Mediátory alergických reakcií. Mechanizmus vývoja alergických reakcií

8.1. ALERGIA

Alergia (z gréčtiny. alios- rôzne, ergon- act) je typický imunopatologický proces, ktorý vzniká kontaktom s antigénom (hapténom) a je sprevádzaný poškodením štruktúry a funkcie vlastných buniek, tkanív a orgánov. Látky spôsobujúce alergie sú tzv alergény.

Pojem „alergia“ navrhol v roku 1906 rakúsky patológ a pediater Clemens Pirquet zistiť stav zmenenej reaktivity, ktorý pozoroval u detí so sérovou chorobou a infekčnými ochoreniami. Keď hovoríme o alergickom stave organizmu, často sa stotožňuje s pojmami „precitlivenosť“, „precitlivenosť“, čo znamená schopnosť tela bolestivo reagovať na látky, ktoré sú pre väčšinu jedincov neškodné (peľ tráv a stromov, citrusové plody, atď.). V roku 1923 A. Koka A R. Cook vymyslel termín "atopia"(z gréčtiny atopos- nezvyčajné). V modernom chápaní alergia zahŕňa takmer všetky imunologicky sprostredkované hypersenzitívne reakcie (reakcie typu I, II, III, IV), zatiaľ čo atopia zahŕňa klinické formy alergické reakcie iba typ reagin, ktorý sa vyskytuje u ľudí s rodinnou predispozíciou k tejto patológii. Keď sa teda používa výraz „atopia“, znamená to rodinný sklon k senzibilizácii na prirodzené (zvyčajne inhalačné) alergény.

Základom alergie je senzibilizácia(alebo imunizácia) - Proces precitlivenosti tela na určitý alergén. Inými slovami, senzibilizácia

je proces produkcie alergén-špecifických protilátok alebo lymfocytov. Existuje senzibilizácia pasívny A aktívny 1.

Samotná senzibilizácia (imunizácia) však ochorenie nespôsobuje – iba opakovaný kontakt s rovnakým alergénom môže viesť k škodlivému účinku.

teda Alergia je kvalitatívne zmenená (patologická) forma imunologickej reaktivity organizmu. Alergie a imunita majú spoločné vlastnosti:

1. Alergia, podobne ako imunita, je formou druhovej reaktivity, ktorá prispieva k zachovaniu druhu, aj keď pre jednotlivca má nielen pozitívny, ale aj negatívny význam, keďže môže spôsobiť rozvoj choroby alebo ( v niektorých prípadoch) smrť.

2. Alergia, podobne ako imunita, má ochranný charakter. Podstatou tejto ochrany je lokalizácia, inaktivácia a eliminácia antigénu (alergénu).

3. Alergie sú založené na imunitných mechanizmov vývoj - reakcia „antigén-protilátka“ (AG + AT) alebo „antigén-senzibilizovaný lymfocyt“ („AG + senzibilizovaný lymfocyt“).

Alergické ochorenia zaujímajú dôležité miesto medzi chorobami, ktoré charakterizujú obraz moderná patológia. Vo väčšine krajín sveta neustále rastie počet alergických ochorení, ktorý v niektorých prípadoch výrazne prevyšuje výskyt zhubné nádory a kardiovaskulárnych ochorení. Alergie sa v súčasnosti stávajú v podstate národnou katastrofou pre mnohé krajiny po celom svete.

Vysoký výskyt alergií je druhou stranou pokroku, akousi „platbou za civilizáciu“. Znečistenie biosféry toxickými, dráždivými a senzibilizujúcimi látkami, stres, výrazná chemizácia pracovných a životných podmienok, zneužívanie farmakologických látok prispieva k neustálemu napätie homeostatických mechanizmov so zapojením rezervných schopností tela vytvorte pôdu pre

1 Pasívna senzibilizácia sa vyvíja u neimunizovaného príjemcu zavedením hotových protilátok (séra) alebo lymfoidných buniek (počas transplantácie lymfoidného tkaniva) od aktívne senzibilizovaného darcu. Aktívna senzibilizácia sa vyvíja, keď sa alergén dostane do tela v dôsledku tvorby protilátok a imunokompetentných lymfocytov pri aktivácii vlastného imunitného systému.

zlyhanie adaptácie, rozvoj rôzne choroby vrátane alergických.

Medzi environmentálne faktory spôsobujúce masovú alergizáciu obyvateľstva v moderných podmienkach patria:

1. Hromadné očkovanie obyvateľstva proti mnohým infekčným ochoreniam (osýpky, záškrt, čierny kašeľ a pod.). Je známe, že vakcína proti čiernemu kašľu zvyšuje citlivosť tkanív na histamín, spôsobuje blokádu β-adrenergných receptorov v bronchiálnom tkanive a zohráva úlohu adjuvans pre syntézu alergických protilátok.

2. Rozšírenie praxe parenterálneho podávania sér na lekárske účely, ktoré nepodliehajú inaktivácii a neutralizácii v gastrointestinálny trakt.

3. Široká migrácia obyvateľstva do geografických zón, netypické pre daný národ alebo rasu (napr. frekvencia bronchiálnej astmy u kanadských Eskimákov je výrazne nižšia ako u bielej populácie žijúcej v rovnakých regiónoch).

4. Každoročné zvyšovanie šírenia jednoduchých a zložitých chemikálií, potenciálnych alergénov obklopujúcich ľudí (lieky, chemikálie pre domácnosť, pesticídy a herbicídy v poľnohospodárstvo atď.).

5. Zhoršenie environmentálnej situácie a znečistenie prostredia (vzduch, voda) chemickými zlúčeninami, ktoré menia špecifickosť existujúcich alergénov.

Predpokladá sa, že v priemere alergické ochorenia postihujú asi 10 % svetovej populácie.

8.1.1. Mechanizmy prechodu ochrannej imunitnej reakcie na alergickú (poškodená reakcia)

Nie je vždy jasné, ako sa dedičná predispozícia na alergie premietne do choroby. Nevyhnutné sú tieto mechanizmy:

1. Zvýšená priepustnosť kožných, slizničných a histohematických bariér, čo vedie k prenikaniu antigénov do tela, ktoré za normálnych podmienok buď nevstupujú, alebo vstupujú obmedzene. Tieto poruchy môžu byť buď odrazom genetickej predispozície alebo dôsledkom zápalových procesov v črevách alebo dýchacích cestách.

2. Vlastnosti imunitnej odpovede, ktoré sú charakterizované dysfunkciou imunokompetentných buniek, porušením množstva vytvorených protilátok, nerovnováhou rôznych tried imunoglobulínov.

3. Zmeny v tvorbe a pomere rôznych mediátorov imunitnej odpovede, podporujúce rozvoj zápalu (u pacientov s alergiami je zvýšená hladina sekrécie a uvoľňovania prozápalových mediátorov v porovnaní so zdravými ľuďmi a produkcia anti -zápalové mediátory sú znížené).

4. Zvýšená citlivosť periférnych tkanív na mediátory alergie.

5. Porucha fagocytózy.

8.1.2. Kritériá pre alergický stav

Bežne možno rozlíšiť štyri skupiny kritérií: genetické, imunologické, funkčné a špecifické (alergologické).

1. Genetické kritériá. Dávno je známe, že predispozícia k alergickým ochoreniam (najmä atopickým) môže byť dedičná. Takže s angioedémom u rodičov sa táto choroba vyskytuje u detí v 50% prípadov. Výskyt familiárnej alergickej rinitídy sa pohybuje od 30 do 80 %. Analýza rodokmeňov vám umožňuje posúdiť stupeň rizika alergického ochorenia. U pacientov s bronchiálnou astmou sa teda v 55,3 % prípadov zistí dedičná predispozícia na alergické ochorenia. Toto riziko sa výrazne zvyšuje v prítomnosti alergických ochorení u príbuzných pacienta vo vzostupnej, zostupnej a laterálnej línii a dosahuje 80%.

IN posledné roky Problém štúdia genetických markerov – rizikových faktorov alergických ochorení – je čoraz rozšírenejší. Predovšetkým prebieha výskum zameraný na štúdium antigénov histokompatibilného systému (HLA antigénny systém). Antigény HLA-B13, HLA-B w 21, HLA-B w 35 sú teda výrazne častejšie u pacientov s bronchiálnou astmou, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť jej výskytu.

2. Imunologické kritériá. Imunitný stav človeka je súbor laboratórnych ukazovateľov, ktoré charakterizujú kvantitatívnu a funkčnú aktivitu buniek imunitného systému.

Stanovenie markerového zloženia lymfocytov pomocou monoklonálnej technológie našlo v poslednej dobe pomerne široké uplatnenie v imunologickej praxi. Štúdium povrchových antigénov lymfocytov odhaľuje pokles obsahu regulačných CD4+ T-lymfocytov (T-helper - Th) a cytotoxických CD8+ T-buniek v krvi alergických pacientov.

Spolu s tým je známe, že väčšina ľudí s alergickými ochoreniami má zvýšenú koncentráciu imunoglobulínu (Ig) E v krvnom sére. V tomto ohľade stanovenie koncentrácie celkového IgE v krvi umožňuje včas identifikovať rizikovú skupinu pre konkrétne alergické ochorenie a môže slúžiť ako rozhodujúce kritérium pre stav alergie. Hladina IgE nad 20 IU/ml u dieťaťa sa považuje za príznak možného atopického ochorenia v dospelosti. Dôležitým kritériom na posúdenie alergického patologického stavu je pomer špecifických a všeobecných hladín IgE. Tento indikátor indikuje prítomnosť senzibilizácie.

3. Funkčné kritériá. Medzi predisponujúce faktory, ktoré vplyvom vonkajšieho prostredia môžu viesť k rozvoju alergického ochorenia, patria vrodené a získané funkčné chyby: znížená aktivita β-adrenergných receptorov pri atopii, zvýšená citlivosť priedušiek na biologicky aktívne látky (histamín, acetylcholín), ktorý prispieva k rozvoju bronchiálnej astmy. Štúdia vzoriek s inhaláciou acetylcholínu a iných sympatomimetík u jedincov so známkami hrozby bronchiálnej astmy teda odhalila zmenenú bronchiálnu reaktivitu u viac ako 50 % a latentný bronchospazmus u 77 % vyšetrených.

Ďalším nemenej významným znakom alergopatológie je histaminopetická aktivita séra – schopnosť viazať voľný histamín (histaminopexia). Normálne je histaminopetická aktivita séra 10-24 mcg/ml. V prípade alergií je tento indikátor výrazne znížený alebo úplne chýba.

4. Špecifické (alergologické) kritériá. Zohľadnenie vyššie uvedených kritérií umožňuje predpovedať možnosť rozvoja stavu senzibilizácie u subjektu, potvrdzuje alergickú povahu procesu, ale hlavným kritériom, ktoré poskytuje informácie o etiológii alergického ochorenia u každého

V konkrétnom prípade AG + AT reakcia slúži ako podklad pre alergologické testy - testy na špecifickú diagnostiku alergických ochorení.

Na identifikáciu alergopatológie sa používa komplex metód vrátane kožných a eliminačných testov, alergologických testov in vitro(rádioalergosorbentový test, Shelleyho test, degranulačná reakcia žírnych buniek, štúdie na izolovaných orgánoch atď.).

Kožné testy sú identifikátormi nielen klinicky vyjadrených alergií, ale aj ich subklinických (skrytých) foriem, t.j. indikátor latentnej senzibilizácie.

8.1.3. Etiológia alergických reakcií a chorôb

Látky vyvolávajúce alergickú reakciu sú tzv alergény. Môžu to byť antigény s početnými antigénnymi determinantami a biologicky aktívne látky predstavujúce zmes antigénov (peľ tráv, epidermálne častice). Alergény sú cudzorodé a často makromolekulárne, hoci alergénne vlastnosti môžu mať aj nízkomolekulové neúplné antigény (haptény), ktoré sa stávajú antigénmi až po spojení s proteínmi telesných tkanív (metabolity liečiv, jednoduché chemických látok- jód, bróm, chróm, nikel). V tomto prípade ide o tzv komplexné (alebo konjugované) antigény, ktorých špecifickosť je určená špecifickosťou hapténu. Alergény sú podľa chemickej štruktúry proteíny, proteín-polysacharidové komplexy (sérum, tkanivo, bakteriálne alergény), môžu to byť polysacharidy alebo zlúčeniny polysacharidov s lipoidmi (alergén domáceho prachu, bakteriálne alergény).

