelulární tekutinu. Této úrovně lze dosáhnout pomocí léky zvýšením renálního vylučování kyseliny močové nebo snížením tvorby této kyseliny. Antihyperurikemická činidla obecně nemají protizánětlivé účinky. Uricosurické léky snižují hladinu urátu v séru zvýšením jeho renální exkrece. Přestože tuto vlastnost má velké množství látek, nejúčinnějšími používanými ve Spojených státech jsou probenecid a sulfinpyrazon. Probenecid se obvykle předepisuje v počáteční dávce 250 mg dvakrát denně. Během několika týdnů se zvyšuje, aby se zajistilo významné snížení koncentrace urátů v séru. U poloviny pacientů toho lze dosáhnout celková dávka 1 g/den; maximální dávka by neměla překročit 3,0 g/den. Protože poločas probenecidu je 6-12 hodin, měl by se užívat ve stejných dávkách 2-4krát denně. Mezi hlavní vedlejší účinky patří přecitlivělost, kožní vyrážka a gastrointestinální příznaky. I přes ojedinělé případy toxický účinek Tyto nežádoucí účinky nutí téměř 1/3 pacientů léčbu ukončit.
Sulfinpyrazon je metabolit fenylbutazonu, který postrádá protizánětlivé účinky. Léčba s ním začíná dávkou 50 mg dvakrát denně, postupně se dávka zvyšuje na udržovací hladinu 300-400 mg/den 3-4krát. Maximální účinná denní dávka je 800 mg. Nežádoucí účinky jsou podobné jako u probenecidu, i když výskyt toxicity na kostní dřeň může být vyšší. Přibližně 25 % pacientů přestane užívat lék z toho či onoho důvodu.
Probenecid a sulfinpyrazon jsou účinné ve většině případů hyperurikémie a dny. Kromě lékové intolerance může být selhání léčby způsobeno porušením lékového režimu, souběžné podávání salicyláty nebo poruchou funkce ledvin. Kyselina acetylsalicylová (aspirin) v jakékoli dávce blokuje urikosurický účinek probenecidu a sulfinpyrazonu. Stávají se méně účinnými, když je clearance kreatininu nižší než 80 ml/min a přestávají působit při clearance kreatininu 30 ml/min.
Při negativní bilanci urátů způsobené léčbou urikosurickými léky se sérová koncentrace urátů snižuje a vylučování kyseliny močové močí překračuje výchozí hladinu. Pokračování v léčbě způsobí mobilizaci a uvolnění přebytečných urátů, jejich množství v séru klesá a vylučování kyseliny močové močí téměř dosahuje původních hodnot. Přechodné zvýšení jeho vylučování, obvykle trvající jen několik dní, může způsobit tvorbu ledvinových kamenů u 1/10 pacientů. Aby se předešlo této komplikaci, urikosurické léky by měly být zahájeny malými dávkami a postupně je zvyšovat. Udržujte zvýšený výdej moči při dostatečné hydrataci a alkalizaci moči tím ústní podání hydrogenuhličitan sodný samotný nebo spolu s acetazolamidem snižuje pravděpodobnost tvorby kamenů. Ideálním kandidátem pro léčbu urikosurickými léky je pacient do 60 let věku, držící běžnou stravu, s normální funkci ledvinami a vylučováním kyseliny močové méně než 700 mg/den, který nemá v anamnéze ledvinové kameny.
Hyperurikémii lze také korigovat alopurinolem, který snižuje syntézu kyseliny močové. Inhibuje xantinoxidázu, která katalyzujeoxidace hypoxantinu na xantin a xanthinu na kyselinu močovou. Navzdory tomu, že poločas alopurinolu v těle je pouze 2-3 hodiny, přeměňuje se převážně na hydroxypurinol, což je stejně účinný inhibitor xantinoxidázy, ale s poločasem rozpadu 18-30 hodin. U většiny pacientů je účinná dávka 300 mg/den. Vzhledem k dlouhému poločasu hlavního metabolitu alopurinolu jej lze podávat jednou denně. Vzhledem k tomu, že oxypurinol je vylučován primárně močí, jeho poločas rozpadu při selhání ledvin prodlužuje. V tomto ohledu by v případě těžkého poškození ledvin měla být dávka alopurinolu snížena na polovinu.
Závažné vedlejší účinky alopurinolu zahrnují gastrointestinální dysfunkci, kožní vyrážky, horečku, toxickou epidermální nekrolýzu, alopecii, útlum kostní dřeně, hepatitidu, žloutenku a vaskulitidu. Celková frekvence vedlejší efekty dosahuje 20 %; často se vyvíjejí při selhání ledvin. Pouze u 5 % pacientů je jejich závažnost nutí ukončit léčbu alopurinolem. Při jeho předepisování je třeba vzít v úvahu lékové interakce, protože zvyšuje poločas merkaptopurinu a azathioprinu a zvyšuje toxicitu cyklofosfamidu.
