Хистохематични и кръвно-мозъчни бариери на мозъка. BBB или кръвно-мозъчна бариера: нейната структура и значение Слабо проникване в кръвно-мозъчната бариера

Връщане към номер

Алгоритъм за избор на антибактериални лекарства в интензивното отделение

Автори: V.I. Черни, А.Н. Колесников, И.В. Кузнецова и др., Катедра по анестезиология, интензивно лечение и спешна медицина, Факултет за следдипломно обучение, Донецк национален медицински университет. М. Горки

Практическо приложение на основните принципи на предписване антибактериални лекарства(ABP) в медицината критични състояниябеше внедрено от нас в клиничните бази на Донецката регионална клинична териториална лекарска асоциация(ДОКТМО).

При анализиране на данни за спектъра на чувствителност на ABP към изолирани патогени в отделите интензивни грижи(ICU) DOKTMO разкрива тяхната хетерогенност и ниска чувствителност към почти всички групи ALD. Тази ситуация се дължи на факта, че в интензивното отделение, в допълнение към първичните пациенти, има пациенти, идващи от други хирургични и терапевтични отделения на DOKTMO. Поради "смесването", което се получава, е трудно да се предпише ефективна антибактериална терапия, докато не се получи информация за индивидуалната чувствителност. В тази връзка е разработена програма за алгоритмизиране за предписване на емпирична деескалационна терапия.

Необходимостта от разграничаване на нозокомиалните инфекции на придобити в интензивното отделение и възникващи в други отделения на болницата не е свързана с различната локализация на тези инфекции, а със спецификата на спектъра на патогените и тяхната антибиотична чувствителност. За разлика от соматичните отделения, включително специализираните хирургични, в интензивното отделение има значително по-голям дял инфекциозни усложнения от страна на горните и долните дихателни пътища и първична бактериемия.

Като се вземат предвид стабилните патогени, идентифицирани в DOCTMO, които извършват нозокомиална инфекция в продължение на 6 години, топографията на колонизацията на отделите на DOCTMO от определени патогени и динамиката на този процес заедно с динамиката на промените в чувствителността на преобладаващите щамове са интересно. Този подход е най-актуален от гледна точка на предотвратяване на селекцията на резистентни щамове в интензивното отделение.

Основната стъпка на тази програма беше условното разделяне на векторите на потока на пациенти в интензивното отделение, които се нуждаеха от терапия с АБ на следните групи:

1. Първични пациенти - пациенти със симптоми на придобита в обществото инфекция, които преди това (най-малко 48 часа) не са били лекувани в болница (т.е. нямат болнични щамове на микроорганизми).

2. Пациенти, прехвърлени в интензивното отделение от други отделения на Московския регионален клиничен медицински университет (както хирургични, така и терапевтични).

3. Пациенти в екстремни в тежко състояниекоито са на разширена изкуствена белодробна вентилация (ALV) (с висок рискразвитие на свързана с вентилация пневмония).

4. Пациенти, които са били дълго време в интензивно отделение (с висок риск от развитие на нозокомиална инфекция).

Въз основа на анализа на спектъра на основните вектори на потока на пациентите в интензивното отделение е идентифицирана чувствителността на основните патогени и е разработена политика за деескалация антибактериална терапия(ABT) (преди получаване на данни за индивидуална чувствителност): при първични пациенти (според амбулаторната служба) се открива тенденция към преобладаване на грам-положителната флора (до 59%). Най-тежката инфекция, която не е свързана с хирургична интервенцияили по-често се придружава от пневмония, придобита в обществото. Инфекцията на дихателните пътища, придобита в обществото (CARI) е инфекция, която възниква у дома или през първите 48 часа след хоспитализацията.

Най-честите две форми на AIDP са екзацербация на хроничен бронхит и пневмония, придобита в обществото (CHP).

Напоследък се наблюдава тенденция към увеличаване на заболеваемостта от AIV, особено на фона на тежка грипна инфекция. Тежкият AHP се счита за тежък (критерии на Американското торакално общество), ако са налице поне 3 признака:

— честота на дишане над 30 вдишвания в минута;

- диастолично кръвно налягане< 60 мм рт.ст.;

- хипоксемия с парциално налягане на кислорода< 8 кПа (60 мм рт.ст.);

- необходимостта от механична вентилация;

- признаци на двустранно възпаление или увреждане на няколко лоба;

- необходимост от лечение с вазопресорни лекарства за 4 часа или повече.

В основата на патогенезата на AIV е микроаспирацията на бактерии, които съставляват нормалната микрофлора на горните дихателни пътища (ГДП). В този случай е важна масивността на дозата на микроорганизмите или тяхната повишена вирулентност на фона на намаляване на антиинфекциозната защита на долните дихателни пътища (LRT).

По-рядко наблюдаван път на поява на AIV е вдишването на аерозол, съдържащ патогена, което обикновено се наблюдава при инфекция с облигатни патогени.

Още по-малко важно по отношение на честотата на възникване е хематогенното разпространение на микроорганизми от извънбелодробен източник на инфекция (ендокардит трикуспидна клапа, септичен тромбофлебит на тазовите вени) и директно разпространение на инфекция от съседни засегнати тъкани (чернодробен абсцес, проникващи рани на гръдната кухина и др.).

Стабилни патогени на AIV са:

— Streptococcus pneumoniae — 30-50%;

— Haemophilus influenzae — 10-20%;

— Chlamydia pneumoniae;

— Mycoplasma pneumoniae — до 20%.

При така наречената аспирационна пневмония, която се среща в 6-10% от случаите на фона на умствена изостаналост, енцефалопатия, травма, мозъчно-съдови заболявания, причинителите са анаероби на оралната микрофлора (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella spp.). .и т.н.).

Антибиотична чувствителност

Често мултилекарствена резистентност, ограничен избор на антибиотици. Чувствителност към повечето антибиотици (с изключение на лактами).
Постгрипната пневмония най-често се причинява от хемолитичен стрептокок серогрупа А (Streptococcus pyogenes), S.aureus, H.influenzae или S.pneumoniae. Напоследък проблемът с придобития в обществото метицилин-резистентен стафилокок (MRSA) стана най-актуален (Таблица 1).

Повечето изследователи са стигнали до извода, че вирулентността на MRSA е свързана с гените, кодиращи левкоцидиновите субединици на Пантон-Валентайн. Появата на S. aureus, продуциращ PVL, достига 85% при щамове, придобити в обществото. S. aureus причини повече от 73% от фаталните бактериални инфекции по време на грипната епидемия в САЩ през 2006-2007 г.

Основните проблеми при лечението на AIV са:

1. Емпиричен подход (патогените рядко се идентифицират и тестовете могат да отнемат много време).

2. Съпротивление:

а) естествени - някои бактерии са нечувствителни към определени класове лекарства (Micoplasma spp., например, не е чувствителна към аминопеницилини);

б) придобити (развиват се по време на антибиотична терапия):

— плазмиден трансфер (най-бързият и често срещан процес);

- хромозомни мутации (сравнително рядък и бавен процес).

3. Избор на доза и продължителност на терапията.

4. Чувствителността на пациента към терапията (в зависимост от начина на приложение, честотата на приложение и поносимостта на лекарството).

Антибиотична резистентност

Пневмокок:

- развита резистентност към пеницилини чрез модифициране на пеницилин-свързващия протеин на бактериалната стена;

— стават все по-резистентни към макролиди, тетрациклини и хлорамфеникол;

— остават силно чувствителни към нови флуорохинолони (левофлоксацин (лефлоцин), гатифлоксацин (бигафлон)).

Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis:

— развита резистентност към β-лактамни антибиотици чрез синтеза на β-лактамази;

- някои щамове на Haemophilus също са резистентни към хлорамфеникол и триметоприм;

- остават силно чувствителни към нови флуорохинолони (левофлоксацин (лефлоцин), гати-флоксацин (бигафлон)).

В съответствие с протокола за предоставяне на грижи за пациенти с пневмония, одобрен със заповед на Министерството на здравеопазването на Украйна № 128 от 19 март 2007 г., при липса на клиничен ефект от началната доза в рамките на 48-78 часа, лечението на AHP се продължава с респираторни флуорохинолони от III-IV поколения.

