Биотрансформация
Видове:
Метаболитна трансформация –трансформация на вещества чрез окисление, редукция и хидролиза.
спрежение –Това е биосинтетичен процес, придружен от добавяне на редица химикали към лекарството или неговите метаболити.
Отстраняване на лекарства от тялото:
Елиминиране - екскреция лекарстваот тялото в резултат на биотрансформация и екскреция.
Пресистемен - осъществява се, когато лекарството преминава през чревната стена, черния дроб, белите дробове, преди да попадне в кръвоносната система (преди неговото действие).
Системно - отстраняване на вещество от кръвоносната система (след неговото действие).
Екскреция - отстраняване на лекарства (с урина, изпражнения, жлезни секрети, издишан въздух).
За количествено характеризиране на елиминирането се използват следните параметри:
Константа на скоростта на елиминиране (Keлим) - отразява скоростта на отстраняване на дадено вещество от тялото.
« Полуразпад"(T50) - отразява времето, необходимо за намаляване на концентрацията на вещество в кръвната плазма с 50%
Клирънс– отразява скоростта на пречистване на кръвната плазма от лекарства (ml/min; ml/kg/min).
Фармакодинамика
Фармакодинамика- клон на фармакологията, който изучава локализацията, механизма на действие на лекарствата и техните биохимични ефекти (какво прави лекарството с тялото).
За да упражни своя ефект, лекарството трябва да взаимодейства с биологични субстрати.
Цели:
Рецептор
Клетъчни мембрани
Ензими
Транспортни системи
Типове рецептори:
Рецептори, които директно контролират функцията на йонните канали. (HXR...).
G протеин-свързани рецептори (R и G – протеин – йонни канали) (MXR).
Рецептори, които директно контролират функцията на клетъчните ензими (R-инсулин).
Рецептори, които контролират транскрипцията на ДНК (вътреклетъчни рецептори).
Във връзка с лекарствените рецепториимат афинитет и вътрешна активност.
Афинитет– способността на лекарството да образува комплекс с рецептора.
Вътрешна дейност– способността да предизвиква клетъчен отговор при комуникация с рецептор.
В зависимост от тежестта на афинитета и наличието на вътрешна активност, лекарствата се разделят на:
Агонисти (миметици - вещества с афинитет и висока вътрешна активност).
Частичен
Агонисти (блокерите са вещества с висок афинитет, но без вътрешна активност (те затварят рецепторите си и пречат на действието на ендогенни лиганди или агонисти).
Конкурентен
Несъстезателен
Агонист – антагонист (въздейства на един рецепторен подтип като агонист и на друг рецепторен подтип като антагонист).
Видове действие на лекарството:
рефлекс
Непряк
Реверсивна
Необратимо
Изборен
Безразборно
Странични ефекти
Локален (приложение на място)
Резорбтивно (по време на абсорбция - върху системата)
Обща характеристика на ефекта на лекарствата върху тялото (според N.V. Vershinin).
Тонизиране (функционира нормално)
Възбуда (функции над нормалното)
Успокояващ ефект (↓ повишена функция до нормална).
Депресия (↓ функции под нормата)
Парализа (спиране на функцията)
Основното действие на лекарството
Странични ефекти на лекарството
Желателно
Нежелан
Нежелани лекарствени реакции:
1 вид:
Свързани с предозиране
Свързани с отравяне
Тип 2:
Свързан с фармакологични свойства лекарствени вещества
Тип 2:
Директни токсични реакции
Невротоксичност (ЦНС)
Хепатотоксичност (чернодробна функция)
Нефротоксичност (бъбречна функция)
Улцерогенен ефект (чревна и стомашна лигавица)
Хематотоксичност (кръв)
Ефект върху ембриона и плода:
Ембриотоксичен ефект
Тератогенен ефект (деформация)
Фетотоксичен ефект (смърт на плода)
Мутагенност(способността на лекарството да причини трайно увреждане на зародишната клетка и нейния генетичен апарат, което се проявява в промяна в генотипа на потомството).
Канцерогенност(способността на лекарствата да предизвикват развитието на злокачествени тумори).
Нежеланите реакции могат да бъдат свързани с промени в чувствителността на организма:
Алергични реакции
Идиосинкразия (атипична реакция на тялото към лекарство, свързано с генетичен дефект)
Фактори, влияещи върху действието на лекарствата:
Физико-химични свойства на лекарствата и условията за тяхното използване (дози, многократна употреба, взаимодействие с други лекарства).
Индивидуални способности на тялото на пациента (възраст, пол, състояние на тялото).
Фактори на околната среда.
Дози лекарства
Дневна помощ
Курсова работа
Минимална ефективна (праг)
Средно терапевтично
Висша терапевтична
Токсичен
Смъртоносен
Шок (двойна доза)
Поддържащ
Широчина на терапевтично действие –диапазон на дозата, от средна терапевтична до токсична.
Колкото повече STP, толкова по-малка е опасността от фармакотерапия.
Видове лекарствени взаимодействия:
Фармацевтичен (възниква извън тялото на пациента, в резултат на физични и химични реакции, преди да бъде въведен в тялото).
Фармакологични
Фармакодинамични (едно лекарство влияе върху прилагането на фармакологичния ефект на друго лекарство)
Фармакокинетика (под въздействието на едно лекарство, концентрацията в кръвта на друго лекарство се променя).
Физиологични (лекарствата имат независим ефект върху различни органии тъканите са част от една и съща физиологична система).
Фармакодинамични взаимодействия на лекарствата:
Синергизмът е еднопосочността на действието на лекарствата:
Сумирано (добавка)
Потенциран ( общ ефектнадвишава сумата от ефектите на двете лекарства).
Сенсибилизация (едно лекарство в малка доза засилва ефекта на друго в тяхната комбинация)
Антагонизмът е отслабване на ефекта на едно лекарство от друго (физическо, химично, физиологично, индиректно (различна локализация на действие), пряко (конкурентно и неконкурентно)
Многократна употреба на лекарства
Засилване на ефекта (материална и функционална кумулация)
Намален ефект (намаляване на рецепторната чувствителност - пристрастяване или толерантност) (просто, кръстосано, вродено, придобито, тафилаксия - бързо пристрастяване).