Alopurinol je preferován před urikosurickými léky pro: 1) zvýšené (více než 700 mg/den při dodržování obecné diety) vylučování kyseliny močové močí; 2) zhoršená funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než 80 ml/min; 3) dnavá ložiska v kloubech, bez ohledu na funkci ledvin; 4) nefrolitiáza kyseliny močové; 6) dna, která není ovlivněna urikosurickými léky pro jejich neúčinnost nebo intoleranci. Ve vzácných případech neúčinnosti každého léku užívaného samostatně lze alopurinol použít současně s jakýmkoli urikosurickým činidlem. To nevyžaduje změnu dávky léku a je obvykle doprovázeno poklesem hladiny urátů v séru.
Bez ohledu na to, jak rychlý a výrazný je pokles hladiny urátů v séru, během léčby se může vyvinout akutní dnavá artritida. Jinými slovy, zahájení léčby jakýmkoli antihyperurikemickým lékem může vyvolat akutní záchvat. Navíc u velkých dnavých ložisek, dokonce i na pozadí poklesu závažnosti hyperurikémie po dobu jednoho roku nebo déle, může dojít k relapsům záchvatů. Před zahájením podávání antihyperurikemických léků je proto vhodné zahájit profylaktický kolchicin a pokračovat v něm, dokud hladina urátů v séru nebude v normálním rozmezí po dobu alespoň jednoho roku nebo dokud se všechna dnavá ložiska nerozpustí. Pacienti by si měli být vědomi možnosti exacerbací v rané období léčba. Většina pacientů s velkými depozity v kloubech a/nebo selháním ledvin by měla výrazně omezit příjem purinů v potravě.
Prevence akutní kyselé močové nefropatie a léčba pacientů. V případě akutní nefropatie kyseliny močové je nutné okamžitě začít intenzivní léčba. Zpočátku by měl být výdej moči zvýšen s velkým množstvím tekutin a diuretiky, jako je furosemid. Moč se alkalizuje, takže se kyselina močová přemění na rozpustnější urát sodný. Alkalinizace se dosahuje použitím hydrogenuhličitanu sodného - samotného nebo v kombinaci s acetazolamidem. Ke snížení tvorby kyseliny močové by měl být také podáván alopurinol. Jeho počáteční dávka je v těchto případech 8 mg/kg denně jednou. Po 3-4 dnech, pokud renální selhání přetrvává, se dávka sníží na 100-200 mg/den. U ledvinových kamenů z kyseliny močové je léčba stejná jako u nefropatie z kyseliny močové. Ve většině případů postačí kombinovat alopurinol pouze s velkým množstvím příjmu tekutin.
Léčba pacientů s hyperurikémií.Vyšetření pacientů s hyperurikémií je zaměřeno na: 1) identifikaci její příčiny, která může poukazovat na jiné závažné onemocnění; 2) posouzení poškození tkání a orgánů a jeho stupně; 3) identifikace přidružených poruch. V praxi jsou všechny tyto problémy řešeny současně, protože rozhodnutí o významu hyperurikémie a léčby závisí na odpovědi na všechny tyto otázky.
Nejdůležitější výsledky pro hyperurikémii jsou výsledky testu moči na kyselinu močovou. Pokud je v anamnéze urolitiáza, zobrazí se fotografie průzkumu břišní dutina a intravenózní pyelografie. Pokud jsou zjištěny ledvinové kameny, mohou být užitečná analýza pro kyselinu močovou a další složky. V případě kloubní patologie je vhodné vyšetřit synoviální tekutina a udělat rentgenové snímky kloubů. Pokud je v anamnéze expozice olovu, může být k diagnostice dny spojené s otravou olovem nezbytné vylučování močí po infuzi vápníku-EDTA. Při podezření na zvýšenou tvorbu kyseliny močové může být indikováno stanovení aktivity hypoxanthinguanin fosforibosyltransferázy a PRPP syntetázy v erytrocytech.
Léčba pacientů s asymptomatickou hyperurikémií. Otázka nutnosti léčby pacientů s asymptomatickou hyperurikémií nemá jednoznačnou odpověď. Léčba se zpravidla nevyžaduje, pokud: 1) pacient nemá žádné stížnosti; 2) v rodinné anamnéze se nevyskytla dna, nefrolitiáza nebo selhání ledvin nebo 3) vylučování kyseliny močové není příliš vysoké (více než 1100 mg/den).