Podľa pôvodu sa alergény delia na endo- a exoalergény.

Endoalergény- Sú to telu vlastné bielkoviny. Endoalergény sa delia na prirodzené (primárne) a získané.

TO prirodzené (alebo vrodené) endoalergény zahŕňajú antigény tkanív, ktoré sú normálne izolované od účinkov imunitného systému: šošovka, nervové tkanivo, koloid štítnej žľazy, mužské a ženské pohlavné žľazy. Pri poškodení bariérových tkanív sa môžu dostať do kontaktu s imunitným systémom. V tomto prípade sú vnímané ako cudzie a spôsobujú alergie. Získané (sekundárne) endoalergény sú tvorené z vlastných normálnych proteínov tela, ktoré získavajú cudzie vlastnosti v dôsledku poškodenia ich štruktúry rôznymi environmentálnymi faktormi infekčnej a neinfekčnej povahy (prechladnutie, popáleniny, žiarenie atď.):

V závislosti od cesty vstupu do tela exoalergény sa rozlišujú:

Respiračné (peľ, prach, aerosóly atď.);

Výživové (potravinové alergény);

Kontaktné (patria sem látky s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré môžu preniknúť do tela cez kožu a sliznice. Ide o liečivé masti, kozmetické krémy, farbivá, živice atď.);

Parenterálne ( lieky a jedy hmyzu - včely, komáre atď.);

Transplacentárne (niektoré antibiotiká, proteínové prípravky atď.).

Najbežnejšie etiologické faktory vedúce k rozvoju alergií sú:

látky, ktoré zosilňujú imunitnú odpoveď, keď sú podávané s antigénom alebo hapténom (napríklad počas očkovania), senzibilizujú telo.

V tomto prípade infekcia spôsobujúca zápal vedie k zvýšenej priepustnosti slizníc a kože, čo zase prispieva k prenikaniu iných alergénov do tela a rozvoju polysenzibilizácie.

2. Peľ rastlín. Významné miesto v celkovej alergickej chorobnosti má senná nádcha (sezónna nádcha, rinokonjunktivitída) - alergické ochorenia spôsobené napr. peľ rastlín. V rôznych regiónoch Ruska postihuje senná nádcha 1 až 5 % populácie. Senzibilizáciu populácie na peľ výrazne ovplyvňujú regionálne charakteristiky: prevalencia určitých rastlín, stupeň agresivity (alergénnosti) peľu týchto rastlín. Najväčšie nebezpečenstvo alergie v strednom Rusku teda predstavuje breza, timotejka, modráčica, ježko, kostrava lúčna a palina. Na územiach Krasnodar a Stavropol je hlavným rastlinným alergénom burina - ambrózia.

3. Domáci prach. Na domáci prach je alergických 4 až 15 % populácie. Zloženie domáceho prachu je veľmi zložité: zahŕňa zvyšky organickej hmoty(vlna, hodváb, lupiny, perie, peľ) a odpadové plasty, syntetické tkaniny, rôzne druhy húb, baktérií atď. Hlavný alergénny faktor domáceho prachu je však mikroskopický roztoče čeľade Dermatophagoides, ktoré určujú jeho alergénnu aktivitu.

Dôležitými faktormi ovplyvňujúcimi šírenie kliešťov je teplota a vlhkosť vzduchu. Preto sa vyššia senzibilizácia na kliešte pozoruje v regiónoch s vlhkým a teplým (priemerným ročným) podnebím.

4. Jedy hmyzu sajúceho krv. Takéto regióny Ruska ako Sibír a Ďaleký východ. Ťažké dlhé zimy, permafrost, teplotné zmeny (denné a sezónne) - to všetko vytvára podmienky priaznivé pre rozmnožovanie obrovského množstva hmyzu sajúceho krv (piesočné muchy, pakomáre, komáre atď.). Alergia na jedy hmyzu sajúceho krv spôsobuje závažné alergické reakcie vo forme generalizovanej exsudatívnej urtikárie, Quinckeho edému a horúčky.

5. Chemikálie, kovy. Neustály rast chemickej výroby a zavádzanie chemikálií do každodenného života zvyšuje pravdepodobnosť kontaktu s chemikáliami so senzibilizačnými vlastnosťami a nárast alergií z povolania spôsobených expozíciou chemické zlúčeniny. K najbežnejším chemickým alergénom patrí terpentín, epoxidové živice, farbivá, laky atď. Kovovým alergénom sú vystavené značné skupiny pracovníkov v banskom a hutníckom priemysle a obyvatelia veľkých priemyselných oblastí. Vystavenie kovom ako chróm, nikel, kobalt, mangán (elektrické zváranie, zlievareň, baníctvo) vedie k rozvoju alergických dermatóz a alergických ochorení dýchacích ciest. Jedným z účinkov biologického pôsobenia berýlia, platiny a paládia je senzibilizácia organizmu.

6. Lieky. V posledných rokoch sa tento problém stal obzvlášť dôležitým alergie na lieky. Je to spôsobené nárastom výroby a zavádzaním vysoko aktívnych, dlhodobo pôsobiacich (adjuvantných) liekov do lekárskej praxe.

Možnosť výskytu alergického ochorenia u konkrétneho jedinca je určená povahou, vlastnosťami a množstvom (pri prvom a opakovanom kontakte) antigénu, cestou jeho vstupu do organizmu, ako aj charakteristikami reaktivity organizmu. Alergén slúži len ako provokatér, spúšťač alergie, ktorej rozvoj (alebo nevyvinutie) je daný stavom imunitného systému a individuálnou reakciou organizmu na konkrétny antigén. Mnoho ľudí, ktorí dostali penicilín, teda vykazuje protilátky rôznych tried imunoglobulínov proti tomuto antibiotiku, ale alergické reakcie naň sa vyvinú len v mnohých prípadoch.

8.1.4. Klasifikácia alergických reakcií

Od prvých krokov v štúdiu alergií u ľudí (od roku 1906) sa robili pokusy o vytvorenie jej klasifikácie.

Po dlhú dobu existovala klasifikácia navrhnutá v roku 1930 Cookom, podľa ktorej boli alergické reakcie rozdelené do 2 veľkých skupín:

1. Alergické reakcie (precitlivenosť) bezprostredný typ.

2. Alergické reakcie (precitlivenosť) oneskoreného typu.

Klasifikácia je založená na čase výskytu reakcie po kontakte s alergénom: reakcie okamžitého typu sa vyvinú po 15-20 minútach, reakcie oneskoreného typu - po 24-48 hodinách.

Táto klasifikácia, vyvinutá na klinike, nepokrývala celú škálu alergických prejavov, a preto vznikla potreba klasifikovať alergické reakcie s prihliadnutím na charakteristiky ich patogenézy.

Prvý pokus o oddelenie alergických reakcií s prihliadnutím na charakteristiky ich patogenézy urobil A.D. Ado (1963). Tieto reakcie rozdelil podľa patogenézy do 2 skupín:

1. Skutočné alergické reakcie.

2. Falošné alergické reakcie(pseudoalergický).

Pri skutočných alergických reakciách sa vyvinie zvýšená citlivosť (senzibilizácia) na alergén, ktorý ako prvý vstúpi do tela. Pri opakovanej expozícii (už senzibilizovanému organizmu) sa alergén spojí s výslednými protilátkami alebo lymfocytmi.

Falošné alergické reakcie sa vyskytujú pri prvom kontakte s alergénom bez predchádzajúcej senzibilizácie. Z hľadiska vonkajších prejavov sa len podobajú alergickým, ale nemajú hlavný, vedúci (imunologický) mechanizmus charakteristický pre pravé alergické ochorenia (tvorba protilátok, senzibilizované lymfocyty).

V súčasnosti je rozdelenie alergických reakcií založené na klasifikácia reakcií z precitlivenosti podľa P.G.H. Gell a P.R.A. Coombs(pozri kapitolu 7), podľa ktorých sa rozlišujú alergické reakcie, rozvíjajúce sa podľa I (reaginické, anafylaktické), II (cytotoxické), III (imunitný komplex) a IV (bunkami sprostredkované) typy poškodenia imunity.

Pri mnohých alergických ochoreniach je možný súčasný rozvoj niekoľkých typov reakcií z precitlivenosti. Stanovenie vedúceho je dôležité pre patogeneticky založenú terapiu. Napríklad pri anafylaktickom šoku sa podieľajú mechanizmy typu I a III, pri alergiách na lieky - reakcie imunitného poškodenia typu I, II a III.

Alergie u ľudí majú mimoriadne rôznorodé prejavy: bronchiálna astma 1, senná nádcha 2, žihľavka, Quinckeho edém 3, atopická dermatitída 4, anafylaktický šok 5, sérum

1 Bronchiálna astma - chronické recidivujúce ochorenie na báze IgE-dependentného zápalu dýchacích ciest vplyvom alergénov (potravinových, priemyselných, liečivých, epidermálnych, domáci prach, peľ, antigény roztočov a pod.), prejavujúce sa bronchiálnou hyperreaktivitou, reverzibilným zúžením ich lumen, sipot v pľúcach, kašeľ, dýchavičnosť a záchvaty dusenia.

2 Senná nádcha(z lat. peľ- peľ, zastar - senná nádcha) je alergické (IgE-dependentné) ochorenie, ktoré sa vyvíja pri kontakte s peľom rastlín, charakterizované akútny zápal sliznice dýchacích ciest, očí a kože.

3 Úle- skupina ochorení charakterizovaná zápalovými zmenami na koži a/alebo slizniciach, výskytom difúznej alebo ohraničenej vyrážky vo forme svrbivých papúl a pľuzgierov rôznych veľkostí s výraznou erytémovou zónou. Anafylaktické (sprostredkované IgE - v reakcii na jedlo, lieky, hmyzie jedy) a anafylaktoidné (pseudoalergické - v reakcii na potraviny obsahujúce histamín a uvoľňujúce histamín, liečivé látky nepriepustné pre žiarenie, anestetiká, chemikálie pre domácnosť, vystavenie ultrafialovému žiareniu, vysokej alebo nízkej teplote, vode, v miestach tlaku z odevu, pri fyzickej aktivite, emocionálnej nadmernej námahe) formy ochorenia.

Quinckeho edém sa líši od urtikárie zapojením podkožného tkaniva do patologického procesu.

4 Atopická dermatitída - chronický recidivujúci alergický (IgE-dependentný) zápal kože sprevádzaný zvýšenou reaktivitou (na domáce, epidermálne, plesňové, peľové, potravinové alergény) a morfologickými zmenami (počas exacerbácie - erytém, opuch, papulózne vezikulárne vyrážky, exsudácia; počas remisie - suchosť, odlupovanie, odlupovanie, lichenifikácia).

5 Anafylaktický šok - akútna (náhla) systémová alergická reakcia sprostredkovaná IgE, vznikajúca najčastejšie pri podávaní penicilínu a iných antibiotík, sulfónamidov, vitamínov, liečivých sér, vakcín, rádiokontrastných látok a pod., ako aj po uštipnutí hmyzom. Charakterizované padaním krvný tlak, kožné zmeny (hyperémia, vyrážky, svrbenie), ťažký bronchospazmus a laryngeálny edém s príznakmi dusenia. Opuch sliznice a kŕče hladkého svalstva gastrointestinálneho traktu sú sprevádzané dysfágiou, kŕčovitými bolesťami brucha, hnačkou a vracaním. Je možný kolaps so stratou vedomia, zástava dýchania, kŕče a mimovoľné močenie. Príčiny smrti sú bronchospazmus, akútne kardiovaskulárne zlyhanie a edém mozgu.

ochorenie 1, postvakcinačné alergické komplikácie (horúčka, hyperémia, opuch, vyrážka, Arthusov fenomén 2).

Popri samostatných, čisto alergických ochoreniach existujú ochorenia (hlavne infekčné), kde sa ako sprievodné alebo sekundárne mechanizmy podieľajú hypersenzitívne reakcie: tuberkulóza, brucelóza, malomocenstvo, šarlach a množstvo ďalších.

8.1.5. Všeobecná patogenéza alergických reakcií

Bez ohľadu na to, aký typ poškodenia je alergická reakcia, jej vývoj možno rozdeliť do troch etáp.

ja Štádium imunitných reakcií (imunologické). Začína prvým kontaktom tela s alergénom a spočíva v tvorbe alergických protilátok (alebo senzibilizovaných lymfocytov) v tele a ich akumulácii. V dôsledku toho sa telo stáva senzibilizované alebo precitlivené na konkrétny alergén. Pri opätovnom vstupe do tela špecifický alergén kombinuje sa s protilátkami (vytvorí komplex AG + AT) alebo senzibilizovanými lymfocytmi (vytvorí komplex „AG + senzibilizovaný lymfocyt“), ktoré určujú ďalšie štádium alergickej reakcie.

