Абсорбцията е прехвърлянето на лекарството от мястото на приложение в системното кръвообращение. Естествено, при ентерален път на приложение, лекарството се освобождава от доза от, през епителните клетки на стомашно-чревния тракт навлиза в кръвта, след което се разпределя в цялото тяло. Въпреки това, дори при парентерални пътища на приложение, за да стигне до мястото на прилагане на фармакологичния си ефект, той трябва най-малкото да премине през съдовия ендотел, т.е. при всеки метод на приложение, за да достигне целта орган, лекарството трябва да проникне през различни биологични мембрани на епителни и (или) ендотелни клетки.
Мембраната е представена от двуслой от липиди (фосфолипиди), пропити с протеини. Всеки фосфолипид има 2 хидрофобни опашки, обърнати навътре, и хидрофилна глава.
Има няколко варианта за преминаване на лекарство през биологични мембрани:
Пасивна дифузия.
Филтриране през порите.
Активен транспорт.
Пиноцитоза.
Пасивна дифузия - основният механизъм на абсорбция на лекарството. Трансфер лекарствени веществаизвършва се през липидната мембрана по градиент на концентрация (от зона с по-висока концентрация към област с по-ниска концентрация). В този случай размерът на молекулите не е толкова значителен, колкото при филтрацията (фиг. 2).
Ориз. 2. Пасивна дифузия
Фактори, влияещи върху скоростта на пасивна дифузия:
Смукателна повърхност(основното място на абсорбция на повечето лекарства е проксималната част на тънките черва).
кръвотечениена мястото на абсорбция (в тънко червотой е по-голям, отколкото в стомаха, следователно абсорбцията е по-голяма).
Време за контактЛекарства със смукателна повърхност (с повишена перисталтикачервата, абсорбцията на лекарството намалява, а когато е отслабена, се увеличава).
Степен на разтворимостЛекарства в липиди (тъй като мембраната съдържа липиди, липофилните (неполярни) вещества се абсорбират по-добре).
Степен на йонизация PM. Ако лекарството при стойности на рН, характерни за телесната среда, е предимно в нейонизирана форма, то е по-добре разтворимо в липиди и прониква добре през биологичните мембрани. Ако дадено вещество е йонизирано, то прониква слабо през мембраните, но има по-добра разтворимост във вода.
Концентрационен градиент.
Дебелина на мембраната.
Телесните течности при физиологични условия имат рН 7,3–7,4. Съдържанието на стомаха и червата, урината, възпалените тъкани и тъканите в състояние на хипоксия имат различно pH. pH на средата определя степента на йонизация на молекулите на слаби киселини и слаби основи (има повече слаби основи сред лекарствата, отколкото слабите киселини) според формулата на Хендерсън-Хаселбах.
За слаби киселини:
за слаби основи:
Познавайки pH на средата и pKa на веществото (таблични данни), е възможно да се определи степента на йонизация на лекарството и следователно степента на неговата абсорбция от стомашно-чревния тракт, реабсорбция или екскреция от бъбреците по време на различни значения pH на урината.
От това следва, че нейонизираните форми на атропин в кисела средастомаха е значително по-малко от йонизираните (за 1 нейонизирана форма има 10 7,7 йонизиран), което означава, че практически няма да се абсорбира в стомаха.
Пример 2.
Определете дали фенобарбитал (рКа 7,4) ще се реабсорбира в „киселинна“ урина (рН 6,4). Фенобарбиталът е слаба основа.
От това следва, че при тези условия има 10 пъти по-малко нейонизирани молекули фенобарбитал от йонизираните, следователно, той ще бъде слабо реабсорбиран в „киселинната“ урина и ще се екскретира добре.
В случай на предозиране с фенобарбитал, подкисляването на урината е един от методите за борба с интоксикацията.
Филтриране извършва се през порите, съществуващи между епидермалните клетки на стомашно-чревната лигавица, роговицата, капилярния ендотел и т.н. (повечето мозъчни капиляри нямат такива пори (фиг. 3)). Епителните клетки са разделени от много тесни празнини, през които преминават само малки водоразтворими молекули (урея, аспирин, някои йони).
Ориз. 3. Филтриране
Активен транспорт е транспортирането на лекарства срещу концентрационен градиент. Този вид транспорт изисква разходи за енергия и наличност специфична систематрансфер (фиг. 4). Механизмите на активния транспорт са силно специфични, те са се формирали в хода на еволюцията на организма и са необходими за задоволяване на неговите физиологични нужди. Поради това лекарствата, които проникват през клетъчните мембрани чрез активен транспорт, са близки по своята химическа структура до вещества, естествени за тялото (например някои цитостатици са аналози на пурините и пиримидините).
Ориз. 4. Активен транспорт
Пиноцитоза . Същността му е, че транспортираното вещество влиза в контакт с определен участък от повърхността на мембраната и тази област се огъва навътре, ръбовете на вдлъбнатината се затварят и се образува мехур с транспортираното вещество. Той се отделя от външната повърхност на мембраната и се прехвърля в клетката (напомня фагоцитоза на микроби от макрофаги). Лекарства с молекулно тегло над 1000 могат да навлязат в клетката само чрез пиноцитоза. По този начин се прехвърлят мастна киселина, протеинови фрагменти, витамин B 12. Пиноцитозата играе второстепенна роля в абсорбцията на лекарството (фиг. 5) .
Ориз. 5. Пиноцитоза
Изброените механизми „работят“, като правило, паралелно, но обикновено един от тях има преобладаващ принос. Кое зависи от мястото на инжектиране и физични и химични свойства PM. И така, в устната кухинаи стомаха се осъществява главно пасивна дифузия и в по-малка степен филтрация. Други механизми практически не участват. В тънките черва няма пречки за осъществяването на всички горепосочени механизми на абсорбция. В дебелото черво и ректума преобладават процесите на пасивна дифузия и филтрация. Те са и основните механизми за абсорбция на лекарства през кожата.
