NEOPIOIDNÉ CENTRÁLNE ÚČINNÉ LIEKY S ANALGETICKOU ÚČINNOSŤOU
Záujem o neopioidné analgetiká je spojený najmä s hľadaním účinných liekov proti bolesti, ktoré nespôsobujú závislosť. Táto časť identifikuje 2 skupiny látok.
Po druhé Skupina je zastúpená rôznymi liekmi, ktoré majú spolu s hlavným účinkom (psychotropné, hypotenzívne, antialergické atď.) aj pomerne výraznú analgetickú aktivitu.
Neopioidné (nenarkotické) centrálne pôsobiace analgetiká (deriváty para-aminofenolu)
Táto časť predstaví derivát para-aminofenolu - - as
neopioidné analgetikum centrálna akcia.
(acetaminofén, Panadol, Tylenol, Efferalgan) 1 je aktívnymetabolit fenacetínu, široko používaný v lekárskej praxi.
Predtým používaný fenacetín sa predpisuje veľmi zriedkavo, pretože spôsobuje množstvo nežiaducich účinkov vedľajšie účinky a relatívne toxické. Takže na dlhú dobupoužitie a najmä pri predávkovaní fenacetínom, malékoncentrácie methemoglobínu a sulfhemoglobínu. Zaznamenal sa negatívny vplyvfenacetín na obličkách (rozvíja sa takzvaná „fenacetínová nefritída“). Jedovatýmôže dôjsť k účinku fenacetínu hemolytická anémia, žltačka, kožavyrážky, hypotenzia a iné účinky.
Je to aktívne neopioidné (nenarkotické) analgetikum. Pre nehovyznačujúce sa analgetickými a antipyretickými účinkami. To sa navrhuježe mechanizmus účinku je spojený s jeho inhibičným účinkom na cyklooxygenázu typu 3 (COX-3) v centrálnom nervovom systéme, kde sa znižuje syntéza prostaglandínov. Zároveň vv periférnych tkanivách syntéza prostaglandínov prakticky nie je narušená, čo vysvetľujeliek nemá protizápalový účinok.
Tento pohľad však napriek svojej atraktivite nie je všeobecne akceptovaný.Údaje, ktoré slúžili ako základ pre túto hypotézu, boli získané v experimentoch naCOX psov. Preto nie je známe, či tieto závery platia pre ľudí a či majúklinický význam. Pre rozumnejší záver viacrozsiahle výskumy a priame dôkazy o existencii špecenzým COX-3, ktorý sa podieľa na biosyntéze prostaglandínov v centrálnom nervovom systéme, a možnosť jehoselektívna inhibícia paracetamolom. V súčasnosti je otázka mechanizmuúčinok paracetamolu zostáva otvorený.
Z hľadiska analgetickej a antipyretickej účinnosti je paracetamol približne
zodpovedá kyseline acetylsalicylovej (aspirínu). Rýchlo a úplne sa vstrebáva z
tráviaci trakt. Maximálna koncentrácia v krvnej plazme sa stanovuje prostredníctvom
30-60 min. t 1/2 = 1-3 hodiny V malej miere sa viaže na bielkoviny krvnej plazmy.
Metabolizované v pečeni. Vytvorené konjugáty (glukuronidy a sulfáty) A
nezmenený paracetamol sa vylučuje obličkami.
Droga sa používa na bolesti hlavy, myalgiu, neuralgiu, artralgiu, bolesti v
pooperačné obdobie, pri bolestiach spôsobených zhubné nádory, Pre
zníženie teploty počas horúčky. Je dobre znášaný. V terapeutických dávkach
zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky. Možná koža
Skrytý text
1 Paracetamol je súčasťou mnohých kombinované lieky(coldrex, solpadeín, panadeín, citramon-P atď.).
alergické reakcie.
Na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej nemá
má škodlivý účinok na žalúdočnú sliznicu a neovplyvňuje agregáciu
krvných doštičiek (pretože neinhibuje COX-1). Hlavnou nevýhodou paracetamolu je jeho malá veľkosť
terapeutická šírka. Toxické dávky prekračujú maximálny terapeutický súčet
2-3 krát. o akútnej otravy paracetamol môže spôsobiť vážne poškodenie pečene a
obličky Sú spojené s akumuláciou toxického metabolitu - N-acetyl-p-benzochinónimínu. Pri užívaní terapeutických dávok je tento metabolit inaktivovaný v dôsledku konjugácie s glutatiónom. Pri toxických dávkach nenastane úplná inaktivácia metabolitu. Zvyšná časť aktívneho metabolitu interaguje s bunkami a spôsobuje ich smrť. To vedie k nekróze pečeňových buniek a renálnych tubulov (24-48 hodín po otrave). Liečba akútnej otravy paracetamolom zahŕňa výplach žalúdka, použitie aktívneho uhlia a podávanie acetylcysteín(zvyšuje tvorbu glutatiónu v pečeni) a metionín(stimuluje proces konjugácie).
Úvod acetylcysteín a metionínúčinný v prvých 12 hodinách po otrave, kým nedôjde k nezvratným bunkovým zmenám.
paracetamolširoko používané v pediatrická prax ako liek proti bolesti a
antipyretické činidlo. Jeho relatívna bezpečnosť pre deti do 12 rokov
je spôsobený ich nedostatkom systému cytochrómu P-450, a preto prevláda
sulfátová biotransformačná dráha paracetamol. Toxické metabolity však nie sú
sa tvoria.
Lieky z rôznych farmakologických skupín s analgetickou zložkou účinku
Zástupcovia rôznych skupín neopioidných látok môžu mať dosť výrazné
analgetická aktivita.
Clonidine
Jedným z týchto liekov je? 2-adrenergný agonistaklonidín, používané ako antihypertenzívum. INpokusy na zvieratách ukázali, že z hľadiska analgetickej aktivity to
lepšie ako morfín. Analgetický účinok klonidínu je spojený s jeho účinkom na
segmentových a čiastočne na suprasegmentálnych úrovniach a prejavuje sa najmä s
účasť? 2-adrenergné receptory. Liek inhibuje hemodynamickú odpoveď na bolesť.
Dýchanie nie je depresívne. Nespôsobuje drogovú závislosť.
Klinické pozorovania potvrdili výrazný analgetický účinok
klonidín(pri infarkte myokardu, v pooperačnom období, pri bolestiach spojených s
nádory atď.). Aplikácia klonidín obmedzuje jeho sedatívum a hypotenzívumvlastnosti. Zvyčajne sa podáva pod membrány miechy.
amitriptylín A imizin
amitriptylín A imizina. Je zrejmé, že mechanizmus ich analgetika
účinok je spojený s inhibíciou neuronálneho vychytávania serotonínu a norepinefrínu
klesajúce cesty, ktoré riadia vedenie nociceptívnych stimulov v chrbtových rohoch
miecha. Tie sú účinné hlavne pri chronických
bolesť. Avšak v kombinácii s niektorými antipsychotikami (napr.
fluorofenazín) sa používajú aj na silná bolesť spojené s postherpetickým
neuralgia a fantómová bolesť.
oxid dusný
Analgetický účinok je charakteristický oxid dusný, používa sa na inhaláciu
anestézia Účinok sa vyskytuje pri subomamných koncentráciách a možno ho použiť
na niekoľkohodinovú úľavu od silnej bolesti.
ketamín
Výrazný analgetický účinok spôsobuje aj derivát fencyklidínu ketamín, používaný napr celková anestézia(pre tzv. disociačnú anestéziu). Je to nekompetitívny antagonista glutamátových NMDA receptorov.
difenhydramín
Niektoré antihistaminiká, ktoré blokujú histamínové H1 receptory
má tiež analgetické vlastnosti (napr. difenhydramín). Je to možné
histaminergný systém sa podieľa na centrálnej regulácii vedenia a
vnímanie bolesti. Množstvo antihistaminík má však viac veľký rozsah
účinky a môžu ovplyvniť iné systémy mediátorov/modulátorov bolesti.
antiepileptiká
Skupina antiepileptických liekov, ktoré blokujú sodíkové kanály, má tiež analgetický účinok - karbamazepín, valproát sodný, difenín, lamotrigín,
gabapentín atď. Používajú sa pri chronickej bolesti. najmä
karbamazepín znižuje bolesť pri neuralgii trojklanného nervu. Gabapentín
Ukázalo sa, že je účinné pri neuropatickej bolesti (diabetická neuropatia,
postherpetická a trigeminálna neuralgia, migréna).
Iné
Analgetické účinky boli tiež zistené u niektorých agonistov receptora GABA.
(baklofén 1, THIP2).
1 agonista receptora GABAB.
2 Agonista receptora GABAA. Autor: chemická štruktúra predstavuje 4,5,6,7 -
tetrahydro-izoxazolo(5,4-c)-pyridín-3-ol.
Boli zaznamenané aj analgetické vlastnosti somatostatín a kalcitonín.
Prirodzene, hľadanie vysoko účinných neopioidných analgetík centrálnej
akcie s minimálnymi vedľajšími účinkami a bez narkotickej aktivity
má osobitný význam pre praktickú medicínu.