Зависимост от наркотици (психическа, физическа)
Сенсибилизация ( алергични реакции 4 вида)
Видове лекарствена терапия
Превантивна
Етиотропно - унищожаване на причината
Заместване - премахване на дефицита на дадено вещество
Симптоматично - премахване на симптомите
Патогенетичен - върху патогенезата на заболяването
Алгоритъм за характеристика на лекарствата
Групова принадлежност
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Целеви принцип
Показания за употреба
Дози, форми на освобождаване и начини на приложение
Странични ефекти и мерки за предотвратяването им
Противопоказания за употреба
Биология и генетика
Хидрофобните съединения лесно проникват през мембраните чрез проста дифузия, докато неразтворимите в липиди лекарства проникват през мембраните чрез трансмембранен транспорт, включващ различни видоветранслоказа. Следващите етапи на метаболизма на лекарството в организма също се определят от неговата химическа структура: хидрофобните молекули се движат през кръвта в комбинация с албумин, кисел агликопротеин или като част от липопротеини. В зависимост от структурата си, лекарственото вещество може да навлезе в клетката от кръвта...
Биотрансформация на лекарствени вещества. Ефектът на лекарствата върху ензимите, участващи в неутрализирането на ксенобиотици.
Лекарствата, влизащи в тялото, претърпяват следните трансформации:
- засмукване;
- свързване и транспортиране на протеини в кръвта;
- взаимодействие с рецептори;
- тъканно разпределение;
- метаболизъм и отделяне от тялото.
Определя се механизмът на първия етап (абсорбция). физични и химични свойствалекарства. Хидрофобните съединения лесно проникват през мембраните чрез проста дифузия, докато неразтворимите в липиди лекарства проникват през мембраните чрез трансмембранен транспорт, включващ различни видове транслокази. Някои неразтворими големи частици могат да проникнат в лимфна системачрез пиноцитоза.
Следващите етапи на метаболизма на лекарството в организма също се определят от неговата химическа структура - хидрофобните молекули се движат през кръвта в комбинация с албумин, кисел а-гликопротеин или като част от липопротеините. В зависимост от структурата, лекарството може да влезе в клетката от кръвта или, като аналози на ендогенни вещества, да се свърже с рецепторите на клетъчната мембрана.
Ефектът на повечето лекарства върху тялото спира след определено времеслед приемането им. Прекратяването на действието може да настъпи, защото лекарството се екскретира от тялото или непроменено - това е типично за хидрофилните съединения, или под формата на продукти от неговата химическа модификация (биотрансформация).
Особено проявление на биотрансформацията на чужди съединения са биохимичните трансформации на лекарствени вещества в човешкото тяло, осигуряващи тяхното инактивиране и детоксикация.
В резултат на биотрансформация на лекарствени вещества може да възникне следното:
- инактивиране на лекарствени вещества, т.е. намаляването им фармакологична активност;
- повишаване на активността на лекарствените вещества;
- образуване на токсични метаболити.
Инактивиране на лекарства
Инактивирането на лекарствените вещества, както всички ксенобиотици, протича в 2 фази. Първата фаза е химическа модификация под действието на ензими на монооксигеназната система на ER. Например, лекарственият барбитурат по време на биотрансформация се превръща в хидроксибарбитурат, който след това участва в реакцията на конюгиране с остатък от глюкуронова киселина. Ензимът глюкуронилтрансфераза катализира образуването на барбитурат глюкуронид; UDP-глюкуронил се използва като източник на глюкуронова киселина. В първата фаза на неутрализацията под въздействието на монооксигеназите се образуват реактивни групи -OH, -COOH, -NH2, -SH и др. Химичните съединения, които вече имат тези групи, веднага влизат във втората фаза на неутрализация - реакцията на конюгация .
Реакции на конюгиране на лекарства
Втората фаза на инактивиране е конюгиране (свързване) на лекарствени вещества, както тези, които са претърпели някакви трансформации в първия етап, така и нативни лекарства. Глицинът може да бъде добавен към продуктите, образувани от микрозомални окислителни ензими в карбоксилната група, глуронова киселина или остатък от сярна киселина в OH групата и ацетилов остатък в NH2 групата. Ендогенните съединения, образувани в тялото с разхода на енергия SAM, участват в трансформациите на втората фаза на инактивиране на лекарствени вещества: (ATP), UDP-глюкуронат (UTP), ацетил-CoA (ATP) и др. Следователно ние може да се каже, че реакциите на конюгация са свързани с използването на енергия от тези високоенергийни съединения. Основно силно хидрофилните съединения се изолират непроменени. От липофилните вещества изключение правят тези за инхалационна анестезия, чиято основна част е в химична реакцияне влиза в тялото. Те се екскретират от белите дробове в същата форма, в която са въведени.
Фактори, влияещи върху активността на ензимите за биотрансформация на лекарства
В резултат на химическа модификация лекарствата обикновено губят своята биологична активност. По този начин тези реакции ограничават ефекта на лекарствата във времето. При чернодробна патология, придружена от намаляване на активността на микрозомалните ензими, продължителността на действие на редица лекарствени вещества се увеличава. Някои лекарства намаляват активността на монооксигеназната система. Например хлорамфениколът и бутадиенът инхибират ензимите на микрозомалното окисление. Антихолинестеразни лекарства, инхибитори на моноаминооксидазата, нарушават функционирането на фазата на конюгация, така че удължават ефектите на лекарствата, които са инактивирани от тези ензими. В допълнение, скоростта на всяка от реакциите на биотрансформация на лекарственото вещество зависи от генетичните, физиологични фактории екологично състояние заобикаляща среда.