Вариант 2. (неточен)
ВдишванеПрилагат се следните лекарствени форми:
аерозоли (β-адренергични агонисти);
газообразни вещества (летливи анестетици);
фини прахове (натриев кромогликат).
Този метод на приложение осигурява както локални (адренергични агонисти), така и системни (анестетици) ефекти. Вдишването на лекарства се извършва с помощта на специално оборудване (от най-простите спрейове до самостоятелно използванепациенти към стационарни устройства). Предвид тесния контакт на вдишания въздух с кръвта, както и огромната алвеоларна повърхност, скоростта на резорбция на лекарството е много висока. Не вдишвайте лекарства, които имат дразнещи свойства. Трябва да се помни, че по време на вдишване веществата незабавно навлизат в лявата страна на сърцето през белодробните вени, което създава условия за проява на кардиотоксичен ефект.
Предимства на метода:
бързо развитие на ефекта;
възможност за прецизно дозиране;
липса на предсистемно елиминиране.
Недостатъци на този метод:
необходимостта от използване на сложни технически устройства (анестезиологични машини);
опасност от пожар (кислород).
лекарствени антиаритмични контрактилна матка
Механизми на абсорбция на лекарства в организма.
Абсорбцията е процес на навлизане на лекарството от мястото на инжектиране в кръвния поток. Независимо от начина на приложение, скоростта на абсорбция на лекарството се определя от три фактора:
- а) лекарствена форма (таблетки, супозитории, аерозоли);
- б) разтворимост в тъканите;
- в) кръвен поток на мястото на инжектиране.
Има редица последователни етапизасмукване лекарствачрез биологични бариери:
1) Пасивна дифузия. По този начин проникват лекарства, които са силно разтворими в липидите. Дифузията се осъществява директно през клетъчните мембрани по градиент на концентрация чрез разтваряне в мембранни липиди. Това е най-значимият механизъм, тъй като повечето лекарства се характеризират със значително по-голяма разтворимост в липиди, отколкото във вода. По този начин, за да се извърши абсорбция (абсорбция) през втория път на пасивна дифузия, лекарството трябва да бъде липофилно, т.е. трябва да има слаба степен на йонизация. С други думи, трябва да е леко йонизиран, недисоцииран.
Установено е, че ако лекарственото вещество при стойности на pH, характерни за средата на тялото, е предимно в нейонизирана форма (т.е. в липофилна форма), то е по-добре разтворимо в липиди, отколкото във вода и прониква добре през биологични мембрани.
Обратно, ако веществото е йонизирано, то прониква слабо през клетъчните мембрани различни органии тъкани, но има по-добра разтворимост във вода.
По този начин скоростта и степента на абсорбция на лекарства, например в стомаха и червата, зависят от това дали веществото е предимно водоразтворимо (йонизирано, дисоциирано) или мастноразтворимо (нейонизирано) и това до голяма степен се определя от дали то (лекарството) е слаба киселина или слаба основа.
Познаване на физикохимичните свойства на лекарствата и характеристиките на процесите на проникване на ксенобиотици през различни тъканни бариери, е възможно да се предвиди как определено лекарство ще се абсорбира в кръвта, разпредели в органи и тъкани и екскретира от тялото.
Лекарствата със свойствата на силни киселини или основи при pH на кръвта и чревното съдържимо са в йонизирана форма и поради това се усвояват слабо. Например, стрептомицин, канамицин са лекарства, които имат свойствата на силни основи, така че тяхната абсорбция от стомашно-чревния трактнезначителен и непостоянен. Следователно заключението е, че такива лекарства трябва да се прилагат само парентерално.
Забелязано е, че абсорбцията на лекарства намалява и се забавя при повишена чревна подвижност, както и при: диария (диария). Абсорбцията също се променя под въздействието на средства, които намаляват двигателна активностчервата, например под въздействието на антихолинергични лекарства (лекарства от групата на атропина).
Възпалителните процеси на чревната лигавица, нейното подуване също са придружени от инхибиране на абсорбцията на лекарството, например, абсорбцията на хипотиазид е рязко намалена при пациенти с застойна недостатъчностсърца.
Химическата и физичната структура на лекарственото вещество също влияе върху абсорбцията. Например, някои кватернерни амониеви съединения (съдържащи четиривалентен азотен атом N), които са курареподатни лекарства (тубокурарин, анатруксониум, дитилин и др.) - мускулни релаксанти, изобщо не проникват в липидния слой на клетките и следователно трябва да бъдат се прилага само интравенозно.
Абсорбцията на лекарството също се влияе от размера на неговите частици. Таблетките, състоящи се от големи агрегати на активното вещество, дори при дълъг престой в стомашно-чревния тракт, се разпадат слабо и следователно се абсорбират слабо. Лечебните вещества в диспергирана форма или емулгирани се абсорбират по-добре.
2) Активен транспорт. В този случай движението на веществата през мембраните става с помощта на транспортни системи, съдържащи се в самите мембрани;
Активният транспорт предполага, че абсорбцията се извършва с помощта на специални носители (улеснена абсорбция) - носители, т.е. включва прехвърляне на определени вещества през клетъчните мембрани с помощта на протеинови носители, присъстващи в тях (ензимни протеини или транспортни протеини). Ето как аминокиселините (захари, пиримидинови основи) се прехвърлят през кръвно-мозъчната бариера, плацентата и слабите киселини в проксимални тубулибъбрек
Активен транспорт - осъществява се от специални носители с енергоемко потребление и може да протича срещу концентрационен градиент; Този механизъм се характеризира със селективност, конкуренция между две вещества за един носител и „насищане“, т.е. максимална скоростпроцес, ограничен от количеството на носителя и не нарастващ с по-нататъшно увеличаване на концентрацията на абсорбираното вещество; по този начин се абсорбират хидрофилни полярни молекули, редица неорганични йони, захари, аминокиселини и др.;
Важно е да запомните, че на практика не можем да повлияем на активния транспорт.