II. Štádium biochemických reakcií (patochemických). Jeho podstatou je uvoľňovanie hotových a tvorba nových biologicky aktívnych látok (mediátorov alergie) ako výsledok zložitých biochemických procesov spúšťaných komplexmi AG + AT alebo „AG + senzibilizovaného lymfocytu“.

1 Sérová choroba - imunokomplex alergické ochorenie ku ktorému dochádza pri parenterálnom podaní s terapeutickým príp preventívny účel séra alebo ich prípravky obsahujúce veľké množstvo bielkovín. Je charakterizovaná tvorbou komplexov AG+AT, ktoré sa ukladajú v endoteli ciev a tkanív. Prejavuje sa horúčkou, bolesťami kĺbov, erytémom a zdurením lymfatických uzlín. Existuje vzťah medzi množstvom podaného séra a závažnosťou ochorenia.

2 Arthusov fenomén- lokálna hyperergická zápalová reakcia s nekrózou tkaniva, sprostredkovaná IgG protilátkami a tvorbou AG+AT komplexov precipitujúcich v cievnej stene a tkanivách. Môže sa vyskytnúť ako komplikácia pri podávaní rôznych sér, vakcín a liekov (napríklad antibiotík).

III. Štádium klinických prejavov (patofyziologické).

Ide o reakciu buniek, orgánov a tkanív tela na mediátory vytvorené v predchádzajúcom štádiu.

8.1.6. Alergické reakcie vyvíjajúce sa podľa precitlivenosti I. typu

Alergické reakcie, ktoré sa vyvinú v dôsledku poškodenia imunity I. typu, sa nazývajú atopický (reaginický, anafylaktický). Ich vývoj je charakterizovaný nasledujúcimi vlastnosťami:

IgE sa svojimi vlastnosťami výrazne líši od iných protilátok (pozri tabuľku 8-1). Predovšetkým sú cytotropné (cytofilné), čo sťažuje ich detekciu, pretože sa nezúčastňujú na sérologických reakciách. Predpokladá sa, že inherentná vlastnosť IgE pripojiť sa k bunkám a fixovať sa v tkanivách je spojená s ďalšími 110 aminokyselinami získanými pri fylogenéze na Fc fragmente molekuly. Koncentra-

Ryža. 8-2. Patogenéza alergických reakcií typu I (reaginické, anafylaktické)

Tabuľka 8-1. Biologické vlastnosti imunoglobulínov

Poznámka. „+“ - dostupnosť; "±" - slabý výraz, "-" - absencia vlastnosti

Miera IgE v krvnom sére je nízka, pretože molekuly IgE syntetizované v regionálnych lymfatických uzlinách vstupujú do krvného obehu v menšej miere, pretože sú fixované hlavne v okolitých tkanivách. Zničenie alebo inaktivácia tejto časti Fc fragmentu zahrievaním (až na 56 °C) vedie k strate cytotropných vlastností týchto protilátok, t.j. sú termolabilné.

K fixácii protilátok bunkami dochádza pomocou receptora zabudovaného do bunkovej membrány. Receptory pre IgE nachádzajúce sa na žírnych bunkách a bazofiloch v krvi majú najvyššiu schopnosť viazať IgE protilátky, a preto sú tieto bunky tzv. cieľové bunky prvého rádu. Na jeden bazofil môže byť fixovaných 3 000 až 300 000 molekúl IgE. Receptor pre IgE sa nachádza aj na makrofágoch, monocytoch, eozinofiloch, krvných doštičkách a lymfocytoch, ale ich väzbová kapacita je nižšia. Tieto bunky sú tzv cieľové bunky druhého rádu(Obrázok 8-3).

Ryža. 8-3. Spolupráca cieľových buniek a interakcia mediátorov alergických reakcií I. typu. PCE – faktor chemotaxie eozinofilov, FCN – faktor chemotaxie neutrofilov, PAF – faktor aktivujúci trombocyty

Väzba IgE na bunky je časovo závislý proces. Optimálna senzibilizácia môže nastať v priebehu 24-48 hodín.

Takže počiatočný vstup alergénu do tela prostredníctvom spolupráce dendritických buniek, T- a B-lymfocytov spúšťa zložité mechanizmy syntéza IgE, ktorý sa viaže na cieľové bunky. Opakovaný kontakt tela s týmto alergénom vedie k vytvoreniu komplexu Ag + Ab asociovaného s povrchom cieľovej bunky prostredníctvom molekúl IgE. V tomto prípade je podmienkou pre aktiváciu a degranuláciu cieľových buniek naviazanie alergénu o najmenej s dvoma susednými molekulami IgE. Začína sa štádium II alergickej reakcie.

II. V tomto štádiu hrajú hlavnú úlohu žírne bunky a krvné bazofily, t.j. cieľové bunky prvého rádu. Žírne bunky (tkanivové bazofily)- sú to bunky spájajúce

niťová tkanina. Nachádzajú sa najmä v koži, dýchacích cestách, pozdĺž ciev a nervové vlákna. Žírne bunky sú veľké (10-30 µm) a obsahujú granuly s priemerom 0,2-0,5 µm, obklopené perigranulárnou membránou. Granuly žírnych buniek a bazofilov v krvi obsahujú mediátory: histamín, heparín, faktor chemotaxie eozinofilov (ECF), faktor chemotaxie neutrofilov (NCF) (tabuľka 8-2).

Tabuľka 8-2. Mediátory alergických reakcií typu I

Tvorba komplexu AGA+T fixovaného na povrchu žírnej bunky (alebo krvného bazofilu) vedie ku kontrakcii receptorových proteínov pre IgE, bunka sa aktivuje a vylučuje mediátory. Maximálna aktivácia buniek sa dosiahne väzbou niekoľkých stoviek a dokonca tisícok receptorov.

V dôsledku pripojenia alergénu nadobudnú receptory enzymatickú aktivitu a spustí sa kaskáda biochemických reakcií. Aktivujú sa enzýmy viazané na membránu - fosfolipáza C a adenylátcykláza, ktoré katalyzujú reakcie s tvorbou inozitol-1,4,5-trifosfátu, 1,2-diacyzlycerolu a cAMP. Inozitol-1,4,5-trifosfát a cAMP zabezpečujú fosforyláciu a aktiváciu Ca 2 + viažuceho proteínu kalmodulínu, ktorý mobilizuje Ca 2 + z endoplazmatického retikula buniek do cytoplazmy, v prítomnosti ktorého sa za účasti tzv. cAMP a 1,2-diacylglycerol, proteínkináza C je aktivovaná Proteínkináza C fosforyluje a aktivuje množstvo ďalších intracelulárnych enzýmov, najmä Ca2+-dependentnú fosfolipázu A2. Zároveň v dôsledku Ca2+-indukovanej kontrakcie mikrotubulov dochádza k „sťahovaniu“ granúl k plazmatickej membráne a 1,2-diacylglycerolu, jeho štiepnym produktom (monoacylglycerol, kyselina lyzofosfatidylová) a aktivácii fosfolipázy A2 ( lyzofosfatidylcholín) spôsobujú fúziu depozitných granúl žírnych buniek (alebo krvných bazofilov) so stenou membránovo viazaných tubulov a cytoplazmatickou membránou, cez ktorú sa tvoria mediátory granúl (primárne) a mediátory vznikajúce počas aktivácie buniek (sekundárne; pozri tabuľku 8-2 ) sú uvoľnené. Zdroj

novovzniknutými mediátormi v cieľových bunkách sú produkty rozkladu lipidov: faktor aktivujúci doštičky (PAF), prostaglandíny, tromboxány a leukotriény.

Treba si uvedomiť, že pri pseudoalergických reakciách (pozri časť 8.2) môže dôjsť k degranulácii mastocytov a bazofilov aj pod vplyvom neimunologických aktivátorov, t.j. byť IgE-nezávislá.

V dôsledku uvoľnenia faktorov chemotaxie pre neutrofily a eozinofily zo žírnych buniek a bazofilov sa bazofily akumulujú okolo cieľových buniek prvého rádu. Neutrofily a eozinofily sa aktivujú a tiež uvoľňujú biologicky aktívne látky a enzýmy. Niektoré z nich sú tiež mediátormi poškodenia (napríklad PAF, leukotriény atď.) a niektoré (histamináza, arylsulfatáza, fosfolipáza D atď.) sú enzýmy, ktoré ničia určité mediátory poškodenia. Eozinofilová arylsulfatáza teda spôsobuje deštrukciu leukotriénov, histamináza spôsobuje deštrukciu histamínu. Výsledné prostaglandíny skupiny E znižujú uvoľňovanie mediátorov zo žírnych buniek a bazofilov.

III. V dôsledku pôsobenia mediátorov sa zvyšuje priepustnosť mikrocirkulačných ciev, čo je sprevádzané rozvojom edému a serózneho zápalu. Keď je proces lokalizovaný na slizniciach, dochádza k hypersekrécii. V dýchacích orgánoch sa vyvíja bronchospazmus, ktorý spolu s opuchom stien bronchiolov a hypersekréciou spúta spôsobuje vážne ťažkosti s dýchaním. Všetky tieto účinky sa klinicky prejavujú vo forme záchvatov bronchiálnej astmy, nádchy, konjunktivitídy, urtikárie (hyperémia a pľuzgiere), svrbenie kože, lokálny edém, hnačka atď. Vzhľadom na to, že jedným z mediátorov je PCE, alergie I. typu sú veľmi často sprevádzané zvýšením počtu eozinofilov v krvi, spúte a seróznom exsudáte.

Pri vývoji alergických reakcií typu I sa rozlišujú skoré a neskoré štádiá. Skoré štádium sa objaví v priebehu prvých 10-20 minút vo forme charakteristických pľuzgierov. Dominuje v nej vplyv primárnych mediátorov vylučovaných žírnymi bunkami a bazofilmi.

Neskoré štádium alergickej reakcie sa vyvíja 2-6 hodín po kontakte s alergénom a je spojené najmä s pôsobením sekundárnych mediátorov. Je charakterizovaný opuchom, začervenaním,

zhrubnutie kože, ktoré sa vytvorí v priebehu 24-48 hodín, po ktorom nasleduje tvorba petechií. Morfologicky je neskoré štádium charakterizované prítomnosťou degranulovaných mastocytov, perivaskulárnou infiltráciou eozinofilmi, neutrofilmi a lymfocytmi. Nasledujúce okolnosti prispievajú k ukončeniu štádia klinických prejavov:

a) počas etapa III poškodzujúci prvok - alergén - je odstránený. Aktivuje sa cytotoxický účinok makrofágov, stimuluje sa uvoľňovanie enzýmov, superoxidového radikálu a iných mediátorov, čo je veľmi dôležité pre ochranu pred helmintmi;

b) predovšetkým vďaka enzýmom eozinofilov sú eliminované škodlivé mediátory alergickej reakcie.

8.1.7. Alergické reakcie vyvíjajúce sa podľa typu II (cytotoxická) precitlivenosť

Príčinou cytotoxických reakcií je objavenie sa buniek so zmenenými zložkami cytoplazmatickej membrány v tele. Cytotoxický typ imunitnej odpovede hrá dôležitú úlohu v imunitnej odpovedi, keď mikróby, prvoky, nádorové alebo exspirované bunky tela pôsobia ako antigény. Avšak v podmienkach, kedy normálne bunky organizmy vplyvom škodlivého vplyvu získavajú autoantigenitu, tento ochranný mechanizmus sa stáva patogénnym a reakcia sa mení z imunitnej na alergickú. Vzniknuté autoprotilátky proti bunkovým antigénom sa na ne viažu a spôsobujú ich poškodenie a lýzu (cytolytický účinok).

Veľkú úlohu v procese získavania autoalergénnych vlastností buniek zohráva pôsobenie rôznych chemikálií (zvyčajne liekov), lyzozomálnych enzýmov fagocytujúcich buniek, bakteriálnych enzýmov a vírusov. Môžu zmeniť antigénnu štruktúru cytoplazmatických membrán v dôsledku konformačných transformácií antigénov vlastných bunke, objavenia sa nových antigénov a tvorby komplexov s membránovými proteínmi (v prípade, že alergénom je haptén). Podľa jedného z týchto mechanizmov sa môže vyvinúť autoimunitná hemolytická anémia, trombocytopénia, leukopénia atď. Cytotoxický mechanizmus sa aktivuje aj pri vstupe homológnych antigénov do tela napr

transfúzia krvi vo forme alergických reakcií na transfúziu krvi (na viacnásobnú transfúziu krvi), s hemolytickým ochorením novorodencov.