Възрастови характеристики. Чувствителността към лекарства варира в зависимост от възрастта. Например активността на метаболизма на лекарствата при новородени през първия месец от живота е значително различна от тази при възрастните. Това се дължи на дефицита на много ензими, участващи в биотрансформацията на лекарствата, бъбречната функция, повишената пропускливост на кръвно-мозъчната бариера и недостатъчното развитие на централната нервна система. По този начин новородените са по-чувствителни към определени вещества, които засягат централната нервна система (по-специално морфин). Левомицетинът е много токсичен за тях; това се обяснява с факта, че в черния дроб на новородените ензимите, необходими за неговата биотрансформация, са неактивни. В напреднала възраст метаболизмът на лекарствата е по-малко ефективен: функционалната активност на черния дроб намалява и скоростта на отделяне на лекарства от бъбреците е нарушена. По принцип чувствителността към повечето лекарства в напреднала възраст е повишена и поради това дозата им трябва да се намали.
Генетични фактори. Индивидуалните различия в метаболизма на редица лекарства и в реакциите към лекарства се обясняват с генетичен полиморфизъм, т.е. съществуването на изоформи на някои биотрансформационни ензими в популацията. В някои случаи повишена чувствителносткъм лекарства може да се дължи на наследствен дефицит на някои ензими, участващи в химическата модификация. Например, при генетичен дефицит на холинестераза в кръвната плазма, продължителността на действие на мускулния релаксант дитилин рязко се увеличава и може да достигне 6-8 часа или повече (при нормални условия дитилинът действа за 5-7 минути). Известно е, че скоростта на ацетилиране на противотуберкулозното лекарство изониазид варира в доста широки граници. Има индивиди с бърза и бавна метаболизираща активност. Смята се, че при хора с бавно инактивиране на изониазид се нарушава структурата на протеините, които регулират синтеза на ензима ацетилтрансфераза, който осигурява конюгирането на изониазид с ацетиловия остатък.
Фактори на околната среда. Фактори на околната среда, като йонизиращо лъчение, температура, състав на храната и особено различни химически вещества(ксенобиотици), включително и самите лекарствени вещества.
Както и други произведения, които може да ви заинтересуват |
|||
| 72931. | Обществото като обект на философски анализ. Проблемът за периодизацията на световната история. Личност и общество. Проблемът за личната свобода и отговорност. Бъдещето на човечеството (философски аспект) | 243,5 KB | |
| Във философията има различни гледни точки по въпроси, свързани със същността на обществото и причините за неговото развитие. движещи сили. Натурализмът или географската посока на развитие на обществото се определя от природните условия, климата, плодородието на почвата, богатството минерални ресурсии т.н. | |||
| 72932. | Философията като система от теоретични знания и вид мироглед. История на философията | 141,5 KB | |
| Философията има редица раздели: онтология - учение за битието, епистемология - изследване на знанието, аксиология - изследване на ценностите. Маркирайте социална философияи философия на историята, както и философска антропология – учение за човека. Философията не е целият мироглед, а само една от неговите форми. | |||
| 72933. | Динамична анатомия | 78,5 KB | |
| Локомоцията е група от движения с промяна на равнината на опора и с преместване на тялото от едно място на друго. Тази група има 2 различни вида rukhi. Преди първото има циклични движения, които се развиват от няколко повтарящи се цикъла (ходене, бягане, плуване, кросове, конни надбягвания, гребане и др.). | |||
| 72934. | Ранни цивилизации: Египет, Западна Азия, Индия, Китай | 25,72 KB | |
| Първите държави на земята се появяват в долините големи рекиНил, Тигър, Ефрат, където беше възможно да се създадат напоителни системи - основата на поливното земеделие. В долините на тези реки хората са били много по-малко зависими от природни условия, получиха стабилни добиви. | |||
| 72935. | Древна цивилизация. Древна Гърция | 33,96 KB | |
| Най-високите оценки за гръцката цивилизация не изглеждат преувеличени. Представата за чудото на гръцката цивилизация най-вероятно се дължи на нейния необичайно бърз разцвет. Създаването на гръцката цивилизация датира от епохата на културната революция от 7-5 век. | |||
| 72936. | Биосфера. Ролята на V.I. Vernadsky в биологичната биосфера. Ноосфера | 33,73 KB | |
| Речта е жива. Какво фундаментално отличава нашата планета от всяка друга планета от системата Соня? Реалността на живота. „На Земята не е имало живот“, пише академик В.И. Вернадски, - излагането им би било толкова неизменно и химически инертно, колкото неразрушимото излагане на месеца, като инертните ъгли на небесните тела. | |||
| 72938. | Радиация в биосферата. Наследството от Чернобилската катастрофа | 27,4 KB | |
| В резултат на миграцията през атмосферния въздух и водата радионуклидите се пренасят в човешкото тяло и се натрупват там и причиняват вътрешни увреждания. За да избегнете последствията от грешки, уверете се, че правите разлика между външни и вътрешни комуникации за персонала... | |||
| 72939. | Днешната наука за Довкил | 21,65 KB | |
| Основният принос към установената екология е работата на К. Мобиус (1877), който въвежда понятието "биоценоза" и Ф. Дал (1890), който въвежда научния термин "екотоп". В началото на 20 век. Американски потомци Ф. Клементс, Р. Адамс и У. Шелфорд разработиха основите и методите за изследване на групирането на живи организми. | |||
Фармакология (дефиниция на това, което изучава, основни задачи на ФМ)
Фармакология– наука за взаимодействието на химичните съединения с живите организми.
Проучва лекарства за лечение и профилактика на заболявания
Задачата на фармакологията е откриването на нови ефективни и безопасни лекарства
Частна фармакология - влиянието на отделните лекарства върху отделните органи.
Обща фармакология- наука, която изучава основните модели на взаимодействие на лекарствените вещества и тялото помежду си.
2. Видове лекарствена терапия.
Превантивна (насочена към предотвратяване на заболеваемостта);
Заместител (използва се при дефицит на естествени хранителни вещества. Към средствата заместителна терапияотнасят се ензимни препарати(панкреатин, панзинорм и др.), хормонални лекарства (инсулин за захарен диабет, тиреоидин за микседем), витаминни препарати (витамин D, например, за рахит).);
Етиотропни (насочени към елиминиране на причината за заболяването, като антибиотици при пневмония);
Симптоматично (насочено към премахване на симптомите на заболеваемост (антипиретици, болкоуспокояващи);
Антидот (насочен към използването на антидоти за отравяне, антидот - противоотрова).