1. Амбулаторни пациенти:

- доксициклин (вибрамицин D), макролид (рокситромицин, кларитромицин, азитромицин) или респираторен флуорохинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин); в напреднала възраст или със SP: респираторни флуорохинолони (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин).

2. Хоспитализирани пациенти:

— цефалоспорин II-III поколение + макролид;

— амоксицилин/клавуланат + макролид;

- респираторни флуорохинолони (левофлоксацин (лефлоцин), гати-флоксацин (бигафлон)).

3. Streptococcus pneumoniae PR:

- цефотаксим, цефтриаксон или респираторен флуорохинолон (левофлоксацин (лефлоцин), гатифлоксацин (бигафлон)).

За тази категория пациенти, според нашия клиничен опит и международни препоръки, най-ефективната начална терапия е предписването на комбинация от защитени аминопеницилини (timetin, augmentin, amoxiclav, ampisulbin, unasin) с подходящи за интравенозно приложение макролиди - clarithromycin (klacid) , рокситромицин (рулид), сумамед и др. Или комбинации от защитени цефалоспорини (цефоперазон/сулбактам - сулперазон) с макролиди.

При начална тежест на пациенти с AIV се препоръчва предписване на респираторни флуорохинолони - моксифлоксацин (Avelox) или гатифлоксацин (Bigaflon, Tebris, Floxium). Възможен вариантможе да се използва както в доболничната, така и болнични етапинов карбапенем - ертапенем (Invanz).

Ако няма ефект от терапията, се препоръчва да се подозира наличието на PVL S. aureus и да се започне лечение съгласно алгоритъма (фиг. 1).
Теоретично и практически е необходимо да се даде предпочитание на комбинацията от линезолид (Zyvox) и клиндамицин (Dalacin), тъй като те намаляват производството на екзотоксини и значително потискат производството на PVL още в началото на лечението. Въпреки това, тази комбинация не може да бъде предписана емпирично поради потенциала за резистентност от така наречения макролид-линкозамид-стрептограмин В (MLSB)-индуцируем тип.

При хирургически пациенти (фиг. 2-7) все още преобладава смесена микрофлора от грам-отрицателни и грам-положителни аероби. Около 30% от общия брой са заети от ентеробактерии, представени както като монокултура, така и в комбинация с ентерококи (до 29%), стафилококи (до 36%), стрептококи (до 20%) и понякога Pseudomonas aeruginosa ( не повече от 10-15%). В продължение на 10 години процентното съотношение в тази група микроорганизми се променя, като Escherichia coli и Enterococcus държат лидерството, но през последните 2 години делът на S.aureus се увеличава фундаментално. Pseudomonas aeruginosa започва да се изолира много по-рядко.

В момента проблемът с лечението на пациенти с гнойна хирургична инфекция остава един от най-належащите поради високата смъртност и големия брой следоперативни гнойно-септични усложнения. Очевидно е, че лечението на пациенти с гнойна инфекцияне може да се ограничи до решаването на чисто хирургични проблеми, колкото и очевиден да е напредъкът в решаването им. Успехът на лечението на пациента се осигурява от набор от мерки, при които важна ролярационалната антибактериална терапия играе роля. От гледна точка на фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства, най-приемливите за лечение на перитонит са антибактериални лекарства, които бързо създават минимална инхибиторна концентрация в кръвта, жлъчката и абсцесните кухини, като имат дълъг периодполуживот, възможност за интрамускулно и интравенозно приложение и минимално количество странични ефекти. При избора на антибиотик голямо значение има и ефектът му върху освобождаването на ендотоксини.

Коломицин (колистин, група полимиксини), в допълнение към своята бактериална активност, чрез свързване с липиди А, които са бактериален ендотоксин, неутрализира биологичния ефект на липополизахаридите (LPS): 1 mg коломицин свързва 5 mg ендотоксин.

Предпочитание трябва да се дава на лекарства, които не предизвикват значително повишаване на нивото на ендотоксините в кръвта. В този случай, като начална емпирична деескалационна терапия, според данните за чувствителността, има нужда от комбинация от противовъзпалителни лекарства.
Антибиотиците на избор са аминогликозиди (нетромицин), карбапенеми (дорибакс, тиенам, меронем) и флуорохинолони (авелокс, бигафлон). Като комбинация при лечението на перитонит е необходимо добавянето на метронидазол.

Като се има предвид резистентността на микроорганизмите, развила се през последните години поради бета-лактамаза с разширен спектър, най-обещаващо е използването на защитени от лактамаза пеницилини (Тиментин) и цефалоспорини (Сулперазон). Актуално е и широкото използване на новия карбапенем дорипенем (Doribax), който има широк спектър на действие и минимален потенциал за развитие на резистентност. Използването на незащитени цефалоспорини вече доведе до критичен спадчувствителност към повечето от тях.

За пациенти от гръдни отдели (Фигура 8), където преобладава грам-отрицателната флора (68%) с преобладаване на псевдомонас (32)% и ентеробактерии (32%), в момента клиницистите разполагат с ограничен набор от антибактериални средства. В низходящ ред на in vitro активността тези лекарства могат да бъдат представени както следва: коломицин > авелокс > бигафлон > дорипенем > имипенем > нетромицин. Трудно е да се предвиди чувствителността към тези лекарства във всеки отделен случай. Не е открита резистентност само към коломицин. За да се засили бактерицидният ефект (% умъртвяване) и да се предотврати развитието на резистентност по време на лечението на инфекцията, ABT изисква комбиниран подход.

Пациенти от различни хирургични отделения

Пациентите, приети от отделението по УНГ през 2007-2008 г., се характеризират с умерено преобладаване на грам-положителна флора, вероятно поради извънболнични щамове (фиг. 9). Наличието на грам-отрицателна флора показва болнични щамове. Като се имат предвид променените условия на бактериалния пейзаж, следните АБП се препоръчват като лекарства на избор за тези пациенти: макролиди (кларитромицин-клацид SR) = > респираторни флуорохинолони (моксифлоксацин, гатифлоксацин) > защитени цефалоспорини (сулперазон). В случай на резистентни щамове: дорипенем = > ертапенем = > гликопептиди (ванкомицин, тейкопланин) = > линезолид.

Увеличаването на дела на Pseudomonas aeruginosa при пациенти в УНГ отделението не е случайно и очевидно се дължи на факта, че в много клинични ситуации патологичен процесима полиорганен характер.

За пациентите в клиниката по неврохирургия DOKTMO (фиг. 11, 12) хетерогенността на потоците, която се наблюдава в интензивното отделение на регионалния център за реанимация, не е толкова типична. През последните 5 години практически не са открити промени в микробиологичния пейзаж. Въз основа на определението за чувствителност, практически единствената група лекарства, подходящи за употреба в неврохирургията, са карбапенемите, по-специално меропенем, дорипенем.

За менингит бактериален произходпроникването на антибиотици през кръвно-мозъчната бариера (BBB) е изключително трудно, въпреки че е донякъде увеличено с възпаление на менингеалните мембрани.

Заболеваемостта от бактериален менингит е средно около 3 случая на 100 хил. население. В повече от 80% от случаите бактериалният менингит се причинява от N. meningitidis, S. pneumoniae и H. influenzae. В Русия N.meningitidis е причина за около 60% от случаите бактериален менингит, S.pneumoniae - 30% и H.influenzae - 10%. Трябва да се отбележи, че в развитите страни, след въвеждането на широкомащабна ваксинация срещу H. influenzae тип B, честотата на бактериалния менингит от тази етиология е намаляла с повече от 90%. В допълнение, бактериалният менингит може да бъде причинен от други микроорганизми (листерии, стрептококи от група В, ентеробактерии, S.aureus и др.) (Таблица 2).

Причинителите на бактериалния менингит могат да бъдат спирохети: с лаймска болест при 10-15% от пациентите през първите 2 седмици. след инфекция има менингеален синдром. Като цяло етиологията до голяма степен се определя от възрастта и преморбидния фон на пациентите.

Бактериалният менингит може да възникне в болница след неврохирургични или оториноларингологични операции, като в този случай грам-отрицателната (до 40%) и грам-положителната флора (до 30%) играят важна роля в етиологията. Нозокомиалната флора, като правило, се характеризира с висока устойчивост, а смъртността с тази етиология достига 23-28%.