K vytvoreniu doktríny cytotoxínov významne prispeli vynikajúci ruskí vedci I.I. Mečnikov, E.S. Londýn, A.A. Bogomolets, G.P. Sacharov. I.I. napísal svoju prvú prácu o takzvaných bunkových jedoch (cytotoxínoch). Mechnikov ho publikoval už v roku 1901.

Hypersenzitívne reakcie cytotoxického typu prebiehajú nasledovne:

ja Štádium imunitných reakcií. V reakcii na objavenie sa autoalergénov začína produkcia autoprotilátok triedy IgG a IgM. Majú schopnosť fixovať komplement a spôsobiť jeho aktiváciu. Niektoré protilátky majú opsonizačné vlastnosti (zvyšujú fagocytózu) a zvyčajne nefixujú komplement. V niektorých prípadoch po spojení s bunkou dochádza ku konformačným zmenám v oblasti Fc fragmentu protilátky, na ktorú sa potom môžu pripojiť zabíjačské bunky (K bunky).

II. Štádium biochemických reakcií. V tomto štádiu sa objavujú mediátory, ktoré sú odlišné od mediátorov v reakciách typu reagin (pozri tabuľku 8-3). Existujú 3 typy jeho implementácie:

1. Cytolýza závislá od komplementu. Komplexy AG+AT fixované na povrchu zmenenej bunky sa pripájajú a aktivujú komplement (klasickou cestou). Konečným štádiom tejto aktivácie je tvorba mediátorov – zložiek komplementu: C4b2a3b; C3a; C5a; C567; C5678; C56789, lýzujúce bunky.

2. Fagocytóza. Zložky komplementu IgG, IgM a S3b fixované na zmenených bunkách tela majú opsonizačný účinok, t.j. podporujú väzbu fagocytov na povrch cieľových buniek a ich aktiváciu. Aktivované fagocyty pohltia cieľové bunky a zničia ich pomocou lyzozomálnych enzýmov (obrázok 8-4).

3. Bunková cytotoxicita závislá od protilátky. Realizuje sa pripojením zabíjačskej bunky na Fc fragment protilátok triedy IgG a IgM (obr. 8-5), prekrytím zmenených cieľových buniek s následnou ich lýzou pomocou perforínov a tvorbou aktívnych metabolitov kyslíka ( napríklad superoxidový aniónový radikál), t.j. Protilátky slúžia ako akýsi „most“ medzi cieľovou bunkou a efektorovou bunkou. Do efektu

Tory K bunky zahŕňajú granulocyty, makrofágy, krvné doštičky, NK bunky (natural killer cells - bunky z lymfoidného tkaniva bez charakteristických markerov T a B buniek).

Tabuľka 8-3. Mediátory alergických reakcií typu II

III. Štádium klinických prejavov. Posledným spojením cytotoxicity závislej od komplementu a protilátky je poškodenie a smrť buniek, po ktorých nasleduje ich odstránenie fagocytózou. Cieľová bunka je úplne pasívnym partnerom v procese lýzy a jej úlohou je iba exponovať antigén. Po kontakte s efektorovou bunkou cieľová bunka zomrie, ale efektorová bunka prežije a môže interagovať s inými cieľmi. Smrť cieľovej bunky je spôsobená tvorbou cylindrických pórov s priemerom 5 až 16 nm v povrchovej membráne bunky. S objavením sa takýchto transmembránových kanálov vzniká osmotický prúd (voda vstupuje do bunky) a bunka odumiera.

Ryža. 8-4. Patogenéza alergických reakcií II (cytotoxického) typu

Ryža. 8-5. Lýza K-buniek s Fab a Fc fragmentmi IgG

Účinok cytotoxických protilátok však nie vždy vedie k poškodeniu buniek. Ich počet je zároveň veľmi dôležitý. S malým množstvom protilátok je namiesto poškodenia možný fenomén stimulácie.

8.1.8. Alergické reakcie vyvíjajúce sa podľa typu III (imunitný komplex) precitlivenosti

Poškodenie pri tomto type precitlivenosti je spôsobené imunitnými komplexmi Ag+AT. Kvôli neustály kontakt Keď má človek v tele nejaké antigény, neustále sa vyskytujú imunitné reakcie s tvorbou komplexov antigén + antigén. Tieto reakcie sú výrazom ochrannej funkcie imunitného systému a nie sú sprevádzané poškodením. Za určitých podmienok však môžu komplexy AG+AT spôsobiť poškodenie a rozvoj ochorenia. Koncept, že imunitné komplexy (IC) môžu hrať úlohu v patológii, vyjadrili už v roku 1905 K. Pirquet a B. Schick. Odvtedy sa skupina ochorení, pri vzniku ktorých zohráva hlavnú úlohu IR, nazývala imunitne komplexné ochorenia.

Príčiny imunokomplexových ochorení sú: lieky (penicilín, sulfónamidy a pod.), antitoxické séra, homologické γ-globulíny, potravinové produkty (mlieko, vaječné bielka a pod.), inhalačné alergény (domáci prach, huby a pod.), bakteriálne a vírusové antigény, membránové antigény, DNA telových buniek a pod. Dôležité je, aby mal antigén rozpustnú formu.

Priebeh reakcií imunitných komplexov je nasledovný (obr. 8-6):

ja Štádium imunitných reakcií. V reakcii na objavenie sa alergénu alebo antigénu začína syntéza protilátok, najmä triedy IgG a IgM. Tieto protilátky sa tiež nazývajú precipitujúce protilátky pre ich schopnosť vytvárať precipitáty, keď sú kombinované so zodpovedajúcimi antigénmi.

Keď sa protilátky spoja s antigénmi, vytvoria sa IC. Môžu sa vytvárať lokálne, v tkanivách alebo v krvnom obehu, čo je do značnej miery determinované cestami vstupu alebo miestom tvorby antigénov (alergénov).

Normálne sa IC odstraňujú z tela pomocou komplementového systému (komponenty C1-C5), červených krviniek a makrofágov.

Ryža. 8-6. Patogenéza alergických reakcií typu III (imunitný komplex).

Erytrocyty fixujú IR pomocou CR1 receptorov, navrhnutých tak, aby viazali erytrocyty na C3b fragment komplementu. Väzba na erytrocyty chráni IR pred kontaktom s cievnou stenou, pretože väčšina erytrocytov sleduje axiálny prietok krvi. V slezine a pečeni sú IR-naplnené červené krvinky zachytené makrofágmi (cez Fc receptory). V tejto súvislosti je zrejmé, že dedičné a získané defekty komponentov komplementu, ako aj receptorového aparátu makrofágov a erytrocytov spôsobujú akumuláciu a cirkuláciu IR v tele s následnou fixáciou na cievnu stenu a tkanivá, čo vyvoláva zápal. . Spolu s tým je patogénny význam IR určený ich funkčnými vlastnosťami a lokalizáciou reakcií, ktoré spôsobujú.

Veľkosť komplexu a štruktúra mriežky závisí od počtu a pomeru molekúl antigénu a protilátky. Veľké mriežkové komplexy vytvorené pri nadbytku protilátok sú teda rýchlo odstránené z krvného obehu pomocou retikuloendotelového systému. Vyzrážané, nerozpustné IC, tvorené v ekvivalentnom pomere, sa zvyčajne ľahko odstraňujú fagocytózou a nespôsobujú poškodenie, s výnimkou prípadov ich vysokej koncentrácie alebo tvorby v membránach s filtračnou funkciou (v glomeruloch, cievnatke očnej buľvy). Malé komplexy vytvorené pri nadbytku antigénu cirkulujú dlhú dobu, ale majú slabú poškodzujúcu aktivitu. Škodlivý účinok je zvyčajne spôsobený rozpustnými, malými a strednými komplexmi vytvorenými v nadbytku (900-1000 CD). Sú slabo fagocytované a cirkulujú v tele po dlhú dobu.

Dôležitosť typu protilátok je určená skutočnosťou, že ich rôzne triedy a podtriedy majú rôzne schopnosti aktivovať komplement a fixovať sa prostredníctvom Fc receptorov na fagocytárnych bunkách. Takže IgG 1-3 viaže komplement, ale IgE a IgG 4 nie.

S tvorbou patogénnych IC sa vyvíja zápal rôznych lokalizácií. Rozhodujúcu úlohu pre IR cirkulujúce v krvi zohráva vaskulárna permeabilita a prítomnosť určitých receptorov v tkanivách. V tomto prípade môže byť alergická reakcia všeobecná (napr. sérová choroba) alebo sa vyskytujú pri zapojení jednotlivých orgánov a tkanív do patologického procesu:

koža (psoriáza), krvné cievy (hemoragická vaskulitída), obličky (lupusová nefritída), pľúca (fibrotizujúca alveolitída) atď.

II. Štádium biochemických reakcií. Pod vplyvom IR a v procese ich odstraňovania sa vytvára množstvo mediátorov, ktorých hlavnou úlohou je poskytnúť podmienky priaznivé pre fagocytózu komplexu a jeho trávenie. Avšak za určitých podmienok môže byť proces tvorby mediátorov nadmerný a potom majú škodlivý účinok.

Hlavnými mediátormi sú:

1. Doplnok, za podmienok aktivácie ktorého rôzne zložky a podzložky majú cytotoxický účinok. Vedúcu úlohu zohráva tvorba C3, C4, C5, ktoré zosilňujú niektoré zložky zápalu (C3b zvyšuje imunitnú adhéziu IC na fagocyty, C3a je anafylatoxín, ako C4a atď.).

2. Lysozomálne enzýmy, ktorých uvoľňovanie pri fagocytóze zvyšuje poškodenie bazálnych membrán a spojivového tkaniva.

3. Kiníny, najmä bradykinín. Keď dôjde k škodlivému účinku IR, aktivuje sa Hagemanov faktor, výsledkom čoho je tvorba bradykinínu z krvných α-globulínov pod vplyvom kalikreínu.

4. Histamín a serotonín hrajú veľkú úlohu pri alergických reakciách typu III. Ich zdrojom sú žírne bunky, krvné bazofily a krvné doštičky. Sú aktivované zložkami komplementu C3a a C5a.

5. Anión superoxidového radikálu.

Pôsobenie všetkých týchto hlavných mediátorov je charakterizované zvýšenou proteolýzou.

III. Štádium klinických prejavov. V dôsledku objavenia sa mediátorov sa vyvíja zápal so zmenami, exsudáciou a proliferáciou, vaskulitída, čo vedie k vzniku erythema nodosum, periarteritis nodosa. Môžu sa vyskytnúť cytopénie (napr. granulocytopénia). V dôsledku aktivácie Hagemanovho faktora a/alebo krvných doštičiek niekedy dochádza k intravaskulárnej koagulácii.

Tretí typ alergických reakcií vedie k rozvoju sérovej choroby, exogénnej alergickej alveolitídy, niektorých prípadov alergií na lieky a potraviny, autoimunitné ochorenia(systémový lupus erythematosus atď.). O

významná aktivácia komplementu, vzniká systémová anafylaxia vo forme šoku.

8.1.9. Alergické reakcie vyvíjajúce sa na základe precitlivenosti typu IV (sprostredkovaná T-bunkami).

Táto forma reaktivity sa vytvorila v neskorších štádiách evolúcie na základe imunologických reakcií a zápalu. Je zameraná na rozpoznanie a obmedzenie pôsobenia alergénu. Imunitné poškodenie typu IV je základom mnohých alergických a infekčných ochorení, autoimunitných ochorení, odmietnutia transplantátu, kontaktná dermatitída(kontaktná alergia), protinádorová imunita. Prototyp tejto formy odpovede je tuberkulínový test(Mantouxova reakcia), používaná pri diagnostike tuberkulózy. Prejav tejto reakcie je pomerne neskorý (najskôr po 6-8 hodinách sa v mieste vpichu objaví začervenanie, potom sa erytém zväčší s tvorbou zápalovej papuly 24-48 hodín po injekcii antigénu (od lat. papuľa- vydutie, pupienok) - okrúhly infiltrát vystupujúci nad povrch kože) nám tiež umožnil nazvať ho oneskoreným typom precitlivenosti (DTH).