- 3) Филтриране(конвекционен транспорт) - преминаването на лекарствени молекули през мембранните пори, което е с доста ограничено значение поради малкия размер на порите (средно до 1 nm); освен от размера на молекулите, филтрацията зависи от тяхната хидрофилност, способност за дисоциация, съотношението на заряда на частиците и порите, както и от хидростатичното, осмотичното и онкотичното налягане; по този начин се абсорбират вода, някои йони и малки хидрофилни молекули;
- 4) Пиноцитоза. Лекарства, чието молекулно тегло надвишава 1000 далтона, могат да навлязат в клетката само чрез пиноцитоза, тоест абсорбцията на извънклетъчен материал от мембранните везикули. Този процес е особено важен за лекарства с полипептидна структура, както и, очевидно, за комплекса от цианокобаламин (витамин B-12) с присъщия фактор на Castle.
Изброените механизми на абсорбция (абсорбция) "работят", като правило, паралелно, но преобладаващият принос обикновено се прави от един от тях (пасивна дифузия, активен транспорт, филтрация, пиноцитоза). Така в устната кухина и в стомаха се осъществява предимно пасивна дифузия и в по-малка степен филтрация. Други механизми практически не участват.
В тънките черва няма пречки за осъществяването на всички механизми на абсорбция; кой е доминиращ зависи от лекарството.
В дебелото черво и ректума преобладават процесите на пасивна дифузия и филтрация. Те са и основните механизми за абсорбиране на лекарства през кожата.
Използването на каквото и да е лекарство с терапевтични или превантивна целзапочва с въвеждането му в тялото или прилагането му върху повърхността на тялото. Скоростта на развитие на ефекта, неговата тежест и продължителност зависят от начина на приложение.
Разпределение и транспорт на лекарства в организма
След абсорбцията лекарствените вещества обикновено навлизат в кръвния поток и след това се пренасят в него различни органии тъкани. Моделът на разпределение на лекарството се определя от много фактори, в зависимост от които лекарството ще се разпредели равномерно или неравномерно в тялото. Трябва да се каже, че повечето лекарства се разпределят неравномерно и само малка част се разпределят относително равномерно ( средства за вдишванеза анестезия). Повечето важни факторикоито влияят на модела на разпространение на лекарството са:
- 1) разтворимост в липиди,
- 2) степента на свързване с протеините на кръвната плазма,
- 3) интензивност на регионалния кръвен поток.
Липидната разтворимост на лекарството определя способността му да прониква през биологичните бариери. Това е преди всичко капилярната стена и клетъчните мембрани, които са основните структури на различни хистохематични бариери, по-специално, като кръвно-мозъчните и плацентарните бариери. Нейонизираните мастноразтворими лекарства лесно проникват през клетъчните мембрани и се разпределят навсякъде течна средаах тяло. Разпределението на лекарства, които не проникват добре през клетъчните мембрани (йонизирани лекарства), не е толкова равномерно.
Пропускливостта на BBB се увеличава с увеличаване осмотичното наляганекръвна плазма. Различни заболяванияможе да промени разпределението на лекарствата в тялото. По този начин развитието на ацидоза може да улесни проникването на лекарства в тъканите - слаби киселини, които са по-малко дисоциирани при такива условия.
Понякога разпределението на лекарственото вещество зависи от афинитета на лекарството към определени тъкани, което води до тяхното натрупване в отделни органи и тъкани. Пример за това е образуването на тъканно депо в случай на използване на лекарства, съдържащи йод (J) в тъканите щитовидната жлеза. Когато се използват тетрациклини, последните могат селективно да се натрупват в костната тъкан, по-специално в зъбите. В този случай зъбите, особено при децата, могат да станат жълти.
Тази селективност на действие се дължи на афинитета на тетрациклините към биологичните субстрати костна тъкан, а именно образованието
тетрациклинови калциеви комплекси като хелати (хела - раков нокът). Тези факти са важни за запомняне, особено за педиатрите и акушер-гинеколозите.
Някои лекарства могат големи количестванатрупват се вътре в клетките, образувайки клетъчни депа (акрихин). Това се дължи на свързването на лекарственото вещество с вътреклетъчни протеини, нуклеопротеини и фосфолипиди.
Поради своята липофилност някои анестетици могат да образуват мастни натрупвания, което също трябва да се има предвид.
Лекарствата се отлагат, като правило, поради обратими връзки, което по принцип определя продължителността на тяхното присъствие в тъканните депа. Въпреки това, ако се образуват устойчиви комплекси с кръвни протеини (сулфадиметоксин) или тъкани (соли на тежки метали), тогава присъствието на тези агенти в депото се удължава значително.
Трябва също така да се има предвид, че след абсорбция в системното кръвообращение повечето отПрез първите минути лекарственото вещество навлиза в тези органи и тъкани, които са най-активно кръвоснабдени (сърце, черен дроб, бъбреци). Насищането на лекарството в мускулите, лигавиците, кожата и мастната тъкан става по-бавно. Постигането на терапевтични концентрации на лекарства в тези тъкани изисква време от няколко минути до няколко часа.
Начинът на приложение на лекарството до голяма степен определя дали то може да достигне мястото на действие (биофаза) (например мястото на възпаление) и да има терапевтичен ефект.