1. Nenarkotické centrálne pôsobiace analgetiká sú neopioidné lieky, ktoré sa primárne používajú ako lieky proti bolesti.
Paracetamol (inhibítor COX s prevažne centrálnym účinkom)
Oxid dusný (anestetikum)
Karbamazepín (blokátor Na+ kanálov)
Amitriptylín (neuronálny inhibítor vychytávania serotonínu a NA)
Clonidine
2. Rôzne lieky ktoré majú spolu s hlavným účinkom (psychotropný, hypotenzívny, antialergický) aj dosť výraznú analgetickú aktivitu.
paracetamol je aktívne neopioidné (neomamné) analgetikum. Vyznačuje sa analgetickými a antipyretickými účinkami. Mechanizmus účinku je spojený s jeho inhibičným účinkom na cyklooxygenázu typu 3 (COX 3), čo vedie k zníženiu syntézy prostaglandínov v centrálnom nervovom systéme.
Aplikácia: pri bolestiach hlavy, myalgiách, neuralgiách, artralgiách, pri bolestiach v pooperačnom období, pri bolestiach spôsobených zhubnými nádormi, na zníženie teploty pri horúčke. V terapeutických dávkach zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky. Možné sú alergické kožné reakcie. Na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej nemá škodlivý účinok na sliznicu žalúdka a neovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek. Hlavnou nevýhodou paracetamolu je jeho malý terapeutický rozsah. Toxické dávky prekračujú maximálne terapeutické dávky len 2-3 krát.
Clonidine - zástupca skupiny neopioidných látok s analytickou aktivitou, α2-adrenergný agonista používaný ako antihypertenzívum. Analgetický účinok klonidínu je spojený s jeho vplyvom na segmentových úrovniach a prejavuje sa najmä účasťou α2,-adrenergných receptorov. Liek inhibuje hemodynamickú odpoveď na bolesť. Dýchanie nie je depresívne. Nespôsobuje drogovú závislosť.
Analgetická účinnosť - pri infarkte myokardu, v pooperačnom období, pri bolestiach spojených s nádormi. Použitie klonidínu je obmedzené jeho sedatívnymi a hypotenzívnymi vlastnosťami.
Amitriptylín a imizín : mechanizmus ich analgetického účinku je spojený s inhibíciou neuronálneho vychytávania serotonínu a NA v zostupných dráhach, ktoré riadia vedenie nociceptívnych stimulov v dorzálnych rohoch miechy. Tieto antidepresíva sú účinné hlavne pri chronickej bolesti.
Oxid dusný je liek proti bolesti pri inhalačnej anestézii.
ketamín - na celkovú anestéziu. Je to nekompetitívny antagonista glutamátových NMDA receptorov.
Skupina antiepileptických liekov, ktoré blokujú sodíkové kanály - analgetická aktivita: karbamazepín, difenín.
Antipsychotiká (klasifikácia, mechanizmus účinku, farmakologické účinky, indikácie na použitie, vedľajšie účinky)
Neuroleptiká - veľká skupina psychofarmák, ktoré majú antipsychotické, upokojujúce a sedatívne účinky.
Antipsychotická aktivita spočíva v schopnosti liekov odstraňovať produktívne duševné symptómy – bludy, halucinácie, motorickú agitáciu, charakteristické pre rôzne psychózy, ako aj oslabovať poruchy myslenia a vnímania okolitého sveta.
Mechanizmus antipsychotického účinku antipsychotiká môžu byť spojené s inhibíciou dopamínových D2 receptorov v limbickom systéme. S tým súvisí aj výskyt nežiaduceho účinku tejto skupiny liekov – extrapyramídové poruchy liekmi indukovaného parkinsonizmu (hypokinéza, rigidita a tremor). Blokáda dopamínových receptorov antipsychotikami je spojená so znížením telesnej teploty, antiemetickým účinkom a zvýšeným uvoľňovaním prolaktínu. Na molekulárnej úrovni antipsychotiká kompetitívne blokujú dopamín, serotonín, α-adrenergné receptory a M-cholinergné receptory v postsynaptických membránach neurónov v centrálnom nervovom systéme a na periférii a tiež zabraňujú uvoľneniu transmiterov do synaptickej štrbiny a ich opätovné vychytávanie.
Sedatívny účinok neuroleptiká sa spája s ich účinkom na ascendentnú retikulárnu formáciu mozgového kmeňa.
Nenarkotické analgetiká(antalgiká) na rozdiel od omamných látok neovplyvňujú vyš nervová činnosťľudia, nespôsobujú drogovú závislosť. Analgetický účinok liekov je menej intenzívny ako u morfínu, v literatúre sa nazývajú mierne (mierne) analgetiká. Tieto lieky sú účinné pri bolestiach zápalového pôvodu, vrátane bolestí hlavy, zubov, svalov, kĺbov a neuralgických bolestí. Narkotické analgetiká majú okrem analgetického účinku aj antipyretický a protizápalový účinok.
Medzi nenarkotické analgetiká patria syntetické drogy z salicylové deriváty kyseliny (kyselina acetylsalicylová, metylsalicylát), deriváty pyrazolón(analgín, butadión), deriváty anilín(fenacetín, paracetamol) a iné nesteroidné protizápalové lieky.
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sú skupinou liekov, ktoré majú výrazné protizápalové, antipyretické a analgetické účinky. Účinok NVPS spočíva v blokovaní určitých enzýmov, ktoré podporujú tvorbu biologicky aktívnych látok spúšťajúcich zápalovú reakciu. Hlavnými indikáciami na použitie nesteroidných protizápalových liekov sú ochorenia svalov a kĺbov, horúčka, bolesť hlavy, znížená zrážanlivosť krvi. Najnebezpečnejšími vedľajšími účinkami NSAID sú exacerbácia peptický vredžalúdka a dvanástnika, ako aj alergie. Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sú skupinou liekov, ktoré nepatria do skupiny steroidných hormónov a majú výrazný protizápalový účinok.
Bolesť, zápal a horúčka sú konštantné znaky takmer všetky choroby. V ľudskom tele sú všetky tieto tri javy charakteristické pre chorobu riadené skupinou biologicky aktívnych látok (prostaglandínov), ktoré vznikajú v tkanivách postihnutých chorobou. Pôsobia na cievy a nervy v mieste rany alebo v chorom orgáne spôsobujú opuch, začervenanie a bolestivosť. V ľudskom mozgu prostaglandíny aktivujú centrum zodpovedné za zvyšovanie telesnej teploty a spôsobujú horúčku (teplotu).
Účinok nesteroidných protizápalových liekov spočíva v inhibícii tvorby prostaglandínov, čo následne odstráni bolesť, zápal a teplotu. Väčšina protizápalových liekov má skutočne výrazný analgetický a antipyretický účinok.
Okrem toho, že protizápalové lieky odstraňujú horúčku a zápal, ovplyvňujú zrážanlivosť krvi a robia ju tekutejšou, a preto sa široko používajú pri liečbe mnohých srdcovo-cievne ochorenia(ateroskleróza, angina pectoris, srdcové zlyhanie atď.).
Pre naše telo sú všetky nesteroidné protizápalové lieky cudzorodými látkami. Ľudské telo má svoj vlastný protizápalový systém, ktorý sa spúšťa v prípade ťažkého zranenia alebo stresu. Hlavný protizápalový účinok v ľudskom tele má množstvo adrenálnych steroidných hormónov (glukortikoidov), ktorých syntetické analógy sa používajú pri výrobe hormonálnych protizápalových liekov.
Pojem "nesteroidné" znamená, že lieky z skupiny NSAID nepatria do skupiny steroidných hormónov a sú bez množstva vedľajších účinkov špecifických pre lieky z tejto skupiny.
Používajú sa nesteroidné protizápalové lieky:
Ako antipyretikum na: liečbu horúčky, na pozadí rôznych chorôb u detí a dospelých
Ako protizápalové NSAID lieky používa sa na liečbu: chorôb pohybového ústrojenstva (artritída, osteochondróza, hernia medzistavcovej platničky myozitída s modrínami a vyvrtnutiami)
Ako liek proti bolesti sa nesteroidné protizápalové lieky používajú pri liečbe: migrény a iných bolestí hlavy, menštruačných bolestí a niektorých gynekologické ochorenia, pri liečbe biliárnej alebo obličkovej koliky atď.
Ako protizápalové činidlo sa nesteroidné protizápalové lieky používajú na liečbu:
Ischemická choroba srdca, prevencia srdcového infarktu a mozgovej príhody.
38. Psychofarmaká so sedatívnym účinkom: antipsychotiká (neuroleptiká) - deriváty fenotiazínu, butyrofenónu a pod.), trankvilizéry (anxiolytiká), sedatíva(bromidy, rastlinné prípravky a pod.), antidepresíva (tymoleptiká).
39. Neuroleptanalgézia, ataralgézia.
Lieky proti bolesti vo forme tabliet sú analgetiká rôznych farmakologických tried, ktoré odstraňujú alebo zmierňujú bolesť. Možno ich nazvať najobľúbenejšími pre ľudí, pretože bolesť sprevádza akúkoľvek chorobu.
Populárne lieky proti bolesti sú na perách každého. Sú široko propagované v televízii a sú prítomné v domáca lekárnička. Každý z nich má svoje vlastné charakteristiky a spoločné znaky. Je dôležité vedieť, ktoré z nich je najlepšie vybrať v konkrétnom prípade.
Klasifikácia liekov proti bolesti
Väčšina „pracuje“ na centrálnej úrovni nervový systém. Je to aktivácia neurónov (v subkortikálnych štruktúrach a mozgovej kôre), ktorá spôsobuje subjektívne bolestivé pocity. Niektoré viažu špecifické receptory priamo v tkanivách.
Rozdelenie do skupín je založené na mechanizme účinku. Od toho závisí sila analgetického účinku a závažnosť negatívny vplyv na tele.