- Пътища на биотрансформация на лекарства. Реакции, които възникват при многократна употреба на лекарства
3. Основните видове ефекти на лекарствените вещества върху човешкото тяло:
Директно действие.
Рефлекторно действие(валидолът дразни студовите рецептори на устната кухина и в резултат на това се получава разширяване на коронарните съдове).
Обратими и необратими действия.
Локално действие(мехлеми за външна употреба).
Основен
Страничен ефект- нежелателно, пречещо на проявата на основния ефект.
4. Фактори, определящи действието на лекарствата:
Пътища на биотрансформация на лекарства.
Някои лекарства действат в организма и се екскретират непроменени, докато някои претърпяват биотрансформация в тялото. В биотрансформацията на лекарствата най-важна роля играят чернодробните микрозомални ензими. Могат да се разграничат две основни направления на биотрансформация на лекарствени вещества: метаболитна трансформация и конюгация.
Метаболитната трансформация се разбира като окисление, редукция или хидролиза на входящо лекарствено вещество от микрозомални оксидази на черния дроб или други органи.
Конюгиране означава биохимичен процес, придружено от добавяне на различни химични групи или молекули от ендогенни съединения към лекарството или неговите метаболити.
В резултат на метаболитна трансформация и конюгация лекарствата обикновено променят или напълно губят своята фармакологична активност.
Метаболитна трансформация – окисление, редукция, хидролиза.
Конюгация – метилиране, ацетилиране.
6. Реакции, които възникват при многократна употреба на лекарства:
пристрастяванее постепенно намаляване на реакцията в резултат на продължителна или повтаряща се стимулация в нормални условия. (Например, когато използвате приспивателни)
Тахифилаксия – специфична реакциятяло, състоящо се от бърз спад терапевтичен ефектпри многократна употреба на лекарството или намаляване на способността на организма да реагира чрез развитие на анафилактични реакции при многократно приложение на вещества, които причиняват развитието на тези реакции при първоначално приложение. (Например ефедрин)
Пристрастяване– силна склонност, влечение към наркотици. Наркотични аналгетици
Кумулация- засилване на ефекта на лекарството при многократно приложение. (сърдечни гликозиди, алкохол)
Сенсибилизация(от латински, sensibilis - чувствителен), повишена реактивна чувствителност на клетките и тъканите (например алергични реакции при приемане на антибиотици)
7. Понятия за фармакокинетика, фармакодинамика, хронофармакология.
Фармакокинетика (кинео - движение) Изучава пътищата и механизмите на навлизане, усвояване, разпространение в човешкия организъм, метаболизъм и екскреция на лекарството.
Фармакодинамика (dinamo - сила) - изучава биологичните ефекти, причинени от тези лекарствени вещества, локализацията и механизма на действие на лекарствата.
Хронофармакология - изучава и разработва модели на взаимодействие между лекарствата и тялото, като отчита биоритъма.
8. Начини на приложение и елиминиране на лекарствата, понятието биналичност, основните механизми на усвояване на веществата в организма, видове дози.
Начини на приложение на лекарства.
Ентерален път на приложение:
·+ Не изисква стерилност.
·+ Няма нужда от медицински персонал.
·- Бавен ефект
·- Ниска бионаличност.
Парентерален път на приложение:
·+ Бърз ефект.
·+ Висока бионаличност.
· - Изисква се стерилност.
·- Необходим е медицински персонал.
· - Болезнено.
·- Труден.
Основни механизми на абсорбция:
·Пасивната дифузия е основният метод на абсорбция.
·Филтриране през мембранни пори.
·Активен транспорт.
· Пиноцитоза - инвагинация с образуване на везикула и вакуола.
Орално: уста - фаринкс - хранопровод - стомах - тънки черва - власинки тънко черво- портална вена - черен дроб.
· Еднократна доза- за една среща.
· Дневна доза- за ден.
· Курсова доза- за целия курс на прием.
· Минимална доза- минимална ефективна доза.
·Терапевтична широта - дозов диапазон от минимално ефективна до минимално токсична.
9. Международен и търговски именалекарства, какво е списък А (отровни) и Б (мощен) Концепцията за бионаличност. Етапи на получаване на лекарства. Понятия: сляп метод, плацебо.
Бионаличността е количеството непроменено вещество в кръвната плазма спрямо началната доза на лекарството, изразено като процент (при венозно приложение - 100%).Бионаличност на лекарственото вещество - количеството непроменено лекарство, достигащо кръвната плазма спрямо количеството на първоначалната доза. При ентерално приложение степента на бионаличност поради загуба на веществото е по-малка отколкото при парентерално приложение. Бионаличност от 100% се приема за количеството лекарство, което влиза в системното кръвообращение при интравенозно приложение.
Етапи на получаване на лекарства:
1) Производство на лекарствен продукт в лаборатория (синтез на химични съединения);
2) Тестване (изследвания върху лабораторни животни);
3) Клинично изследваневърху група хора.
Плацебо (манекен)- това са лекарствени форми, съгл външен вид, мирис, вкус и други свойства имитират изследваното лекарство, но не съдържат лекарствено вещество.
Сляп метод– на пациента се дава лекарство и плацебо в неизвестна последователност. Само лекуващият лекар знае кога пациентът приема плацебо.
Международно (непатентно) наименование– уникално наименование на активното вещество на лекарствения продукт, препоръчително Световна организацияздравеопазване. (например лоперамид)
Търговско (патентовано) име– това е името на готовия лекарствен продукт, предназначен за търговия (например Имодиум)
Списък А– отровни лекарства, съхранявани в каса, продавани по рецепта. Списък Б – силно действащи лекарства, продавани по рецепта.
10. Рецептура, видове лекарствени форми, техните характеристики и образуващи вещества
Държавна фармакопея, официални и основни рецепти и техните характеристики Галенови и новогаленови препарати
Рецепта- това е писмено искане от лекар до аптека за отпускане на лекарство на пациент в определена доза оти доза, посочваща начина на употреба.
