Медиатори на алергични реакции. Механизъм на развитие на алергични реакции

8.1. АЛЕРГИЯ

Алергия (от гръцки. alios- различен, ергон- акт) е типичен имунопатологичен процес, който се развива при контакт с антиген (хаптен) и е придружен от увреждане на структурата и функцията на собствените клетки, тъкани и органи.Веществата, които причиняват алергии, се наричат алергени.

Концепцията за "алергия" е предложена през 1906 г. от австрийски патолог и педиатър Клеменс Пиркеза да определи състоянието на променена реактивност, което той наблюдава при деца със серумна болест и инфекциозни заболявания. Когато се говори за алергично състояние на организма, то често се отъждествява с термините „свръхчувствителност“, „свръхчувствителност“, което означава способността на тялото да реагира болезнено на безвредни за повечето индивиди вещества (полени от треви и дървета, цитрусови плодове, и т.н.). През 1923г А. КокаИ Р. Кукизмисли термина "атопия"(от гръцки атопос- необичайно). В съвременното разбиране алергията включва почти всички имунологично медиирани реакции на свръхчувствителност (реакции тип I, II, III, IV), докато атопията включва клинични форми алергични реакциисамо тип reagin, който се среща при хора със семейна предразположеност към тази патология. По този начин, когато се използва терминът „атопия“, те означават семейна склонност към сенсибилизация към естествени (обикновено инхалаторни) алергени.

В основата на алергиите е сенсибилизация(или имунизация) - Процесът на свръхчувствителност на тялото към определен алерген.С други думи, сенсибилизация

Това е процес на производство на алерген-специфични антитела или лимфоцити. Има сенсибилизация пасивенИ активен 1.

Но сенсибилизацията (имунизацията) сама по себе си не причинява заболяване - само многократният контакт със същия алерген може да доведе до увреждащ ефект.

По този начин, Алергията е качествено изменена (патологична) форма на имунологичната реактивност на организма.В същото време алергиите и имунитетът имат общи свойства:

1. Алергията, подобно на имунитета, е форма на видова реактивност, която допринася за запазването на вида, въпреки че за индивида има не само положително, но и отрицателно значение, тъй като може да причини развитието на заболяване или ( в някои случаи) смърт.

2. Алергията, подобно на имунитета, има защитен характер. Същността на тази защита е локализиране, инактивиране и елиминиране на антигена (алергена).

3. Алергиите се основават на имунни механизмиразвитие - реакцията "антиген-антитяло" (AG + AT) или "антиген-сенсибилизиран лимфоцит" ("AG + сенсибилизиран лимфоцит").

Алергичните заболявания заемат важно място сред заболяванията, които характеризират картината съвременна патология. В повечето страни по света се наблюдава постоянно нарастване на броя на алергичните заболявания, което в някои случаи значително надвишава честотата на злокачествени тумории сърдечно-съдови заболявания. Алергиите в днешно време по същество се превръщат в национално бедствие за много страни по света.

Високата честота на алергии е обратната страна на прогреса, един вид „плащане за цивилизацията“. Замърсяването на биосферата с токсични, дразнещи и сенсибилизиращи вещества, стресът, изразената химизация на условията на труд и живот, злоупотребата с фармакологични агенти допринасят за постоянната напрежение на хомеостатичните механизмис участието на резервните възможности на организма създават почва за

1 Пасивна сенсибилизация се развива в неимунизиран реципиент с въвеждането на готови антитела (серум) или лимфоидни клетки (по време на трансплантация на лимфоидна тъкан) от активно сенсибилизиран донор. Активна сенсибилизациясе развива при навлизане на алерген в тялото поради образуването на антитела и имунокомпетентни лимфоцити при активиране на собствената му имунна система.

неуспешна адаптация,развитие различни заболявания, включително алергични.

Факторите на околната среда, причиняващи масова алергизация на населението в съвременните условия, включват:

1. Масова ваксинация на населението срещу много инфекциозни заболявания (морбили, дифтерия, магарешка кашлица и др.). Известно е, че ваксината срещу коклюш повишава чувствителността на тъканите към хистамин, причинява блокада на β-адренергичните рецептори в бронхиалната тъкан и играе ролята на адювант за синтеза на алергични антитела.

2. Разширяване на практиката на парентерално приложение за медицински цели на серуми, които не се подлагат на инактивиране и неутрализация в стомашно-чревния тракт.

3. Широка миграция на населението към географски зони, нетипични за дадена нация или раса (например, честотата на бронхиалната астма сред канадските ескимоси е значително по-ниска, отколкото сред бялото население, живеещо в същите региони).

4. Всяка година нараства разпространението на прости и сложни химикали, потенциални алергени около хората (лекарства, битова химия, пестициди и хербициди в селско стопанствои т.н.).

5. Влошаване на екологичната ситуация и замърсяване на околната среда (въздух, вода) с химични съединения, които променят спецификата на съществуващите алергени.

Смята се, че средно алергичните заболявания засягат около 10% от населението на света.