- Narkotický. Inhibujú mozgové receptory, nielen tie, ktoré sú zodpovedné za vznik bolesti, ale aj mnohé iné. Toto vysvetľuje veľké množstvo nežiaduce reakcie: prášky na spanie a sedatíva, útlm dýchacieho centra a centra kašľa, zvýšený tonus črevného svalstva a močového mechúra, mentálne poruchy(halucinácie).
- Nenarkotické. Neutláčajte centrálny nervový systém a nemajú psychotropný vplyv. Nič také ako návyk neexistuje. Toto populárne lieky, ktorú pozná väčšina ľudí.
- Zmiešaný mechanizmus. Najpopulárnejší je Tramadol.
- Periférne. Zabraňuje šíreniu patologickej excitácie v tkanivách tela. Okrem toho NSAID, salicyláty, deriváty pyrazolónu a iné zmierňujú zápal.
Pre pacientov nie je dôležitá klasifikačná skupina, ale špecifiká použitia: v ktorých prípadoch je lepšie ho použiť, aké vedľajšie účinky má a pre koho je kontraindikovaný. Pozrime sa na tieto problémy podrobnejšie.
Zoznam účinných liekov proti bolesti
Televízia často inzeruje značky obsahujúce to isté účinná látka. V tomto prípade „propagácia“ značky nie je znakom jej účinnosti. Každý by mal byť predpísaný s prihliadnutím na mechanizmus účinku, indikácie a kontraindikácie.
Vo vašej domácej lekárničke je niekoľko analgetík. Sú prijatí do rôzne situácie, neuvedomujúc si, že väčšina z nich je univerzálna. Uveďme si účinné tablety.
Paracetamol (Efferalgan, Panadol)
Je to analgetikum-antipyretikum. Účinne znižuje teplotu. Blokuje tvorbu prostaglandínov, ktoré zvyšujú citlivosť receptorov na mediátory bolesti, a termoregulačné centrum v hypotalame.
Predpísané v nasledujúcich prípadoch: bolesť hlavy, bolesť zubov, myalgia, bolestivá menštruácia, úrazy, hemoroidy, popáleniny. Nežiaduce reakcie zriedka sa objavujú. Dostupné vo forme tabliet a suspenzie pre deti.
Kontraindikované v detstva(do 1 mesiaca), počas tehotenstva (III. trimester), zlyhanie obličiek, zápalové ochorenia gastrointestinálny trakt Nemieša sa s alkoholom. Je predpísaný v krátkom kurze - nie viac ako 5-7 dní.
Kyselina acetylsalicylová (nesteroidné protizápalové lieky). Predpísané na zápaly kĺbov a svalov. Znižuje teplotu, ale na tento účel sa používa len u dospelých.
Nepriaznivo pôsobí na žalúdok a črevá (pri dlhodobom užívaní). Zakázané pri bronchiálnej astme, hemoragická diatéza, erozívne a ulcerózne procesy gastrointestinálneho traktu v akútnom štádiu.
Priebeh liečby by nemal presiahnuť sedem dní. Najčastejšími vedľajšími účinkami sú ťažkosti v bruchu, nevoľnosť, vracanie, závraty a tinitus. Dlhodobé používanie treba sa dohodnúť s lekárom.
Najznámejšie analgetikum, znižuje telesnú teplotu a zápal. Predpísané rovnakým spôsobom ako paracetamol - po chirurgické zákroky(v injekčnej forme), na renálnu a pečeňovú koliku, traumatické poranenia a modriny.
Uvoľňovacia forma: tablety a injekčný roztok. Zahrnuté v lytickej zmesi (spolu s papaverínom a difenhydramínom) - naliehavá potreba znížiť teplotu alebo zmierniť bolesť.
Kontraindikované do 3 mesiacov, pre tehotné a dojčiace ženy, pri ťažkom poškodení pečene a obličiek. Nie je kompatibilný s alkoholom. Medzi nežiaduce účinky patrí schopnosť znižovať krvný tlak a vyvolávať alergie.
Ibuprofén (MIG, Nurofen)
Komplexné NSAID, blokuje niekoľko mechanizmov zápalová reakcia. Účinne zmierňuje bolesti kĺbov, chrbta, hlavy, bolesti zubov, myalgiu, nepohodlie spôsobené dysmenoreou a reumatoidnou artritídou.
Existujú tabletové formy, suspenzie, rektálne čapíky. Používa sa v pediatrii ako antipyretikum. Považuje sa za jeden z najbezpečnejších, podlieha vekovo špecifickým dávkam.
Kontraindikácie sú podobné ako aspirín, pretože môže spôsobiť erozívne zmeny na sliznici gastrointestinálneho traktu. Nežiaduce účinky sa vyskytujú v prípade predávkovania alebo užívania dlhšieho ako 3 dni. Ide o dyspeptické príznaky, slabosť, hypotenziu.
Amidopyrín (pyramídón)
Patrí do skupiny pyrazolónov s výraznou vlastnosťou znižovania telesnej teploty. Úľava od bolesti sa vzťahuje na všetky typy bolesti strednej a nízkej intenzity.
Medzi indikáciami je na prvom mieste neuralgia (vznikajúca pozdĺž nervu), kĺbové zmeny (artritída, artróza), reuma, horúčkovité stavy u dospelých.
Zriedka sa predpisuje deťom kvôli silnejším vedľajšie účinky: na krvotvorbu, sliznicu tráviaceho traktu. Zakázané pre pacientov s bronchiálnou astmou, tehotné a dojčiace ženy. Boli opísané závažné prípady alergie na amidopyrín.
Ortofen (Diclofenac, Voltaren)
NSAID, ktoré je účinné predovšetkým na kĺby a bolesť svalov. Má mierny antipyretický účinok. Blokuje syntézu prostaglandínov na úrovni mozgu a v tkanivách rôznych orgánov.
Zmierňuje opuchy kĺbov, zvyšuje rozsah pohybu. Znižuje opuch tkaniva počas zápalu. Predpísané v pooperačnom období a po zraneniach. Zvyčajne sa nepoužíva na zníženie telesnej teploty.
Kontraindikované pri bronchiálnej astme, problémoch so žalúdkom a črevami, obličkami a zlyhanie pečene. Nepredpisuje sa ženám v treťom trimestri tehotenstva a mladistvým do 18 rokov.
Liečivo zo skupiny spazmolytiká. Blokuje hladké svaly tráviaceho traktu, cievy vrátane mozgu a priedušiek. Používa sa pri spastickej bolesti (cholecystitída, enterokolitída, renálna kolika, angína).
Okrem toho, že je analgetikum, má hypotenzný účinok(znižuje arteriálny tlak), zmierňuje záchvaty, upokojuje (sedatívny účinok). Spomalením intrakardiálneho vedenia zmierňuje záchvat tachykardie.
Kontraindikované u detí do 6 mesiacov, s AV blokádou srdca, zlyhaním obličiek, glaukómom a alergické reakcie na zložky lieku. Dostupné v rôznych dávkových formách.
Komplexná droga. Obsahuje NSAID (metamizol sodný, podobný pyramídu), spazmolytikum (derivát piperidínu, ktorý úplne kopíruje účinky papaverínu) a M-anticholinergný blokátor (fenpiverínium bromid), ktorý zosilňuje spazmolytický účinok.
Indikácie sú veľmi podobné papaverínu: ochorenia žalúdka a čriev (spastická kolitída, gastritída), žlčové cesty, urolitiázové ochorenie dysmenorea, patológia močového mechúra (cystitída) a obličiek (pyelonefritída).
Kontraindikácie: podozrenie na „ akútny žalúdok“ (chirurgická patológia vyžadujúca urgentný chirurgický zákrok), zlyhanie obličiek a pečene, glaukóm a iné.
Najsilnejšie lieky proti bolesti
Žiaľ, mnohé ostré a chronické choroby sprevádzané silnými bolesťami, ktoré znemožňujú život pacienta. V takýchto prípadoch sa nezaobídete bez silných analgetík. Väčšina z nich sa používa pod prísnym lekárskym dohľadom v nemocnici alebo sú predpísané na lekársky predpis.
Lieky z nasledujúceho zoznamu by ste mali užívať opatrne. Väčšina z nich má silné vedľajšie účinky a veľa kontraindikácií. Pri dlhodobej liečbe môže byť návykový.
Predáva sa v lekárňach len na lekársky predpis. Zmiešaný typ - narkotický a nenarkotický, vďaka čomu je účinný pri silnej bolesti. Nie je taký návykový ako čisté opioidy, nie je depresívny dýchacie centrum.
Populárna v onkológii, traumatológii, chirurgii (v pooperačnom období), kardiológii (pri akútnom infarkte myokardu) a pri bolestivých lekárskych zákrokoch. Dostupné vo forme kvapiek, injekčného roztoku, rektálnych čapíkov.
Nepredpisuje sa pri stavoch s depresiou nervového systému (otravy alkoholom a drogami), u detí, so závažným zlyhaním obličiek a pečene. Počas tehotenstva používajte len zo zdravotných dôvodov.
Vzťahuje sa na narkotické analgetiká centrálneho účinku. Používa sa pri stavoch, ktoré sa nedajú zmierniť neomamné drogy: na popáleniny, poranenia, onkologické ochorenia, infarkt myokardu a mnoho ďalších stavov.
Dostupné vo forme tabliet a injekčného roztoku. Predáva sa v lekárňach len na lekársky predpis. Je to liek, ktorý podlieha prísnemu hláseniu. Zvyčajne sa používa v nemocničnom prostredí.
Kontraindikované v prípadoch depresie dýchacieho centra alebo neznášanlivosti jednotlivých zložiek. Zoznam situácií, kedy sa má promedol používať opatrne, je veľmi rozsiahly. Nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť zo všetkých systémov tela.