Тема: “БИОТРАНФОРМАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВА”
1. Концепцията за биотрансформация на ксенобиотиците в организма. Лекарства като чужди съединения.
2. Етапи на преминаване (фармакокинетика) на лекарствени съединения в организма (абсорбция, разпределение, биотрансформация, взаимодействие с рецептори, екскреция). Фактори, влияещи върху етапите на фармакокинетиката.
3. Превръщане на лекарствени вещества от ензими и микроорганизми на стомашно-чревния тракт.
4. Абсорбция на лекарства, преминаване през биологични мембрани. Фактори, влияещи върху транспорта на веществата през мембраните.
5. Свързване на лекарства от транспортните системи на кръвта. Специфични и неспецифични системи за кръвен транспорт.
6. Две фази на биотрансформация на ксенобиотиците в тялото (същността на реакциите, протичащи с веществата).
7. Ендоплазмен ретикулум на чернодробните клетки. Микрозомални системи за хидроксилиране.
8. Пренос на електрони във веригата на хидроксилиращо (свободно) окисление. Крайни продукти. Ролята на кислорода и NADPH.
9. Цитохром Р450. Характеристики и роля в метаболизма на ксенобиотиците. Механизмът на хидроксилиране на субстрати с участието на цитохром Р450 (схема).
10. Основните видове фаза I реакции на биотрансформация на лекарствени вещества (С-хидроксилиране на алифатни и ароматни съединения, дезаминиране, деалкилиране, редукция). Примери за реакции.
11. Фаза II реакции на лекарствения метаболизъм (конюгиране) - метилиране, ацетилиране, сулфатиране, образуване на глюкурониди, пептидно конюгиране. Примери за реакции.
12. Фактори, влияещи върху биотрансформацията на лекарствените вещества.
33.1. Основни характеристики.
Ксенобиотици(чужди съединения) - естествени или синтетични вещества, които не се използват в тялото като източници на енергия или структурни компоненти на тъканите. Тази категория вещества може да включва много лекарства, както и съединения, използвани за растителна защита, инсектициди, промишлени отпадъци, хранителни добавки, оцветители, овкусители, консерванти, козметични състави. Ксенобиотиците, които влизат в тялото, като правило, не остават непроменени през целия период на циркулация в тъканите, но претърпяват определени химични трансформации. Терминът, използван за обозначаване на тези трансформации, е "биотрансформация"или "метаболизъм на ксенобиотици". Продуктите на трансформация на ксенобиотиците, въведени в тялото, се наричат метаболити. Те могат да бъдат по-активни фармакологично или токсикологично, но по-често имат по-слаба активност или напълно я губят.
Биотрансформацията в по-голямата част от случаите се извършва под контрола на ензими. Възможна е и неензимна трансформация, например хидролиза под въздействието на на солна киселина стомашен сок. Ензимите, участващи в метаболизма на ксенобиотиците, са локализирани главно в черния дроб, макар и много важна роляЕнзимите на червата, белите дробове, бъбреците, кожата и други тъкани могат да играят роля.
Биотрансформацията е един от факторите, влияещи върху концентрацията на лекарства и продължителността на тяхното поддържане в тъканите. Концентрацията на лекарството в организма също се влияе от процесите на абсорбция, разпределение в кръвта и тъканите и екскреция. Комбинацията от тези фактори се изучава от специална област на фармакологията - фармакокинетика.
|
33.2. Трансформация на ксенобиотиците в стомашно-чревния тракт. Реакциите, включващи ензими, могат да играят важна роля в метаболизма на ксенобиотиците храносмилателен тракти чревни микроорганизми. Тези трансформации могат да повлияят на усвояването на лекарствата и тяхната по-нататъшна съдба. Реакциите, протичащи в стомашно-чревния тракт, са много разнообразни - хидролиза на глюкурониди, гликозиди, естери, амиди, процеси на дезаминиране, дехидроксилиране, декарбоксилиране и др. някои лекарстваспециално създадени, като се вземе предвид факта, че активното им вещество се освобождава само в стомашно-чревния тракт. Например антибиотик хлорамфениколима много горчив вкус. Това създава неудобство при използването му, особено при педиатрична практика. Поради това хлорамфениколът се използва под формата на естер на стеаринова киселина (левомицетин стеарат),което е безвкусно. В червата се извършва хидролиза на естера под действието на панкреатична липаза и лекарството става активно. Лекарство салазопиридазинпод въздействието на азоредуктаза от чревни микроорганизми, той претърпява редукционно разцепване, образувайки антибактериален сулфонамид сулфапиридазин и 5-аминосалицилова киселина,имащ противовъзпалителен ефект. Като резултат комбинирано действиеТези метаболити могат да се използват за ефективно лечение, например, на улцерозен колит. |
33.3. Абсорбция и разпределение на лекарства в тъканите.
Лекарствените съединения преодоляват редица биологични мембрани в тялото (кожни клетки, чревен епител, респираторен тракти т.н.) В този случай преминаването на вещества в клетките се нарича абсорбция, а в обратната посока - освобождаване на веществото. Лекарствата проникват през мембраните главно чрез пасивен транспорт - проста или улеснена дифузия с помощта на носители без консумация на енергия. Абсорбцията на ксенобиотиците се влияе преди всичко от разтворимостта на веществата в липиди или вода и степента на дисоциация на техните молекули.
Разпределението на лекарствата в тялото е неравномерно, протича до голяма степен селективно и зависи от разликата в pH от двете страни на мембраната, от разтворимостта на веществата в мазнините и от способността на веществата да се свързват с тъканните протеини. Например протеин на кожата, косата, ноктите кератинселективно се свързва арсен.Следователно, определяне на съдържанието Катов ноктите и косата може да се използва за диагностициране на отравяне с арсен. Селективно натрупване на радиоактивни йод 131азV щитовидната жлеза използвани за диагностициране на заболявания на тази жлеза и тяхното лечение.
В мастната тъканмастноразтворимите съединения могат да се натрупват (напр. диетилов етер).Някои лекарства се натрупват предимно в тъканите мозък,каква е причината за преобладаващото им въздействие върху нервна система(Например, хлорпромазин).