Изборът на антимикробни лекарства за менингит

Успехът на лечението на остър бактериален менингит зависи от редица фактори и на първо място от навременността и правилността на предписването на антимикробни лекарства (AMP). Когато избирате антибиотици, трябва да запомните, че не всички от тях проникват добре в BBB (Таблици 3, 4).

Антимикробната терапия трябва да започне веднага след установяване на предварителната диагноза. Важно е лумбалната пункция и вземането на материал (ликвор, кръв) за микробиологични изследванияса извършени преди прилагането на антибиотици.

Ако бързи методидиагностиката не позволява предварителна идентификация на патогена или по някаква причина има забавяне в изпълнението лумбална пункция, тогава емпирично се предписва антибактериална терапия (Таблица 5). Изборът на AMP в тази ситуация е продиктуван от необходимостта да се покрие целия спектър от най-вероятните патогени.

В случай на менингит бета-лактамните лекарства от групата на пеницилина, цефалоспорините от трето поколение и карбапенемите проникват в цереброспиналната течност в значителни количества; флуорохинолони, ванкомицин гликопептид големи дози, химиотерапевтични лекарства: хлорамфеникол, метронидазол, диоксидин (Таблица 7).

В неврохирургията антибиотичната терапия на нозокомиалните интракраниални усложнения се основава на цял комплекс от обективни клинични и лабораторни, включително микробиологични показатели, които определят взаимодействието на антибиотика, макроорганизма на пациента и бактериалния патоген. важноима спешно начало на антибиотична терапия съгласно емпирични схеми, като се вземе предвид най-вероятният нозокомиален патоген с известно ниво на антибиотична резистентност или използването на широкоспектърни лекарства за парентерално приложение и ендолумбално - 0,5-1,0% разтвор на диоксидин. Въз основа на резултатите от експресна микроскопия на нативна цереброспинална течност, оцветена по Грам, е възможна навременна корекция на емпиричната антибиотична терапия, като се вземат предвид определянето на тинкториалните и морфологични свойства (грам-положителни, грам-отрицателни бактерии, коки, пръчици).

Етиологичната причина за мозъчния абсцес може да бъде бактерии, гъбички, протозои и хелминти. От бактериалните патогени най-чести са вириданс стрептококите (S.anginosus, S.constellatus и S.intermedius), които се срещат в 70% от случаите. В 30-60% от случаите те са придружени от други бактерии. S.aureus се засява при 10-15% от пациентите, често в монокултура, особено в случаите на TBI, инфекциозен ендокардит. Анаеробите се изолират в 40-100% от случаите, а в 20-40% са бактероиди или превотела. Enterobacteriaceae се срещат в 23-33% от случаите, особено често по време на отогенна инфекция или при пациенти с имунологични нарушения.

При използване на имуносупресивна терапия, широкоспектърни антибиотици и кортикостероиди се увеличава рискът от развитие на мозъчен абсцес с гъбична етиология. Както при менингита, етиологията на мозъчния абсцес зависи от преморбидния фон (Таблица 8).

Избор на антимикробни лекарства за мозъчен абсцес

Това заболяване изисква, заедно с хирургично лечениеизползване на AMP. До изясняване на етиологията на процеса емпирично се предписват антибактериални средства (табл. 9). След идентифициране на патогена може да се наложи промяна на антибиотиците. При лечение на мозъчен абсцес по същия начин, както при остър менингит, са използвани максимални дозилекарства (Таблица 10).

Рационален режим на антибиотична терапия бактериални усложненияинтракраниалната локализация в неврохирургията включва използването на комбинирани пътища на приложение на лекарства:

1) парентерално - интравенозно, интрамускулно - като се вземе предвид диференцираното проникване на лекарства през BBB и създаването на терапевтични концентрации при монотерапия или комбинирана антибиотична терапия за постигане на синергично взаимодействие;

2) интратекално - въвеждане в цереброспиналната течност (ендолумбално, интравентрикуларно, въвеждане в дренажа, субокципитално), като се вземе предвид рационалният избор на лекарства (аминогликозиди, диоксидин, ванкомицин, полимиксин Е (коломицин), за да се постигне синергично взаимодействие с парентерално приложени антибиотици (Таблица 11);

3) областна администрация:

а) продължителна интраартериална (интракаротидна) инфузия по време на дренаж на повърхностната темпорална артерия до нивото на бифуркацията на общата каротидна артерияи прилагане на лекарства с помощта на инфузионна помпа;

б) интрааортен метод за прилагане на пеницилин, разработен и използван в Централната военна болница на името на. Н. Бурденко в Москва, която включва катетеризация на феморалната артерия през аортата до устието на общата каротидна артерия под рентгенов контрол и приложение на антибиотици с инфузионна помпа. Регионалният път все още не е намерил широко приложение поради технически трудности; използването му изисква допълнително ендолумбално приложение на адекватни антибиотици.

Избор на антибиотици за парентерално приложение:

1. Бета-лактамни антибиотици.

1.1. Пеницилини. Сред традиционните антибактериални лекарства, които са запазили своята ефективност и до днес, в емпиричната терапия на травматично увреждане на мозъка (поради значителна антианаеробна активност), според V.V. Лебедев и В.В. Крилова (1998), натриевата сол на бензилпеницилин се използва в големи дози - до 42 милиона единици на ден (7 милиона единици на всеки 4 часа).

Използваното по-рано широкоспектърно лекарство от първа линия за лечение на менингит, ампицилин, се предписва само за селективна чувствителност, тъй като повечето съвременни патогени са резистентни към този антибиотик. Дозата на ампицилин за възрастни е до 10 g или повече, разделена на 4-6 приема; за деца - до 150-200 mg/kg, разделени на 4-6 приема.

При лечението на нозокомиален менингит, причинен от новия „проблематичен” мултирезистентен патоген Acinetobacter baumannii, според M.E. Jimenez-Mejias, показа значителна ефективност комбинирано лекарство- ампицилин/сулбактам (уназин), който се използва при пациенти над 12 години в доза от 2 g на всеки 6 часа (максимална дневна доза 12 g) в комбинация с интратекално приложение на аминогликозиди: нетилмицин - 15-20 mg / ден или амикацин - 15 mg/ден.

1.2. III поколение цефалоспорини - цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим. Емпиричните режими на антибактериална терапия с цефалоспорини от трето поколение, предложени през 80-те години на миналия век, революционизираха лечението на менингит, включително следоперативен и посттравматичен.

Според J.J. Scheld (1989), с грам-отрицателен менингит, лечението с цефалоспорини от трето поколение достига 78-94% в сравнение със смъртността от 40-90% при използване на стандартни схеми "хлорамфеникол + гентамицин". Р.Г. Представен е Финч (1990). висока ефективност III поколение цефалоспорини при лечение на менингит, вентрикулит, следоперативни стафилококови абсцеси на гръбначния и главния мозък.

Цефалоспорините от III поколение създават терапевтични концентрации в цереброспиналната течност за повечето патогени на менингит, с изключение на Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterococci и Listeria. Цефалоспорините от III поколение са включени в лекарствата по избор за емпиричната комбинирана антибиотична терапия за болничен менингит: „CF III + аминогликозид“ или „CF III + рифампицин ± ванкомицин“. Сред цефалоспорините от трето поколение цефтриаксон, в сравнение с цефотаксим и цефтазидим, има значителни предимства поради своите фармакокинетични характеристики - елиминационен полуживот от 8 часа при възрастни и 16 часа при новородени, "двоен" път на екскреция (бъбреци и черен дроб). ), значително, но обратимо свързване с протеини в кръвния серум, което гарантира запазването на високи концентрации на цефтриаксон в органите и тъканите за повече от 24 часа и възможността за прилагане на лекарството само 2 пъти на ден при менингит.

1.3. Карбапенеми - меропенем, дорипенем. Представители на нов клас бета-лактамни антибиотици - карбапенеми - имат най-широк спектър на антимикробна активност сред съвременните антибактериални средства, обхващащ 98% от бактериалните патогени на човешкото тяло, включително всички видове клинично значими анаероби. Изключение прави малка група аероби: Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, метицилин-резистентни щамове на Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis.

Карбапенемовите антибиотици се характеризират със задоволителни фармакодинамични и фармакокинетични характеристики - пропускливост през хистохематологични бариери, включително BBB, значително ниво на бионаличност в тъканите; добре се понася в големи дози; имат изразена стабилност към съществуващи бета-лактамази и ниско ниво на развитие на антибиотична резистентност.