Vzťahuje sa na centrálne narkotické prírodné analgetiká. Aktívne sa používa na liečbu suchého kašľa vďaka svojej schopnosti blokovať centrum kašľa.
Mechanizmus analgetického účinku spočíva v stimulácii opiátových receptorov v rôznych orgánoch, vrátane mozgu. Vďaka tomu sa mení emocionálne vnímanie vnemov.
V porovnaní s inými liekmi z tejto skupiny menej tlmí dýchacie centrum. Používa sa na liečbu migrény a (bolesť sa vyskytuje so silným bolestivým kašľom).
NVPP pôsobí len ako analgetikum. Nie je možné znížiť telesnú teplotu a bojovať proti zápalu. Sila je blízko narkotické analgetiká, ale nemá ich vedľajšie reakcie.
Keďže nespôsobuje depresiu centrálneho nervového systému a závislosť, možno ho užívať dlho na silnú bolesť akejkoľvek lokalizácie: onkológia, popáleniny, bolesť zubov, trauma, neuralgia.
Kontraindikované pri peptických vredoch a neznášanlivosti zložiek. Nepoužíva sa v pediatrii a tehotných ženách (č Klinické štúdie). Nepriaznivý vplyvčasto neovplyvňuje telo: nevoľnosť, vracanie, ťažkosť v žalúdku, ospalosť.
nimesulid („Nise“, „Aponil“)
NSAID patria do novej generácie, keďže pôsobia selektívne. Inhibuje syntézu prostaglandínov v mieste zápalu, ale neovplyvňuje zdravé tkanivo. Vďaka tomu je bezpečnejší a má širšiu škálu aplikácií.
Má protizápalové, analgetické, antipyretické a antiagregačné účinky. Populárne pri bolestiach pohybového aparátu (artritída, artróza, myalgia, radikulitída a iné ochorenia). Je účinný aj pri bolestiach hlavy a algodismenoree.
Kontraindikácie sa nelíšia od kontraindikácií pre túto skupinu. Nepoužívať počas tehotenstva, v detstve, pri poruche funkcie pečene a obličiek, erozívne a ulcerózne lézie gastrointestinálny trakt a bronchiálna astma.
KAPITOLA 8 LIEKY BOLESTI (ANALGETIKÁ)
KAPITOLA 8 LIEKY BOLESTI (ANALGETIKÁ)
Príčina akútnej a chronickej bolesť môžu byť buď organické alebo psychogénne poruchy. Bolesť nastáva, keď sú škodlivé účinky na kožu, sliznice, väzy, svaly, kĺby a vnútorné orgány. Bolesť je často spôsobená dysfunkciou samotného nervového systému. Ide o takzvané neuropatické bolesti spojené s priamym poranením periférnych nervov alebo mozgového tkaniva, ischémiou, infekciou, rastom nádoru atď.
Vzhľadom na veľmi vysokú prevalenciu patologické procesy sprevádzané bolesťou 1, ktorá môže pretrvávať mesiace a roky, význam liekov proti bolesti možno len ťažko preceňovať. Odstránenie alebo zmiernenie bolesti analgetikami zlepšuje fyzické a duševný stav pacienta, čo má priaznivý vplyv na jeho profesijný a spoločenský život.
Pocity bolesti sú vnímané špeciálnymi receptormi, ktoré sa nazývajú „nociceptory“ 2. Nachádzajú sa na zakončeniach aferentných vlákien rozvetvených stromov nachádzajúcich sa v koži, svaloch, kĺbových puzdrách, perioste, vnútorných orgánoch atď. Poškodzujúce (nociceptívne) podnety môžu byť mechanické, tepelné a chemické vplyvy. Príčinou bolesti je často patologický proces (napríklad zápal). Je známe, že endogénne látky, pôsobiace na nociceptory, môžu spôsobovať bolesť (bradykinín, histamín, serotonín, draselné ióny atď.). Prostaglandíny (napríklad E 2) zvyšujú citlivosť nociceptorov na chemické (a tepelné) podráždenie.
Impulzy spôsobené bolestivou stimuláciou sa šíria po C- a A δ - vláknach a vstupujú do dorzálnych rohov miechy (obr. 8.1). Tu nastáva prvý prechod z aferentných vlákien na interneuróny. Odtiaľto sa vzrušenie šíri cez množstvo ciest. Jedným z nich sú vzostupné aferentné cesty. Vedú excitáciu do nadložných úsekov - retikulárnej formácie, talamu, hypotalamu, bazálnych ganglií, limbického systému a mozgovej kôry. Kombinovaná interakcia týchto štruktúr vedie k vnímaniu a hodnoteniu bolesti s následnými behaviorálnymi a autonómnymi reakciami. Druhým spôsobom je prenos vzruchov na motorické neuróny miechy, čo sa prejavuje motorickým reflexom. Tretia cesta sa uskutočňuje v dôsledku excitácie neurónov v bočných rohoch, v dôsledku čoho sa aktivuje adrenergná (sympatická) inervácia.
Fungovanie neurónov zadné rohy miecha je regulovaná supraspinálnym antinociceptívnym systémom. Ten je reprezentovaný komplexom štruktúr 3, ktoré majú zostupný inhibičný účinok na prenos podnetov bolesti z primárnych aferentných vlákien do interneurónov. Napríklad sa ukázalo, že elektrická stimulácia periakvaduktálnej šedej hmoty alebo retikulárneho jadra paragiantných buniek alebo mikroinjekcia do
1 Chronická bolesť postihuje 8-30% dospelej populácie.
2 Z lat. noceo- Poškodzujem.
3 Patria sem jadrá stredného mozgu (periaqueduktálna sivá hmota - periakveduktálna šedá), medulla oblongata (veľké jadro raphe - nucleus raphe magnus; veľká bunka, obrovská bunka, paragiantná bunka a laterálne retikulárne jadrá - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis; modrá škvrna - locus coeruleus) atď.
Ryža. 8.1.Dráhy bolesti. NR - nociceptívne podráždenie; Serot. - serotonergné vlákna; Noradr. - noradrenergné vlákna; Enk. - enkefalínergné vlákna; mínus - brzdný účinok."1 - periakveduktálna šedá hmota;2 - veľké jadro stehu;3 - modrá škvrna; 4 - veľké bunkové retikulárne jadro;5 - obrie bunkové retikulárne jadro;6 - jadro paragiantnej bunky.
Tieto enkefalíny spôsobujú zníženie citlivosti na bolesť. Zostupná inhibícia sa uskutočňuje v dôsledku serotonergných, noradrenergných a samozrejme peptidergných (enkefalínergných, atď.) neurónov.
Do úvahy by sa mala vziať aj prítomnosť značného počtu rôznych endogénnych peptidov, vrátane tých, ktoré majú analgetickú aktivitu. (enkefalíny, β-endorfín, dynorfíny, endomorfíny), ako aj algetické 1 vlastnosti (napríklad látka P). Posledne menované spôsobujú alebo zosilňujú bolesť. Okrem toho, endogénny peptid tzv nociceptín.Špecificky interaguje so špeciálnymi receptormi, ktoré sa líšia od opioidných receptorov 2 a podieľa sa na regulácii nocicepcie (znižuje prah citlivosti na bolesť). Ďalší peptid - nocystatín má antinociceptívny účinok. V mozgovom tkanive sa tvoria aj mnohé ďalšie biologické látky. účinných látok, ktoré môžu hrať úlohu nielen mediátorov, ale aj modulátorov prenosu bolestivých podnetov 3. Niektoré neurohormóny tiež pôsobia ako posledné.
Peptidy s analgetickou aktivitou (opioidy) interagujú so špecifickými opioidnými receptormi, ktoré sa nachádzajú vo väčšine štruktúr zapojených do vedenia a vnímania bolesti. Bolo identifikovaných niekoľko typov opioidných receptorov, ktoré sa líšia citlivosťou na endogénne a exogénne opioidy.
Excitácia každého typu receptora je spojená s určitými fyziologické účinky(Tabuľka 8.1).
Tabuľka 8.1.Typy opioidných receptorov: endogénne ligandy, lokalizácia, účinky
Synonymá sú uvedené v zátvorkách.
Bolo tiež identifikovaných množstvo podtypov opioidných receptorov, ktoré majú určitý funkčný význam. Supraspinálna analgézia je teda spojená s podtypmi μ 1 -, κ 3 -, 5 1 - a 5 2 - a spinálna analgézia - s podtypmi μ 2 -, 5 2 - a k 1 -.
1 Algéza(grécky) - pocit bolesti.
2 ORL1 - receptor podobný opioidom (proteín podobný opioidnému receptoru). Označuje sa tiež ako receptor N/OFQ (nociceptín/orfanín FQ), OP 4 alebo NOP.
3 Informácie o vaniloidných (kapsaicínových) receptoroch a ich ligandoch nájdete na str. 165.
V tele teda funguje komplexný neurohumorálny antinociceptívny systém. Pri jeho nedostatočnosti (s nadmerne výraznými alebo dlhotrvajúcimi škodlivými účinkami) treba bolesť tlmiť pomocou liekov proti bolesti.