Преминаване на лекарства през храносмилателен трактотблизосвързани с тяхната липидна разтворимост и йонизация. Установено е, че когато лекарствените вещества се приемат през устата, скоростта на тяхното усвояване е различни отделиСтомашно-чревният тракт не е същият. След като премине през лигавицата на стомаха и червата, веществото навлиза в черния дроб, където претърпява значителни промени под действието на чернодробните ензими. Процесът на абсорбция на лекарството в стомаха и червата се влияе от pH. Така в стомаха рН е 1-3, което улеснява усвояването на киселините, а рН в тънките и дебелите черва се повишава до 8 бази. В същото време в киселата среда на стомаха някои лекарства могат да бъдат унищожени, например бензилпеницилин. Стомашно-чревните ензими инактивират протеини и полипептиди и соли жлъчни киселиниможе да ускори усвояването на лекарствата или да ги забави, образувайки неразтворими съединения. Скоростта на абсорбция в стомаха се влияе от състава на храната, стомашната подвижност и интервала от време между храненията и приема на лекарства. След въвеждане в кръвния поток, лекарството се разпределя във всички тъкани на тялото, като неговата разтворимост в липиди, качеството на връзката му с протеините на кръвната плазма, интензивността на регионалния кръвен поток и други фактори са важни. Значителна част от лекарството в първия момент след абсорбцията навлиза в органите и тъканите, които са най-активно кръвоснабдени (сърце, черен дроб, бели дробове, бъбреци), както и в мускулите, лигавиците, мастна тъканИ кожатабавно се насищат с лекарствени вещества. Водоразтворимите лекарства, които се абсорбират слабо от храносмилателната система, се прилагат само парентерално (например стрептомицин). Мастноразтворимите лекарства (газообразни анестетици) бързо се разпространяват в тялото.
Транспорт на наркотицив тялото до мястото на приложение на тяхното действие се извършва течни тъканитяло - кръв и лимфа. В кръвта лекарството може да е в свободна държаваи в състояние, свързано с протеини и фасонни елементикръв. Фармакологично активен, т.е. способен да проникне от кръвта в целевите тъкани и да предизвика ефект е свободната фракция на лекарството.
Свързаната фракция на лекарството представлява неактивното депо на лекарството и осигурява по-дългото му съществуване в организма.
Като правило, основните лекарства се свързват с киселинни 1-гликопротеини в кръвната плазма, а киселинните лекарства се транспортират от албумин. Някои лекарства (хормонални, витаминни или медиаторни вещества) могат да се транспортират върху специфични протеини-носители (тироксин-свързващ глобулин, транстеритин, полов глобулин и др.). Някои лекарства могат да се свързват и транспортират до LDL или HDL.
В зависимост от способността им да се свързват с протеините, всички лекарства могат да бъдат разделени на 2 класа:
· Клас I: Лекарства, които се прилагат в дози, по-малки от броя на местата за свързване с протеини. Такива лекарства в кръвта са почти напълно (90-95%) свързани с протеини и делът на тяхната свободна фракция е малък;
· Клас II: Лекарства, които се прилагат в дози, по-големи от броя на протеиновите свързващи места. Такива лекарства в кръвта са предимно в свободно състояние и делът на тяхната свързана фракция не надвишава 20-30%.
Ако пациент, приемащ лекарство от клас I, което е 95% свързано с протеина (напр. толбутамид), се прилага едновременно с друго лекарство, то ще се конкурира за местата на свързване и ще измести част от първото лекарство. Дори ако приемем, че делът на изместеното лекарство е само 10%, нивото на свободната фракция на лекарството от клас I ще бъде 5 + 10 = 15%, т.е. ще се увеличи 3 пъти (!) и рискът от развитие токсични ефектипри такъв пациент тя ще бъде доста голяма.
Ако пациентът приема лекарство от клас II, което е 30% свързано с протеини, тогава ако 10% се изместят чрез предписване на друго лекарство, свободната фракция ще бъде само 70 + 10 = 80% или ще се увеличи 1,14 пъти.
Схема 3. Свързване на лекарства от клас I и клас II с албумин, когато се предписват поотделно и заедно. А. Клас I лекарства. Дозата на лекарството е по-малка от броя на наличните места на свързване. Повечето от молекулите на лекарството са свързани с албумина и концентрацията на свободната лекарствена фракция е ниска.
Б. II клас лекарства. Дозата е по-голяма от броя на наличните места на свързване. Повечето молекули на албумин съдържат свързано лекарство, но концентрацията на свободната фракция все още е значителна.
C. Едновременно предписване на лекарства от клас I и клас II. При едновременно приложениелекарството от клас I се измества от протеина и се повишава нивото на неговата свободна фракция.
По този начин лекарствата, които са значително свързани с протеина, имат по-дълготраен ефект, но могат да причинят развитие на токсични реакции, ако по време на приема им на пациента се предписва допълнително лекарство, без да се коригира дозата на първото лекарство.
Някои лекарства са в кръвта в състояние, свързано с формирани елементи. Например пентоксифилинът се пренася от еритроцитите, а аминокиселините и някои макролиди се пренасят от левкоцитите.
РазпределениеЛекарството е процесът на неговото разпространение през органите и тъканите след навлизането му в системното кръвообращение. Разпределението на лекарствата е това, което гарантира, че те достигат до целевите клетки. Разпределението на лекарствата зависи от следните фактори:
Естеството на лекарственото вещество - какво по-малки размеримолекули и колкото по-липофилно е лекарството, толкова по-бързо и равномерно се разпределя.
Размери на органи - отколкото по-голям размерорган, толкова повече лекарство може да влезе в него без значителна промянаконцентрационен градиент. Например, обемът на скелетния мускул е много голям, така че концентрацията на лекарството в него остава ниска дори след абсорбиране на значително количество лекарство. Напротив, обемът на мозъка е ограничен и навлизането дори на малко количество медикамент в него е съпроводено с рязко увеличениеконцентрацията му в тъканта на централната нервна система и изчезването на градиента.
· Кръвоток в органа. В добре перфузираните тъкани (мозък, сърце, бъбреци) терапевтичната концентрация на веществото се създава много по-рано, отколкото в слабо перфузираните тъкани (мазнини, кости). Ако дадено лекарство се разгради бързо, концентрацията му може никога да не се повиши в слабо перфузираните тъкани.