Jiné poruchy metabolismu purinů, doprovázené hyperurikémií a dnou. Nedostatek hypoxanthin guanin fosforibosyltransferázy. Hypoxanthin guanin fosforibosyltransferáza katalyzuje přeměnu hypoxanthinu na kyselinu inosinovou a guaninu na guanosin. PRPP slouží jako donor fosforibosylu. Deficitnsferázy vede ke snížení spotřeby PRPP, který se hromadí ve vyšších než normálních koncentracích. Nadbytek PRPP urychluje biosyntézu purinů de novo a proto zvyšuje produkci kyseliny močové.
Lesch-Nyhanův syndrom je X-vázaná porucha. Charakteristickou biochemickou poruchou s ním je výrazný deficit hypoxanthinguanin fosforibosyltransferázy. Pacienti pociťují hyperurikémii a nadměrnou nadprodukci kyseliny močové. Navíc se vyvíjejí zvláštně neurologické poruchy, vyznačující se sebepoškozováním, choreoatetózou, spastickým svalovým stavem a také opožděným růstem a duševním vývojem. Výskyt tohoto onemocnění se odhaduje na 1:100 000 novorozenců.
Přibližně 0,5–1,0 % dospělých pacientů s dnou s nadměrnou produkcí kyseliny močové má částečný deficit hypoxanthinguanin fosforibosyltransferázy. Obvykle se jejich dnavá artritida projevuje v v mládí(15-30 let), frekvence nefrolitiázy z kyseliny močové je vysoká (75 %), někdy jsou přidruženy některé neurologické příznaky, včetně dysartrie, hyperreflexie, poruchy koordinace a/nebo mentální retardace. Onemocnění se dědí jako znak vázaný na X, takže se přenáší na muže od přenašeček.
Enzym, jehož nedostatek způsobuje toto onemocnění (hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferáza), je významným předmětem zájmu genetiků. S možnou výjimkou rodiny globinových genů je lokus hypoxanthinguanin fosforibosyltransferázy nejvíce studovaným jediným genem u lidí.
Lidská hypoxanthinguanin fosforibosyltransferáza byla purifikována do homogenního stavu a byla stanovena její aminokyselinová sekvence. Normálně je jeho relativní molekulová hmotnost 2470 a podjednotka se skládá z 217 aminokyselinových zbytků. Enzym je tetramer sestávající ze čtyř identických podjednotek. Existují také čtyři varianty forem hypoxanthin guanin fosforibosyltransferázy. U každého z nich vede náhrada jedné aminokyseliny buď ke ztrátě katalytických vlastností proteinu, nebo ke snížení konstantní koncentrace enzymu v důsledku snížení syntézy nebo urychlení rozkladu mutantního proteinu.
Sekvence DNA komplementární k messenger RNA (mRNA), která kóduje gyloxanthin guanin fosforibosyltransferázu, byla klonována a dešifrována. Jako molekulární sonda byla tato sekvence použita k identifikaci stavu přenašečky u rizikových žen, u kterých nebylo možné status přenašečky detekovat konvenčními prostředky. Lidský gen byl přenesen do myši pomocí transplantace kostní dřeně infikované vektorovým retrovirem. Exprese lidské hypoxanthinguanin fosforibosyltransferázy u takto ošetřené myši byla definitivně stanovena. Nedávno byla také získána transgenní linie myší, ve kterých je lidský enzym exprimován ve stejných tkáních jako u lidí.
Doprovodné biochemické abnormality, které způsobují výrazné neurologické projevy Lesch-Nyhanova syndromu, nebyly dostatečně dešifrovány. Posmrtné vyšetření mozků pacientů odhalilo známky specifického defektu v centrálních dopaminergních drahách, zejména v bazálních gangliích a nucleus accumbens . Relevantní údaje in vivo získané pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) provedené u pacientů s deficitemnsferázy. U většiny pacientů vyšetřených touto metodou byla zjištěna porucha metabolismu 2-fluoro-deoxyglukózy v nucleus caudatus Vztah mezi patologií dopaminergního nervového systému a poruchou metabolismu purinů zůstává nejasný.
Hyperurikémii způsobenou částečným nebo úplným deficitemnsferázy lze úspěšně léčit alopurinolem, inhibitorem xantinoxidázy. V tomto případě se u malého počtu pacientů vyvinou xantinové kameny, ale většina z nich s ledvinovými kameny a dnou je vyléčena. Neexistují žádné specifické způsoby léčby neurologických poruch spojených s Lesch-Nyhanovým syndromem.