8.1.1. Механизми на преход на защитна имунна реакция в алергична (реакция на увреждане)

Не винаги е ясно как наследствената предразположеност към алергии се превръща в заболяване. Следните механизми са от съществено значение:

1. Повишена пропускливост на кожната, лигавичната и хистохематичната бариери, водеща до проникване в организма на антигени, които при нормални условия или не постъпват, или постъпват ограничено. Тези нарушения могат да бъдат както отражение на генетична предразположеност, така и следствие от възпалителни процеси в червата или дихателните пътища.

2. Характеристики на имунния отговор, които се характеризират с дисфункция на имунокомпетентни клетки, нарушение на количеството образувани антитела, дисбаланс на различни класове имуноглобулини.

3. Промени в образуването и съотношението на различни медиатори на имунния отговор, насърчаващи развитието на възпаление (при пациенти с алергии нивото на секреция и освобождаване на провъзпалителни медиатори е повишено в сравнение със здрави хора и производството на анти -възпалителните медиатори са намалени).

4. Повишена чувствителност на периферните тъкани към медиаторите на алергията.

5. Нарушена фагоцитоза.

8.1.2. Критерии за алергично състояние

Условно могат да се разграничат четири групи критерии: генетични, имунологични, функционални и специфични (алергологични).

1. Генетични критерии.Отдавна е известно, че предразположеността към алергични заболявания (особено атопични) може да бъде наследена. Така че, при ангиоедем при родителите, това заболяване се среща при деца в 50% от случаите. Честотата на фамилния алергичен ринит варира от 30 до 80%. Анализът на родословията ви позволява да оцените риска от алергично заболяване. По този начин при пациенти с бронхиална астма в 55,3% от случаите се открива наследствено предразположение към алергични заболявания. Този риск се увеличава значително при наличие на алергични заболявания в роднините на пациента по възходяща, низходяща и съребрена линия, достигайки 80%.

IN последните годиниПроблемът с изучаването на генетичните маркери - рискови фактори за алергични заболявания - става все по-широко разпространен. По-специално се провеждат изследвания за изследване на антигени на системата за хистосъвместимост (HLA антигенна система). По този начин антигените HLA-B13, HLA-B w 21, HLA-B w 35 са значително по-чести при пациенти с бронхиална астма, което увеличава вероятността от нейната поява.

2. Имунологични критерии.Имунният статус на човек е набор от лабораторни показатели, които характеризират количествената и функционалната активност на клетките на имунната система.

Напоследък определянето на маркерния състав на лимфоцитите с помощта на моноклонална технология намери доста широко приложение в имунологичната практика. Изследването на повърхностните антигени на лимфоцитите разкрива намаляване на съдържанието на регулаторни CD4+ Т-лимфоцити (Т-помощници - Th) и цитотоксични CD8+ Т-клетки в кръвта на алергични пациенти.

Наред с това е известно, че повечето хора с алергични заболявания имат повишена концентрация на имуноглобулин (Ig) E в кръвния серум. В тази връзка определянето на концентрацията на общия IgE в кръвта позволява навременното идентифициране на рискова група за конкретно алергично заболяване и може да служи като решаващ критерий за състоянието на алергия. Ниво на IgE над 20 IU/ml при дете се счита за признак на възможно атопично заболяване в зряла възраст. Важен критерий за оценка на алергично патологично състояние е съотношението на специфичните и общите нива на IgE. Този индикатор показва наличието на сенсибилизация.

3. Функционални критерии.Предразполагащите фактори, които под въздействието на външната среда могат да доведат до развитие на алергично заболяване, включват вродени и придобити функционални дефекти: намалена активност на β-адренергичните рецептори при атопия, повишена чувствителност на бронхите към биологично активни вещества (хистамин, ацетилхолин), което допринася за развитието на бронхиална астма. Така, изследване на проби с инхалация на ацетилхолин и други симпатикомиметици при лица с признаци на заплаха от бронхиална астма разкрива променена бронхиална реактивност при повече от 50% и латентен бронхоспазъм при 77% от изследваните.

Друг не по-малко важен признак на алергопатология е хистаминопектичната активност на серума - способността да свързва свободния хистамин (хистаминопексия). Обикновено хистаминопектичната активност на серума е 10-24 mcg/ml. При алергии този показател е значително намален или напълно отсъства.

4. Специфични (алергологични) критерии.Вземането под внимание на горните критерии позволява да се предвиди възможността за развитие на състояние на сенсибилизация в субекта, потвърждава алергичния характер на процеса, но основният критерий, който предоставя информация за етиологията на алергичното заболяване във всеки

В конкретен случай реакцията AG + AT служи като основа за алергологични тестове - тестове за специфична диагностика на алергични заболявания.

За идентифициране на алергопатологията се използва комплекс от методи, включително кожни и елиминационни тестове, алергологични тестове инвитро(радиоалергосорбентен тест, тест на Шели, реакция на дегранулация на мастоцитите, изследвания върху изолирани органи и др.).

Кожните тестове са идентификатори не само на клинично изразена алергия, но и на нейните субклинични (скрити) форми, т.е. индикатор за латентна сенсибилизация.