· Наличие на хистохематични бариери (ХБ). HGB е съвкупност от биологични мембрани между капилярната стена и тъканта, която доставя. Ако тъканта има слабо дефиниран HGB, тогава лекарството лесно прониква през нея. Тази ситуация се среща в черния дроб, далака, червено костен мозък, където има капиляри от синусоидален тип (т.е. капиляри, в стената на които има отвори - фенестри). Напротив, в тъкан с плътни HGBs разпределението на лекарствата се извършва много слабо и е възможно само за силно липофилни съединения. Най-мощните HGB в човешкото тяло са:
[Кръвно-мозъчната бариера е бариера между кръвоносните капиляри и мозъчната тъкан. Обхваща цялата мозъчна тъкан с изключение на хипофизната жлеза и дъното на четвъртия вентрикул. По време на възпаление пропускливостта на бариерата рязко се увеличава.
[ Кръвно-офталмологична бариера - бариера между капилярите и тъканите очна ябълка;
[ Кръвно-тироидната бариера е бариера между капилярите и фоликулите на щитовидната жлеза;
[ Кръвоплацентарна бариера - разделя кръвообращението на майката и плода. Една от най-мощните бариери. Практически не пропуска лекарствени вещества с Mr>600 Да, независимо от тяхната липофилност. Пропускливостта на бариерата се увеличава от 32-35 седмица на бременността. Това се дължи на изтъняването му.
[Бариерата кръв-тестис е бариера, която разделя кръвоносни съдовеи тестикуларна тъкан.
· Свързване на лекарството с плазмените протеини. Колкото по-голяма е свързаната фракция на лекарството, толкова по-лошо е разпределението му в тъканта. Това се дължи на факта, че само свободни молекули могат да напуснат капиляра.
· Отлагане на лекарството в тъканите. Свързването на лекарството с тъканните протеини насърчава натрупването му в тях, т.к Концентрацията на свободното лекарство в периваскуларното пространство намалява и постоянно се поддържа висок концентрационен градиент между кръвта и тъканите.
Количествена характеристика на разпределението на лекарството е привидният обем на разпределение (V d). Привидният обем на разпределение е хипотетичният обем течност, в който може да се разпредели цялата приложена доза от лекарството, за да се създаде концентрация, равна на концентрацията в кръвната плазма. Че. V d е равно на съотношението на приложената доза (общото количество лекарство в тялото) към концентрацията му в кръвната плазма:
.
Нека разгледаме две хипотетични ситуации (виж диаграма 4). Определено вещество А практически не се свързва с макромолекули (дебели, криволичещи линии на диаграмата) както в съдовия, така и в извънсъдовия компартмент на хипотетичния организъм. Следователно вещество А дифундира свободно между тези две отделения. Когато в тялото се въвеждат 20 единици вещество, настъпва състояние на стабилно равновесие, когато концентрацията на вещество А в кръвта е 2 единици / l и съответно обемът на разпределение е 10 l. Вещество Б, напротив, се свързва плътно с кръвните протеини и дифузията на веществото е значително ограничена. При установяване на равновесие само 2 единици от общото количество вещество В дифундират в екстраваскуларния обем, а останалите 18 единици остават в кръвта и обемът на разпределение е 1,1 l. Във всеки случай общото количество на лекарството в тялото е еднакво (20 единици), но изчислените обеми на разпределение, както лесно може да се види, са много различни.
Схема 4. Ефект на свързване на вещества от тъканите върху обема на тяхното разпределение.Пояснения в текста.
Следователно, колкото по-голям е привидният обем на разпределение, толкова повече от лекарството се разпределя в тъканта. За човек с тегло 70 kg обемът на течната среда е общо 42 литра (виж диаграма 5). Тогава ако:
[V d =3-4 l, тогава цялото лекарство се разпределя в кръвта;
[ V d<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;
[V d =14-48 l, тогава цялото лекарство е приблизително равномерно разпределено в тялото;
[ V d >48 l, тогава цялото лекарство се намира предимно в извънклетъчното пространство.
Схема 5. Относителна величина на различни обеми телесни течности, където се извършва разпределението на лекарствата при лице с тегло 70 kg.
Привидният обем на разпределение често се използва при планиране на режими на дозиране за изчисляване на натоварващите дози ( D n) и техните корекции. Натоварващата доза е доза от лекарството, която ви позволява напълно да наситете тялото с лекарството и да осигурите неговата терапевтична концентрация в кръвта:
ЕЛИМИНИРАНЕ НА ЛЕКАРСТВАТА
Премахване на лекарства ( лат. елимино- приемат отвъд прага) - нарича се набор от метаболитни и екскреторни процеси, които допринасят за отстраняването активна формалекарства от тялото и намаляване на концентрацията му в кръвната плазма. Елиминирането включва 2 процеса: биотрансформация (метаболизъм) и екскреция на лекарства. Основните органи на елиминиране са черният дроб и бъбреците. В черния дроб елиминирането става чрез биотрансформация, а в бъбреците чрез екскреция.
Обща фармакология. Фармакокинетика. Начини и методи за въвеждане на лекарствени вещества в тялото.
Предмет и задачи на клиничната фармакология.
Клинична фармакология(KF)– наука, която изучава принципите и методите на ефективна и безопасна фармакотерапия, методите за определяне на клиничната стойност и оптимално използванелекарства (лекарства).
Предмет на клиничната фармакологияе лекарство в клиничната практика.
Фармакокинетика– промени в концентрацията на лекарствени вещества в средата на тялото на здрав и болен човек, както и механизмите, по които се осъществяват тези промени.
Фармакокинетика - абсорбция, разпределение, отлагане, трансформации
и отделяне на лекарства.
Всички пътища за въвеждане на лекарства в тялото могат да бъдат разделени на ентерални и парентерални. Ентерални пътища на приложение ( ентерос– червата) осигуряват въвеждането на лекарството в тялото през лигавиците на стомашно-чревния тракт. Ентералните пътища на приложение включват:
· Перорално приложение (перорално, per os)– въвеждане на лекарството в тялото чрез поглъщане. В този случай лекарството първо навлиза в стомаха и червата, където се абсорбира в системата на порталната вена в рамките на 30-40 минути. След това чрез кръвния поток лекарството навлиза в черния дроб, след това в долната празна вена, в дясната страна на сърцето и накрая в белодробната циркулация. Най-често по този начин се прилагат твърди и течни лекарствени форми (таблетки, дражета, капсули, разтвори, таблетки за смучене и др.).