Varianty PRPP syntetázy. Bylo identifikováno několik rodin, jejichž členové měli zvýšenou aktivitu enzymu PRPP syntetázy. Všechny tři známé typy mutantních enzymů mají zvýšenou aktivitu, což vede ke zvýšení intracelulární koncentrace PRPP, urychlení biosyntézy purinů a zvýšenému vylučování kyseliny močové. Toto onemocnění se také dědí jako X-vázaný znak. Stejně jako u částečného deficitunsferázy se i u této patologie dna obvykle rozvine ve druhém nebo třetím 10. roce života a často se tvoří kameny z kyseliny močové. U několika dětí byla zvýšená aktivita PRPP syntetázy kombinována s nervovou hluchotou.
Jiné poruchy metabolismu purinů.Nedostatek adenin fosforibosyltransferázy. Adenin fosforibosyltransferáza katalyzuje konverzi adeninu na AMP. První osoba, u které byl zjištěn nedostatek tohoto enzymu, byla pro tento defekt heterozygotní a neměla žádné klinické příznaky. Poté bylo zjištěno, že heterozygotnost pro tento znak je poměrně rozšířená, pravděpodobně s frekvencí 1:100. V současné době bylo identifikováno 11 homozygotů pro nedostatek tohoto enzymu, jejichž ledvinové kameny se skládaly z 2,8-dioxyadeninu. Kvůli své chemické podobnosti je 2,8-dihydroxyadenin snadno zaměnitelný s kyselinou močovou, takže tito pacienti byli zpočátku mylně diagnostikováni jako nefrolitiáza z kyseliny močové.
Nedostatek xantinoxidázy . Xanthinoxidáza katalyzuje oxidaci hypoxantinu na xantin, xanthinu na kyselinu močovou a adeninu na 2,8-dioxyadenin. Xanthinurie, první vrozená porucha metabolismu purinů dešifrovaná na enzymatické úrovni, je způsobena deficitem xantinoxidázy. V důsledku toho se u pacientů s xanthinurií zjišťuje hypourikémie a hypourikacidurie a také zvýšené vylučování oxypurinů-hypoxanthinu a xanthinu močí. Polovina pacientů si nestěžuje a u 1/3 se tvoří xantinové kameny v močových cestách. U několika pacientů se vyvinula myopatie au tří se vyvinula polyartritida, která by mohla být projevem synovitidy vyvolané krystaly. Ve vývoji každého symptomu velká důležitost způsobit vysrážení xanthinu.
U čtyř pacientů byl kombinován vrozený deficit xantinoxidázy vrozený nedostatek sulfát oxidáza. V klinický obraz U novorozenců dominovala těžká neurologická patologie, která je charakteristická pro izolovaný deficit sulfátoxidázy. Navzdory skutečnosti, že hlavním defektem byl postulován nedostatek molybdenanového kofaktoru nezbytného pro fungování obou enzymů, léčba molybdenanem amonným byla neúčinná. U pacienta, který byl zcela na parenterální výživě, se vyvinulo onemocnění simulující kombinovaný deficit xantinoxidázy a sulfátoxidázy. Po léčbě molybdenanem amonným se funkce enzymů zcela normalizovala, což vedlo ke klinickému uzdravení.
Nedostatek myoadenylátdeaminázy . Myoadenylátdeamináza, izoenzym adenylátdeaminázy, se nachází pouze v kosterním svalstvu. Enzym katalyzuje přeměnu adenylátu (AMP) na kyselinu inosinovou (IPA). Tato reakce je nedílnou součástí cyklu purinových nukleotidů a jeví se jako důležitá pro udržení procesů produkce a využití energie v kosterním svalstvu.
Nedostatek tohoto enzymu je detekován pouze v kosterním svalstvu. Většina pacientů pociťuje myalgii během fyzické aktivity, svalové křeče a pocit únavy. Přibližně 1/3 pacientů si stěžuje svalová slabost i když není zátěž. Někteří pacienti nemají žádné stížnosti.
Onemocnění se obvykle projevuje v dětství a dospívání. Klinické příznaky s ním jsou stejné jako s metabolickou myopatií. Hladiny kreatininkinázy jsou zvýšené v méně než polovině případů. Elektromyografické studie a konvenční histologie svalových biopsií mohou odhalit nespecifické změny. Deficit adenylátdeaminázy lze pravděpodobně diagnostikovat na základě výsledků výkonnostního testu ischemického předloktí. U pacientů s deficitem tohoto enzymu je produkce amoniaku snížena, protože je blokována deaminace AMP. Diagnóza by měla být potvrzena přímým stanovením aktivity AMP deaminázy v biopsii kosterního svalstva, protože snížená produkce amoniaku při práci je charakteristická i pro jiné myopatie. Nemoc postupuje pomalu a ve většině případů vede k určitému poklesu výkonnosti. Neexistuje žádná účinná specifická terapie.