33.4. Транспортни системи за пренос на лекарства в кръвта и тъканите.
Основните компоненти, които свързват лекарствата в кръвта и тъканите, са протеини. Най-пълно е проучено свързването на лекарства с протеините на кръвната плазма. В кръвта се разграничават специфични и неспецифични протеинови транспортни системи.
33.4.1. Специфични системи за кръвен транспорт.Те включват протеини от α- и β-глобулиновите фракции, които свързват и транспортират ендогенни физиологично активни съединения. Хормон на щитовидната жлеза тироксин,например образува специфичен комплекс с тироксин-свързващ глобулин,надбъбречни хормони кортизол и кортикостерон - с транскортин,полови хормони тестостерон и естрадиол - с глобулин, свързващ полови стероиди.йони жлезатранспортира трансферин,йони медта е церулоплазмин, хемът е хемопексин, а глобинът е хаптоглобин.Мастноразтворимите вещества могат да се транспортират липопротеиникръв.
33.4.2. Неспецифични системи за кръвен транспорт.Основен представител на неспецифични транспортни системикръвта е серум албумин.Този протеин може да свързва почти всички екзогенни и ендогенни нискомолекулни вещества, което до голяма степен се дължи на способността му лесно да променя конформацията на своята молекула и голяма сумахидрофобни области в молекулата.
Чрез нековалентни връзки с кръвния албумин се свързват различни вещества: водородни, йонни, хидрофобни. При което различни групивеществата взаимодействат с определени групи албумин, причинявайки характерни промени в конформацията на неговата молекула. Има идея, че веществата, които се свързват плътно с кръвните протеини, обикновено се екскретират от черния дроб с жлъчката, а веществата, които образуват слаби комплекси с протеини, се екскретират от бъбреците с урината.
Свързването на лекарства с кръвните протеини намалява скоростта на тяхното използване в тъканите и създава известен резерв в кръвния поток. Интересно е да се отбележи, че пациентите с хипоалбуминемия са по-склонни да имат нежелани реакциипри прилагане на лекарства поради нарушаване на транспорта им до прицелните клетки.
33.4.3. Вътреклетъчни транспортни системи.В цитоплазмата на чернодробните клетки и други органи има протеини-носители, които преди това са били обозначени като Y- И Z протеиниили лигандини.Сега е установено, че тези протеини са различни изоензими на глутатион-S-трансфераза. Тези протеини се свързват голям бройразлични съединения: билирубин, мастна киселина, тироксин, стероиди, канцерогени, антибиотици (бензилпеницилин, цефазолин, хлорамфеникол, гентамицин). Известно е, че тези трансферази играят роля в транспорта на тези вещества от кръвната плазма през хепатоцитите до черния дроб.
5. Фази на метаболизма на ксенобиотиците.
Метаболизмът на ксенобиотиците включва два етапа (фази):
1) фаза на модификация- процес на промяна на структурата на ксенобиотика, в резултат на което се освобождават или появяват нови полярни групи (хидроксил, карбоксил амин). Това се случва в резултат на реакции на окисление, редукция и хидролиза. Получените продукти стават по-хидрофилни от изходните вещества.
2) фаза на конюгация- процесът на прикрепване на различни биомолекули към модифицирана ксенобиотична молекула с помощта ковалентни връзки. Това улеснява отстраняването на ксенобиотиците от тялото.
33.5.1. Фаза на модификация
5.1. Фаза на модификация.Основният тип реакции на тази фаза на биотрансформация е микрозомално окисление.Това се случва с участието на ензими от монооксигеназната електротранспортна верига. Тези ензими са вградени в мембраните на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите (Фигура 1).
33.5.2. Реакции на ксенобиотична конюгация
5.2. Реакции на ксенобиотична конюгация.Реакциите на конюгиране включват глюкуронидно, сулфатно, ацетилно, метилово и пептидно конюгиране.
Глюкуронидна конюгация. Реакцията се катализира от глюкуронил трансфераза, коензимът е активната форма на глюкуроновата киселина - уридин-дифосфоглюкуронова киселина (UDP-глюкуронова киселина).Реагират алкохоли, феноли, карбоксилни киселини, тиоли и амини. Ендогенните субстрати включват билирубин, стероидни хормони, витамин D. Пример за реакция е образуването на фенилглюкуронид:
Сулфатно конюгиране. Реакцията се катализира от сулфотрансфераза. Активната форма на сулфата е 3-фосфоаденозин-5-фосфосулфат (FAPS).Субстратите най-често са алкохоли и феноли, по-рядко - аминосъединения. Пример за реакция е конюгацията на индоксил, която се образува в резултат на хидроксилирането на индол (вижте 33.5.1., реакции на хидроксилиране на ароматни съединения):
Продуктът на тази реакция е калиева сол(индиканско животно)отделя се от бъбреците. Определянето на съдържанието на индикан в урината може да се използва за оценка на интензивността на процесите на гниене на протеини в червата.
Ацетилова конюгация. Ацетилирането е добавянето на ксенобиотик или негов метаболитен остатък към молекула оцетна киселина. Веществата, съдържащи свободна аминогрупа (алифатни и ароматни амини, аминокиселини, хидразини, хидразиди), се подлагат на ацетилиране. Ендогенните субстрати включват аминозахари (глюкозамин, галактозамин) и биогенни амини.
Ензимите ацетилтрансфераза катализират реакциите на ацетилиране; донорът на ацетилната група е ацетил-КоА. Примерреакции - ацетилиране на изониазид (изоникотиноилхидразид):
Метилова конюгация (метилиране). Реакциите на метилиране (присъединяване на метилова група) се катализират от ензимите метилтрансфераза или трансметилаза. Донорът на метиловата група е активната форма на аминокиселината метионин - S-аденозилметионин.Метилирането е характерно за някои ендогенни субстрати (гуанидин ацетат, норепинефрин, фосфатидилетаноламин). Фенолите, тиолите и амините служат като субстрати за метилтрансферазите. Пример за реакция - метилиране на хистамин:
Метилирането на ксенобиотиците има една особеност в сравнение с други реакции на конюгация. В резултат на добавянето на метилова група реакционният продукт не става по-хидрофилен. Независимо от това, метиловата конюгация играе важна роля, тъй като изключително реактивните SH и NH групи се елиминират в резултат на метилирането.