· Ректален път(>на ректума)- въвеждане на лекарството през ануса в ампулата на ректума. По този начин се прилагат меки лекарствени форми (свещички, мехлеми) или разтвори (чрез микроклизма). Веществото се абсорбира в системата на хемороидалните вени. Ректалният начин на приложение често се използва при деца от първите три години от живота.
· Сублингвално (под езика) и суббукално (в кухината между венеца и бузата) приложение.По този начин се прилагат твърди лекарствени форми (таблетки, прахове), някои от които течни форми(разтвори) и аерозоли. При тези методи на приложение лекарството се абсорбира във вените на устната лигавица и след това последователно навлиза в горната празна вена, в дясната страна на сърцето и в белодробната циркулация. След това лекарството се доставя в лявата страна на сърцето и артериална кръвдостига до целевите органи.
Парентерално приложение- начинът на приложение на лекарството, при който то навлиза в тялото, заобикаляйки лигавиците на стомашно-чревния тракт.
· Инжекционно приложение.При този начин на приложение лекарството незабавно навлиза в системното кръвообращение, заобикаляйки притоците на порталната вена и черния дроб. Инжектирането включва всички методи, при които се нарушава целостта на покривната тъкан. Те се извършват с помощта на спринцовка и игла.
· Интравенозно приложение.При този метод на приложение иглата на спринцовката пробива кожата, хиподермата и стената на вената и лекарството се инжектира директно в системния кръвен поток (долна или горна празна вена). Лекарството може да се прилага бавно или бързо (болус), както и капково.
· Интрамускулно приложение.По този начин се прилагат всички видове течни лекарствени форми и прахообразни разтвори. Иглата на спринцовката пробива кожата, хиподермата, мускулната фасция и след това нейната дебелина, където се инжектира лекарството. Ефектът се развива след 10-15 минути. Обемът на инжектирания разтвор не трябва да надвишава 10 ml. При интрамускулна инжекциялекарството се абсорбира по-малко от венозно приложение, но по-добре, отколкото при перорално приложение.
Инхалаторно приложение - приложение на лекарствено вещество чрез вдишване на неговите пари или миниатюрни частици.
Трансдермално приложение– прилагане на лекарствено вещество върху кожата за осигуряване на системното му действие.
Локално приложение. Включва приложение на лекарството върху кожата, лигавиците на очите (конюнктивата), носа и ларинкса.
Механизми на абсорбция на лекарства.
Всмукване- Това е процесът на навлизане на лекарството от мястото на инжектиране в кръвта. Абсорбцията на лекарственото вещество зависи от начина на въвеждане в тялото, лекарствената форма, физикохимичните свойства (липидна разтворимост или хидрофилност на веществото), както и от интензивността на кръвния поток на мястото на инжектиране.
Лекарствата, приети перорално, се абсорбират, преминавайки през лигавицата на стомашно-чревния тракт, което се определя от тяхната разтворимост в липиди и степента на йонизация. Има 4 основни механизма на абсорбция: дифузия, филтрация, активен транспорт, пиноцитоза.
Пасивната дифузия се осъществява през клетъчната мембрана. Абсорбцията настъпва, докато концентрацията на лекарството от двете страни на биомембраната се изравни. Липофилните вещества (например барбитурати, бензодиазепини, метопролол и др.) се абсорбират по подобен начин и колкото по-висока е тяхната липофилност, толкова по-активно е проникването им през клетъчната мембрана. Пасивната дифузия на вещества се извършва без консумация на енергия по градиент на концентрация.
Улеснената дифузия е транспортирането на лекарства през биологични мембрани с участието на специфични транспортни молекули. В този случай трансферът на лекарството също се извършва по градиент на концентрация, но скоростта на трансфер е много по-висока. Например цианокобаламинът се усвоява по този начин. В дифузията му участва специфичен протеин, гастромукопротеин (вътрешен фактор на Касъл), който се образува в стомаха. Ако производството на това съединение е нарушено, тогава абсорбцията на цианокобаламин се намалява и в резултат на това се развива пернициозна анемия.
Филтрацията се извършва през порите на клетъчните мембрани. Този механизъм на пасивна абсорбция се осъществява без консумация на енергия и протича по концентрационен градиент. Характеристика на хидрофилни вещества (например атенолол, лизиноприл и др.), Както и йонизирани съединения.
Активният транспорт се осъществява с участието на специфични транспортни системи на клетъчните мембрани. За разлика от пасивната дифузия и филтрация, активният транспорт е енергоемък процес и може да възникне срещу градиент на концентрация. IN в такъв случайняколко вещества могат да се конкурират за едно и също транспортен механизъм. Методите за активен транспорт са много специфични, тъй като са се формирали по време на дългата еволюция на тялото, за да задоволят неговите физиологични нужди. Тези механизми са основните за доставка в клетките хранителни веществаи отстраняване на метаболитни продукти.
Пиноцитозата (корпускулярна абсорбция или пенсорбция) също е вид абсорбция с разход на енергия, която може да се извърши срещу концентрационен градиент. В този случай лекарството се улавя и инвагинира. клетъчната мембранас образуването на вакуола, която е насочена към противоположната страна на клетката, където настъпва екзоцитоза за освобождаване на лекарственото съединение.
Свободен Повечето от лекарствата в кръвната плазма са само частично свързани в свободна форма, докато останалата част от свързаната форма на лекарството е свързана с протеини-носители. Това свързване е обратимо и може да се опише със схемата:
В съответствие със схема (2.3) може да се определи степента на свързване лекарствен продуктКак:
Колкото по-висока е степента на свързване, толкова по-малко е свободното лекарство в кръвната плазма и толкова по-малък е терапевтичният ефект, т.к. Лекарство, свързано с протеин-носител, не може да взаимодейства с ефекторни системи (по-специално, рецептори), т.е. действа като депо.