8.1.3. Етиология на алергичните реакции и заболявания

Веществата, които предизвикват алергична реакция, се наричат алергени.Те могат да бъдат антигени с множество антигенни детерминанти и биологично активни вещества, представляващи смес от антигени (тревен прашец, епидермални частици). Алергените са чужди и често макромолекулни, въпреки че нискомолекулните непълни антигени (хаптени) също могат да имат алергенни свойства, като се превръщат в антигени само след комбиниране с протеини на телесни тъкани (метаболитни лекарства, прости химически вещества- йод, бром, хром, никел). В този случай т.нар комплексни (или конюгирани) антигени,чиято специфичност се определя от спецификата на хаптена. Според химичната си структура алергените са протеини, протеиново-полизахаридни комплекси (серумни, тъканни, бактериални алергени), могат да бъдат полизахариди или съединения на полизахариди с липоиди (алерген от домашен прах, бактериални алергени).

Според произхода си алергените се делят на ендо- и екзоалергени.

Ендоалергени- Това са собствените протеини на тялото. Ендоалергените се делят на естествени (първични) и придобити.

ДА СЕ естествени (или вродени) ендоалергенивключват антигени на тъкани, които обикновено са изолирани от ефектите на имунната система: лещата, нервна тъкан, колоид на щитовидната жлеза, мъжки и женски полови жлези. Те могат да влязат в контакт с имунната система, когато бариерните тъкани са увредени. В този случай те се възприемат като чужди и причиняват алергии. Придобити (вторични) ендоалергенисе образуват от собствените нормални протеини на тялото, които придобиват чужди свойства в резултат на увреждане на тяхната структура от различни фактори на околната среда от инфекциозен и неинфекциозен характер (студ, изгаряне, радиация и др.):

В зависимост от пътя на навлизане в организмаРазличават се екзоалергени:

Респираторни (полени, прах, аерозоли и др.);

Хранителни (хранителни алергени);

Контакт (те включват вещества с ниско молекулно тегло, които могат да проникнат в тялото през кожата и лигавиците. Това са медицински мехлеми, козметични кремове, багрила, смоли и др.);

Парентерално ( лекарстваи отрови от насекоми - пчели, комари и др.);

Трансплацентарно (някои антибиотици, протеинови препарати и др.).

Най-честите етиологични фактори, водещи до развитие на алергии са:

вещества, които повишават имунния отговор, когато се прилагат с антиген или хаптен (например по време на ваксинация), сенсибилизирайки тялото.

В този случай инфекцията, причиняваща възпаление, води до повишена пропускливост на лигавиците и кожата, което от своя страна допринася за проникването на други алергени в тялото и развитието на полисенсибилизация.

2. Прашец от растения.Значително място в общата алергична заболеваемост заема сенната хрема (сезонен ринит, риноконюнктивит) - алергични заболявания, причинени от растителен прашец.В различни региони на Русия сенната хрема засяга от 1 до 5% от населението. Чувствителността на населението към цветен прашец е значително повлияна от регионалните характеристики: разпространението на определени растения, степента на агресивност (алергенност) на цветния прашец на тези растения. По този начин, най-голямата опасност от алергия в Централна Русия се намира в бреза, тимотейка, синя трева, таралеж трева, ливадна власатка и пелин. В териториите Краснодар и Ставропол основният растителен алерген е плевелът - амброзия.

3. Домашен прах.От 4 до 15% от населението е алергично към домашен прах. Съставът на домашния прах е много сложен: включва остатъци органична материя(вълна, коприна, пърхот, пера, цветен прашец), както и отпадъци от пластмаси, синтетични тъкани, различни видове гъбички, бактерии и др. Но основният алергизиращ фактор на домашния прах е микроскопичен акари от семейство Dermatophagoides,които определят алергизиращата му активност.

Важни фактори, влияещи върху разпространението на кърлежите, са температурата и влажността на въздуха. Следователно по-висока чувствителност към кърлежи се наблюдава в райони с влажен и топъл (средногодишен) климат.

4. Отрови на кръвосмучещи насекоми.Такива региони на Русия като Сибир и Далеч на изток. Тежки дълги зими, вечна замръзналост, температурни промени (ежедневни и сезонни) - всичко това създава условия, благоприятни за размножаването в огромни количества на кръвосмучещи насекоми (пясъчни мухи, мушици, комари и др.). Алергията към отровите на кръвосмучещи насекоми причинява тежки алергични реакции под формата на генерализирана ексудативна уртикария, оток на Quincke и треска.

5. Химикали, метали.Стабилният растеж на химическото производство и въвеждането на химикали в ежедневието увеличават вероятността от контакт с химикали със сенсибилизиращи свойства и нарастването на професионалните алергии, причинени от излагане на химични съединения. Най-често срещаните химически алергени включват терпентин, епоксидни смоли, багрила, лакове и др. Значителни контингенти от работници в минната и металургичната промишленост и жителите на големи индустриални региони са изложени на метални алергени. Излагането на метали като хром, никел, кобалт, манган (електрическо заваряване, леярство, минно дело) води до развитие на алергични дерматози и алергични респираторни заболявания. Един от ефектите на биологичното действие на берилий, платина и паладий е сенсибилизацията на тялото.