Analgetiká 1- lieky, ktoré s resorpčným účinkom selektívne potláčajú citlivosť na bolesť. Nevypínajú vedomie ani nepotláčajú iné typy citlivosti. Na základe farmakodynamiky zodpovedajúcich liekov sú rozdelené do nasledujúcich skupín.
ja Lieky s prevažne centrálnym účinkom A. Opioidné (narkotické) analgetiká
1. Agonisti
2. Agonisty-antagonisty a čiastočné agonisty
B. Neopioidné lieky s analgetickou aktivitou
1. Neopioidné (neomamné) analgetiká (deriváty para-aminofenolu)
2. Prípravky z rôznych farmakologické skupiny s analgetickou zložkou účinku
II. Lieky s prevažne periférnym účinkom
Neopioidné (neomamné) analgetiká (deriváty kyseliny salicylovej, pyrazolónu atď.; pozri kapitolu 24 v časti „Nesteroidné protizápalové lieky“). Táto kapitola sa bude zaoberať analgetikami, ktoré primárne pôsobia na centrálny nervový systém.
8.1. OPIOIDNÉ (NARKOTICKÉ) ANALGETIKÁ A ICH ANTAGONISTI
Farmakologické účinky opioidných analgetík a ich antagonistov sú spôsobené interakciou s opioidnými receptormi, ktoré sa nachádzajú v centrálnom nervovom systéme aj v periférnych tkanivách.
Na základe princípu interakcie analgetík tejto skupiny s opioidnými receptormi môžu byť prezentované vo forme nasledujúcich skupín.
Agonisti
Morfín Promedol Fentanyl Sufentanil Agonisti-antagonisti a čiastoční agonisti Pentazocín Nalbufín Butorfanol Buprenorfín
Mnohé opioidné analgetiká patria do prvej skupiny látok. V tejto funkcii však možno použiť aj agonisty-antagonisty, ak dominujú ich agonistické vlastnosti (napríklad pentazocín), ako aj čiastočné agonisty. Pretože tieto analgetiká interagujú s opioidnými receptormi, nazývajú sa opioidy.
Opioidné analgetiká majú výrazný tlmivý účinok na centrálny nervový systém. Má analgetický, hypnotický a antitusický účinok. Väčšina z nich navyše mení náladu (nastáva eufória) a spôsobuje drogovú závislosť (duševnú aj fyzickú).
Skupina opioidných analgetík zahŕňa množstvo liečiv získaných tak z rastlinných materiálov, ako aj synteticky.
1 Pôvod termínu analgetikum pozri v kapitole 5.
Agonisty opioidných receptorov
Alkaloid 1 morfín je široko používaný v lekárskej praxi. Je izolovaný z ópia 2, čo je zamrznutá mliečna šťava vytekajúca z rezov hlavičiek maku na spanie - Papaversomniferum(obr. 8.2). Ópium určené na lekárske účely musí obsahovať najmenej 10 % morfínu. Celkovo ópium obsahuje viac ako 20 alkaloidov.
Niektoré ópiové alkaloidy patria podľa svojej chemickej štruktúry k derivátom fenantrénu, zatiaľ čo iné patria k derivátom izochinolínu.
Deriváty fenantrénu (morfín, kodeín a i.) sa vyznačujú najmä tlmivým účinkom na centrálny nervový systém (analgetikum, antitusikum) a izochinolínové alkaloidy (papaverín a pod.) majú priamy spazmolytický účinok na hladké svalstvo.
V tejto časti z ópiových alkaloidov bude za typického predstaviteľa opioidných (narkotických) analgetík považovaný iba morfín.
Hlavným účinkom morfínu je jeho analgetický účinok. Morfín má pomerne výraznú selektivitu analgetického účinku. Iné typy citlivosti (hmatová citlivosť, citlivosť na teplotu, sluch, zrak)
nie) v terapeutických dávkach nepotláča.
Mechanizmus analgetického účinku morfínu nie je úplne objasnený. Napriek tomu existuje dôvod domnievať sa, že pozostáva z týchto hlavných komponentov: 1) inhibícia procesu interneuronálneho prenosu impulzov bolesti v centrálnej časti aferentnej dráhy a 2) poruchy subjektívneho emocionálneho vnímania, hodnotenia bolesti a reakcia na to 3.
Mechanizmus analgetického účinku morfínu je spôsobený jeho interakciou s opioidnými receptormi (μ > κ ≈ δ), ktorých je agonistom. Stimulácia opioidných receptorov morfínom sa prejavuje aktiváciou endogénneho antinociceptívneho systému a narušením interneuronálneho prenosu bolestivých podnetov na rôznych úrovniach centrálneho nervového systému. Teda priamo
Ryža. 8.2. Tabletky na spanie - Papaver somniferum L. (obsahuje alkaloidy morfín, kodeín, papaverín atď.).
1 Pre význam termínu "alkaloid" pozri časť 1.3.
2 Z gréčtiny opos- šťava. Ópium sa získava ručne narezaním nezrelých makových hláv a následným zberom na vzduchu vysušenej mliečnej šťavy.
3 vzadu posledné roky Objavili sa dôkazy, že opioidy majú periférnu zložku analgetického účinku. Ukázalo sa teda, že v experimente v podmienkach zápalu opioidy znižujú citlivosť bolesti na mechanickú záťaž. Je zrejmé, že opioidergné procesy sa podieľajú na modulácii bolesti v zapálených tkanivách.
V.A. SERTURNER (1783-1841). V roku 1806 izoloval alkaloid morfín z maku na spanie. Bol to prvý alkaloid získaný v purifikovanej forme.
inhibičný účinok morfínu na miechové neuróny. V tomto prípade dochádza k narušeniu interneuronálneho prenosu vzruchu na úrovni dorzálnych rohov miechy. Dôležitý je aj účinok morfínu na supraspinálne jadrá, ktoré sa podieľajú na zostupnom riadení aktivity neurónov v dorzálnych rohoch miechy. Experiment ukázal, že zavedenie morfínu do niektorých z týchto jadier (napríklad do periakveduktálnej šedej hmoty, do retikulárnych paragiantných buniek a jadier obrovských buniek) spôsobuje analgéziu. Význam zostupného systému dokazuje aj fakt, že deštrukcia veľkého jadra raphe výrazne znižuje analgetický účinok morfínu. Inhibičný účinok morfínu na prenos bolestivých impulzov v mieche z primárnych aferentných vlákien do interneurónov teda pozostáva zo zvýšenia zostupných inhibičných vplyvov a priameho inhibičného účinku na interneurónový prenos v mieche. Tieto typy akcií sú lokalizované tak na postsynaptických neurónoch, ako aj na úrovni presynaptických zakončení. V druhom prípade morfín stimuláciou presynaptických opioidných receptorov na zakončeniach primárnych aferentov znižuje uvoľňovanie mediátorov (napríklad glutamátu, substancie P), ktoré sa podieľajú na prenose nociceptívnych stimulov. Inhibícia postsynaptických neurónov je spôsobená ich hyperpolarizáciou (v dôsledku aktivácie postsynaptických K+ kanálov). Porušenie interneuronálneho prenosu v mieche morfínom znižuje intenzitu impulzov vstupujúcich do vzostupných aferentných dráh a tiež znižuje motorické a autonómne reakcie (obr. 8.3).
Zmena vnímania bolesti je zrejme spojená nielen so znížením toku bolestivých impulzov do nadložných úsekov, ale aj s upokojujúcim účinkom morfínu. To druhé samozrejme ovplyvňuje hodnotenie bolesti a jej emocionálnej konotácie, ktorá má dôležité na motorické a autonómne prejavy bolesti. Úloha duševného stavu pri hodnotení bolesti je veľmi dôležitá. Stačí poznamenať, že pozitívny efekt placebo pri niektorých bolestiach dosahuje 35-40%.
Upokojujúci účinok morfínu môže byť spôsobený jeho účinkom na neuróny mozgovej kôry, na aktiváciu vzostupnej retikulárnej formácie mozgového kmeňa, ako aj na limbický systém a hypotalamus. Napríklad je známe, že morfín inhibuje aktivačnú reakciu mozgovej kôry (potláča desynchronizáciu EEG na vonkajšie podnety), ako aj reakciu limbického systému a hypotalamu na aferentné impulzy.
Jedným z typických prejavov psychotropného účinku morfia je stav, ktorý spôsobuje eufória 1,čo je povznesená nálada,
1 Z gréčtiny EÚ- dobre, phero- Znesiem to.
Ryža. 8.3.Možné body pôsobenia morfínu.
Analgetický účinok morfínu je spôsobený jeho stimulačným účinkom na opioidné receptory na rôznych úrovniach centrálneho nervového systému.
1 - vplyv na presynaptické receptory primárnych aferentov (vedie k zníženiu uvoľňovania mediátorov, napr. látky P, glutamátu);2 - vplyv na postsynaptické receptory neurónov v dorzálnom rohu miechy, čo vedie k inhibícii ich aktivity;3, 4 - aktivácia antinociceptívneho systému stredného mozgu a predĺženej miechy (centrálna sivá hmota, raphe nuclei) zosilňuje zostupný inhibičný účinok na vedenie bolestivých impulzov v dorzálnych rohoch miechy;5 - inhibícia interneuronálneho prenosu impulzov bolesti na úrovni talamu;6 - pri zápale zníženie citlivosti zakončení aferentných nervov. PAG - periakveduktálna šedá hmota; LC - locus coeruleus; NRM - veľké jadro raphe; HA - adrenergné vlákna; Enk. - enkefalinergné vlákna; Serot. - serotonergné vlákna; mínus - inhibičný účinok.
pocit psychickej pohody, pozitívne vnímanie prostredia a životných vyhliadok bez ohľadu na realitu. Eufória je výrazná najmä pri opakovanom užívaní morfínu. Niektorí ľudia však zažívajú opačný jav: zlý zdravotný stav, negatívne emócie (dysfória 1).