Транспорт на лекарствени вещества - важен процес. В допълнение, различни биологично ниско молекулно тегло активни веществаразпространяват се в тялото, достигайки местата на действие и отделителните органи чрез кръвния поток. Циркулацията на транспортираното вещество в кръвта създава условия за неговото системно действие, като продължителността на това действие често корелира с продължителността на присъствието на лекарството в кръвния поток.
Естеството на взаимодействието на лекарствата с кръвоносните системи определя тяхната фармакологична активност и селективно натрупване в определен орган. Несвързаната фракция на лекарството навлиза в еферентните органи и тъкани и се метаболизира, докато свързаната фракция служи само като резерв за активно вещество. Диаграма на влиянието на протеините носители върху фармакокинетиката на лекарствата е представена на фиг. 2.4.
Ориз. 2.4. Влиянието на транспортните протеини върху фармакокинетиката на лекарствата
Само за редица лекарства има специфични транспортни протеини. Примери за специфични транспортни протеини включват: тироксин-свързващ глобулин за хормони на щитовидната жлеза, транскортин за кортизол, кортикостерон и прогестерон, полов стероид-свързващ глобулин за тестостерон и естрадиол, трансферин за желязо и др.
Повечето лекарства нямат специфични транспортери в кръвната плазма; техните молекули се транспортират чрез свързване с неспецифични транспортни протеиникръвна плазма, предимно албумин. Други неспецифични транспортери могат да бъдат кръвни клетки, главно еритроцити и тромбоцити.
Серумен албумин
Серумният албумин има уникална способност да свързва почти всички екзогенни и ендогенни нискомолекулни вещества, което вероятно се дължи на структурните особености на молекулата. Интересно е да се отбележи, че комплексообразуването на албумин с лекарства води до повишаване на хидрофобността на последните. Това също може да се счита за един от факторите, допринасящи за задържането (отлагането) на лекарства в тялото*.
Неспецифичният характер на свързването на лекарства с албумин не трябва да се разбира така, сякаш образуването на комплекс не зависи от структурата на молекулата на активното вещество. Много често има такава зависимост; понякога въвеждането на полярни групи дори повишава афинитета на лекарствата към албумина, а за бензодиазепините и триптофана взаимодействието със серумния албумин е стереоспецифично. Наличието на полярни остатъци в молекулата на лекарството предизвиква изразено комплексообразуване с молекулата на албумина. В табл 2.2 изброява лекарствени вещества, които, когато се въвеждат в тялото в терапевтични дози, са повече от 80% свързани със серумния албумин.
Серумният албумин има уникална способност да свързва много лекарства с ниско молекулно тегло. Най-малко няколко места за свързване на лекарството са открити в албумина (Таблица 2.3). Веществата, които се свързват на същото място, могат да изместят други съединения, което води до промени в тяхната концентрация в кръвната плазма. Следните са основните места на свързване на човешкия серумен албумин4:
- Мястото, което свързва мастните киселини (олеинова, палмитинова, стеаринова, линолова и други дълговерижни мастни киселини). Тези киселини са неразтворими в кръвната плазма, когато физиологични стойности pH. Свързването на мастните киселини с албумина е важно не само за техния транспорт, но и за стабилността
- Както ще бъде показано в гл. 3, хидрофилните вещества се отстраняват по-лесно от тялото.
албумин: обезмасленият албумин е нестабилен. В албумина са открити няколко места, които свързват мастни киселини в различна степенспецифичност. Вероятно тези региони не могат да свързват други съединения.
- Място на свързване на билирубин. Индиректният билирубин, образуван от разрушаването на хемоглобина, е неразтворим във вода. Неговият транспорт в кръвта се осъществява от албумин, който има няколко места за свързване с него с различна степен на афинитет. Свързването на билирубина с албумина променя конформацията на последния, което води до промяна в неговия афинитет към други транспортирани молекули. Много лекарства (варфарин, сулфонамиди, стероидни хормони, органични багрила, мастни киселини, рентгеноконтрастни средства и др.) могат да изместят билирубина от неговия комплекс с албумин, което повишава концентрацията му в кръвната плазма. Повишена концентрация индиректен билирубинможе да бъде придружено от симптоми на интоксикация и супрахепатална жълтеница.
- Мястото за свързване на варфарин абсорбира много ендогенни нискомолекулни съединения и лекарства. Свързващата способност на мястото има изразена стереоспецифичност, така че L(-)- и R(+)-фенпрокумон имат различен афинитет към това място. Основните лекарства, които се свързват с варфарин-свързващото място са: варфарин, тестостерон, кортизол, хлорфибрат, хомопиримидазолови производни, бромсулталеин, билигност, триотраст.
- Мястото за свързване на индола образува комплекси с триптофан, L-тироксин, бензодиазепинови транквилизатори, ибупрофен и пеницилини. Бензодиазепините могат да изместят други лекарства, както и триптофан, от техния комплекс със серумния албумин, като по този начин повишават концентрацията им в кръвната плазма.