Пептидно конюгиране - взаимодействие на ксенобиотици или техни метаболити с аминокиселини (глицин, глутамин, таурини т.н.), използвайки пептидни (амидни) връзки. Особеността на този тип конюгация е, че ксенобиотикът реагира в активна форма(при други видове конюгация биомолекулата се активира). Пептидното конюгиране е характерно за съединения, съдържащи карбоксилни групи. Пример може да бъде спрежението бензоена киселинас глицин, в резултат на което се образува хипурова киселина:
Тази реакция е в основата на Quick теста, използван за оценка на детоксикиращата функция на черния дроб.
В реакцията на конюгиране с глицин(H2N-CH2-COOH) и таурин(H2N-CH2-CH2-SO3H) също влизат жлъчни киселини(например холен), образувайки „сдвоени съединения“ или конюгати.
33.6. Фактори, влияещи върху биотрансформацията на лекарствените вещества.
Скоростта на метаболизма на лекарството може да бъде повлияна от различни фактори, включително най-висока стойностимат следното:
Генетични фактори. Скоростта на биотрансформация на лекарствата зависи от количеството и активността на ензимите, участващи в метаболитните реакции на ксенобиотиците. Генетичните дефекти в тези ензими водят до намаляване на скоростта на метаболизма на лекарствата и повишаване на тяхната активност и токсични свойства. Например, вродено уврежданеензимът ариламин-N-ацетилтрансфераза, който инактивира изониазид (вижте 5.2., реакция на ацетилна конюгация), води до повишена токсичност на това лекарство. Това трябва да се има предвид при предписване на изониазид на пациенти с туберкулоза.
Възраст. В ембриона и новороденото дете ензимните системи за неутрализиране на лекарства функционират слабо, тъй като чернодробните клетки произвеждат малко количество ензими. По този начин ниската степен на конюгиране на глюкуронид при новородени води до нарушена неутрализация на билирубина и причинява развитието на физиологична жълтеница. В напреднала възраст се намалява и активността на ензимните системи, които катализират метаболизма на екзогенни химични съединения. В резултат на това се повишава чувствителността на организма към много лекарства.
Етаж. Експериментите с животни показват, че биотрансформацията на чужди съединения протича по-интензивно при мъжете, отколкото при жените. Очевидно това се дължи на факта, че андрогените (мъжки полови хормони) са индуктори на ензимите на монооксигеназната верига на окисляване и конюгиране на ксенобиотици, а естрогените (женски полови хормони) инхибират активността на тези ензими.
Диета. Протеиновото гладуване води до нарушаване на синтеза на ензимите на ендоплазмения ретикулум и намаляване на скоростта на микрозомално окисление и конюгиране на ксенобиотиците. Следователно, ако има липса на протеин в диетата, могат да се наблюдават признаци. наркотична интоксикация. Дефицитът на липотропни фактори също може да доведе до нарушаване на процесите на биотрансформация на ксенобиотиците.
Начин на приложение на лекарството. При парентералнопри приложение, скоростта на метаболизма на лекарството е значително по-ниска, отколкото при ентерално приложение, тъй като в случай на парентерално приложение лекарството навлиза в общия кръвен поток, заобикаляйки черния дроб. Следователно, за да осигурите терапевтичен ефектпри парентерално приложениеНеобходимо е по-малко количество лекарство.
Патологични състояния. При увреждане на чернодробния паренхим от различни патологични процесинеутрализирането на лекарствените вещества се забавя, което води до повишаване на тяхната токсичност.
33.7. Биотрансформационна несъвместимост на лекарствени вещества.
Когато използваме лекарства в комбинация, можем да срещнем несъвместимост. Може да възникне несъвместимост на лекарствата, например:
а) по време на тяхното физическо или химично взаимодействие в стомашно-чревния тракт помежду си, както и с компонентихрана, храносмилателни сокове и чревна микрофлора;
б) в резултат на влиянието на някои лекарства върху абсорбцията, разпределението в тъканите и елиминирането на други лекарства;
в) с пълен антагонизъм - отслабване или пълно премахване на всички ефекти на лекарството под въздействието на други лекарства.
Специален вид лекарствена несъвместимост е биотрансформационна (метаболитна) несъвместимост- промяна в скоростта на метаболизма на лекарствено вещество под въздействието на едновременно или последователно приложениедруги лекарства. Това може да се прояви както в ускоряване, така и в забавяне на процесите на биотрансформация.
Ускоряване на биотрансформацията индукторимикрозомални ензими. Индукторите включват:
а) медикаменти - фенобарбитал, бутадион, реопирин, амидопирин, рифампицин, фенитоин, имипрамин и др.;
б) мъжки полови хормони (тестостерон);
в) полициклични ароматни въглеводороди - 3,4-бензпирен, 3-метилхолантрен;
г) хлорирани инсектициди;
д) етанол и никотин (при продължителна употреба).
Феноменът на несъвместимостта на биотрансформацията е проучен най-подробно с помощта на примера комбинирана употребафенобарбитал с антикоагуланта варфарин.
При едновременно предписване на фенобарбитал и варфарин е необходимо да се използват по-високи дози от антикоагуланта, тъй като той бързо се инактивира при тези условия. Ако след това рязко спрете приема на фенобарбитал, антикоагулантният ефект на варфарин бързо се увеличава и води до развитие на кървене. Поради това не е препоръчително да се използват барбитурати в комбинация с антикоагуланти като варфарин.
Забавяне на биотрансформацията лекарства възникват под влияние инхибиториензими, участващи в метаболизма на ксенобиотиците. В този случай концентрацията на лекарства в кръвта се увеличава. Примери за инхибитори на биотрансформацията са:
а) въглероден тетрахлорид (CCl4), хлороформ (CHCl3), флуоротан;
б) органофосфатни инсектициди;
в) въглероден окис (CO), озон, азиди, фосфини;
G) антихистаминциметидин.