V terapeutických dávkach morfín spôsobuje ospalosť a za priaznivých podmienok podporuje rozvoj spánku 2. Spánok navodený morfínom je zvyčajne povrchný a ľahko ho prerušia vonkajšie podnety.
Jedným z prejavov centrálneho pôsobenia morfínu je zníženie telesnej teploty spojené s inhibíciou termoregulačného centra umiestneného v hypotalame. Jasná hypotermia sa však pozoruje len pri podávaní veľkých dávok morfínu. Morfín však môže mať stimulačný účinok na určité centrá hypotalamu. To vedie najmä k zvýšeniu uvoľňovania antidiuretický hormón(vazopresín) a zníženie diurézy.
Zúženie zreníc (mióza) pozorované pri podávaní morfínu (najmä v toxických dávkach) má tiež centrálna genéza a je spojená s excitáciou centier okulomotorického nervu. Ten je zjavne sekundárny a vyskytuje sa v dôsledku účinku morfínu na prekrývajúce sa časti centrálneho nervového systému. Tento predpoklad je založený na skutočnosti, že morfín nespôsobuje miózu u odkortikovaných psov.
Významné miesto vo farmakodynamike morfínu má jeho účinok na medulla oblongata a predovšetkým na dýchacie centrum. Morfín (začínajúc terapeutickými dávkami) inhibuje dýchacie centrum, znižuje jeho excitabilitu na oxid uhličitý a reflexné účinky. Po prvé, dochádza k zníženiu frekvencie dýchania, čo je kompenzované zvýšením ich amplitúdy. Pri zvýšení dávky na subtoxickú sa rytmus dýchania ešte viac zníži, zníži sa amplitúda jednotlivých nádychov a minútový objem. Často dochádza k abnormálnemu rytmu dýchania, event periodické dýchanie(pri toxických dávkach látky). V prípade otravy morfínom nastáva smrť na ochrnutie dýchacieho centra.
Morfín inhibuje centrálne zložky reflexu kašľa a má výraznú antitusickú aktivitu.
Morfín má spravidla depresívny účinok na centrum zvracania. V niektorých prípadoch však môže spôsobiť nevoľnosť a zvracanie. To je spojené so stimulačným účinkom morfínu na chemoreceptory spúšťacej zóny (spúšťacia zóna), nachádza sa v spodnej časti IV komory a aktivuje centrum zvracania (pozri obr. 15.3). Morfín stimuluje centrum blúdivých nervov, najmä v veľké dávky. Vyskytuje sa bradykardia. Zapnuté vazomotorické centrum nemá prakticky žiadny účinok. Spinálne reflexy sa zvyčajne nemenia, keď sa morfín podáva v terapeutických dávkach vo veľkých dávkach, sú potlačené.
Účinok morfínu na centrálny nervový systém je teda značne rôznorodý (tabuľka 8.2).
Morfín má výrazný účinok na mnohé orgány hladkého svalstva obsahujúce opioidné receptory. Na rozdiel od ópiových alkaloidov izochinolínovej série (napríklad papaverín), morfín stimuluje hladké svaly a zvyšuje ich tonus.
1 Z gréčtiny dys- odmietavý postoj, phero- Znesiem to.
2 Morfín dostal svoje meno vďaka svojmu hypnotickému účinku (na počesť grécky boh sny o Morfeovi).
Tabuľka 8.2.Hlavné účinky morfínu
Z gastrointestinálneho traktu sa pozoruje zvýšenie tonusu zvieračov a čriev, zníženie intestinálnej motility, čo podporuje pohyb jeho obsahu, a zvýšenie segmentácie čriev. Okrem toho sa znižuje sekrécia pankreasu a sekrécia žlče. To všetko spomaľuje pohyb chymu cez črevá. Tomu napomáha aj intenzívnejšie vstrebávanie vody z čreva a zhutňovanie jeho obsahu. V dôsledku toho vzniká zápcha (zápcha).
Morfín môže výrazne zvýšiť tón Oddiho zvierača (sfinkter hepatopankreatickej ampulky) a žlčových ciest, čo narúša proces vstupu žlče do čreva. Znižuje sa aj sekrécia pankreatickej šťavy.
Morfín zvyšuje tonus a kontraktilnú aktivitu močovodov. Tiež tonizuje zvierač močového mechúra, čím sťažuje močenie.
Pod vplyvom morfínu sa zvyšuje tonus svalov priedušiek, čo môže byť spôsobené jednak jeho účinkom na svalové opioidné receptory a jednak uvoľňovaním histamínu.
Morfín nemá prakticky žiadny priamy vplyv na krvné cievy.
V terapeutických dávkach zvyčajne nemení hodnoty krvného tlaku. Pri zvýšení dávky môže spôsobiť miernu hypotenziu, ktorá sa pripisuje miernej inhibícii vazomotorického centra a uvoľňovaniu histamínu. V dôsledku účinkov morfínu sa môže vyvinúť ortostatická hypotenzia.
Morfín sa neabsorbuje dostatočne dobre z gastrointestinálneho traktu. Pri prvom sa navyše jeho značná časť inaktivuje v pečeni
prechádzanie cez to. V tomto smere pre rýchlejšie a výrazný účinok liek sa zvyčajne podáva parenterálne. Trvanie analgetického účinku morfínu je 4-6 hodín. Je určené pomerne rýchlou biotransformáciou morfínu v pečeni a jeho odstránením z tela 1 . Morfín zle preniká hematoencefalickou bariérou (asi 1 % podanej dávky sa dostane do mozgového tkaniva). Morfín v nezmenenej forme (10 %) a jeho konjugáty (90 %) sa vylučujú predovšetkým obličkami a v malých množstvách (7 – 10 %) gastrointestinálnym traktom, kde sa dostávajú do žlče.
Ako jedna z náhrad morfínu sa niekedy používa Omnopon (pantopon), čo je zmes hydrochloridov 5 ópiových alkaloidov fenantrénovej (morfín, kodeín, tebaín) a izochinolínovej (papaverín, narkotín) série. Farmakodynamika omnoponu je vo všeobecnosti podobná farmakodynamike morfínu. Jedným z rozdielov je, že Omnopon zvyšuje tonus hladkého svalstva v menšej miere ako morfín.
Okrem morfínu našli uplatnenie v lekárskej praxi aj mnohé syntetické a polosyntetické lieky. Štruktúry niektorých z nich sú uvedené nižšie.
Tieto analgetiká zahŕňajú deriváty piperidínu, ktoré majú spektrum receptorového účinku podobné morfínu (μ > κ ≈ δ; tabuľka 8.3). Jedným z liekov z tejto série, ktoré sa v praxi široko používajú, je promedol (trimeperidín hydrochlorid). Pokiaľ ide o analgetickú aktivitu, je 2-4 krát nižšia ako morfín 2. Trvanie účinku je 3-4 hodiny Nevoľnosť a vracanie sú menej časté ako morfín. O niečo menej tlmí dýchacie centrum.
Promedol (a analgetikum meperidín, ktorý má podobnú štruktúru a účinok) podliehajú biotransformácii v tele za vzniku neurotoxického N-demetylovaného metabolitu. Ten stimuluje centrálny nervový systém (možné sú tras, svalové zášklby, hyperreflexia, kŕče). Metabolit má dlhý polčas (t 1/2 = 15-20 hodín). Preto sa promedol (a meperidín) odporúča len na krátkodobé užívanie (do 48 hodín).
1 Bol izolovaný metabolit morfín-6-glukuronid. Je aktívnejší ako morfín a pôsobí o niečo dlhšie.
2 Na dosiahnutie požadovaného účinku sa promedol používa vo väčších dávkach ako morfín.
Tabuľka 8.3.Účinok opioidov na rôzne typy receptorov
1 Údaje od rôznych autorov o tejto skupine opioidov sú protichodné.
Poznámka. Plus - agonisty; plus v zátvorkách - čiastočné agonisty; mínus - antagonisti.
Tonus orgánov hladkého svalstva sa znižuje (močovody, priedušky) alebo zvyšuje (črevá, žlčové cesty), ale je horší v spazmogénnom účinku ako morfín. V malej miere zvyšuje kontraktilnú aktivitu myometria. Dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu.
Ďalší zástupca derivátov piperidínu, fentanyl (sentonyl), má veľmi vysokú analgetickú aktivitu. Podľa experimentálnych údajov získaných rôznymi výskumnými metódami je 100-400-krát aktívnejší ako morfín 1. Výrazná vlastnosť fentanyl je krátke trvanie úľavy od bolesti, ktorú spôsobuje (20-30 minút pri intravenóznom podaní). Účinok sa vyvíja do 1-3 minút. Fentanyl spôsobuje výrazný (až zástavu dýchania), ale krátkodobý útlm dýchacieho centra.
Zvyšuje tonus kostrových svalov, vrátane svalov hrudník. Ten zhoršuje pľúcnu ventiláciu a sťažuje umelé alebo asistované dýchanie. Na zníženie svalového tonusu sa zvyčajne používajú antidepolarizujúce lieky podobné kurare. Často sa vyskytuje bradykardia (môže byť eliminovaná atropínom). Metabolizuje sa v pečeni. Zánik účinku je však spôsobený najmä redistribúciou fentanylu v organizme (koncentrácia fentanylu v centrálnom nervovom systéme klesá v dôsledku zvýšenia jeho obsahu v periférnych tkanivách).