Таблица 2.2. Свързване на някои лекарства с албумин3
|
Лекарство |
Свободна фракция, % |
Лекарство |
Свободна фракция, % |
|
Амитриптилин |
4 |
Натриев тиопентал |
13 |
|
Варфарин |
3 |
Толбутамид |
1 |
|
Дезипрамин |
8 |
Фенилбутазон |
1 |
|
Диазепам |
1 |
Фенопрофен |
1 |
|
Дигитоксин |
10 |
Фенитоин |
9 |
|
Доксициклин |
7 |
Фуроземид |
3 |
|
Имипрамин |
4 |
Хинидин |
11 |
|
Индометацин |
3 |
Хлордиазепоксид |
5 |
|
Клофибрат |
10 |
Хлорпропамид |
4 |
|
Сулфадиметоксин |
10 |
Етакрин киселина |
10 |
|
Сулфинпиразон |
5 |
Таблица 2.3. Лекарства, които взаимодействат с различни областисерумен албумин
|
Място на свързване на билирубин |
Варфарин- свързващ участък |
индол- свързващ участък |
|
Алдостерон |
Билигност |
Диазепам |
|
Бромсулталеин |
Бромсулталеин |
Ибупрофен |
|
Варфарин |
Варфарин |
Индометацин |
|
Хидрокортизон |
кортизол |
Оксазепам |
|
Дезоксикортикостерон |
хлорфибрат |
Производни на пеницилин |
|
Йодипамид |
Производни на хомопиримидазол |
L-тироксин |
|
Кортикостерон |
тестостерон |
Хлордиазепоксид |
|
Сулфонамиди |
Ендографин |
флубипрофен |
|
Естрадиол |
|
|
- Така -
- Най-често лекарствата се свързват със серумния албумин, тъй като съдържанието му в кръвта и капацитетът на свързване са значително по-високи в сравнение с други транспортни протеини - Р-глобулини и киселинни гликопротеини.
- Наблюдава се изразено нарушение на свързването на лекарството с намаляване на концентрацията на албумин в кръвта (хипоалбуминемия).
- лекарствени вещества
лекарство чрез кръвни протеини и химичната структура на лекарственото вещество;
концентрация на лекарственото вещество. Тъй като системите за кръвен транспорт имат ограничен капацитет, прекомерното повишаване на концентрацията на лекарството води до намаляване на степента на свързване, увеличаване на свободната фракция и вероятността от развитие на странични ефекти(фиг. 2.5а);
концентрация на албумин. Колкото по-висока е концентрацията на албумин, толкова повече лекарството се свързва с него (фиг. 2.5b). Хипоалбуминемията води до намаляване на степента на свързване на лекарствата и увеличаване на вероятността от развитие на странични ефекти, особено тези лекарства, чиято степен на свързване е висока (дигитоксин, варфарин, фенитоин и др.);
наличието на други лекарства, които взаимодействат с албумин. Специално вниманиелекарства трябва да се дават с висока степенсвързване с албумин (виж Таблица 2.2), т.к тези лекарства могат да изместят други от свързването с албумина, което може да доведе до промяна в техния ефект 6 7, както и до увеличаване на вероятността от развитие на нежелани реакции;
наличието на вещества от ендогенен произход, които могат да изместят лекарствата от свързването с албумин. На първо място, тези вещества включват мастни киселини и билирубин. Изместването на лекарството от връзката му с албумина води до повишаване на концентрацията на неговата свободна фракция и съответно до вероятността от развитие на странични ефекти.
Възможно е да се изчисли подходящата промяна в дозата на лекарството от първоначалната доза, така че концентрацията на свързаната лекарствена фракция да остане непроменена. Тези изчисления са представени графично на фиг. 2.6. Показаните на фигурата данни са верни, ако приемем линейна връзка между дозата на лекарството и концентрацията му в кръвната плазма.
Резултатите от изчислението (фиг. 2.6) показват, че ако степента на свързване на лекарството с кръвните протеини е около 99%, тогава в случай на хипоалбуминемия дозата му трябва да бъде намалена пропорционално на степента на намаляване на концентрацията на кръвните протеини. В случай на тежка хипоалбуминемия, тези лекарства не трябва да се използват, т.к при тези условия линейната връзка между дозата на лекарството и концентрацията му в кръвната плазма може да бъде нарушена. В допълнение, дори лек излишък на концентрацията на свободната фракция на лекарственото вещество може да доведе до развитие на странични ефекти.
Съдържание на протеин в кръвта, % стандартни стойности
Ориз. 2.6. Приблизителна промяна в дозировката на лекарствата за хипоалбуминемия
Цифрите до линиите показват степента на свързване (СС) на лекарственото вещество с протеините на кръвната плазма. За да се намери желаната доза от лекарствено вещество, е необходимо да се намери степента на хипоалбуминемия по оста X и да се повдигне перпендикулярът от тази точка, докато се пресече с линията, съответстваща на CC на желаното лекарствено вещество. Стойността на получената точка по оста Y ще даде препоръчителната доза от лекарството.
За лекарства, които имат ниска степен на свързване с кръвните протеини, коригиране на дозата е необходимо само в случаи на тежка хипоалбуминемия.
Имайте предвид, че разтворите за заместване на кръвта (декстрани, реополиглюкин и др.) Ви позволяват да възстановите обема на циркулиращата кръв. Те обаче практически нямат транспортна функция.
- Така -
- Основните фактори, определящи степента на комплексно образуване на лекарства с протеини на кръвната плазма, включват: химическа структураи концентрация на лекарството, наличието на други лекарства или ендогенни съединения, които могат да се конкурират за някои места на свързване на албумина.
- Степента на свързване с кръвните протеини се променя с хипоалбуминемия. Най велик клинично значениетова може да е случаят с лекарства, които се свързват с кръвните протеини с повече от 90%. В случай на хипоалбуминемия, дозата на тези лекарства трябва да бъде намалена пропорционално на степента на намаляване на концентрацията на кръвните протеини.
Повечето лекарства се намират в кръвната плазма в подвързана форма. Лекарството, което е в комплекс с протеина, е лишено от фармакологична активност. Само свободната фракция на лекарството има терапевтична активност.
Свободните и свързаните фракции на лекарството са в състояние на динамично равновесие. Степента на свързване с плазмените протеини влияе върху обема на разпределение на лекарството и скоростта на настъпване на терапевтичния ефект.
Основната транспортна система на кръвта е серумният албумин. Може да има конкуренция между лекарства и ендогенни субстрати (мастни киселини, билирубин) за свързване с албумин, което увеличава вероятността от странични ефекти.