Карбапенемите имат изразен постантибиотичен ефект срещу аеробна грам-отрицателна микрофлора, включително Pseudomonas aeruginosa, Staphylpcoccus aureus, Ентерококус фекалис, както и анаероби Bacteroides fragilis. По отношение на метицилин-резистентните щамове на Staphylococcus aureus, карбапенемите взаимодействат синергично в комбинация с ванкомицин, пеницилини и цефалоспорини; за Pseudomonas aeruginosa - в комбинация с гентамицин или други аминогликозиди.

Иновативният карбапенем, който се появи на украинския пазар през 2009 г., вече показа отлични резултати при лечението на тежки форми на инфекциозни процеси с различна локализация. Основните му предимства са най широк обхватактивност и бактерициден ефект срещу повечето грам-положителни и грам-отрицателни, аеробни и анаеробни патогени, устойчивост на хидролиза от различни β-лактамази (включително бета-лактамази с разширен спектър), повишена активностсрещу неферментиращи бактерии (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), благоприятни фармакокинетични параметри и профил на безопасност. Освен това дорипенем има нисък потенциал за развитие на резистентност, което позволява на лекарството да остане ефективно дълго време. Поради високата си стабилност може да се използва като продължителна инфузия (4 часа) срещу щамове с междинна резистентност.

Меропенем е второто антибактериално лекарство от групата на карбапенемите, одобрено за употреба в клиничната практика от 1994 г., регистрирано в Украйна през 1998 г. В многобройни контролирани клинични проучвания меропенемът е показал висока ефективност при лечението на тежки форми на инфекциозни процеси, включително инфекции на интракраниална локализация. Според П.В. Maryutina, използването на меропенем е оправдано в неврохирургията под формата както на начален антибиотик в емпирична схема, така и на целево лекарство в случаи на тежка политравма, включително TBI. Използва се при вторичен менингоенцефалит и консервативно лечение на интрацеребрални абсцеси при възрастни пациенти. Предписването на меропенем е препоръчително като етиотропно лекарство за целенасочена терапия за гнойни процеси на интракраниална локализация, като се има предвид приоритетната грам-отрицателна болнична мултирезистентна микрофлора - Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, за полиетиологични инфекциозни усложнения на интра- и екстракраниална локализация, особено грам-отрицателен сепсис.

Доклад на служители от Института по педиатрия на Руската академия на медицинските науки (G.V. Yatsyk, 1998) за ефективното използване на лекарството в неонатологията при пациенти с гнойно-септични процеси, включително менингит, направи възможно изоставянето на комбинираната антибиотична терапия в полза на монотерапията с меропенем и значително разшири клиничната употреба на антибиотика при новородени, така че като инструкции за употреба на меропенем за интравенозно приложение се препоръчва лекарството да се предписва от 3-месечна възраст. Важно предимство на меропенем е неговата по-голяма безопасност в сравнение с имипенем, когато се използва в детство(неонатология). Основните характеристики на имипенем са:

1. Някои токсичен ефекткъм централната нервна система(ЦНС) на имипенем, свързани с неговата епилептогенна активност, която потенцира конвулсивния синдром. Следователно имипенем не е показан за лечение на менингит и има ограничена употреба при пациенти с ЧМТ.

2. Известен нефротоксичен ефект на циластатин, инхибитор на инактивирането на имипенем в бъбреците.

3. Превъзходна активност срещу грам-положителни бактерии и намалена (5-10 пъти) срещу грам-отрицателни микроорганизми.

- меропенем - 1,0-2,0 g 3 пъти дневно (до 6 g/ден);

- деца над 28 дни: меропенем - 60-120 mg/kg дневно, разделени на 3 приема;

- деца на възраст над 3 месеца. до 12 години: меропенем - 40 mg/kg 3 пъти дневно;

- новородени: меропенем - 15-20 mg/kg дневно.

2. Антимикробно химиотерапевтично лекарство - диоксидин, производно на ди-N-хидроксихиноксалин, има широк антимикробен спектър бактерицидно действие, както аеробите, така и факултативните анаероби са силно чувствителни към него: стафилококи, стрептококи, ентеробактерии, Pseudomonas aeruginosa. Лекарството проявява изразена активност срещу повечето анаеробни бактерии: бактероиди, пептококи. Диоксидин при парентерално приложениепрониква през BBB и създава терапевтични концентрации за менингит, причинен от бактериални патогени, включително тези от болничен произход с високо ниво на антибиотична резистентност.

Лекарството има мутагенни, тератогенни и ембриотоксични свойства и е разрешено за интравенозно приложение при възрастни. През 1989 г. Министерството на здравеопазването на СССР разрешава клиничното изпитване на диоксидин при новородени по здравословни причини, когато предишната антибиотична терапия за гнойно-септични заболявания, включително менингит, е била неефективна, в комбинация с коректор на цитогенетичния ефект - бемитил.

Н.С. Богомолова обосновава комбинираното използване на бета-лактами и диоксидин, потенциращ бактерициден ефектантибиотици.

Препоръчителни дози диоксидин за венозно приложение(емпирична терапия): възрастни - 0,5% разтвор 0,6-0,9 g в 2-3 приема; за новородени по здравословни причини с менингит, сепсис - дневна доза не повече от 10 mg/kg венозно в 2 приема + бемитил в дневна доза 20 mg/kg в 2 дози перорално.

3. Флуорохинолони - ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин.

През последните години новите синтетични материали се доказаха като доста надеждни и ефективни. антимикробни средствас механизъм, коренно различен от съществуващите антибиотици антимикробно действие— инхибиране на ДНК гиразата на микробните клетки и нарушаване на биосинтезата на бактериална ДНК, оптимални фармакокинетични и фармакодинамични характеристики. Системната употреба на флуорохинолони осигурява висока антибактериална активност при тежки формивторичен бактериален менингит, причинен от мултирезистентни патогени от нозокомиален произход, включително стрептококови инфекции (използвайки „нови“ флуорохинолони - левофлоксацин, гатифлоксацин).

Флуорохинолоните се използват за лечение на вторичен менингит със селективна чувствителност към тях. Те се прилагат интравенозно като таргетна или емпирична терапия, ако предишното антибактериално лечение е неефективно.

Основни характеристики на флуорохинолоните:

1. Механизъм на действие: инхибиране на ДНК гиразата в микробните клетки, което води до нарушаване на биосинтезата на бактериална ДНК.

2. Широк антимикробен спектър, включващ грам-отрицателни, грам-положителни анаеробни и атипични микроорганизми.

3. Оптимални фармакодинамични и фармакокинетични свойства: прониква добре в тъкани, органи, биологични течности, през хистохематологични бариери, включително през BBB; имат висока степен на бионаличност.

4. Относително ниска токсичност и добра поносимост от пациентите.

5. Системен ефект при генерализирани форми на инфекции и изразен постантибиотичен ефект.

6. Широки показания за употреба: бактериални инфекцииразлични места, включително централната нервна система.

7. Ограничена употребав педиатрията (поради артротоксичност, установена експериментално за определени животински видове в определени възрастови периоди).

3.1. Ципрофлоксацин има широк антимикробен спектър и проявява максимална активност срещу псевдомонадите, особено P. aeruginosa; предписан за менингит при монотерапия (400 mg 3 пъти или 800 mg 2 пъти на ден интравенозно) или комбинирана антибиотична терапия: парентералното приложение на ципрофлоксацин се допълва с интратекално приложение на 20 mg амикацин на ден.

3.2. Офлоксацин има по-оптимални фармакокинетични характеристики в сравнение с ципрофлоксацин и бионаличност от 95-100%; проявява по-изразена активност срещу стафилококи и стрептококи. Предписва се в доза от 400 mg 2 пъти на ден.

3.3. Пефлоксацин, в сравнение с ципрофлоксацин, проявява по-голяма антистафилококова активност и по-слаба активност срещу ентеробактерии, ацинетобактер и Pseudomonas aeruginosa. Има продължителен ефект, има 100% бионаличност, бързо прониква в кожата и мускулната тъкан, натрупва се в полинуклеарни клетки и макрофаги, активира фагоцитозата. Предписва се в доза от 400 mg 2-3 пъти на ден или 800 mg 2 пъти на ден.