Boli syntetizované ešte aktívnejšie analógy fentanylu - sufentanil citrát a alfentanil. Autor: farmakologické vlastnosti, vrátane vedľajších účinkov, sú obe liečivá v podstate podobné fentanylu. Pri parenterálnom podaní sa však ich účinok prejaví ešte rýchlejšie ako pri fentanyle. Podľa trvania analgézie a „polčasu“ (t 1 / 2) môžu byť usporiadané v nasledujúcom poradí: fentanyl (t 1 / 2 = 3,6 hodiny) > sufentanil (t 1 / 2 = 2,7 hodiny) > alfentanil (t 1/2 = 1,3 hodiny). Zánik účinku tiež nastáva rýchlejšie pri sufentanile a alfentanile. Na rozdiel od fentanylu a sufentanilu má alfentanil typickejší hypotenzívny účinok.
Treba mať na pamäti, že trvanie účinku fentanylu a jeho analógov závisí od veku pacienta (u starších ľudí je dlhší) a od funkcie pečene (účinok sa výrazne zvyšuje pri cirhóze pečene).
U všetkých agonistov opioidných receptorov sa vyvinie závislosť (vrátane zosieťovania) a drogová závislosť (duševná a fyzická).
Opioidné analgetiká sa používajú pri pretrvávajúcej bolesti spojenej s úrazmi, predchádzajúcimi operáciami, infarktom myokardu, zhubnými nádormi atď. Mnohé z týchto liekov majú výrazný antitusický účinok.
Fentanyl sa používa najmä v kombinácii s antipsychotickým droperidolom (obe látky sú súčasťou liečiva talamonal; synonymum - Innovar) na neuroleptanalgéziu 2.
1 Fentanyl sa predpisuje v dávkach, ktoré sú 100-krát alebo viackrát nižšie ako dávka morfínu.
2 Neuroleptanalgézia je špeciálny typ celkovej anestézie. Dosahuje sa kombinovaným použitím antipsychotík (neuroleptík), napríklad droperidolu (pozri kapitolu 11; 11.1) a aktívneho opioidného analgetika (fentanylová skupina). V tomto prípade sa antipsychotický (neuroleptický) účinok spája s výraznou analgéziou . Vedomie je zachované. Obidva lieky pôsobia rýchlo a krátkodobo. To uľahčuje vstup a výstup z neuroleptanalgézie. Ak sa k liekom na neuroleptanalgéziu pridáva oxid dusný, tento spôsob celkovej anestézie sa nazýva neuroleptanestézia. Okrem toho jedným z typov celkovej anestézie používaných pri chirurgických operáciách je tzv vyvážená anestézia. Význam kombinované použitie ultrakrátko pôsobiaci barbiturát, opioidné analgetikum, antidepolarizujúce myorelaxans a oxid dusný.
Opioidné analgetiká sa široko používajú na premedikáciu pred chirurgickými zákrokmi. Podáva sa morfín a lokálna anestézia, pretože zvyšuje účinok lokálnych anestetík.
V posledných rokoch sa na liečbu úspešne používa transdermálny fentanylový systém chronická bolesť(Fentanylové náplasti sa aplikujú subkutánne každých 72 hodín).
Pri použití opioidných analgetík (napríklad promedol) na zmiernenie bolesti počas pôrodu je potrebné vziať do úvahy, že všetky prenikajú cez placentárnu bariéru a spôsobujú útlm dýchacieho centra plodu. Ak napriek preventívnym opatreniam u novorodenca dôjde k asfyxii, do pupočnej žily sa injekčne podá antagonista opioidného analgetika naloxón.
Pri bolestiach spôsobených kŕčmi žlčových ciest alebo močovodov, ako aj pri peptických vredoch žalúdka a dvanástnika, črevnej kolike je vhodnejšie použiť promedol a omnopon, pretože zvyšujú tonus hladkého svalstva menej ako morfín. V týchto prípadoch je však vhodné podávať tieto lieky v kombinácii s m-anticholinergnými blokátormi (napríklad atropínom) alebo myotropnými spazmolytikami (napríklad papaverínom). Niekedy sa predpisujú opioidné analgetiká silný kašeľ, ako aj na dýchavičnosť spojenú so zlyhaním ľavej komory.
Vedľajšie účinky môžu zahŕňať nevoľnosť, vracanie, bradykardiu, zápchu atď. Lieky sa majú používať opatrne u pacientov s respiračným zlyhaním alebo poruchou funkcie pečene. Sú kontraindikované u detí do 3 rokov a v starobe (kvôli inhibičnému účinku na dýchacie centrum).
Agonisti-antagonisti a čiastoční agonisti opioidných receptorov
Agonisti-antagonisti pôsobia odlišne na rôzne typy opioidných receptorov: niektoré typy receptorov stimulujú (agonistický účinok), iné blokujú (antagonistický účinok). Tieto lieky zahŕňajú pentazocín, butorfanol, nalbufín (pozri tabuľky 8.3 a 8.4).
Tabuľka 8.4.Porovnávacie charakteristiky opioidných analgetík
Poznámka. Počet plusov označuje závažnosť účinku; ? - bezvýznamný účinok.
Prvým liekom tohto typu zavedeným do lekárskej praxe bol pentazocín (Lexir, Fortral). V porovnaní s derivátmi fenantrénu v štruktúre pentazocínu chýba jeden z kruhov. Liečivo je agonista δ- a κ-receptorov a antagonista μ-receptorov. Je horší ako morfín v analgetickej aktivite a dĺžke účinku. Pentazocín vzbudil pozornosť tým, že jeho užívanie má relatívne nízke riziko drogovej závislosti (v porovnaní s agonistickými opioidnými analgetikami) (nespôsobuje eufóriu, môže spôsobiť dysfóriu). Potláča dýchanie o niečo menej ako morfín a pri použití je menej pravdepodobné, že sa rozvinie zápcha. Pentazocín spôsobuje zvýšenie tlaku v pľúcnej tepne; Centrálny venózny tlak sa zvyšuje, čo vedie k zvýšenému predpätiu srdca. Zvyšuje činnosť srdca. Kvôli týmto hemodynamickým účinkom sa pentazocín nemá používať počas infarktu myokardu. Dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Pentazocín je tiež antagonista agonistických opioidných analgetík, ale jeho účinok je slabo vyjadrený. Antagonizmus sa prejavuje najmä tým, že pri podávaní pentazocínu osobám s drogovou závislosťou od opioidných agonistických analgetík sa u nich rozvinie abstinenčný syndróm.
K agonistom-antagonistom patria aj butorfanol (Moradol, Stadol) a nalbufín (Nubain).
Butorfanol má farmakologické vlastnosti podobné pentazocínu. Je to agonista κ-receptora a slabý antagonista μ-receptora. Je 3-5 krát aktívnejší ako morfín. Podobne ako pentazocín zvyšuje tlak v pľúcnej tepne a zvyšuje prácu srdca, preto sa neodporúča používať pri infarkte myokardu. Dýchanie je menej tlmiace ako morfín. Drogová závislosť je menej často spôsobená morfínom. Podáva sa intravenózne alebo intramuskulárne, niekedy intranazálne (po 3-4 hodinách).
Nalbufín je agonista κ receptora a slabý antagonista μ receptora. Jeho aktivita je približne rovnaká ako aktivita morfínu. Farmakokinetika je podobná ako u morfínu. Nemá prakticky žiadny vplyv na hemodynamiku. Drogová závislosť je zriedkavá (s približne rovnakou frekvenciou ako pentazocín). Po 3-6 hodinách podávajte parenterálne.
Buprenorfín (Buprenex) je čiastočný agonista μ-receptorov. Jeho analgetická aktivita prevyšuje morfín 20-60-krát a pôsobí dlhšie (pomaly sa uvoľňuje zo spojenia s opioidnými receptormi). Účinok sa vyvíja pomalšie ako účinok morfínu. Menej účinný ako morfín gastrointestinálny trakt. Nezvyšuje krvný tlak žlčníka a pankreatického vývodu. V menšej miere spomaľuje pohyb tráviaceho traktu cez črevá. Pomerne dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu (pozri tabuľku 8.5). Hlavná časť nezmeneného liečiva sa vylučuje črevami, metabolity obličkami. Narkogénny potenciál je relatívne nízky. Odvykanie je menej závažné ako pri morfíne.
Podávajte parenterálne a sublingválne (po 6 hodinách). Pri sublingválnom podaní je biologická dostupnosť približne 50 %.
1 Rozdiely v analgetickej aktivite sa prejavujú rôznymi dávkami liekov. Pre prax je však dôležitejšia analgetická účinnosť látok pri použití v terapeutických dávkach. Ukazuje sa, že posledne menované je prakticky rovnaké pre všetky opioidné analgetiká uvedené v tabuľke. 8.4.
Náhodné alebo úmyselné predávkovanie opioidnými analgetikami vedie k akútnej otrave. Prejavuje sa ohromením, stratou vedomia a kómou. Dýchanie je utlmené. Minútový objem dýchania sa postupne znižuje. Objavuje sa nepravidelné a periodické dýchanie. Koža bledé, studené, sliznice sú cyanotické. Jeden z diagnostické príznaky akútna otrava morfínom a podobnými látkami je prudká mióza (pri ťažkej hypoxii sa však zreničky rozširujú). Krvný obeh je narušený. Telesná teplota klesá. Smrť nastáva paralýzou dýchacieho centra.
Tabuľka 8.5.Farmakokinetika niektorých centrálne pôsobiacich analgetík
Poznámka: i/n - intranazálne, i/v - intravenózne, i/m - intramuskulárne, subkutánne - subkutánne, i.v
Liečba akútnej otravy opioidnými analgetikami je nasledovná. Najprv je potrebné vykonať výplach žalúdka, ako aj zaviesť adsorbenty a soľné laxatíva. To je dôležité najmä v prípade enterálneho podávania látok a ich neúplnej absorpcie.