Потискането на производството на ензими, които разрушават лекарствата, също се причинява от вещества, които инхибират синтеза на ДНК и РНК, например антибиотиците пуромицин и актиномицин D.
Някои лекарства могат да инхибират немикрозомалното окисление на ксенобиотиците. Инхибитори на моноаминооксидазата (ипразид, ниаламиди др.) имат свойството да инхибират разрушаването на катехоламини, тирамин, серотонин и техните синтетични аналози. Поради това пациентите, приемащи инхибитори на моноаминооксидазата, не се препоръчват едновременно да използват симпатикомиметици, трициклични антидепресанти или да ядат сирене, бира, птичи черен дроб и други храни, съдържащи тирамин.
Инхибитор на ксантиноксидазата алопуринолТой също така инхибира метаболизма на синтетични ксантинови производни, например 6-меркаптопурин, повишавайки тяхната активност и токсичност.
15. Биотрансформация на лекарства в организма, нейните основни пътища, тяхната характеристика. Фактори, влияещи върху биотрансформацията.
Биотрансформация на лекарства– химични трансформации на лекарства в организма.
Биологично значение на биотрансформацията на лекарствата: създаване на субстрат, удобен за последващо използване (като енергиен или пластичен материал) или за ускоряване на елиминирането на лекарства от тялото.
Основната посока на метаболитни трансформации на лекарства: неполярни лекарства → полярни (хидрофилни) метаболити, екскретирани в урината.
Има две фази на метаболитни реакции на лекарствата:
1) Метаболитна трансформация (несинтетични реакции, фаза 1)- трансформация на вещества поради микрозомално и екстрамикрозомално окисление, редукция и хидролиза
2) конюгация (синтетични реакции, фаза 2)- биосинтетичен процес, придружен от добавяне на редица химични групи или молекули от ендогенни съединения към лекарствено вещество или неговите метаболити чрез а) образуване на глюкурониди б) глицеринови естери в) сулфоестери г) ацетилиране д) метилиране
Влиянието на биотрансформацията върху фармакологичната активност на лекарствата:
1) най-често метаболитите на биотрансформацията нямат фармакологична активност или тяхната активност е намалена в сравнение с оригиналното вещество
2) в някои случаи метаболитите могат да останат активни и дори да надвишат активността на първоначалното вещество (кодеинът се метаболизира до по-фармакологично активния морфин)
3) понякога по време на биотрансформация се образуват токсични вещества (метаболити на изониазид, лидокаин)
4) понякога по време на биотрансформация се образуват метаболити с противоположни фармакологични свойства (метаболитите на неселективните b2-адренергични рецепторни агонисти имат свойствата на блокери на тези рецептори)
5) редица вещества са пролекарства, които първоначално не дават фармакологични ефекти, но по време на биотрансформацията те се превръщат в биологично активни вещества (неактивната L-dopa, проникваща през BBB, се превръща в активен допамин в мозъка, докато няма системни ефекти на допамина).
Клинично значение на лекарствената биотрансформация. Влиянието на пол, възраст, телесно тегло, фактори на околната среда, тютюнопушене, алкохол върху биотрансформацията на лекарствата.
Клинично значение на лекарствената биотрансформация: Тъй като дозата и честотата на приложение, необходими за постигане на ефективни концентрации в кръвта и тъканите, могат да варират при пациентите поради индивидуалните различия в разпределението, скоростта на метаболизма и елиминирането на лекарствата, важно е те да се вземат предвид в клиничната практика.
Влиянието на различни фактори върху биотрансформацията на лекарствата:
а) Функционално състояние на черния дроб: с неговите заболявания клирънсът на лекарството обикновено намалява и полуживотът се увеличава.
Б) Влияние на факторите на околната среда: пушенето насърчава индукцията на цитохром Р450, което води до ускорен метаболизъм на лекарството по време на микрозомално окисление
IN) За вегетарианцибиотрансформацията на лекарствата се забавя
D) възрастните и младите пациенти се характеризират с повишена чувствителност към фармакологични или токсичен ефектЛекарства (при възрастни хора и деца под 6 месеца активността на микрозомалното окисление е намалена)
D) при мъжете метаболизмът на някои лекарства се извършва по-бързо, отколкото при жените, тъй като андрогените стимулират синтеза на микрозомални чернодробни ензими (етанол)
Д) Високо съдържание на протеин и интензивна физическа активност: ускоряване на метаболизма на лекарствата.
И) Алкохол и затлъстяванезабавят метаболизма на лекарствата
Метаболитни лекарствени взаимодействия. Болести, засягащи тяхната биотрансформация.
Метаболитно взаимодействие на лекарствата:
1) индуциране на ензими на метаболизма на лекарствата - абсолютно увеличение на тяхното количество и активност поради влиянието на определени лекарства върху тях. Индукцията води до ускоряване на метаболизма на лекарствата и (обикновено, но не винаги) до намаляване на тяхната фармакологична активност (рифампицин, барбитурати - индуктори на цитохром Р450)
2) инхибиране на ензимите на метаболизма на лекарствата - инхибиране на активността на метаболитните ензими под въздействието на определени ксенобиотици:
А) конкурентно метаболитно взаимодействие - лекарства с висок афинитет към определени ензими намаляват метаболизма на лекарства с по-нисък афинитет към тези ензими (верапамил)
Б) свързване с ген, който индуцира синтеза на определени изоензими на цитохром Р450 (цимедин)
Б) директно инактивиране на цитохром Р450 изоензими (флавоноиди)
Заболявания, засягащи метаболизма на лекарствата:
А) бъбречно заболяване (нарушен бъбречен кръвоток, остър и хронични болестибъбреци, резултати от дълготрайни бъбречни заболявания)
Б) чернодробни заболявания (първична и алкохолна цироза, хепатит, хепатоми)
В) заболявания на стомашно-чревния тракт и ендокринните органи
В) индивидуална непоносимост към определени лекарства (липса на ацетилиращи ензими - непоносимост към аспирин)