3.4. Левофлоксацин (лефлоцин + флоксацин) в сравнение с ципрофлоксацин и офлоксацин има 2-4 пъти по-голяма активност срещу грам-положителна и грам-отрицателна флора, ципрофлоксацин води до резистентни мутации на пневмококи 100 пъти по-рядко. Според проучването TRUST през периода от 2000 до 2005 г. чувствителността на микроорганизмите към левофлоксацин остава практически непроменена (от 0 до 0,5%). Поради повишената си антипневмококова активност, левофлоксацин е първият флуорохинолон, одобрен от FDA. лекарстваСАЩ) за лечение на пневмония, причинена от резистентни на пеницилин пневмококи. Левофлоксацин проявява висока активност срещу щамове на микроорганизми, произвеждащи и не-β-лактамаза. Поради дългия полуживот и изразения постантибиотичен ефект е възможно лекарството да се предписва веднъж дневно. В допълнение, левофлоксацин в момента е признат за най-безопасния флуорохинолон (до 2001 г. 150 милиона души в света са били лекувани с левофлоксацин, нито един случай не е животозастрашаващ нежелани реакциине е идентифициран). В Съединените щати използването на кратки курсове на лечение с високи дози левофлоксацин (750 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни) е официално одобрено за хора над 18 години с нормална функциябъбреци при пневмония, придобита в обществото, бактериален синузит, усложнени инфекции на пикочните пътища и остър пиелонефрит. Установено е, че левофлоксацин в доза от 750 mg е много активен при инфекции с Pseudomonas aeruginosa. Предписва се в доза от 500 mg 1-2 пъти на ден или 750 mg 1 път на ден.

3.5. Гатифлоксацин е "респираторен" + "антианаеробен" флуорохинолон от IV поколение. Той има по-широк спектър на действие от по-ранните поколения флуорохинолони. Има повишена антианаеробна активност, което позволява да се използва ефективно при тежки болнични инфекции. Има дълъг полуживот и изразен постантибиотичен ефект. Той прониква добре в почти всички органи и тъкани, образувайки в тях концентрации, достатъчни за бактерициден ефект, поради което е ефективен при лечение на инфекции от почти всяка локализация.

3.6. Моксифлоксацин е флуорохинолон от четвърто поколение с висока активност срещу грам-положителни и грам-отрицателни аеробни микроби, атипични микроорганизми и анаероби, има най-балансирания антимикробен спектър сред всички антибактериални лекарства срещу инфекции на дихателните пътища, придобити в обществото, и може да се използва успешно при поетапна монотерапия за лечение придобита в обществото пневмония, усложнена интраабдоминална инфекция с различна локализация, усложнена инфекция на кожата и меките тъкани (включително инфектирано диабетно стъпало), възпалителни заболявания на тазовите органи. Moxifloxacin има добър профил на безопасност и поносимост.

Благодарение на уникалния механизъм на бактерицидно действие (въздействие върху генетичния апарат на микробната клетка), флуорохинолоните не предизвикват масивно освобождаване на бактериални ендотоксини, което е изключително важно при лечението на генерализирани инфекции, при които масивното освобождаване на ендотоксини може да доведе до ендотоксичен шок.

Приложение в педиатрията (неонатология). По света са обобщени 2000 наблюдения за употребата на флуорохинолони („терапия на отчаянието“) в случаи на неефективност на предишна антибиотична терапия и селективна чувствителност към тях, като се вземат предвид:

а) широк антимикробен спектър, включително "проблемни" мултирезистентни патогени;

б) задоволителни фармакокинетични характеристики - високо ниво на концентрация и добра дифузия в тъканите; постигане на терапевтична концентрация в цереброспиналната течност от 60% от концентрацията в серума;

в) добра поносимост и ниска честота на нежелани реакции.

4. Метронидазол е високоефективно антиаеробно химиотерапевтично лекарство, има оптимални фармакокинетични и фармакодинамични свойства, прониква добре в тъканите, органите, през кръвно-мозъчната бариера, достигайки терапевтични концентрации в цереброспиналната течност за повечето анаеробни патогени (Bacteroides spp., B. fragilis, Clostridium spp., Clostridium difficile, Peptococcus spp.).

5. Гликопептиди (ванкомицин, тейкопланин). Поради драматичното увеличение на стафилококовите и стрептококови инфекциипричинени от патогени, мултирезистентни към бета-лактами, макролиди, аминогликозиди, тетрациклини (метицилин-резистентни щамове на Staphylococcus aureus и коагулазо-отрицателни щамове на Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, S.agalactiae; пеницилин-резистентни стрептококи S.pneumoniae, Streptococcus vi риданс поли; резистентни щамове на Enterococcus faecalis и E. faecium), съществува спешна необходимост от използването на гликопептиди, които са силно активни срещу грам-положителни „проблемни“ микроорганизми.

Механизмът на действие на гликопептидите се различава от този на другите антибиотици и включва блокиране на синтеза на пептидогликан в клетъчната стена на грам-положителните бактерии.

По последни данни гликопептидите в големи дози проникват през ВВВ и достигат терапевтични концентрации при менингит, поради което са показани за целенасочено лечение на вътречерепни усложнения, причинени от „проблемни” грам-положителни патогени, и се включват в емпиричния режим на комбиниран антибиотик. терапия на нозокомиален менингит “цефтазидим + ванкомицин”.

Рационален избор на лекарства за приложение в цереброспиналната течност е интратекален (интравентрикуларен, ендолумбален, субокципитален, инжектиране в дренажа).

Интратекално се прилагат само някои антимикробни лекарства с локален ефект - аминогликозиди, ванкомицин, полимиксин Е (коломицин), натриева сол на пеницилин, диоксидин. Въвеждането на антибиотици за „заобикаляне“ на BBB е високоефективно допълнение парентерално приложениелекарства и възможността за постигане на синергично взаимодействие на оптимални комбинации от антибиотици, прилагани по комбинирани пътища.

6. Аминогликозиди (при парентерално приложение създават субтерапевтични концентрации за менингит). Лекарствата от групата на аминогликозидите взаимодействат синергично с парентерално приложените бета-лактами. При интратекално приложение на аминогликозиди е възможно феноменът на "дезактивиране" при кисела стойност на рН на цереброспиналната течност от 6,5-7,0.

1) гентамицин - 5-10 mg/ден за възрастни;

2) амикацин - 20-30 mg/ден;

3) нетилмицин - 15-20 mg 1 път на ден;

4) стрептомицин калциев хлорид комплекс - при лабораторно потвърждение на чувствителността на изолираната микрофлора, 0,075-0,15 g се прилага ендолумбално на възрастни; деца под 3 години - 0,01-0,015 g; от 3 до 7 години - 0,015-0,025 g, от 7 до 14 години - 0,03-0,05 g.
Диоксидин (емпирично) се прилага ендолумбално до 10 ml 0,5% разтвор или 2-3 ml 1% разтвор.

Ванкомицин се прилага интратекално: деца - 5-10 mg/ден, възрастни - 10-20 mg всеки ден или 5-10 mg на всеки 48-72 часа.

Полимиксин В сулфат се инжектира в гръбначния канал само с надпис "лекарство за инжектиране", разреден в изотоничен разтвор на натриев хлорид: възрастни - 5 mg (50 000 единици / ден в обем от 1-2 ml); за новородени и деца под 12 години - от 1 mg до 2-3 mg на ден.

Бензилпеницилин натриева сол се прилага ендолумбално по 50 000-200 000 единици на 5 ml изотоничен разтворнатриев хлорид.

По този начин ефективността на лечението на нозокомиален менингит зависи от рационалния избор на емпирично и етиотропно лекарство (след определяне на вида на патогена и неговата антибиотична чувствителност според данните бактериологично изследване) като се вземат предвид оптималните фармакокинетични характеристики - проникване през BBB и постигане на терапевтични концентрации, рационално използване на комбинирани начини на приложение на антибактериални лекарства (парентерално, интратекално заобикаляйки BBB, интраартериално), както и адекватна доза, максимално допустимата на фона на кортикостероидна терапия, необходимата честота на приложение за поддържане на постоянно ниво на антибиотици и продължителност на лечението.