Deficit adenylsukcinázy . Pacienti s deficitem adenylsukcinázy jsou retardovaní v duševním vývoji a často trpí autismem. Kromě toho trpí křečovými záchvaty, jejich psychomotorický vývoj je opožděný, je zaznamenána řada poruch hybnosti. Vylučování sukcinylaminoimidazolkarboxamid ribosidu a sukcinyladenosinu močí je zvýšené. Diagnóza se provádí detekcí částečné nebo úplné absence enzymové aktivity v játrech, ledvinách nebo kosterních svalech. V lymfocytech a fibroblastech je stanoven jeho částečný nedostatek. Prognóza není známa a nebyla vyvinuta žádná specifická léčba.
T.P. Harrison. Principy vnitřního lékařství.Překlad doktora lékařských věd A. V. Suchková, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovského
Purinové (adenin, guanin) a pyrimidinové (cytosin, uracil a thymin) báze jsou součástí nukleových kyselin - RNA a DNA. Porušení jejich metabolismu vede ke zvýšení hladiny kyseliny močové a je pozorováno s různé nemoci ledviny, leukémii, ale zejména jednoznačně s dnou, známou již od dob Hippokrata.
Dna(podagra; řecky past, bolesti, slabost v nohách; dna z podos - noha, noha + agra - záchvat, záchvat) je chronické onemocnění způsobené porušením metabolismu purinů. Je charakterizována ukládáním solí kyseliny močové ve tkáních s rozvojem nejprve zánětlivých a následně destruktivně-sklerotických změn v nich. Projevuje se především jako recidivující artritida, tvorba podkožních uzlíků, symptomy urolitiáza. V současné době termín „dna“ označuje skupinu onemocnění projevujících se:
1) hyperurikemie;
2) opakované ataky akutní artritidy, při kterých se krystaly urátu sodného nacházejí v leukocytech ze synoviální tekutiny;
3) velká ložiska urátu sodného, nejčastěji v kloubech končetin a kolem nich, což je často doprovázeno deformací kloubů a silným kulháním;
4) poškození ledvin, včetně intersticiálních tkání a cévy;
5) tvorba kamenů z kyseliny močové.
Tyto příznaky se mohou vyskytovat buď samostatně nebo PROTI různé kombinace. Dna je považována za multifaktoriální onemocnění. Vzhledem k tomu, že dvě specifické příčiny dny (nedostatek hypoxanthin guanin fosforibosyltransferázy a hyperaktivita 5-fosforibosyl-1-pyrofosfát syntetáza) jsou spojeny s chromozomem X, pak je dna onemocněním starších mužů; Ženy tvoří až 5 % případů. Děti a dospívající onemocní jen zřídka. Vrchol výskytu nastává v páté dekádě života. Obecně dna postihuje 0,13 až 0,37 % celkové populace.
Tak, povinný příznak dna je hyperurikemie. K absolutnímu zvýšení hladiny urátu v séru dochází, když jeho koncentrace překročí mez rozpustnosti urátu sodného v séru. U urátů je tato hranice 60 mg/l u žen a 70 mg/l u mužů. Koncentrace urátů v séru vyšší než 70 mg/l (vliv saturace urátů v séru) zvyšuje riziko dnavé artritidy a nefrolitiázy. Úroveň urátů je ovlivněna pohlavím, věkem (samozřejmě prostřednictvím vlivu na renální clearance estrogen a androgen urát), tělesnou hmotnost, krevní tlak, hladinu močovinového dusíku a kreatininu v krvi, konzumaci alkoholu (chronická konzumace alkoholu zvyšuje tvorbu kyseliny močové a snižuje její vylučování).
Hyperurikémie se vyskytuje u 2–18 % populace. Frekvence A Prevalence dny je nižší než hyperurikémie a je 0,20-0,35 na 1000 lidí. Nezbytnou podmínkou pro rozvoj dny je hyperurikémie. Kyselina močová vzniká oxidací purinových bází. 2/3 kyseliny močové se vyloučí močí (300-600 mg/den) a 1/3 se vyloučí gastrointestinálním traktem, kde je zničena bakteriemi.