6. лекарства.През последните години проблемът стана особено актуален лекарствени алергии. Това се дължи на увеличаването на производството и въвеждането в медицинската практика на високоактивни, дългодействащи (адювантни) лекарства.

Възможността за възникване на алергично заболяване при конкретен индивид се определя от естеството, свойствата и количеството (при първи и повторен контакт) на антигена, пътя на навлизането му в тялото, както и характеристиките на реактивността на организма. Алергенът служи само като провокатор, задействащата причина за алергия, чието развитие (или липса на развитие) се определя от състоянието на имунната система и индивидуалната реакция на организма към специфичен антиген. По този начин много хора, които са получили пеницилин, проявяват антитела от различни класове имуноглобулини към този антибиотик, но алергичните реакции към него се развиват само в редица случаи.

8.1.4. Класификация на алергичните реакции

От първите стъпки в изучаването на алергиите при хората (от 1906 г.) се правят опити за създаване на нейната класификация.

Дълго време имаше класификация, предложена през 1930 г. от Кук, според която алергичните реакции се разделят на 2 големи групи:

1. Алергични реакции (свръхчувствителност) незабавен тип.

2. Алергични реакции (свръхчувствителност) от забавен тип.

Класификацията се основава на времето на възникване на реакцията след контакт с алергена: реакции от незабавен тип се развиват след 15-20 минути, реакции от забавен тип - след 24-48 часа.

Тази класификация, разработена в клиниката, не обхваща цялото разнообразие от алергични прояви и следователно е необходимо да се класифицират алергичните реакции, като се вземат предвид характеристиките на тяхната патогенеза.

Първият опит за разделяне на алергичните реакции, като се вземат предвид характеристиките на тяхната патогенеза, е направен от A.D. Адо (1963). Той разделя тези реакции според патогенезата на 2 групи:

1. Истински алергични реакции.

2. Фалшиви алергични реакции(псевдоалергични).

При истински алергични реакции се развива повишена чувствителност (сенсибилизация) към алергена, който първо влиза в тялото. При повторна експозиция (на вече сенсибилизиран организъм) алергенът се свързва с получените антитела или лимфоцити.

Фалшивите алергични реакции възникват при първи контакт с алерген без предварителна сенсибилизация. По външни прояви те само приличат на алергичните, но нямат основния, водещ (имунологичен) механизъм, характерен за истинските алергични заболявания (производство на антитела, сенсибилизирани лимфоцити).

В момента разделението на алергичните реакции се основава на класификация на реакциите на свръхчувствителност според P.G.H. Гел и P.R.A. Кумбс(виж глава 7), според които се разграничават алергичните реакции, развиващи се според I (реагинови, анафилактични), II (цитотоксични), III (имунен комплекс) и IV (клетъчно-медиирани) видове имунни увреждания.

При много алергични заболявания е възможно едновременното развитие на няколко вида реакции на свръхчувствителност. Установяването на водещата е важно за патогенетично базираната терапия. Например при анафилактичен шок се включват механизми от тип I и III, при лекарствени алергии - реакции от тип I, II и III на имунно увреждане.

Алергиите при хората имат изключително разнообразни прояви: бронхиална астма 1, сенна хрема 2, уртикария, оток на Квинке 3, атопичен дерматит 4, анафилактичен шок 5, сер.

1 Бронхиална астма - хронично рецидивиращо заболяване, основано на IgE-зависимо възпаление на дихателните пътища под въздействието на алергени (хранителни, промишлени, лекарствени, епидермални, домашен прах, цветен прашец, антигени на акари и др.), Проявяващо се с хиперреактивност на бронхите, обратимо стесняване на техните лумен, хрипове в белите дробове, кашлица, задух и пристъпи на задушаване.

2 Сенна хрема(от лат. прашец- прашец, остарял - сенна хрема) е алергично (IgE-зависимо) заболяване, което се развива при контакт с растителен прашец, характеризиращо се с остро възпалениелигавиците на дихателните пътища, очите и кожата.

3 Копривна треска- група заболявания, характеризиращи се с възпалителни промени в кожата и / или лигавиците, появата на дифузен или ограничен обрив под формата на сърбящи папули и мехури с различни размери с изразена зона на еритема. Анафилактичен (IgE-медииран - в отговор на храна, лекарства, отрови от насекоми) и анафилактоиден (псевдоалергичен - в отговор на хистамин-съдържащи и хистамин-освобождаващи храни, лекарствени, рентгеноконтрастни вещества, анестетици, домакински химикали, излагане на ултравиолетова радиация, висока или ниска температура, вода, на места на натиск от дрехи, по време на физическа активност, емоционално пренапрежение) форма на заболяването.

Отокът на Quincke се различава от уртикарията чрез участието на подкожната тъкан в патологичния процес.