Библиография

Списъкът с литература е в редакцията

Кръвно-мозъчната бариера е вид бариера, която предотвратява проникването на токсични вещества, микроорганизми и антибиотици от кръвта в мозъчната тъкан.
Мозъчната бариера е филтър, през който полезни вещества навлизат в мозъка от артерията и различни отпадъчни продукти се отстраняват във венозното легло. Бариерата по пътя към мозъка е механизъм, който предпазва тъканите от чужди елементи и регулира неизменността на състава на междуклетъчната течност.

Обща информация за кръвно-мозъчната бариера

Естествената бариера помага за защита на мозъчната тъкан от всички видове чужди тела и токсични отпадъци, които са проникнали в кръвта или са се образували директно в тялото. Бариерата улавя компоненти, които могат да навредят на много чувствителни клетки в мозъка и гръбначния мозък.
Функцията на BBB е да създаде един вид щит, който насърчава селективната пропускливост.

Естествената бариера по пътя към мозъчната тъкан пропуска някои вещества и е непроницаема за други. Вярно е, че непроницаемостта на тази бариера е относителна и зависи от здравословното състояние на човека, продължителността на престоя и концентрацията различни веществав кръвта му, от всякакви външни причини. Самата преграда се състои от различни анатомични компоненти. И те не само защитават мозъка, но и следят неговото хранене, осигуряват жизнени функции и премахват отпадъчните продукти.

BBB е механизъм, който улеснява навлизането на вещества, присъстващи в кръвта полезни компонентив цереброспиналната течност и нервната тъкан. Това не е някаква колекция от органи, а функционална концепция. Мнозинство полезни веществанавлиза в мозъчната тъкан не през ликворните пътища, а през капилярите.

Физиология - как работи BBB

Мозъчната бариера не е отделен орган на тялото, а сбор от различни анатомични компоненти. Тези компоненти действат като бариери и имат други полезни свойства. Мозъчните капиляри са първите компоненти, включени в структурата на тази своеобразна бариера.
Основната задача на мозъчните капиляри е да доставят кръв директно в човешкия мозък. Всичко влиза в мозъка през клетъчните стени необходимото хранене, а метаболитните продукти, напротив, се екскретират. Този процес протича непрекъснато. Но не всички вещества в кръвта могат да проникнат през тези стени.

Капилярите на мозъка са своеобразна начална линия на защита. За някои вещества той е проходим, но за други е полупропусклив или напълно непроницаем. Структурата на капилярите, или по-точно техният вътрешен слой, е такава, че различни компоненти се движат от кръвта в цереброспиналната течност през пукнатините между клетките, както и през най-тънките зони на тези клетки.
Освен това стените на капилярите нямат такива пори като клетките на други органи. Тези елементи просто са натрупани един върху друг. Фугите между тях са закрити със специални плочи. Пролуките между клетките са твърде тесни. Движението на течност от капилярите в нервната тъкан става през техните стени.

Структурата на капилярните клетки има някои характеристики. Клетките се състоят от набор от митохондрии и това е знак за протичащите в тях енергийни процеси. Има твърде малко вакуоли в капилярните клетки, особено от страната, съседна на капилярния лумен. Но на границата с нервната материя техният брой е много по-голям. И това показва, че пропускливостта на капиляра в посока от кръвоносна системакъм мозъчната тъкан е много по-ниска, отколкото в обратната посока.

Важна роля в изпълнението на блокиращата задача на капилярите играе много стабилна мембрана със слой от гликокаликс, разположен под покритието на ендотелните елементи. И компонентите, които изграждат този слой, създават един вид мрежа, която е още една бариера за молекулите на различните компоненти. Мозъчните капиляри съдържат ензими, които намаляват активността на определени химически компоненти, които преминават от кръвта в човешката мозъчна тъкан.
Но капилярите сами по себе си не са достатъчни за изпълнение на бариерната задача. Втората линия на обструкция е разположена между капилярите и невроните. На това място природата създаде преплитането на астроцитите с техните процеси и образуването на друг защитен слой - невроглия.

Почти целият повърхностен слой на мозъчните капиляри е покрит благодарение на издънките на астроцитите. Те също могат да разширят лумена на капиляра или, обратно, да го намалят. С тяхна помощ невроните се подхранват. Смукателните крака извличат от кръвта хранителните компоненти, необходими на невроните, и връщат отпадъчни продукти.
Но естествената бариера се състои не само от невроглия. Меките мембрани, които обгръщат мозъка, както и съдовите тъкани на неговите странични вентрикули, се характеризират с обструктивни свойства. Пропускливостта на съдовите тъкани, или по-скоро техните капиляри, е много по-висока от тази на мозъчните капиляри. И пролуките между техните клетки са много по-широки, но те са затворени от много силни контакти. Тук се намира третият етап на BBB.

Мозъчната бариера не само предпазва мозъка от чужди и токсични компоненти, присъстващи в кръвта, но и стабилизира състава на хранителната среда, в която се намират нервните клетки.

Мозъкът получава компонентите, от които се нуждае за живот, благодарение на краката на клетките, както и чрез цереброспиналната течност. Мозъкът съдържа извънклетъчни области. И в дъното на микробраздите на мозъка има малки проходи, които се отварят в междуклетъчните области. Благодарение на тях хранителната течност се влива в мозъка и служи като храна за невроните.

Има 2 начина за захранване на мозъка:
благодарение на цереброспиналната течност;
през стените на капилярите.

При здрав човек основният път на навлизане на компоненти в нервната тъкан е хематогенен, а пътят на цереброспиналната течност е допълнителен път. BBB решава кои компоненти се движат в мозъка и кои не.

Пропускливост на бариерата

Мозъчната бариера не само спира и не позволява определени вещества, присъстващи в кръвта, да достигнат до мозъка, но също така доставя компоненти, необходими за метаболизма на нервната тъкан. Хидрофобните компоненти, както и пептидите, се придвижват в мозъчната тъкан през каналите на клетъчната мембрана, използвайки различни транспортни системи или дифузия.

Има такива начини за преминаване през BBB:

Междуклетъчен. Същността на системата: питателните храни се придвижват в мозъка през клетъчните стени.
Благодарение на каналите. В клетъчната мембрана има празнини - аквапори. През тях влиза вода. За глицерола има и специални проходи на повърхността на клетъчните мембрани - акваглицеропорини.
дифузия. Движението на компонентите може да стане през клетъчните мембрани и чрез междуклетъчните контакти. Колкото по-липофилно и по-малко пропускливо е веществото, толкова по-лесно то дифундира през клетъчната мембрана.
Дифузия (улеснена). Много полезни за мозъка компоненти (различни аминокиселини) са твърде големи, за да преминат през клетъчната мембрана. За тях има специални транспортери на повърхността на клетките, както и протеинови молекули.
Активни преносители. Преносът на различни вещества изисква разход на клетъчна енергия и се осъществява благодарение на активни транспортери.
Везикулозен. Компонентите, полезни за мозъка, се свързват, преместват се в извънклетъчните области и свързаните елементи се освобождават.

BBB присъства в много области на мозъка. Но не присъства в шест анатомични образувания. Няма бариера в долната част на 4-та камера, в епифизната жлеза, в неврохипофизата, в прикрепената ламина на мозъка, в субфорникалните и субкомиссуралните органи.
Пропускливостта на естествената бариера се определя от състоянието на човешкото здраве, както и от съдържанието на хормони в кръвта. Болезнено състояниеводи до повишена пропускливост.

Увреждането на бариерния щит възниква при следните заболявания:

бактериална инфекция на централната нервна система;
вируси;
мозъчни тумори;
диабет.

Така при здрав човек мозъчният щит работи перфектно и служи като бариера за преминаването на различни компоненти в мозъка. Това се случва благодарение на капилярите на мозъка. Техните клетки нямат пори. Освен това астроглиите играят ролята и на допълнителна липидна бариера. Полярните образувания не преминават през естествени бариери. Но липофилните молекули пътуват до мозъка много лесно. Бариерата се преодолява главно чрез дифузия или активно движение. В тялото има области на мозъка, в които бариерата не функционира (задна стена на хипофизата, епифиза). Ако човек е болен, тогава пропускливостта става по-висока.

Използване на BBB във фармакологията

Мозъчната бариера е селективно пропусклива за различни лекарства. За да се лекуват заболявания на мозъка, лекарствата трябва да проникнат в тъканите му. А това не винаги е възможно. Но по време на възпалителни заболявания на мозъка, пропускливостта на бариерата се увеличава леко, в резултат на което през нея преминават лекарства, които, когато в добро състояниене биха преодолели това препятствие.
При възпалителни процеси е важно да се преодолее блокиращата бариера. В крайна сметка е необходимо да се постигне проникване на лекарства в мозъка. Но когато естествено препятствие е изкуствено преодоляно, понякога в мозъка се придвижват не само лекарства, но и вредни токсини.