Hyperurikemie může být způsobena zvýšenou rychlostí tvorby kyseliny močové, sníženou sekrecí kyseliny močové ledvinami nebo obojím. V tomto ohledu se dna a hyperurikémie dělí na metabolické a renální.Metabolická hyperurikémie a dna je způsobena zvýšenou produkcí kyseliny močové, jak lze soudit podle zvýšeného vylučování (více než 600 mg/den) kyseliny močové i za podmínek omezeného příjmu purinů potravou. Tento typ dny tvoří méně než 10 % všech případů tohoto onemocnění.
Močové kyselina, je známo, že je konečným produktem metabolismu purinů. Rychlost syntézy kyseliny močové u lidí je určena intracelulární koncentrací 5-fosforibozyl-1-pyrofosfátu (FRPP): se zvýšením hladiny PRPP v buňce se zvyšuje syntéza kyseliny močové a se snížením, to se snižuje.
Nadměrná tvorba kyseliny močové může být primární nebo sekundární. Primární hyperurikémie je způsobena vrozeným deficitem hypoxanthinguanin fosforibosyltransferázy nebo zvýšenou aktivitou PRPP syntetázy a je zděděna vázaná na X chromozom. Sekundární hyperurikémie, způsobené nadprodukcí kyseliny močové, může být spojeno s mnoha důvody:
1) urychlení de novo biosyntézy purinů;
2) deficit glukózo-6-fosfatázy (např. při onemocnění glykogenu typu I), při kterém dochází ke zvýšené produkci kyseliny močové a zrychlené de novo syntéze purinů;
3) urychlení syntézy PRPP;
4) urychlení rozkladu purinových nukleotidů.
Poslední dva důvody jsou zahrnuty, když je v buňce nedostatek
glukóza jako zdroj energie. Předpokládá se, že u většiny pacientů se sekundární hyperurikémií v důsledku nadměrné tvorby kyseliny močové je hlavní poruchou zrychlení obratu nukleových kyselin, což je charakteristické pro mnoho onemocnění: myelózu, lymfocytární leukémii, myelom, sekundární polycytemii, perniciózní anémii. talasémie, hemolytická anémie, Infekční mononukleóza, karcinom atd. Zrychlení obratu nukleové kyseliny vede k hyperurikémii a kompenzačnímu zvýšení rychlosti de novo biosyntézy purinů.
Renální hyperurikémie a dna v důsledku sníženého vylučování kyseliny močové ledvinami. Tvoří až 90 % všech případů dny. Vylučování kyseliny močové závisí na glomerulární filtraci, tubulární reabsorpci a sekreci.
Snížení rychlosti filtrace (1. faktor), zvýšená reabsorpce v proximálních tubulech (2. faktor) nebo snížení rychlosti sekrece (3. faktor) kyseliny močové snižuje její renální exkreci. Je pravděpodobné, že u pacientů s dnou jsou přítomny všechny tři faktory.
Renální typ hyperurikémie a dny může být primární nebo sekundární. Primární renální dna se vyskytuje u pacientů s patologií ledvin: polycystické onemocnění, nefropatie olova. Sekundární renální hyperurikémie se může objevit při užívání diuretik snižujících objem cirkulující plazmy, což je doprovázeno snížením filtrace kyseliny močové, zvýšenou tubulární reabsorpcí a sníženou sekrecí kyseliny močové. Řada dalších léků (nízká dávka aspirinu, kyselina nikotinová, pyrazinamid, etanol aj.) také způsobuje hyperurikémii snížením vylučování kyseliny močové, ale mechanismy ještě nebyly stanoveny.
Nefrogenní diabetes insipidus, adrenální insuficience, snížení centrálního nervového systému, vyvolat hyperurikémii. Hyperurikémie může být výsledkem kompetitivní inhibice sekrece kyseliny močové nadbytkem organické kyseliny, které jsou vylučovány podobnými mechanismy v renálních tubulech jako kyselina močová. Během půstu je pozorován nadbytek organických kyselin (ketóza, vol mastné kyseliny), alkoholická a diabetická ketoacidóza, laktátová acidóza jakéhokoli původu.
Hyperurikémie, charakteristická pro hyperpara- a hypoparatyreózu, hypotyreóza, může mít i renální podklad, ale mechanismus vzniku je nejasný. Vývoj dny prochází 4 fázemi:
1) asymptomatická hyperurikémie,
2) akutní dnavá artritida,
3) interkritické období,
4) chronická dnavá ložiska v kloubech.
Stádium asymptomatické hyperurikémie charakterizované zvýšenými hladinami urátů v séru, ale bez příznaků artritidy, dnavých kloubních depozit nebo kamenů z kyseliny močové. U mužů náchylných ke klasické dně začíná hyperurikémie během puberty a u rizikových žen - s nástupem menopauzy. Asymptomatická hyperurikémie může přetrvávat po celý život. Navzdory skutečnosti, že hyperurikémie je detekována téměř u všech pacientů s dnou, pouze u 5 % lidí s hyperurikémií se toto onemocnění někdy rozvine.