Etiológia a znaky antigénnej stimulácie počas HSL. Antigény, ktoré indukujú HRT, môžu byť rôzneho pôvodu: mikróby (napríklad patogény tuberkulózy, brucelózy, salmonelózy, záškrtu, streptokokov, stafylokokov), vírusy vakcínie, herpes, osýpky, huby, tkanivové proteíny (napríklad kolagén), antigénne polyméry aminokyselín, zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou. Antigény, ktoré môžu spôsobiť HRT, sú svojou chemickou povahou spravidla proteínové zlúčeniny.

Proteíny, ktoré spôsobujú HSL, sa vyznačujú nízkou molekulovou hmotnosťou a „slabými“ imunogénnymi vlastnosťami. Preto nie sú schopné dostatočne stimulovať tvorbu protilátok. Imunologická reakcia počas HSL má množstvo charakteristických znakov. Imunitná odpoveď je zameraná nielen na haptén, ako je to v prípade reakcií okamžitého typu, ale aj na proteínový nosič a špecificita pre antigén je pri HRT oveľa výraznejšia ako pri reakciách okamžitého typu.

Patogenéza hypersenzitívnych reakcií typu IV má nasledujúce znaky (obr. 8-7):

ja Štádium imunitných reakcií. Antigén vstupujúci do tela sa najčastejšie dostáva do kontaktu s makrofágom, je ním spracovaný a následne sa v spracovanej forme prenesie do týmusu, ktorý má na svojom povrchu receptory pre antigén. Rozpoznajú antigén a potom pomocou interleukínov spúšťajú proliferáciu zápalových efektorových T buniek s fenotypmi CD4+ a CD8+, ako aj pamäťových buniek, ktoré im umožňujú vytvoriť rýchlu imunitnú odpoveď, keď antigén znovu vstúpi do telo.

Po súčasnej väzbe T bunky na molekuly antigénu a hlavného histokompatibilného komplexu (HLA) a následnom „dvojitom rozpoznaní“ antigénu a HLA produktov, lymfocyty začnú proliferovať a transformovať sa na blasty.

Ryža. 8-7. Patogenéza alergických reakcií typu IV (sprostredkovaných bunkami): GM-CSF - faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov; MVB - makrofágový zápalový proteín; MCB - makrofágový chemoatraktantový proteín, Th (T-pomocník)- T-pomocník

II. Štádium biochemických reakcií. Antigénna stimulácia a blastická transformácia lymfocytov sú sprevádzané tvorbou a uvoľňovaním mediátorov – cytokínov (lymfokínov a monokínov), z ktorých väčšinu tvoria glykoproteíny. Mediátory pôsobia na cieľové bunky (makrofágy a neutrofily, lymfocyty, fibroblasty, kmeňové bunky kostná dreň, nádorových buniek, osteoklasty, atď.), nesúce na svojom povrchu mediátorové receptory. Biologický účinok mediátorov je rôzny (tabuľka 8-4). Menia motilitu buniek, aktivujú bunky zapojené do zápalu, podporujú bunkovú proliferáciu a dozrievanie a regulujú spoluprácu imunokompetentných buniek.

Tabuľka 8-4. Mediátory alergických reakcií sprostredkovaných T bunkami

V závislosti od účinku, ktorý poskytujú, sa mediátori delia do dvoch veľkých skupín:

1) faktory, ktoré potláčajú funkčnú aktivitu buniek (makrofágový chemoatraktantový proteín, TNF-β);

2) faktory, ktoré zvyšujú funkčnú aktivitu buniek (transferový faktor; makrofágový zápalový proteín; mitogénne a chemotaktické faktory).

III. Štádium klinických prejavov závisí od prírody etiologický faktor a tkanivo, kde sa „prehráva“ patologický proces. Môžu to byť procesy vyskytujúce sa v koži, kĺboch ​​a vnútorných orgánoch. V zápalovom infiltráte dominujú mononukleárne bunky (lymfocyty, monocyty/makrofágy). Zhoršená mikrocirkulácia v mieste poranenia sa vysvetľuje zvýšením vaskulárnej permeability pod vplyvom mediátorov (kiníny, hydrolytické enzýmy), ako aj aktiváciou systému zrážania krvi a zvýšenou tvorbou fibrínu. Absencia výrazného opuchu, ktorý je tak charakteristický pre imunitné lézie pri okamžitých alergických reakciách, je spojený s veľmi obmedzenou úlohou histamínu v HSL.

Pri precitlivenosti IV. typu sa imunitné poškodenie vyvíja v dôsledku:

1) priamy cytotoxický účinok CD4+ a CD8+ T lymfocytov na cieľové bunky (TNF-β a komplement sa na tomto procese nezúčastňujú);

2) cytotoxický účinok TNF-β (keďže pôsobenie TNF-β je nešpecifické, môžu byť poškodené nielen bunky, ktoré spôsobili jeho tvorbu, ale aj intaktné bunky v oblasti jeho tvorby);

3) uvoľňovanie lyzozomálnych enzýmov počas fagocytózy, ktoré poškodzujú tkanivové štruktúry (tieto enzýmy sú vylučované predovšetkým makrofágmi).

Neoddeliteľnou súčasťou HRT je zápal, ktorý sa pôsobením mediátorov patochemického štádia spája s imunitnou reakciou. Rovnako ako u imunitného komplexu typu alergických reakcií je spojený ako obranný mechanizmus podporuje fixáciu, deštrukciu a elimináciu alergénu. Zápal je však súčasne faktorom poškodenia a dysfunkcie orgánov, kde vzniká, a zohráva hlavnú patogenetickú úlohu pri vzniku infekčno-alergických, autoimunitných a niektorých ďalších ochorení.

8.2. PSEUDOALERGICKÉ REAKCIE

V alergologickej praxi sa alergológ musí čoraz častejšie potýkať s veľkou skupinou reakcií, klinicky často na nerozoznanie od alergických. Tieto reakcie sú tzv pseudoalergický(neimunologické). Ich zásadným rozdielom od skutočných alergických reakcií je absencia imunologického štádia, t.j. Protilátky alebo senzibilizované lymfocyty sa nezúčastňujú na ich vývoji. Pri pseudoalergiách sa teda rozlišujú iba dve štádiá - patochemické a patofyziologické. V patochemickom štádiu pseudoalergických reakcií sa uvoľňujú rovnaké mediátory ako pri skutočných alergických reakciách (histamín, leukotriény, produkty aktivácie komplementu, kalikreín-kinínový systém), čo vysvetľuje podobnosť klinických príznakov.

Hlavnými prejavmi pseudoalergických reakcií sú urtikária, Quinckeho edém, bronchospazmus a anafylaktický šok.

Podľa patogenézy sa rozlišujú: Typy pseudoalergických reakcií:

1. Reakcie spojené s uvoľňovaním mediátorov alergie (histamín atď.) zo žírnych buniek nie v dôsledku ich poškodenia komplexmi AG+AT, ale vplyvom faktorov prostredia

IgE-nezávislé aktivátory žírnych buniek zahŕňajú antibiotiká, svalové relaxanciá, opiáty, polysacharidy, látky nepriepustné pre žiarenie, anafylatoxíny (C3a, C5a), neuropeptidy (napríklad látka P), ATP, IL-1, IL-3 atď. môže sa aktivovať aj vplyvom mechanického dráždenia (urtikáriový dermografizmus) a fyzikálnych faktorov: chlad (studená žihľavka), ultrafialové lúče (slnečná žihľavka), teplo a fyzická aktivita (cholinergná žihľavka). Mnoho potravín má výrazný účinok na uvoľňovanie histamínu, najmä ryby, paradajky, vaječné bielka, jahody, lesné jahody a čokoláda.

Zvýšenie hladiny histamínu v krvi však môže súvisieť nielen s jeho nadmerným uvoľňovaním, ale aj s narušením jeho inaktivácie glykoproteínmi črevného epitelu, plazmatickými proteínmi (histaminopexia), eozinofilmi a pečeňovou histaminázou a monoaminooxidázový systém. Procesy inaktivácie histamínu v tele sú narušené: keď sa zvyšuje priepustnosť črevnej sliznice, keď sa vytvárajú podmienky na nadmerné vstrebávanie histamínu; s nadbytkom histamínu vstupujúcim do čriev alebo jeho tvorbou v črevách; v prípade porúch histaminopektickej aktivity plazmy; s patológiou pečene, najmä s toxickou hepatitídou (napríklad pri užívaní tuberkulostatického lieku - izoniazidu), cirhózou pečene.

Okrem toho sa u jedincov, ktorí dlhodobo užívajú inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzinogén (napríklad kaptopril, ramipril, atď.), podieľajúcich sa na metabolizme bradykinínu, môžu vyvinúť pseudoalergické reakcie spojené s uvoľňovaním alergických mediátorov. To vedie k zvýšeniu obsahu bradykinínu v krvi a prispieva k rozvoju urtikárie, bronchospazmu, rinorey atď.

2. Reakcie spojené so zhoršeným metabolizmom polynenasýtených mastných kyselín predovšetkým kyselina arachidónová. Keď je teda aktivita cykloxygenázy inhibovaná, dochádza k posunu metabolizmu kyseliny arachidónovej v smere lipoxygenáz.

v žiadnom prípade. V dôsledku toho sa tvorí nadbytočné množstvo leukotriénov. Vývoj reakcií tohto typu sa môže vyskytnúť pod vplyvom nesteroidných protizápalových liekov, napríklad aspirínu.

3. Reakcie spojené s nekontrolovanou aktiváciou komplementu v dôsledku dedičného deficitu inhibítora prvej zložky komplementu (vrodený angioedém), ako aj v dôsledku neimunologickej aktivácie komplementu pozdĺž alternatívnej dráhy pod vplyvom kobrieho jedu, bakteriálnych lipopolysacharidov, trombolytických látok, narkotické analgetiká, množstvo enzýmov (trypsín, plazmín, kalikreín atď.). Aktivácia komplementového systému vedie k tvorbe medziproduktov (C3a, C5a), ktoré spôsobujú uvoľňovanie mediátorov (predovšetkým histamínu) zo žírnych buniek, bazofilov a krvných doštičiek.

Dôležitá je diferenciálna diagnostika skutočných alergických reakcií a pseudoalergií praktický význam, keďže liečebná taktika pre pacientov s pravým a falošná alergia zásadne odlišné.

8.3. AUTOIMUNITNÉ PORUCHY

Normálne každé telo obsahuje protilátky, B a T lymfocyty, namierené proti antigénom vlastných tkanív (autoantigény). Autoantigény sa delia na obyčajný(medzi ne patrí najširšia škála bielkovín a iných makromolekúl, z ktorých sa skladá Ľudské telo), "sekvestrovaný"(sú prítomné v tkanivách neprístupných pre lymfocyty, ako je mozog, očná šošovka, koloid štítnej žľazy, semenníky) a upravené(t.j. vznikajú pri poškodení, mutáciách, degenerácii nádoru). Treba tiež poznamenať, že niektoré antigény (napríklad myokardiálne a glomerulárne proteíny) sú skrížená reakcia vo vzťahu k niektorým mikrobiálnym antigénom (najmä antigénom β-hemolytického streptokoka). Štúdium autoprotilátok namierených proti autoantigénom umožnilo rozdeliť ich do troch skupín:

prirodzené alebo fyziologické(je ich väčšina, pri interakcii s autoantigénmi si nemôžu poškodiť vlastné tkanivá);

„svedecké“ protilátky(zodpovedajú imunologickej pamäti vo vzťahu k autoantigénom, ktoré sa niekedy vytvorili v dôsledku náhodného poškodenia tkaniva);

agresívne alebo patogénne(môžu spôsobiť poškodenie tkanív, proti ktorým sú namierené).

Prítomnosť autoantigénov, väčšiny autoprotilátok a autoreaktívnych lymfocytov sama o sebe nie je patologickým javom. V prítomnosti množstva ďalších stavov sa však môže spustiť a neustále udržiavať autoimunitný proces, ktorý prispieva k rozvoju imunitného zápalu s deštrukciou postihnutých tkanív, k tvorbe fibrózy a tvorbe nových krvných ciev, čo v konečnom dôsledku vedie k strate funkcie zodpovedajúceho orgánu. Najdôležitejšie ďalšie podmienky na umožnenie a udržanie autoimunitného procesu sú:

Chronické vírusové, priónové a iné infekcie;

Penetrácia patogénov s krížovo reagujúcimi antigénmi;

Dedičné alebo získané molekulárne abnormality v štruktúre najdôležitejších štruktúrnych a regulačných molekúl imunitného systému (vrátane molekúl podieľajúcich sa na kontrole apoptózy);

Individuálne charakteristiky konštitúcie a metabolizmu, predisponujúce k pomalému charakteru zápalu;

Starší vek.