4 Атопичен дерматит - хронично рецидивиращо алергично (IgE-зависимо) възпаление на кожата, придружено от повишена реактивност (към домакински, епидермални, гъбични, поленови, хранителни алергени) и морфологични промени (по време на обостряне - еритема, подуване, папулозни везикулозни обриви, ексудация; по време на ремисия - сухота, лющене, екскориация, лихенификация).

5 Анафилактичен шок - остра (внезапна) системна алергична реакция, медиирана от IgE, най-често развиваща се при прилагане на пеницилин и други антибиотици, сулфонамиди, витамини, лекарствени серуми, ваксини, рентгеноконтрастни вещества и др., както и след ухапване от насекоми. Характеризира се с падане кръвно налягане, кожни промени (хиперемия, обриви, сърбеж), тежък бронхоспазъм и оток на ларинкса с признаци на задушаване. Подуването на лигавицата и спазмите на гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт са придружени от дисфагия, спазми в корема, диария и повръщане. Възможен е колапс със загуба на съзнание, спиране на дишането, конвулсии и неволно уриниране. Причините за смъртта са бронхоспазъм, остра сърдечно-съдова недостатъчност и мозъчен оток.

заболяване 1, алергични усложнения след ваксинация (треска, хиперемия, подуване, обрив, феномен на Артюс 2).

Наред с независими, чисто алергични заболявания, има заболявания (предимно инфекциозни), при които реакциите на свръхчувствителност се включват като съпътстващи или вторични механизми: туберкулоза, бруцелоза, проказа, скарлатина и редица други.

8.1.5. Обща патогенеза на алергичните реакции

Независимо от вида на увреждането на алергичната реакция, нейното развитие може да бъде разделено на три етапа.

аз Етап на имунни реакции (имунологичен).Започва с първия контакт на тялото с алерген и се състои в образуването на алергични антитела (или сенсибилизирани лимфоцити) в тялото и тяхното натрупване. В резултат на това тялото става сенсибилизирано или свръхчувствително към определен алерген. При повторно влизане в тялото специфичен алергентой се комбинира с антитела (за образуване на комплекс AG + AT) или сенсибилизирани лимфоцити (за образуване на комплекс "AG + сенсибилизиран лимфоцит"), които определят следващия етап на алергичната реакция.

II. Етап на биохимични реакции (патохимичен). Същността му е освобождаване на готови и образуване на нови биологично активни вещества (медиатори на алергията) в резултат на сложни биохимични процеси, предизвикани от комплекси AG + AT или "AG + сенсибилизиран лимфоцит".

1 Серумна болест - имунокомплекс алергично заболяванекоето възниква по време на парентерално приложение с терапевтични или превантивна целсеруми или техните препарати, съдържащи големи количества протеин. Характеризира се с образуването на комплекси AG+AT, които се отлагат в ендотела на кръвоносните съдове и тъкани. Проявява се с висока температура, болки в ставите, еритема и подути лимфни възли. Съществува връзка между количеството приложен серум и тежестта на заболяването.

2 Феноменът на Артус- локална хиперергична възпалителна реакция с тъканна некроза, медиирана от IgG антитела и образуване на AG+AT комплекси, преципитиращи в съдовата стена и тъканите. Може да се появи като усложнение при прилагане на различни серуми, ваксини и лекарства (например антибиотици).

III. Етап на клиничните прояви (патофизиологичен).

Това е отговор на клетките, органите и тъканите на тялото към медиатори, образувани в предишния етап.

8.1.6. Алергични реакции, развиващи се според свръхчувствителност тип I

Алергичните реакции, които се развиват в резултат на имунно увреждане тип I, се наричат атопичен (реагиничен, анафилактичен). Тяхното развитие се характеризира със следните характеристики:

IgE се различава значително по своите свойства от другите антитела (виж Таблица 8-1). На първо място, те са цитотропни (цитофилни), което ги прави трудни за откриване, тъй като не участват в серологични реакции. Смята се, че присъщото свойство на IgE да се прикрепя към клетките и да се фиксира в тъканите е свързано с допълнителните 110 аминокиселини, придобити във филогенезата върху Fc фрагмента на молекулата. Концентрация-

Ориз. 8-2.Патогенеза на алергични реакции от тип I (реагинови, анафилактични)

Таблица 8-1.Биологични свойства на имуноглобулините

Забележка. “+” - наличност; “±” - слабо изразяване, “-” - липса на собственост

Скоростта на IgE в кръвния серум е ниска, тъй като IgE молекулите, синтезирани в регионалните лимфни възли, навлизат в кръвния поток в по-малка степен, тъй като те са фиксирани главно в околните тъкани. Разрушаването или инактивирането на тази част от Fc фрагмента чрез нагряване (до 56 ° C) води до загуба на цитотропните свойства на тези антитела, т.е. те са термолабилни.