В медицинската практика най ефективен методлечението на мозъка е да се инжектира лекарството във вентрикулите на мозъка, с други думи, заобикаляйки бариерата.

Лекарства, които не проникват добре през мозъчната бариера, могат да бъдат инжектирани под мембраните на мозъка. По този начин се лекува менингит, както и възпаление на мозъка.
Лекарствата се разработват, като се вземе предвид проходимостта мозъчна бариера.

Синтетичните аналгетици, съдържащи морфин, напротив, са необходими само за облекчаване на болката, но не и за преминаване на BBB. Има антибиотици, които лекуват възпалителни процеси, които перфектно преминават мозъчната бариера. Те включват: Nifuratel, Macmiror, Bimaral, Metoclopramide. Лекарствата преминават добре бариерата: Motilium, Motilak. Най-добрата степен на преминаване през мозъчната бариера се открива при ампицилин и цефазолин. Способността за проникване през BBB е много по-висока за мастноразтворимите съединения, отколкото за водоразтворимите вещества.

BBB е кръвно-мозъчна полупропусклива бариера, разположена между кръвта и нервната тъкан на тялото. Предотвратява проникването на инфекции в централната нервна система, блокира достъпа до мозъка на големи, полярни молекули, патогени и др. Физиолозите и фармацевтите наричат тази бариера със съкращението BBB.

Когато имунитетът намалява, когато тялото е отслабено, неговата пропускливост се увеличава. Например, причинителят на менингит - менингокок, влизайки в тялото, се фиксира в горната респираторен тракт. Докато се развива, причинява симптоми на назофарингит (хрема). Но при отслабен имунитет патогенът прониква в BBB, засяга мембраните на мозъка и започва да се развива менингит.

В допълнение към менингокока, има много други различни патогени, които могат да проникнат през тази бариера, засягайки централната нервна система. Има и лекарства, които преодоляват геба, антибиотици, които проникват в геба и потискат активността на патогените.

Механизми на проникване през ВВВ

Има два основни начина за преодоляване на кръвно-мозъчната бариера:

Хематогенен (основен) - когато веществата проникват с кръвта през стените на капиляра;
- Ликвор (допълнително) - когато веществата проникват през цереброспиналната течност. В този случай той служи като междинна връзка между кръвта и нервната (глиална) клетка.

Молекулите проникват най-лесно през Gab малък размер, по-специално кислород. Или молекули, които лесно се разтварят в липидните компоненти на мембраните, открити в глиалните клетки. Например, молекули етанол алкохол.

Използвайки високоспециализирани механизми за преодоляване на ВВВ, през него проникват различни вируси, бактерии и гъбички. Например, херпесните патогени навлизат в централната нервна система чрез нервните клетки на отслабено тяло.

Традиционната медицина и фармакологията се възползват от BBB. Като се вземе предвид пропускливостта на бариерата, се разработват ефективни лекарства. Например, фармацевтичната индустрия произвежда синтетични болкоуспокояващи на базата на морфин. Въпреки това, за разлика от морфина, чисто вещество, лекарствата, базирани на него, не проникват през кръвно-мозъчната бариера. Следователно, такова лекарство ефективно ще облекчи болката, но няма да направи пациента зависим от морфина.

Повечето антибиотици имат проникваща способност. Тези лекарства са незаменими при лечението на пациенти, когато инфекцията е преодоляла бариерата. Ето защо е толкова важно да използвате тези лекарства за ефективно лечение. Предозирането им обаче може да доведе до сериозни негативни последици- парализа и смърт на нервите. Следователно самолечението с антибиотици е неприемливо.

Антибиотиците, които проникват в геб

Кръвно-мозъчната бариера има селективна пропускливост за определени биологично активни вещества. По-специално, някои от тях, например катехоламините, са практически лишени от тази възможност. Въпреки че все още има малки области в близост до хипофизната жлеза, епифизната жлеза и няколко области на хипоталамуса, където тези вещества могат да преодолеят бариерата.

При предписване на лечение се взема предвид пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера. Например, практическата гастроентерология взема предвид този фактор, за да оцени интензивността на страничните ефекти върху храносмилателните органи при употребата на определени лекарства. В този случай се предпочитат лекарства, които са по-малко способни да преминат кръвно-мозъчната бариера.

Ако говорим за антибиотици, които проникват в геба, трябва да споменем Nifuratel. Този антибиотик е известен под марката Macmiror. Прокинетиците от 1-во поколение преодоляват бариерата добре: Cerucal, Reglan, където активната съставка е метоклопрамид, както и Bimaral, където активната съставка е Bromoprid.

Прониква през бариерата и следващите поколения прокинетика, например: Motilium, Motilak, където активното вещество е Domperidone. Но Ганатон и Итомед ( активно вещество Itopride) вече са по-лоши при проникване в BBB.

Но най-голямата степен на пропускливост се наблюдава при антибиотици: цефазолин и ампицилин.
Трябва също да се отбележи, че пропускливостта на различни вещества през BBB варира значително. Например мастноразтворимите продукти обикновено го преодоляват по-лесно от водоразтворимите.

Съединения като кислород, въглероден диоксид и никотин проникват добре през бариерата, както и етанол, хероин и мастноразтворими антибиотици, например хлорамфеникол и др.

Какви антибиотици не проникват през BBB?

Много лекарства нямат способността да преодолеят бариерата или е много трудно. По-специално, такива вещества включват амоксицилин. Този антибиотик е активното вещество в лекарства като Amoxicillin, Amoxisar, Amoxicillin Watham, Amoxicillin sodium sterile.

Известен е и под търговски марки като: Amoxicillin DS, Amoxicillin Sandoz, Amoxicillin trihydrate, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hiconcil, Ecobol и др. Гентамицин, меропенем, цефотаксим и цефтриаксон имат ниска степен на пропускливост.

В заключение трябва да се отбележи, че оценката на степента на проникване на антибиотиците през
BBB е необходим не само за абсолютната концентрация на предписаните лекарства. Тяхната пропускливост може да се увеличи чрез едновременно приложение на антибиотик и комплекс от средства, който се състои от 1% разтвор на фуроземид, лидаза и БЛОК.

И обратно, съвместното приложение на антибиотик с 40% разтвор на глюкоза или 25% разтвор на магнезиев сулфат намалява коефициента на пропускливост за всички известни антибиотици. Имайте това предвид.

Когато имунитетът намалява, когато той е отслабен, неговата пропускливост се увеличава. Например, причинителят на менингита, менингококът, навлиза и се установява в горните дихателни пътища. Докато се развива, причинява симптоми на назофарингит (). Но при отслабен имунитет патогенът прониква в BBB, засяга мембраните на мозъка и започва да се развива менингит.

Механизми на проникване през ВВВ

Има два основни начина за преодоляване на кръвно-мозъчната бариера:

Малките молекули, по-специално кислородът, проникват най-лесно през Gab. Или молекули, които лесно се разтварят в липидните компоненти на мембраните, открити в глиалните клетки. Например, молекули етанол алкохол.

Повечето антибиотици имат проникваща способност. Тези лекарства са незаменими при лечението на пациенти, когато инфекцията е преодоляла бариерата. Ето защо е толкова важно тези лекарства да се използват за ефективно лечение. Предозирането им обаче може да доведе до сериозни негативни последици – парализа и смърт на нервите. Следователно самолечението с антибиотици е неприемливо.

Антибиотиците, които проникват в геб

Прониква през бариерата и следващите поколения прокинетика, например: Motilium, Motilak, където активното вещество е Domperidone. Но Ganaton и Itomed (активната съставка Itoprid) проникват по-зле в BBB.

Съединения като кислород, въглероден диоксид и никотин, както и етилов алкохол, хероин и мастноразтворими антибиотици, например хлорамфеникол и др., Проникват добре през бариерата.

Какви антибиотици не проникват през BBB?

Лекарства, описани в тази директория, които проникват през кръвно-мозъчната бариера: антимикробен агент (антибиотик) нифурател (търговско наименование на лекарството Macmiror) и редица други.