Autoimunitný proces je teda imunitný zápal namierený proti normálnym (nezmeneným) antigénom vlastných tkanív a spôsobený tvorbou autoprotilátok a autoreaktívnych lymfocytov (t.j. autosenzibilizáciou).

Patogenéza autoimunitných porúch môže byť zvyčajne rozdelená do dvoch štádií: indukčná a efektorová.

Indukčné štádiumúzko súvisí s rozpadom imunologickej autotolerancie. Tolerancia na telu vlastné antigény je prirodzený stav, pri ktorej je deštruktívna aktivita imunitného systému nasmerovaná len na vonkajšie antigény. Proces starnutia organizmu z imunologického hľadiska je spôsobený pomalým odstraňovaním takejto tolerancie.

Existuje niekoľko mechanizmov, ktoré kontrolujú udržiavanie dlhodobej autotolerancie: klonálna delécia, klonálna anergia a imunosupresia sprostredkovaná T-bunkami.

Klonálne vymazanie je forma centrálnej tolerancie, ktorá vzniká pri negatívnej selekcii apoptózou T-lymfocytov (v týmuse) a B-lymfocytov (v kostnej dreni), ktoré majú vysoko špecifické receptory rozpoznávajúce antigén pre autoantigény. Klonálna anergia je tiež formou centrálna toleranciačo je charakteristické hlavne pre B bunky, ktoré majú BCR na rozpustené autoantigény v nízkych koncentráciách. Pri klonálnej anergii bunky neumierajú, ale stávajú sa funkčne neaktívnymi.

Niektoré T a B lymfocyty však často uniknú negatívnej selekcii a za prítomnosti ďalších podmienok sa môžu aktivovať. Tomu môže napomôcť prienik patogénov s krížovými antigénmi alebo polyklonálnymi aktivátormi, posun cytokínového profilu smerom k TH, zdĺhavý zápalový proces so vstupom do krvi a tkanív mnohých mediátorov, ktoré môžu modifikovať autoantigény v lézii atď. Na udržanie tolerancie musia byť periférne autoreaktívne T lymfocyty citlivé na apoptózu alebo sa stanú anergickými pod supresívnym vplyvom Th2 cytokínov. Ak sa mechanizmy nezapnú periférna tolerancia, tie. Imunosupresia sprostredkovaná T bunkami začína vývoj autoimunitných porúch. Autoimunitná patológia (ako aj progresia nádoru) je do značnej miery deficitom apoptózy. Opísané ako smrteľné dedičné ochorenie s defektom génu kódujúceho Fas, jedného zo špecializovaných receptorov na vyvolanie apoptózy, ktorý sa prejavuje ako lymfoproliferatívny syndróm so systémovými príznakmi typickými pre autoimunitné ochorenia. Významnú úlohu v patogenéze mnohých foriem autoimunitnej patológie zohrávajú pomalé vírusové a priónové infekcie, ktoré pravdepodobne môžu modifikovať procesy apoptózy a expresiu dôležitých regulačných molekúl. Nedávno sa skúmala úloha Th7 pri rozvoji autoimunitných ochorení.

Jedným z ústredných aspektov patogenézy autoimunitných ochorení je prítomnosť akýchkoľvek molekulárnych abnormalít. Napríklad pri reumatoidnej artritíde a mnohých ďalších patológiách bol objavený defekt v glykozylácii Fc fragmentu vlastných protilátok. triedy IgG pri nedostatku kyseliny sialovej a galaktózy. Abnormálne molekuly IgG tvoria medzi sebou konglomeráty so silnými imunogénnymi vlastnosťami, ktoré

vyvolať autoimunitnú odpoveď. Prítomnosť molekulárnych abnormalít v génoch zodpovedných za syntézu cytokínov Th2 profilu vedie k tomu, že nástup autoimunitnej odpovede nekončí obnovením autotolerancie.

Autoimunitné ochorenia sa často vyvíjajú v takzvaných imunologicky privilegovaných orgánoch (mozog, očná šošovka, koloid štítnej žľazy, semenníky); takéto patológie zahŕňajú roztrúsená skleróza, sympatická oftalmia, autoimunitná Hashimotova tyreoiditída, imunologická neplodnosť. Keď sa autoantigény z týchto orgánov ocitnú na neobvyklých miestach (napríklad v dôsledku poškodenia tkanivových bariér) a existujú ďalšie podmienky na zvýšenie ich imunogenicity (nedostatok Tn2-cytokínov, prítomnosť adjuvancií atď.), autoimunitný proces je aktivovaný.

Efektorové štádium akýkoľvek autoimunitný proces sa vyskytuje pri jednom alebo častejšie niekoľkých (II, III, IV alebo V) typoch hypersenzitivity podľa P.G.H. Gell a P.R.A. Coombs:

Typ II: autoimunitná hemolytická anémia, perniciózna anémia, pemphigus vulgaris, chronická idiopatická urtikária, myasthenia gravis (myasthenia gravis), autoimunitná tyroiditída atď.;

Typ III: systémový lupus erythematosus, systémová vaskulitída A

Typ IV: reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza atď.;

Typ V: imunitne sprostredkovaný cukrovka Typ I, Gravesova choroba atď.

Reakcie z precitlivenosti vyvíjajúce sa podľa typu V (antireceptor) sú variantom autosenzibilizácie spôsobenej tvorbou protilátok proti zložkám bunkového povrchu (receptorom), ktoré nemajú komplement-fixujúcu aktivitu. Výsledkom interakcie protilátok namierených proti antigénovým receptorom podieľajúcim sa na fyziologickej aktivácii buniek je stimulácia cieľových buniek. Takéto reakcie sa pozorujú, keď je bunka vystavená protilátkam proti hormonálnym receptorom. Najvýraznejším príkladom je tvorba imunoglobulínov stimulujúcich štítnu žľazu, ktoré interagujú s antigénnymi štruktúrami receptora hormónu stimulujúceho štítnu žľazu.

(TSG), s Gravesovou chorobou 1 (difúzna toxická struma - DTG), ktorej patogenéza má tieto znaky:

ja Štádium imunitných reakcií. Pri Gravesovej chorobe, počiatočnej fáze imunosupresie patologický proces spojené s migráciou a akumuláciou zrelých dendritických buniek v štítnej žľaze, ktoré vykonávajú funkciu buniek prezentujúcich antigén (APC). Induktormi môžu byť antigény bakteriálneho alebo vírusového pôvodu, zápal, stresová reakcia, ako aj lieky obsahujúce jód (pozri poznámku pod čiarou). Proces proliferácie a dozrievania dendritických buniek v štítnej žľaze je regulovaný predovšetkým faktorom stimulujúcim kolónie granulomonocytov (GM-CSF). V endozómoch zrelých dendritických buniek sa spracováva autoantigén, ktorého úlohou pri Gravesovej chorobe je extracelulárna doména receptora hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (rTSH) (podjednotka A molekuly rTSH). Ďalej sa spracovaný autoantigén viaže na molekuly HLA-II a je transportovaný do membrány dendritických buniek. V dôsledku toho sú vytvorené podmienky pre zahrnutie CD4+ T-lymfocytov (Th2) do autoreaktívnej imunitnej odpovede. Interakcia medzi Th2 a dendritickými bunkami sa uskutočňuje pomocou komplexu TCR/CD3 za účasti adhéznych molekúl (ICAM, LFA) a kostimulačných molekúl (B7 na APC a CD152 (CTLA-4) na Th2), ktoré interagujú spojením membránové štruktúry T lymfocytov a dendritických buniek a spolu so sekréciou IL-10 dendritickými bunkami prezentujúcimi antigén hrajú úlohu dodatočného aktivačného signálu Th2.

II. Štádium biochemických reakcií. Aktivované CD4+ T bunky produkujú cytokíny (IL-4, IL-10, IFN-γ), ktoré indukujú

1 Gravesova choroba je multifaktoriálne ochorenie, pri ktorom sa genetické charakteristiky imunitnej odpovede realizujú na pozadí faktorov prostredia. Spolu s genetickou predispozíciou (spojenie s haplotypmi HLA-B8, HLA-DR3 a HLA-DQA1 O 501 u Európanov, HLA-Bw36 v japončine, HLA-Bw46 v čínštine; CTLA-4 2 atď.) v patogenéze Gravesovej choroby sa určitý význam pripisuje psycho-emocionálnym a environmentálnym faktorom (stres, infekčné a zápalové ochorenia, príjem vysokých koncentrácií jódu a liekov obsahujúcich jód), vrátane „ molekulárnej mimikry“ medzi antigénmi štítnej žľazy a množstvom stresových proteínov, bakteriálnych antigénov (Yersinia enterocolitica) a vírusy (napríklad skupina vírusov herpes).

CTLA-4 (cytotoxická serínesteráza 4 spojená s T-lymfocytmi)- T-bunkový receptor, ktorý inhibuje proliferáciu T-lymfocytov a je zodpovedný za tvorbu imunologickej tolerancie.

proces diferenciácie B lymfocytov na plazmatické bunky a ich tvorba špecifických protilátok (IgG) proti TSH receptoru (AT-rTSH). AT-rTSH sa naviaže na TSH receptor a uvedie ho do aktívneho stavu, pričom spustí adenylátcyklázu, ktorá sprostredkuje tvorbu cAMP, stimuláciu proliferácie tyrocytov (čo vedie k difúznej proliferácii žľazy), vychytávanie jódu žľazou, syntéza a uvoľňovanie hormónov štítnej žľazy (trijódtyronín - T 3, tyroxín - T 4).

Existuje ďalší spôsob, ako spustiť produkciu protilátok stimulujúcich štítnu žľazu proti rTSH. V prvom štádiu sú proteíny CD1 exprimované na povrchu dendritických buniek, ktoré rozpoznávajú prirodzené zabíjačské bunky (NK bunky) a CD8+ T lymfocyty. Aktivované NK bunky a CD8+ T bunky produkujú cytokíny (IL-4, IFN-γ), ktoré stimulujú expresiu HLA-II, aktiváciu Th2 lymfocytov a tvorbu humorálnej imunitnej odpovede.

Súčasne s tvorbou efektorových lymfocytov vznikajú pamäťové bunky. Následne s progresiou patologického procesu sa arzenál APC v štítnej žľaze rozširuje vďaka makrofágom a B-lymfocytom, ktoré majú schopnosť aktivovať pamäťové bunky. Syntéza IgG autoprotilátok sa stáva lavínovitá a kontinuálna, pretože nie je blokovaná princípom negatívnej spätnej väzby.

III. Štádium klinických prejavov. Klinický obraz Gravesovej choroby určuje syndróm tyreotoxikózy (klasická triáda príznakov – struma, exoftalmus, tachykardia, ako aj úbytok hmotnosti, potenie, nervozita, triaška, celková a svalová slabosť, únava atď.). Charakteristický znak Gravesova choroba – pretibiálny myxedém 1. Inštrumentálne vyšetrenie (ultrazvuk, scintigrafia) odhalí difúzne zväčšenie štítnej žľazy a zvýšený príjem rádioaktívneho jódu žľazou. Údaje laboratórny výskum zistiť prítomnosť vysokých koncentrácií hormónov štítnej žľazy (T 3, T 4) v krvi. V 70 – 80 % prípadov Gravesovej choroby, spolu s AT-rTSH, vysoké hladiny

1 Pretibiálny myxedém je hustý opuch prednej plochy nôh, ktorý má vzhľad asymetrických žltých alebo červenohnedých plakov, ktorý vzniká v dôsledku ukladania kyslých glykozaminoglykánov v koži, najmä kyselina hyalurónová; svrbenie je možné.

protilátky proti tyreoidálnej peroxidáze (AT-TPO) a tyreoglobulínu (AT-TG), ktoré majú cytolytický účinok.

Klinické symptómy autoimunitných ochorení sú charakterizované chronickým progresívnym priebehom s deštruktívnymi prejavmi v cieľových orgánoch.

Existuje päť patogenetických tried autoimunitných ochorení.