Фиксирането на антитела от клетките става с помощта на рецептор, вграден в клетъчната мембрана. Рецепторите за IgE, открити в мастоцитите и базофилите в кръвта, имат най-висока способност да свързват IgE антитела, поради което тези клетки се наричат прицелни клетки от първи ред.Върху един базофил могат да се фиксират от 3000 до 300 000 IgE молекули. Рецепторът за IgE се намира и върху макрофаги, моноцити, еозинофили, тромбоцити и лимфоцити, но техният капацитет на свързване е по-нисък. Тези клетки се наричат прицелни клетки от втори ред(Фигура 8-3).

Ориз. 8-3.Сътрудничество на таргетните клетки и взаимодействие на медиатори на алергични реакции тип I. PCE - еозинофилен хемотаксисен фактор, FCN - неутрофилен хемотаксисен фактор, PAF - тромбоцитен активиращ фактор

Свързването на IgE към клетките е процес, зависим от времето. Оптималната сенсибилизация може да настъпи в рамките на 24-48 часа.

И така, първоначалното навлизане на алерген в тялото чрез сътрудничеството на дендритни клетки, Т- и В-лимфоцити задейства сложни механизмисинтез на IgE, който се фиксира върху целевите клетки. Многократният контакт на тялото с този алерген води до образуването на Ag + Ab комплекс, свързан с повърхността на таргетната клетка чрез IgE молекули. В този случай достатъчно условие за активиране и дегранулация на таргетните клетки е свързването на алергена чрез понес две съседни IgE молекули. Започва II етап на алергичната реакция.

II. На този етап основна роля играят мастоцитите и кръвните базофили, т.е. прицелни клетки от първи ред. Мастни клетки (тъканни базофили)- това са клетки, свързващи се

конец плат. Те се намират главно в кожата, дихателните пътища, по протежение на кръвоносните съдове и нервни влакна. Мастните клетки са големи (10-30 µm) и съдържат гранули с диаметър 0,2-0,5 µm, заобиколени от перигрануларна мембрана. Гранулите от мастни клетки и базофили в кръвта съдържат медиатори: хистамин, хепарин, еозинофилен хемотаксисен фактор (ECF), неутрофилен хемотаксисен фактор (NCF) (Таблица 8-2).

Таблица 8-2.Медиатори на алергични реакции тип I

Образуването на AGA+T комплекса, фиксиран върху повърхността на мастоцит (или кръвен базофил), води до свиване на рецепторните протеини за IgE, клетката се активира и отделя медиатори. Максимално клетъчно активиране се постига чрез свързване на няколко стотици и дори хиляди рецептори.

В резултат на прикрепването на алергена, рецепторите придобиват ензимна активност и се стартира каскада от биохимични реакции. Мембранно свързаните ензими - фосфолипаза С и аденилатциклаза - се активират, като катализират реакциите с образуването съответно на инозитол-1,4,5-трифосфат, 1,2-диацизлицерол и сАМР. Инозитол-1,4,5-трифосфат и сАМР осигуряват фосфорилиране и активиране на Ca 2 +-свързващия протеин калмодулин, който мобилизира Ca 2 + от ендоплазмения ретикулум на клетките в цитоплазмата, в присъствието на който, с участието на сАМР и 1,2-диацилглицерол, протеин киназа С се активира и активира редица други вътреклетъчни ензими, по-специално Са2+-зависима фосфолипаза А2. В същото време, поради Ca 2 + -индуцирано свиване на микротубулите, гранулите се „издърпват“ към плазмената мембрана и 1,2-диацилглицеролът, неговите продукти на разцепване (моноацилглицерол, лизофосфатидилова киселина) и активиране на фосфолипаза А 2 ( лизофосфатидилхолин) причиняват сливането на отлагане на гранули от мастни клетки (или кръвен базофил) със стена от свързани с мембрана тубули и цитоплазмена мембрана, през която се образуват медиатори на гранули (първични) и медиатори, образувани по време на клетъчно активиране (вторични; виж Таблица 8-2 ) се освобождават. Източник

новообразуваните медиатори в таргетните клетки са продукти от разграждането на липидите: тромбоцитен активиращ фактор (PAF), простагландини, тромбоксани и левкотриени.

Трябва да се отбележи, че при псевдоалергични реакции (вж. точка 8.2), дегранулация на мастоцитите и базофилите може да настъпи и под въздействието на неимунологични активатори, т.е. да бъде независим от IgE.

В резултат на освобождаването на хемотаксисни фактори за неутрофили и еозинофили от мастоцитите и базофилите, последните се натрупват около таргетните клетки от първи ред. Неутрофилите и еозинофилите се активират и отделят биологично активни вещества и ензими. Някои от тях също са медиатори на увреждане (например PAF, левкотриени и др.), А някои (хистаминаза, арилсулфатаза, фосфолипаза D и др.) са ензими, които разрушават определени медиатори на увреждане. По този начин еозинофилната арилсулфатаза причинява разрушаването на левкотриените, хистаминазата причинява разрушаването на хистамина. Получените простагландини от група Е намаляват освобождаването на медиатори от мастоцитите и базофилите.