Не прониквайте: антибактериално средство (антибиотик) амоксицилин (търговски наименования: Amoxicillin, Amoxicillin, Amoxicillin capsules 0,25 g, Amoxicillin Watham, Amoxicillin DS, Amoxicillin sodium sterile, Amoxicillin Sandoz, Amoxicillin-ratiopharm, Amoxicillin-ratiopharm 250 TC, cillin прах за окачване 5 g, Амоксицилин таблетки, Амоксицилин трихидрат, Амоксицилин трихидрат (Пуримокс), Амосин Гоноформ, Грамокс-Д, Грунамокс, Данемокс, Оспамокс, Флемоксин Солютаб, Хиконцил, Екобол) и др.

Когато нервната клетка е раздразнена, пропускливостта на клетъчната мембрана се увеличава, в резултат на което натриевите йони започват да проникват във влакното. Пристигането на положително заредени натриеви йони намалява електроотрицателността от вътрешната страна на мембраната и потенциалната разлика през мембраната намалява. Намаляването на мембранния потенциал в покой се нарича мембранна деполяризация. Ако стимулацията е достатъчно силна, тогава промяната в мембранния потенциал достига прагова стойност, така нареченото критично ниво на деполяризация, което води до потенциал за действие. Развитието на потенциала на действие се предизвиква от йонни токове. В момента, когато се регистрира пикът на потенциала на действие, настъпва лавинообразно навлизане на натриеви йони през натриевите канали на мембраната в нервното влакно. Ето защо вътрешна странамембраната временно се зарежда положително. Почти едновременно с това започва бавно увеличаване на пропускливостта на калиеви йони, напускащи клетката. Високата натриева пропускливост е много краткотрайна - трае само част от милисекунди, след което портите на натриевия канал се затварят. В този момент калиевата пропускливост достига висока стойност. По време на процеса на възстановяване след потенциал на действие, работата на натриево-калиевата помпа гарантира, че натриевите йони се „изпомпват“ навън, а калиевите йони се „изпомпват“ навътре, т.е. връщане към първоначалната асиметрия на техните концентрации от двете страни на мембраната, което води до възстановяване на първоначалното ниво на поляризация на мембраната (потенциал на покой). се спазва законът за нищо": или потенциалът за действие изобщо не възниква - реакцията "нищо" (ако дразненето е подпрагово), или се развива максималната амплитуда на потенциала за дадените условия - реакцията "Всички" (ако дразненето е над прага). По време на развитието на потенциала на действие мембраната напълно губи възбудимост, т.е. през този период няма дразнене. може да предизвика развитие на нов потенциал за действие. Това състояние на пълна невъзбудимост се нарича абсолютна рефрактерност. Както беше посочено по-горе, развитието на потенциал за действие е свързано с повишаване на пропускливостта на мембраната за натриеви йони. По време на развитието на потенциала за действие мембраната се инактивира за кратко време, т.е. губи способността си да реагира на всякакви влияния с ново повишаване на натриевия пермеабилитет. Инактивирането на мембраната елиминира възможността за повторно развитие на акционния потенциал. След периода на абсолютна рефрактерност следва период на относителна рефрактерност с t и, когато възбудимата формация е в състояние да реагира с възбуждане (развитие на потенциал за действие) само на много силни стимули. Постепенно възбудимостта се възстановява нормално ниво. Свойството refractory™ осигурява по-специално едностранно провеждане на импулса по нервното влакно. Продължителността на рефрактерния период определя важна характеристика на възбудимата формация (нервни влакна, нервни и мускулни клетки) - лабилност (Н. Е. Введенски). Лабилността на възбудимата формация може да се характеризира с максималния брой импулси (потенциали на действие), които тя може да възпроизведе за 1 s. Колкото по-кратък е рефрактерният период, толкова по-висока е лабилността.

9. A. Невротрансмитери и неврохормони Нервните клетки контролират функциите на тялото с помощта на химични сигнални вещества, невротрансмитери и неврохормони. Невротрансмитерите са краткотрайни вещества с локално действие; те се освобождават в синаптичната цепнатина и предават сигнал на съседните клетки. Неврохормоните са вещества с дълъг живот дълъг обхватвлизайки в кръвта. Въпреки това, границата между двете групи е доста произволна, тъй като повечето от медиаторите едновременно действат като хормони. Сигналните вещества - невротрансмитерите (или невромодулаторите) трябва да отговарят на редица критерии. На първо място, те трябва да бъдат произведени от неврони и съхранявани в синапси; при постъпване нервен импулсте трябва да бъдат освободени в синаптичната цепнатина, селективно да се свържат със специфичен рецептор на постсинаптичната мембрана на друг неврон или мускулна клетка, стимулирайки тези клетки да изпълняват специфичните си функции. Б. Химическа структура Въз основа на своите химични свойства невротрансмитерите се разделят на няколко групи. Таблицата в диаграмата показва най-важните представители на невротрансмитерите - повече от 50 съединения. Най-известният и най-често срещан невротрансмитер е ацетилхолинът, естер на холин и оцетна киселина. Невротрансмитерите включват някои аминокиселини, както и биогенни амини, образувани по време на декарбоксилирането на аминокиселини (виж фиг. 183). Известни пуринови невротрансмитери са производни на аденин. Най-голямата група се състои от пептиди и протеини. Малките пептиди често носят в N-края остатък от глутаминова киселина под формата на цикличен пироглутамат (5-оксопролин; еднобуквен код:

10. Аминокиселините играят важна роля в метаболизма и функционирането на централната нервна система. Това се обяснява не само с изключителната роля на аминокиселините като източници на синтеза на голям брой биологично важни съединения, като протеини, пептиди, някои липиди, редица хормони, витамини и биологично активни амини. Аминокиселините и техните производни участват в синаптичната трансмисия, в осъществяването на междуневронните връзки като невротрансмитери и невромодулатори. Тяхното енергийно значение също е значително, тъй като аминокиселините от глутаминовата група са пряко свързани с цикъла на трикарбоксилните киселини. Обобщавайки данните за метаболизма на свободните аминокиселини в мозъка, можем да направим следните изводи:
1. По-голяма способност на нервната тъкан да поддържа относително постоянство на нивата на аминокиселините.
2. Съдържанието на свободни аминокиселини в мозъка е 8-10 пъти по-високо, отколкото в кръвната плазма.
3. Наличието на висок градиент на концентрация на аминокиселини между кръвта и мозъка поради селективен активен транспорт през BBB.
4. Високо съдържание на глутамат, глутамин, аспарагинова, N-ацетиласпаргинова киселини и GABA. Те съставляват 75% от свободните аминокиселини в мозъка.
5. Изразена регионалност на съдържанието на аминокиселини в различни части на мозъка.
6. Наличие на разделени аминокиселинни групи в различни субклетъчни структури нервни клетки.
7. Ароматни аминокиселиниса от особено значение като прекурсори на катехоламини и серотонин.

12. ХАРАКТЕРИСТИКИ НА МЕТАБОЛИЗМА НА НЕРВНАТА ТЪКАН Дишане Мозъкът представлява 2–3% от телесното тегло. В същото време консумацията на кислород от мозъка в състояние на физическа почивка достига 20-25% от общата консумация на цялото тяло, а при деца под 4 години мозъкът консумира дори 50% от кислорода, използван от цялото тяло. Размерът на потреблението на мозъка на различни вещества от кръвта, включително кислород, може да се съди по артериовенозната разлика. Установено е, че при преминаването си през мозъка кръвта губи около 8 об.% кислород. За 1 минута има 53–54 ml кръв на 100 g мозъчна тъкан. Следователно 100 g от мозъка консумират 3,7 ml кислород за 1 минута, а целият мозък (1500 g) консумира 55,5 ml кислород. Газообменът на мозъка е много по-висок от газообмена на други тъкани; по-специално той надвишава газообмена на мускулната тъкан почти 20 пъти. Интензивност на дишането за различни областимозъкът не е същият. Например интензивността на дишането бели кахъри 2 пъти по-ниско от сивото вещество (въпреки че в бялото вещество има по-малко клетки). Клетките на мозъчната кора и малкия мозък консумират кислород особено интензивно. Усвояването на кислород от мозъка е значително по-малко по време на анестезия. Напротив, интензивността на мозъчното дишане се увеличава с увеличаване на функционалната активност.