S vyvinutým toxický účinok použiť špecifické antagonista opioidných analgetík Naloxón (Narcan), ktorý blokuje všetky typy opioidných receptorov. Naloxón nemá vlastnosti agonistu opioidných receptorov. Zvráti nielen útlm dýchania, ale aj väčšinu ostatných účinkov opioidných analgetík, vrátane agonisticko-antagonistických. V prípade predávkovania buprenorfínom je naloxón oveľa menej účinný. Pri perorálnom podaní sa liek absorbuje, ale väčšina z neho sa zničí pri prechode pečeňou. Naloxón sa podáva intravenózne a intramuskulárne. Účinok nastáva rýchlo (asi po 1 minúte) a trvá až 2-4 hodiny.
Pre intravenózne podanie Bol vytvorený aj dlhodobo pôsobiaci (10 hodín) antagonista, nalmefén.
Pri akútnej otrave opioidnými analgetikami môže byť potrebné umelé dýchanie. Vzhľadom na zníženie telesnej teploty by sa títo pacienti mali udržiavať v teple. Ak smrť na otravu opioidmi, ktoré sa primárne metabolizujú v tele, ako je morfín, nie je
vstúpil v prvých 6-12 hodinách, prognóza sa považuje za priaznivú, pretože počas tejto doby je väčšina podávaného lieku inaktivovaná.
Naltrexón je tiež univerzálnym antagonistom opioidných analgetík. Je približne 2-krát aktívnejší ako naloxón a pôsobí oveľa dlhšie (24-48 hodín). Vedľajšie účinky môžu spôsobiť nespavosť, nevoľnosť, kŕčovité bolesti brucha a bolesti kĺbov. Určené len na enterálne použitie. Používa sa najmä pri liečbe závislosti od opioidov.
Ako už bolo uvedené, kedy dlhodobé užívanie opioidných analgetík, vzniká drogová závislosť (duševná a fyzická 1), ktorá býva príčinou chronickej otravy týmito liekmi.
Vznik drogovej závislosti sa vo veľkej miere vysvetľuje schopnosťou opioidných analgetík vyvolávať eufóriu. Zároveň sa odstraňujú nepríjemné emócie a únava, objavuje sa dobrá nálada a sebavedomie, čiastočne sa obnovuje pracovná kapacita. Eufóriu zvyčajne vystrieda citlivý, ľahko prerušiteľný spánok.
Pri opakovaných dávkach opioidných analgetík vzniká závislosť. Preto na dosiahnutie eufórie potrebujú narkomani stále viac a viac vysoké dávky relevantné látky.
Náhle zastavenie podávania lieku, ktorý spôsobil drogovú závislosť vedie k fenomén deprivácie (abstinencia). Objavuje sa strach, úzkosť, melanchólia a nespavosť. Možné sú nepokoj, agresivita a iné príznaky. Mnohé fyziologické funkcie sú narušené. Niekedy dochádza ku kolapsu. V závažných prípadoch môže byť príčinou abstinenčné príznaky smrteľný výsledok. Podávanie opioidného analgetika zmierňuje symptómy deprivácie. K abstinencii dochádza aj vtedy, ak sa na pozadí existujúcej drogovej závislosti pacientovi podáva naloxón (rovnako ako pentazocín).
Postupne sa zvyšuje chronická otrava. Klesá duševná a fyzická výkonnosť, pozoruje sa aj citlivosť kože, vychudnutosť, smäd, zápcha, vypadávanie vlasov atď.
Liečba drogovej závislosti na opioidných analgetikách je veľmi náročná úloha. Vyžaduje sa dlhodobá liečba v nemocnici. Postupne znižujte dávku a frekvenciu podávania opioidného analgetika. Podávajú sa opioidné analgetiká dlhé herectvo s pomalším zánikom účinku (bližšie pozri učebnice a príručky o závislosti a psychiatrii). Radikálne vyliečenie sa však pozoruje v relatívne malom percente prípadov. Väčšina pacientov má recidívy. V tomto smere je to veľmi dôležité preventívne akcie: Prísna kontrola skladovania, predpisovania a výdaja opioidných analgetík.
8.2. NEOPIOIDNÉ CENTRÁLNE ÚČINNÉ LIEKY S ANALGETICKOU ÚČINNOSŤOU
Záujem o neopioidné analgetiká je spojený najmä s hľadaním účinných liekov proti bolesti, ktoré nespôsobujú závislosť. Táto časť identifikuje 2 skupiny látok. Prvým sú neopioidné lieky, ktoré sa používajú najmä ako lieky proti bolesti (neomamné
1 Drogová závislosť nazývaný morfín morfinizmus.
centrálne pôsobiace analgetiká). Druhú skupinu predstavujú rôzne lieky, ktoré spolu s hlavným účinkom (psychotropné, hypotenzívne, antialergické atď.) majú aj pomerne výraznú analgetickú aktivitu.
I. Neopioidné (nenarkotické) centrálne pôsobiace analgetiká (deriváty para-aminofenolu)
Táto časť predstaví derivát para-aminofenolu, paracetamol, ako neopioidné analgetikum s centrálnym účinkom.
Paracetamol (acetaminofén, Panadol, Tylenol, Efferalgan) 1, ktorý je aktívnym metabolitom fenacetínu, je široko používaný v lekárskej praxi.
Predtým používaný fenacetín sa predpisuje veľmi zriedkavo, pretože spôsobuje množstvo nežiaducich vedľajších účinkov a je pomerne toxický. Pri dlhodobom používaní a najmä pri predávkovaní fenacetínom sa teda môžu vytvárať malé koncentrácie methemoglobínu a sulfhemoglobínu. Bol zaznamenaný negatívny účinok fenacetínu na obličky (rozvíja sa takzvaná „fenacetínová nefritída“). Toxické účinky fenacetínu môžu zahŕňať hemolytickú anémiu, žltačku, kožné vyrážky, hypotenziu a iné účinky.
Paracetamol je aktívne neopioidné (nenarkotické) analgetikum. Vyznačuje sa analgetickými a antipyretickými účinkami. Predpokladá sa, že mechanizmus účinku je spojený s jeho inhibičným účinkom na cyklooxygenázu typu 3 (COX-3) v centrálnom nervovom systéme, kde syntéza prostaglandínov klesá. Súčasne v periférnych tkanivách prakticky nie je narušená syntéza prostaglandínov, čo vysvetľuje nedostatok protizápalového účinku lieku.
Tento pohľad však napriek svojej atraktivite nie je všeobecne akceptovaný. Údaje, ktoré slúžili ako základ pre túto hypotézu, boli získané v experimentoch na psom COX. Preto nie je známe, či tieto zistenia platia u ľudí a či majú klinický význam. Pre odôvodnenejší záver je potrebný rozsiahlejší výskum a priame dôkazy o existencii špeciálneho enzýmu COX-3, ktorý sa podieľa na biosyntéze prostaglandínov v centrálnom nervovom systéme u ľudí, a možnosti jeho selektívnej inhibície paracetamolom. V súčasnosti zostáva otvorená otázka mechanizmu účinku paracetamolu.
Z hľadiska analgetickej a antipyretickej účinnosti je paracetamol približne ekvivalentný kyseline acetylsalicylovej (aspirínu). Rýchlo a úplne sa vstrebáva z tráviaceho traktu. Maximálna koncentrácia v krvnej plazme sa stanoví po 30-60 minútach. t 1 / 2 = 1-3 hodiny V malej miere sa viaže na bielkoviny krvnej plazmy. Metabolizované v pečeni. Výsledné konjugáty (glukuronidy a sulfáty) a nezmenený paracetamol sa vylučujú obličkami.
Liek sa používa pri bolestiach hlavy, myalgiách, neuralgiách, artralgiách, pri bolestiach v pooperačnom období, pri bolestiach spôsobených zhubnými nádormi, na zníženie teploty pri horúčke. Je dobre znášaný. V terapeutických dávkach zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky. Možná koža
1 Paracetamol je súčasťou mnohých kombinovaných liekov (Coldrex, Solpadeine, Panadeine, Citramon-P atď.).
alergické reakcie. Na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej nemá škodlivý účinok na sliznicu žalúdka a neovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek (pretože neinhibuje COX-1). Hlavnou nevýhodou paracetamolu je jeho malý terapeutický rozsah. Toxické dávky prekračujú maximálne terapeutické dávky len 2-3 krát. V prípade akútnej otravy paracetamolom je možné vážne poškodenie pečene a obličiek. Sú spojené s akumuláciou toxického metabolitu - N-acetyl-p-benzochinónimínu (schéma 8.1). Pri užívaní terapeutických dávok je tento metabolit inaktivovaný v dôsledku konjugácie s glutatiónom. Pri toxických dávkach nenastane úplná inaktivácia metabolitu. Zvyšná časť aktívneho metabolitu interaguje s bunkami a spôsobuje ich smrť. To vedie k nekróze pečeňových buniek a renálnych tubulov (24-48 hodín po otrave). Liečba akútnej otravy paracetamolom zahŕňa výplach žalúdka, použitie aktívneho uhlia, ako aj podanie acetylcysteínu (zvyšuje tvorbu glutatiónu v pečeni) a metionínu (stimuluje proces konjugácie). Podávanie acetylcysteínu a metionínu je účinné v prvých 12 hodinách po otrave, kým nedôjde k nezvratným bunkovým zmenám.