Stádium asymptomatické hyperurikémie končí prvním záchvatem dnavé artritidy nebo nefrolitiázy.
Artritida zpravidla předchází nefrolitiáze, která se obvykle rozvíjí po 20-30 letech přetrvávající hyperurikemie.Další fáze - akutní dnavá artritida. Důvody, které způsobují počáteční krystalizaci urátu sodného v kloubu po dlouhém období asymptomatické hyperurikémie, nejsou zcela známy, i když je známo, že ukládání urátů ve tkáních je usnadněno posunem pH na kyselou stranu a poruchou v metabolismu mukopolysacharidů, které udržují uráty v rozpuštěném stavu. Přetrvávající hyperurikémie vede v konečném důsledku k tvorbě mikrodepozit ve dlaždicových buňkách synovie a k akumulaci urátu sodného v chrupavce na proteoglykanech, které k němu mají vysokou afinitu. Různé důvody, ale nejčastěji poranění, provázená destrukcí mikroprostředí a zrychlením obratu proteoglykanů chrupavky, způsobí uvolnění krystalů urátů do synoviální tekutiny. Nízká teplota v kloubu nedostatečná reabsorpce vody a urátu ze synoviální tekutiny v kloubní dutině způsobí nahromadění dostatečného množství krystalů urátu v kloubu. Krystaly kyseliny močové jsou v kloubech fagocytovány neutrofily a následně je ničí uvolňováním lysozomálních enzymů, které jsou mediátory akutního dnavého zánětu. Akutní ataka artritidy je vyvolána řadou faktorů, včetně:
1) fagocytóza krystalů leukocyty s rychlým uvolňováním chemotaktických proteinů z nich;
2) aktivace kalikreinového systému;
3) aktivace komplementu s následnou tvorbou jeho chemotaktických složek;
4) destrukce lysozomů leukocytů krystaly urátů a uvolnění lysozomálních produktů do synoviální tekutiny.
I když bylo dosaženo určitého pokroku v pochopení patogeneze akutní dnavé artritidy, mnoho otázek týkajících se spontánního zastavení akutního záchvatu a účinku kolchicinu stále čeká na odpovědi.
Zpočátku extrémně bolestivá artritida postihuje pouze jeden z kloubů celkové příznaky. Později je do procesu zapojeno několik kloubů na pozadí horečnatého stavu. Doba trvání útoků se liší, ale je stále omezená. Jsou proloženy asymptomatickými obdobími. Akutní dnavá artritida je onemocnění především nohou. Čím distálnější je lokalizace léze, tím typičtější jsou ataky. Někdy se vyvíjí dnavá burzitida a nejčastěji se do procesu zapojují burzy kolenních a loketních kloubů. Před prvním ostrým záchvatem dny mohou pacienti pociťovat neustálou bolest s exacerbacemi, ale častěji je první záchvat neočekávaný a má „výbušný“ charakter. Obvykle začíná v noci, bolest v zaníceném kloubu je extrémně silná.
Útok může vyvolat zranění, konzumace alkoholu a některých léků, chyby ve stravě nebo operace. Během několika hodin intenzita dosáhne vrcholu, zřetelně se objevují známky progresivního zánětu, zvyšuje se leukocytóza, stoupá tělesná teplota a zvyšuje se ESR.
Ataky dny mohou trvat jeden nebo dva dny nebo několik týdnů, ale obvykle spontánně odezní. Neexistují žádné následky a zotavení se zdá být úplné, tzn. začíná třetí fáze - asymptomatická fáze, tzv. interkritické období, během kterého si pacient nestěžuje. U 7 % pacientů se druhá ataka nevyskytne vůbec a u 60 % se onemocnění do roka opakuje.
Interkritické období však může trvat i 10 let a končit opakovanými atakami, z nichž každý se prodlužuje a prodlužuje a remise se stávají stále méně úplnými. Při následných záchvatech se do procesu obvykle zapojí několik kloubů, samotné záchvaty se stávají závažnějšími, déle trvají a jsou doprovázeny horečkou.U neléčených pacientů rychlost tvorby urátu převyšuje rychlost jeho eliminace. V důsledku toho se v chrupavce, synoviálních membránách, šlachách a měkkých tkáních objevují akumulace krystalů urátu sodného. Dnavá ložiska jsou často lokalizována podél ulnárního povrchu předloktí ve formě výčnělků burzy loketního kloubu, podél Achillovy šlachy, v oblasti šroubovice a antihelixu ušní boltec. Mohou ulcerovat a vylučovat bělavou viskózní tekutinu bohatou na krystaly urátu sodného. Ložiska dny se nakazí jen zřídka.