Trieda A. Primárny autoimunitné ochorenia s dedičnou predispozíciou. V závislosti od postihnutia jedného alebo viacerých orgánov sa táto trieda delí na orgánovo špecifické ochorenia (napríklad autoimunitná tyreoiditída), stredné (napríklad autoimunitná patológia pečene a gastrointestinálneho traktu) a orgánovo nešpecifické (kolagenóza).

trieda B. Sekundárne autoimunitné ochorenia (napr. alkoholická cirhóza pečeň, chronická choroba z ožiarenia).

trieda C. Autoimunitné ochorenia založené na defektoch genetického komplementu (napríklad niektoré formy dedičnej hemolytickej anémie).

Trieda D Autoimunitné ochorenia spojené s pomalými vírusovými a priónovými infekciami (napríklad Vilyui encefalitída, Alzheimerova choroba atď.).

Trieda E. Kombinované formy.

Diagnostika je založená na identifikácii špecifických autoprotilátok a autoreaktívnych T-lymfocytov (tab. 8-5), histologických a iných špeciálnych štúdiách.

Tabuľka 8-5.Špecifické markery autoimunitných ochorení

Koniec stola. 8-5

Liečba autoimunitných ochorení zahŕňa pokusy o obnovenie autotolerancie, podávanie protizápalových antimediátorov vrátane kortikosteroidov a génovú terapiu.

Keď sa vyvinú reakcie Hypersenzitivita I. typu (reakcie okamžitého typu, atopická, reaginická, anafylaktická) nastáva, keď Ag interaguje s AT (IgE), čo vedie k uvoľňovaniu biologicky aktívnych látok (hlavne histamínu) zo žírnych buniek a bazofilov.

Príčina alergických reakcií typu I sú najčastejšie exogénne agens (zložky peľu rastlín, tráv, kvetov, stromov, živočíšnych a rastlinných bielkovín, niektorých liečiv, organických a anorganických chemikálií).

Príklady reakcií typu I- senná nádcha, exogénna (získaná) bronchiálna astma, anafylaktický šok. Pseudoalergické reakcie (vrátane idiosynkrázie) tiež patria k tomuto typu.

Patogenéza.Štádium senzibilizácie. Zapnuté počiatočné štádiá senzibilizácia, dochádza k interakcii Ag (alergénu) s imunokompetentnými bunkami vo forme spracovania a prezentácie Ag, k tvorbe klonov plazmatických buniek špecifických pre Ag, ktoré syntetizujú IgE a IgG (u ľudí sú to zrejme G 4). fixované na cieľové bunky prvého rádu (hlavne žírne bunky), ktoré majú pre ne veľké množstvo vysokoafinitných receptorov. Práve v tomto štádiu sa telo stáva senzibilizovaným na tento alergén.

Patobiochemické štádium. Pri opätovnom vstupe alergénu do tela dochádza k jeho interakcii s molekulami IgE fixovanými na povrchu cieľových buniek prvého rádu (žírnych buniek a bazofilných leukocytov), ​​čo je sprevádzané okamžitým uvoľnením obsahu granúl týchto buniek do medzibunkový priestor (degranulácia). Degranulácia žírnych buniek a bazofilov má prinajmenšom dva dôležité dôsledky: Po prvé do vnútorného prostredia tela vstupuje veľké množstvo rôznych biologicky aktívnych látok, ktoré majú širokú škálu účinkov na rôzne efektory; Po druhé Mnoho biologicky aktívnych látok uvoľnených počas degranulácie cieľových buniek prvého rádu aktivuje cieľové bunky druhého rádu, z ktorých sa následne vylučujú rôzne biologicky aktívne látky.

BAS uvoľňované z cieľových buniek prvého a druhého rádu sa nazývajú mediátory alergie. Za účasti mediátorov alergie dochádza ku kaskáde mnohých účinkov, ktorých súhrn realizuje reakciu z precitlivenosti I. typu.

Sekrécia mediátorov bunkami alergie a implementácia ich účinkov určujú: zvýšená priepustnosť mikrovaskulárnych stien a rozvoj edému tkaniva; obehové poruchy; zúženie priesvitu bronchiolov, črevný spazmus; hypersekrécia hlienu; priame poškodenie buniek a nebunkových štruktúr.

Určitá kombinácia vyššie uvedeného a ďalších účinkov vytvára originalitu klinického obrazu jednotlivých foriem alergie. Najčastejšie sa senná nádcha vyvíja podľa opísaného mechanizmu, alergické formy bronchiálna astma, alergická konjunktivitída dermatitída, gastroenterokolitída a anafylaktický šok.

Alergické reakcie typu 2 (cytotoxické). Štádiá, mediátory, mechanizmy ich pôsobenia, klinické prejavy.

Pri hypersenzitívnych reakciách typu IIAT (zvyčajne IgG alebo IgM) sa viažu na Ag na bunkovom povrchu. To vedie k fagocytóze, aktivácii zabíjačských buniek alebo komplementom sprostredkovanej bunkovej lýze. Klinické príklady zahŕňajú krvné lézie (imunitné cytopénie), pľúcne a obličkové lézie v syndróme dobrá pastva, akútne odmietnutie transplantátu, hemolytická choroba novorodenca.

Prototyp alergie typu II je cytotoxická (cytolytická) reakcia imunitného systému zameraná na zničenie jednotlivých cudzích buniek – mikrobiálnych, mykotických, nádorových, vírusom infikovaných, transplantovaných. Avšak na rozdiel od nich, pri alergických reakciách typu II, po prvé vlastné bunky telo; po druhé, v dôsledku tvorby nadbytočných cytotropných mediátorov alergie sa toto poškodenie buniek často stáva generalizovaným.

Príčina alergických reakcií typu II najčastejšie sú to chemikálie s relatívne malou molekulovou hmotnosťou a hydrolytické enzýmy, ktoré sa v nadbytku hromadia v medzibunkovej tekutine, ako aj reaktívne formy kyslíka, voľné radikály, peroxidy organických a anorganických látok.

Tieto (a dosť pravdepodobne aj iné) činidlá spôsobujú jediný celkový výsledok – menia antigénny profil jednotlivé bunky a nebunkové štruktúry. V dôsledku toho sa vytvárajú dve kategórie alergénov.

Zmenené proteínové zložky bunkovej membrány.

Zmenené nebunkové antigénne štruktúry.

Patogenéza .Štádium senzibilizácie

Odovzdané Ag B lymfocyty sa transformujú na plazmatické bunky, ktoré syntetizujú IgG podtriedy 1, 2 a 3, ako aj IgM. Tieto triedy AT sa môžu viazať na zložky komplementu.

Ig špecificky interagujú so zmenenými antigénnymi determinantami na povrchu buniek a nebunkových štruktúr tela. V tomto prípade sa realizujú imunitné mechanizmy cytotoxicity a cytolýzy závislé od komplementu a protilátok:

Ako je možné vidieť, pri alergických reakciách typu II sú cudzie Ag nielen neutralizované, ale aj poškodené a lyzované

(najmä za účasti reakcií závislých od komplementu) vlastných buniek a nebunkových štruktúr.

Patobiochemické štádium

Reakcie závislé od komplementu. Cytotoxicita a cytolýza sa realizujú narušením integrity cytolemy cieľovej bunky a jej opsonizáciou.

Porušenie integrity membrány cieľovej bunky sa dosiahne aktiváciou komplementového systému pod vplyvom komplexu „AT + Ag“.

Cytolýza nastáva v dôsledku opsonizácie cieľových buniek pomocou faktorov komplementu, ako aj IgG a IgM.

Podobným spôsobom môžu byť poškodené aj nebunkové štruktúry a bazálne membrány, na ktorých je fixované cudzie Ag.

Bunková cytolýza závislá od protilátky prebieha bez priamej účasti komplementových faktorov.

Priamy cytotoxický a cytolytický účinok majú bunky, ktoré majú zabíjačský účinok: makrofágy, monocyty, granulocyty (hlavne neutrofily), prirodzené zabíjačské bunky, T-killery. Všetky tieto bunky nie sú senzibilizované Ag. Uskutočňujú svoj zabíjačský účinok kontaktom s IgG v oblasti Fc fragmentu AT. V tomto prípade fragment FaB IgG interaguje s antigénnym determinantom na cieľovej bunke.

Zabíjačské bunky realizujú svoj cytolytický účinok prostredníctvom sekrécie hydrolytických enzýmov, tvorby reaktívnych foriem kyslíka a voľných radikálov. Tieto činidlá sa dostanú na povrch cieľovej bunky, poškodia ju a lyzujú ju.

Spolu s antigénne zmenenými bunkami môžu byť počas reakcií poškodené aj normálne bunky. Je to spôsobené tým, že cytolytické činidlá (enzýmy, voľné radikály a pod.) nie sú „vstreknuté“ špecificky do cieľovej bunky, ale sú vylučované zabíjačskými bunkami do medzibunkovej tekutiny v jej blízkosti, kde sa nachádzajú ďalšie antigénne nezmenené bunky. Ten posledný je jednou z vlastností, ktoré odlišujú tento typ alergická reakcia z imunitne cielenej cytolýzy.

Štádium klinických prejavov. Vyššie opísané cytotoxické a cytolytické reakcie sú základom vzniku mnohých klinických syndrómov alergickej povahy: takzvané „liečivé“ cytopénie (erytro-, leuko-, trombocytopénia); agranulocytóza; alergické alebo infekčno-alergické formy zápalu obličiek, myokarditídy, encefalitídy, hepatitídy, tyroiditídy, polyneuritídy atď.

Klinický prejav alergických reakcií typu I je spôsobený biologicky aktívnymi látkami uvoľňovanými žírnymi bunkami a bazofilmi v krvi počas procesu ich degranulácie.

Všetky mediátory uvoľnené zo žírnych buniek sa delia na primárne a sekundárne Primárne mediátory sú produkované v bunkách pred degranuláciou a sú uložené v granulách. Medzi najvýznamnejšie z nich patria histamín, serotonín, chemotaktíny eozinofilov a neutrofilov, proteázy a heparín.

Sekundárne mediátory sa syntetizujú po antigénnej aktivácii buniek. Patria sem faktor aktivácie krvných doštičiek, leukotriény, prostaglandíny, bradykiníny, cytokíny: IL-1, TNF-α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-β, GM-CSF. V rôznych tkanivách a anatomických zónach nie sú koncentrácie a spektrum primárnych a sekundárnych mediátorov obsiahnutých v žírnych bunkách rovnaké.

Mediátory vylučované žírnymi bunkami a bazofilmi v krvi.

Histamín. Vzniká ako výsledok dekarboxylácie aminokyseliny histidín, tvorí asi 10 % obsahu granúl. Jeho účinok je viditeľný už v prvých minútach po aktivácii žírnych buniek. Existujú 3 typy histamínových receptorov: H1, H2 a H3. Majú rôznu distribúciu v tkanivách a sprostredkúvajú rôzne účinky pri interakcii s histamínom. Biologické účinky pozorované pri alergických reakciách súvisia najmä s pôsobením histamínu na H1 receptory. Klinicky sa tieto účinky prejavujú znížením hladkej svaloviny priedušiek a čriev, zvýšením priepustnosti venulov a zvýšením sekrécie hlienu. Interakcia histamínu s H2 receptormi vedie k zvýšeniu vaskulárnej permeability, ich dilatácii a stimulácii sekrécie exokrinných žliaz. Väzba histamínu na H2 receptory žírnych buniek a bazofilov potláča ich degranuláciu a uvoľňovanie zápalových mediátorov.

Leukotriény a prostaglandíny. Tieto mediátory sú metabolity kyseliny arachidónovej. Biologické účinky spôsobené týmito látkami sú oveľa silnejšie a dlhšie trvajúce ako tie, ktoré sprostredkúva histamín. Leukotriény a prostaglandíny spôsobujú bronchospazmus, zvyšujú vaskulárnu permeabilitu, zvyšujú sekréciu hlienu a spôsobujú agregáciu krvných doštičiek.

Cytokíny. Cytokíny produkované mastocytmi a bazofilmi sú faktory, ktoré podporujú lokálny zápal, ako aj faktory lokálnej koncentrácie neutrofilov, eozinofilov a bazofilov. IL-4 zvyšuje sekréciu IgE B bunkami. IL-5 zvyšuje aktivitu eozinofilov. Vysoké koncentrácie TNF-α môžu viesť k šoku počas systémovej anafylaxie.

Existujú dve hlavné triedy chemických mediátorov zodpovedných za okamžité reakcie z precitlivenosti. Preexistujúce alebo primárne mediátory sú molekuly, ktoré sa už nahromadili v granulách žírnych buniek a bazofilov a začnú sa vylučovať do estriacelulárneho prostredia ihneď po kontakte bunky s antigénom. Títo mediátori sú prezentovaní

štyri hlavné typy molekúl: 1) vazoaktívne amíny - histamín, serotonín, 2) chemotaktické faktory pre granulocyty, 3) enzýmy, 4) proteoglykány - heparín (v žírnych bunkách) a chondroitín sulfát (v bazofiloch). Sekundárne mediátory sú molekuly syntetizované de novo potom, čo sa žírne bunky, baeofily alebo iné zápalové bunky dostanú do kontaktu s antigénom. Sekundárnymi mediátormi sú najmä lipidové deriváty a zahŕňajú leukotriény a faktor aktivujúci krvné doštičky.
Cieľom jedného z hlavných mediátorov alergických lézií - histamínu - sú hladké svaly, krvné cievy, niektoré exokrinné žľazy a leukocyty. Udalosti vedúce k rozvoju rôznych foriem alergických reakcií sa vyvíjajú v niekoľkých štádiách (obr. 16.1). Alergický organizmus už má žírne bunky senzibilizované špecifickými IgE protilátkami. Predbežná senzibilizácia nastala pri prvotnom kontakte s alergénom a nemala následky v podobe rozvoja reakčného stavu. Ten istý alergén po opätovnom vstupe do tela interaguje s už existujúcim IgE. Krížová spojka

Ryža. 16.1. Účasť ptaltionu na alergických reakciách.
V dôsledku interakcie alergénu so špecifickými IgE protilátkami existujúcimi na žírnych bunkách sa začína aktívne uvoľňovanie histamínu z granúl. Histamín, interagujúci s receptormi na bunkách hladkého svalstva a/alebo bunkách cievny endotel, realizuje svoj patogenetický účinok

Kombinácia alergénu s IgE zabezpečuje vstup Caa+ do bunky, v dôsledku čoho sa bunka aktivuje a z vnútrobunkových granúl sa uvoľňuje histamín. Mediátor interaguje so zodpovedajúcimi receptormi H1 a H2 prítomnými na cieľových bunkách. Hlavným prejavom patogenetického účinku histamínu je prudká kontrakcia hladkého svalstva. Takáto kontrakcia je zodpovedná najmä za bronchospazmus pri astme alebo anafylaktickom šoku. Účinok histamínu na cievny systém sa prejavuje najmä poškodením epitelových buniek. Zužujú sa pod vplyvom histamínu, vystavujú sa cievna stena, ktorý podporuje zvýšenú permeabilitu veľkých molekúl do extravaskulárnej oblasti.
Patogenetický účinok na telo, podobne ako histamín, má ďalší mediátor - serotonín. U ľudí sa aktivita tejto zlúčeniny pozoruje iba vo vzťahu k krvným doštičkám a bunkám tenkého čreva.
Chemotaktické faktory uvoľňované z granúl žírnych buniek zabezpečujú prílev granulocytov a neutrofilov do miesta vývoja reakcie.

Reakcia alergénu s alergickými protilátkami fixovanými na žírnych bunkách alebo bazofiloch, ako už bolo uvedené, vedie k aktivácii týchto „biochemických laboratórií“ a uvoľneniu biologicky aktívnych látok z nich. Všetky veľké následné zmeny v organizme sú spojené s pôsobením týchto biologicky aktívnych látok – mediátorov alergie. Niektoré z nich (napríklad histamín, heparín, serotonín, chemotaktické faktory eozinofilov a neutrofilov) sú obsiahnuté v granulách žírnych buniek a uvoľňujú sa takmer okamžite. Ide o tzv „už existujúcich mediátorov“. Iné (napríklad prostaglandíny, leukotriény) vyžadujú mnoho minút a dokonca hodín na ich tvorbu a uvoľnenie. Ide o tzv „formujúcich mediátorov“.

I. S. Gushchin navrhuje rozdeliť všetky mediátory AR pri HBT do 3 skupín: 1. Chemotaktické mediátory (chemotaktický faktor eozinofilnej alergie (ECFA), chemotaktický faktor neutrofilov (NCF), leukotriény (LT), prostaglandín D2 (PGD 2) atď.). ); 2. Mediátory poškodenia a opravy tkaniva (početné enzýmy, heparín); 3. Vazoaktívne a kontraktilné mediátory (histamín, LT, faktor agregácie trombocytov (PAF), PG).

Na bunkovej úrovni je AR spojená s poruchou hemostázy vápnika. Interakcia alergénu s protilátkami vedie k otvoreniu vápnikových kanálov a vstupu iónov vápnika do buniek. To aktivuje syntézu cGMP v bunkách a potláča syntézu cAMP. V žírnych bunkách ióny vápnika zosilňujú kontrakciu aktomyozínových filamentov a mikrofilamentov, čo aktivuje mechanizmus pohybu a blízkosti granúl k cytoplazmatickej membráne a podporuje degranuláciu žírnych buniek. Väčšina alergických prejavov (kŕče hladkého svalstva, hypersekrécia hlienu, uvoľňovanie biologicky aktívnych látok) je založená na procesoch závislých od vápnika.

Dôležitým dôsledkom Ig E-sprostredkovanej aktivácie MC je tvorba aktívna forma fosfolipáza A 2, ktorá naopak spôsobuje odštiepenie kyseliny arachidónovej z fosfolipidov bunkovej membrány. Voľná ​​kyselina arachidónová podlieha rýchlemu metabolizmu dvoma metabolickými cestami: po prvé, vplyvom enzýmu cyklooxygenázy z nej vznikajú prostaglandíny (najmä PGD 2 a PGF 2 a), a po druhé vplyvom enzýmu lipoxygenázy vzniká konvertované na prekurzory rodiny leukotriénov. Je to o to dôležitejšie, že poškodené bunky neničia LT a neprodukujú PGI 2 (prostacyklín) a iné relaxanty.

Nešpecifické stimuly môžu tiež „spustiť“ žírne bunky - stafylokokový proteín, zložky komplementu (C-3, C-5), interleukíny produkované T-lymfocytmi (najmä IL-3), substancia P, monocytové cytokíny, PAF.

Najdôležitejším mediátorom alergie je histamín. V tele sa tento biogénny amín nachádza najmä v žírnych bunkách a bazofiloch. Mimo týchto buniek sa detegujú len stopy histamínu. V MC zvyšuje cGMP a cAMP inhibuje uvoľňovanie histamínu. Farmakologický účinok histamínu je sprostredkovaný 3 typmi bunkové receptory. Na AR sa podieľajú dva typy týchto receptorov – receptory H1 a H2. Prostredníctvom H1 receptorov histamín spôsobuje kontrakciu hladkého svalstva priedušiek a čriev (receptory priečne pruhovaného svalstva nie sú citlivé na histamín); zvyšuje vaskulárnu permeabilitu, spôsobuje kontrakciu krvných ciev v pľúcach, zvyšuje intracelulárny obsah cGMP, zvyšuje sekréciu slizničných žliaz nosa, spôsobuje chemotaxiu eozinofilov a neutrofilov. H1 receptory sú blokované klasickými antihistaminikami. Stimulácia H2 receptorov zvyšuje tvorbu hlienu v dýchacích cestách a sekréciu žalúdočných žliaz, zvyšuje intracelulárny obsah cAMP, inhibuje chemotaxiu eozinofilov a neutrofilov a inhibuje Ig E-sprostredkované uvoľňovanie mediátorov z bazofilov a MCs. koža. Na strane kože typické klinické prejavyúčinky histamínu sú svrbenie a pľuzgierovo-hyperemická reakcia, v dýchacích cestách - opuch sliznice a hypersekrécia hlienu v nose, spazmus hladkého svalstva a hyperprodukcia hlienu v prieduškách, v gastrointestinálnom trakte - črevná kolika, hypersekrécia pepsínu, kyseliny chlorovodíkovej a hlienu v žalúdku, v kardiovaskulárnom systéme - pokles krvného tlaku a poruchy srdcového rytmu.

Serotonín je jedným z vazoaktívnych mediátorov alergie. Spôsobuje ostrý kŕč arteriol, čo môže viesť k zlej cirkulácii.

AR pomaly reaguje na silné kontraktilné neurotransmitery účinná látka alergie (MDV-A), ktorá potláča zmes rôznych leukotriénov. Pokiaľ ide o bronchokonstrikčnú aktivitu, je 100- až 1000-krát lepšia ako histamín. Podobne ako histamín, aj MDV-A zvyšuje sekréciu hlienu v dýchacích cestách. Táto látka je hlavnou príčinou bronchospazmu počas bronchiálna astma. V dôsledku narušenia homeostázy vápnika pod vplyvom MDV-A strácajú bunky hladkého svalstva schopnosť relaxácie. To môže viesť k dlhotrvajúcim (hodinovým) astmatickým stavom.

Z prostaglandínov má PGD 2 výraznú biologickú aktivitu. v nevýznamných množstvách pri intradermálnom podaní, pľuzgierovo-hyperemická reakcia. PGD ​​​​2 má tiež silný bronchokonstrikčný účinok, o niekoľko rádov väčší ako účinok histamínu.

Jedným z najdôležitejších mediátorov AR je faktor agregácie (aktivácie) krvných doštičiek. Tvorí sa nielen v žírnych bunkách a bazofiloch, ale aj v eozinofiloch, neutrofiloch a makrofágoch. PAF spôsobuje aktiváciu krvných doštičiek (tu je to najaktívnejšia látka), neutrofilov a monocytov; má chemotaktické vlastnosti voči neutrofilom; pri intradermálnom podaní spôsobuje pľuzgierovo-hyperemickú reakciu; spôsobuje spazmus hladkých svalov čriev a priedušiek; je silné hypotenzívne činidlo, ale môže spôsobiť spazmus koronárnych a kožných ciev, bradykardiu a srdcovú arytmiu. Časť účinkov PAF sa vysvetľuje jeho nepriamym pôsobením prostredníctvom aktivácie krvných doštičiek a uvoľňovaním intermediárnych mediátorov z nich.

Účasť MC na kontrole imunitnej odpovede sa môže uskutočniť nielen pôsobením vyššie uvedených známych mediátorov, ale aj uvoľňovaním interleukínov (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6) a tumor nekrotizujúci faktor (TNF) vylučovaný MC s ich Ig E-sprostredkovanou stimuláciou.

Vedúcu úlohu vo vývoji neskorej fázy AR zohrávajú mediátory vylučované eozinofilmi. Základ eozinofilných granúl tvoria proteínové zlúčeniny – takzvaný „hlavný proteín so základnými vlastnosťami“ (GBP), inak sa nazýva „veľký základný proteín“ (LBP); katiónový proteín eozinofilov (CBE) atď. Eozinofily sú tiež schopné syntetizovať mediátory membránového pôvodu (LT, PAF). Eozinofilné enzýmy zabezpečujú inaktiváciu mediátorov GBT. Toto je spolu so schopnosťou eozinofilov fagocytovať imunitné komplexy ochrannou úlohou eozinofilov. Avšak HBOT eozinofilov v veľké dávky môže mať silný škodlivý účinok na epitel slizníc, vaskulárny endotel, endokard a iné tkanivá. Je napríklad známe, že pretrvávajúca eozinofília pri bronchiálnej astme vedie k závažnej deštrukcii bronchiálnej sliznice. Okrem toho je koncentrácia HBO v spúte pacientov desaťkrát vyššia ako minimálna koncentrácia, ktorá spôsobuje deštrukciu ciliovaného epitelu priedušiek a narušenie mikrocirkulácie. Preto by sa mala vysoká eozinofília považovať za dôkaz prevahy deštrukcie nad obranné reakcie charakteristické pre eozinofily.

Makrofágy hrajú dôležitú úlohu pri perzistencii alergického zápalu. Vylučujú cytokíny (IL-1, PAF, LT, ktoré priťahujú eozinofily a žírne bunky a vyvolávajú uvoľňovanie rôznych mediátorov.

Mediátormi oneskorených alergických reakcií (DTH) sú lymfokíny, produkované T lymfocytmi (IL-2, transformujúci rastový faktor, chemotaxický faktor, migračný inhibičný faktor, blastový transformačný faktor, lymfotoxín, interferón atď.). V súčasnosti ich je popísaných viac ako dve desiatky. Lymfocyty nemajú schopnosť fagocytózy. Ich vplyv na rozvoj AR je úplne určený biologicky aktívnymi látkami, ktoré vylučujú.