U 90 % pacientů s dnovou artritidou se zjistí různé stupně renální dysfunkce - nefropatie. Před zavedením hemodialýzy umíralo 17–25 % pacientů s dnou na selhání ledvin.
Existuje několik typů poškození renálního parenchymu:
1) urátová nefropatie, způsobené ukládáním krystalů urátu sodného v intersticiální tkáni ledvin;
2) obstrukční nefropatie, způsobené tvorbou krystalů kyseliny močové ve sběrných kanálcích, ledvinné pánvičce nebo močovodech.
Faktory přispívající k tvorbě urátových usazenin v ledvinách nejsou známy. Nefrolitiáza se vyskytuje s frekvencí 1-2 případy na 1000 pacientů s dnou. Hlavním faktorem přispívajícím k tvorbě kamenů z kyseliny močové je zvýšené vylučování kyseliny močové. Hyperurikacidurie může být důsledkem primární dny, vrozené chyby metabolismu purinů vedoucí ke zvýšené produkci kyseliny močové, myeloproliferativního onemocnění a dalších neoplastických procesů.
Pokud vylučování kyseliny močové v moči překročí 1100 mg/den, výskyt kamenů dosahuje 50 %.
Tvorba konkrementů z kyseliny močové také koreluje s hyperurikémií: při hladině kyseliny močové 130 mg/l a více dosahuje incidence tvorby konkrementů přibližně 50 %. Tvorba kamenů z kyseliny močové je podporována nadměrným okyselením moči; koncentrace moči. Krystaly kyseliny močové mohou sloužit jako jádro pro tvorbu vápenatých kamenů.
Zásady patogenetické prevence a léčby nemocný S porušení metabolismu purinů. Vzhledem k tomu, akutní dnavá artritida je zánětlivý proces, poté je třeba provádět protizánětlivou léčbu především kolchicinem (stabilizuje membrány lysozomů, tlumí chemotaxi a fagocytózu, působí antimitoticky na neutrofily), dokud se stav pacienta nezlepší nebo se neobjeví nežádoucí reakce z trávicího traktu (při nitrožilním podání kolchicinu nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu se nevyskytují). Nežádoucí účinky zahrnují: útlum kostní dřeně, alopecie, selhání jater, duševní deprese, křeče, vzestupná paralýza, respirační deprese. Mezi další protizánětlivé léky, které jsou účinné, patří indomethacin, fenylbutazon, naproxen a fenoprofen. Léky, které stimulují vylučování kyseliny močové a alopurinol, jsou u akutních dnavých záchvatů neúčinné. Pokud jsou kolchicin a nesteroidní antiflogistika neúčinné nebo kontraindikované, používá se systémové (intravenózní nebo perorální) nebo lokální (do kloubu) podávání glukokortikoidů. Tato léčba je vhodná zejména tehdy, pokud není možné použít standardní lékový režim.
Hyperurikémie způsobená částečným nebo úplným deficitemnsferázy (nedostatek tohoto enzymu snižuje spotřebu fosforibosylpyrofosfátu, který se hromadí ve vyšších než normálních koncentracích, urychluje de novo biosyntézu purinů, což způsobuje hyperprodukci kyseliny močové), úspěšně zareaguje na vliv alopurinolu, inhibitoru xantinoxidázy, který katalyzuje přeměnu xanthinu a hypoxantinu na kyselinu močovou.
Ke snížení pravděpodobnosti opakování akutního záchvatu se doporučuje:
Denní profylaktické podávání kolchicinu nebo indo-methacinu;
Kontrolovaná redukce tělesné hmotnosti u obézních pacientů;
Eliminace řady provokujících faktorů (alkohol);
Použití antihyperurikemických léků k udržení hladiny urátů v séru pod 70 mg/l, tzn. v minimální koncentraci, při které urát saturuje extracelulární tekutinu. Uricosurické léky (probenecid, sulfinpyrazon) zvyšují renální vylučování urátů.
Omezení konzumace potravin bohatých na puriny (maso, ryby, játra, fazole).
Hyperurikémii lze korigovat alopurinolem, který inhibuje xantinoxidázu a tím snižuje syntézu kyseliny močové. Aby se zabránilo nefropatii kyseliny močové, uchýlí se k vodní zátěži a diuretikům, alkalizaci (hydrogenuhličitan sodný) moči tak, aby se kyselina močová přeměnila na rozpustný urát sodný, a ke jmenování alopurinolu.