III. В резултат на действието на медиаторите се увеличава пропускливостта на микроциркулаторните съдове, което се придружава от развитие на оток и серозно възпаление. При локализиране на процеса върху лигавиците възниква хиперсекреция. В дихателните органи се развива бронхоспазъм, който заедно с подуване на стените на бронхиолите и хиперсекреция на храчки причинява силно затруднено дишане. Всички тези ефекти се проявяват клинично под формата на пристъпи на бронхиална астма, ринит, конюнктивит, уртикария (хиперемия и мехури), сърбеж по кожата, локален оток, диария и др. Поради факта, че един от медиаторите е PCE, много често алергиите от тип I са придружени от увеличаване на броя на еозинофилите в кръвта, храчките и серозния ексудат.

При развитието на алергични реакции от тип I се разграничават ранни и късни етапи. Ранният стадий се появява през първите 10-20 минути под формата на характерни мехури. Доминира се от влиянието на първичните медиатори, секретирани от мастоцитите и базофилите.

Късният стадий на алергична реакция се развива 2-6 часа след контакта с алергена и се свързва главно с действието на вторични медиатори. Характеризира се с подуване, зачервяване,

удебеляване на кожата, което се образува в рамките на 24-48 часа, последвано от образуване на петехии. Морфологично късният стадий се характеризира с наличие на дегранулирани мастоцити, периваскуларна инфилтрация с еозинофили, неутрофили и лимфоцити. Следните обстоятелства допринасят за края на етапа на клиничните прояви:

а) по време на етап IIIпремахва се увреждащият елемент - алергенът. Активира се цитотоксичният ефект на макрофагите, стимулира се освобождаването на ензими, супероксиден радикал и други медиатори, което е много важно за защита срещу хелминти;

б) благодарение предимно на ензимите на еозинофилите се елиминират увреждащите медиатори на алергичната реакция.

8.1.7. Алергични реакции, развиващи се според тип II (цитотоксична) свръхчувствителност

Причината за цитотоксичните реакции е появата в тялото на клетки с променени компоненти на цитоплазмената мембрана. Цитотоксичният тип имунен отговор играе важна роля в имунния отговор, когато микроби, протозои, туморни или изтекли клетки на тялото действат като антигени. Въпреки това, в условия, когато нормални клеткиорганизмите, под въздействието на увреждащо въздействие, придобиват автоантигенност, този защитен механизъм става патогенен и реакцията се превръща от имунна в алергична. Образуваните автоантитела срещу клетъчните антигени се свързват с тях и причиняват тяхното увреждане и лизис (цитолитично действие).

Основна роля в процеса на придобиване на автоалергични свойства на клетките играе действието върху тях на различни химикали (обикновено лекарства), лизозомни ензими на фагоцитни клетки, бактериални ензими и вируси. Те могат да променят антигенната структура на цитоплазмените мембрани поради конформационни трансформации на антигени, присъщи на клетката, появата на нови антигени и образуването на комплекси с мембранни протеини (в случай, че алергенът е хаптен). Според един от тези механизми може да се развие и автоимунна хемолитична анемия, тромбоцитопения, левкопения и др

кръвопреливане под формата на алергични реакции на кръвопреливане (до многократни кръвопреливания), с хемолитична болест на новородени.

Изключителни руски учени I.I. Мечников, E.S. Лондон, А.А. Богомолец, Г.П. Сахаров. I.I. написа първата си работа върху така наречените клетъчни отрови (цитотоксини). Мечников го публикува през 1901 г.

Реакциите на свръхчувствителност от цитотоксичен тип протичат, както следва:

аз Етап на имунни реакции.В отговор на появата на автоалергени започва производството на автоантитела от класовете IgG и IgM. Те имат способността да фиксират комплемента и да предизвикат неговото активиране. Някои антитела имат опсонизиращи свойства (увеличават фагоцитозата) и обикновено не фиксират комплемента. В някои случаи, след свързване с клетка, настъпват конформационни промени в областта на Fc фрагмента на антитялото, към който след това могат да се прикрепят клетки убийци (К клетки).

II. Етап на биохимичните реакции.На този етап се появяват медиатори, които са различни от тези в реакциите от реагинов тип (виж Таблица 8-3). Има 3 вида на неговото изпълнение:

1. Цитолиза, зависима от комплемента.Комплексите AG+AT, фиксирани върху повърхността на променената клетка, се прикрепят и активират комплемента (по класическия път). Крайният етап на това активиране е образуването на медиатори - компоненти на комплемента: C4b2a3b; C3a; C5a; C567; C5678; C56789, лизиращи клетки.

2. Фагоцитоза.Компонентите на IgG, IgM и S3b комплемента, фиксирани върху променените клетки на тялото, имат опсонизиращ ефект, т.е. насърчават свързването на фагоцитите към повърхността на целевите клетки и тяхното активиране. Активираните фагоцити поглъщат целевите клетки и ги унищожават с помощта на лизозомни ензими (Фигура 8-4).

3. Антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност.Реализира се чрез прикрепване на клетка убиец към Fc фрагмента на антитела от класове IgG и IgM (фиг. 8-5), покриващи променени целеви клетки, последвано от тяхното лизиране с помощта на перфорини и производството на активни кислородни метаболити ( например супероксиден анионен радикал), т.е. Антителата служат като вид "мост" между клетката-мишена и ефекторната клетка. Към ефекта

Tory K клетките включват гранулоцити, макрофаги, тромбоцити, NK клетки (естествени клетки убийци - клетки от лимфоидна тъкан без характерни маркери на Т и В клетки).

Таблица 8-3.Медиатори на алергични реакции тип II

III. Етап на клиничните прояви.Последната връзка на комплемент- и антитяло-зависимата цитотоксичност е увреждане и смърт на клетките, последвано от отстраняването им чрез фагоцитоза. Прицелната клетка е напълно пасивен партньор в акта на лизис и нейната роля е само да разкрие антигена. След контакт с ефекторна клетка, целевата клетка умира, но ефекторната клетка оцелява и може да взаимодейства с други мишени. Смъртта на таргетната клетка се дължи на образуването на цилиндрични пори с диаметър от 5 до 16 nm в повърхностната мембрана на клетката. С появата на такива трансмембранни канали възниква осмотичен ток (водата навлиза в клетката) и клетката умира.

Ориз. 8-4.Патогенеза на алергични реакции II (цитотоксични) тип

Ориз. 8-5.К-клетъчен лизис с Fab и Fc фрагменти на IgG

Ефектът на цитотоксичните антитела обаче не винаги води до увреждане на клетките. В същото време техният брой е от голямо значение. При малко количество антитела, вместо увреждане, е възможно явлението стимулация.

8.1.8. Алергични реакции, развиващи се според тип III (имунен комплекс) свръхчувствителност

Увреждането при този тип свръхчувствителност се причинява от имунните комплекси Ag+AT. Поради постоянен контактКогато човек има някакви антигени в тялото си, постоянно възникват имунни реакции с образуването на комплекси антиген + антиген. Тези реакции са израз на защитната функция на имунната система и не са съпроводени с увреждане. Въпреки това, при определени условия комплексите AG+AT могат да причинят увреждане и развитие на заболяване. Концепцията, че имунните комплекси (IC) могат да играят роля в патологията, е изразена през 1905 г. от K. Pirquet и B. Schick. Оттогава група заболявания, в развитието на които ИР играе основна роля, се наричат ​​имунни комплексни заболявания.

Причинители на заболяванията на имунния комплекс са: лекарства (пеницилин, сулфонамиди и др.), антитоксични серуми, хомоложни γ-глобулини, хранителни продукти (мляко, яйчен белтък и др.), инхалаторни алергени (домашен прах, гъби и др.), бактериални и вирусни антигени, мембранни антигени, ДНК на телесни клетки и др. Важно е антигенът да е в разтворима форма.

Ходът на реакциите на имунните комплекси е както следва (фиг. 8-6):

аз Етап на имунни реакции.В отговор на появата на алерген или антиген започва синтеза на антитела, главно от класовете IgG и IgM. Тези антитела се наричат ​​още преципитиращи антитела заради способността им да образуват преципитати, когато се комбинират със съответните антигени.

Когато антителата се комбинират с антигени, се образуват IC. Те могат да се образуват локално, в тъканите или в кръвта, което до голяма степен се определя от пътищата на навлизане или мястото на образуване на антигени (алергени).

Обикновено ICs се отстраняват от тялото с помощта на системата на комплемента (компоненти C1-C5), червени кръвни клетки и макрофаги.

Ориз. 8-6.Патогенеза на алергичните реакции III (имунен комплекс) тип

Еритроцитите фиксират IR с помощта на CR1 рецептори, предназначени да свързват еритроцитите с C3b фрагмента на комплемента. Свързването с еритроцитите предпазва IR от контакт със съдовата стена, тъй като по-голямата част от еритроцитите следва аксиалния кръвен поток. В далака и черния дроб червените кръвни клетки, заредени с IR, се улавят от макрофаги (чрез Fc рецептори). В тази връзка е очевидно, че наследствените и придобитите дефекти на компонентите на комплемента, както и рецепторния апарат на макрофагите и еритроцитите, причиняват натрупването и циркулацията на IR в тялото с последващото им фиксиране върху съдовата стена и тъканите, провокирайки възпаление . Заедно с това, патогенното значение на ИР се определя от техните функционални свойства и локализацията на реакциите, които предизвикват.

Размерът на комплекса и структурата на решетката зависят от броя и съотношението на молекулите на антигена и антитялото. По този начин големите решетъчни комплекси, образувани при наличие на излишък от антитела, бързо се отстраняват от кръвния поток от ретикулоендотелната система. Утаените, неразтворими IC, образувани в еквивалентно съотношение, обикновено се отстраняват лесно чрез фагоцитоза и не причиняват увреждане, освен в случаите на тяхната висока концентрация или образуване в мембрани с филтрираща функция (в гломерулите, хориоидеята на очната ябълка). Малки комплекси, образувани при излишък на антиген, циркулират дълго време, но имат слаба увреждаща активност. Увреждащият ефект обикновено се причинява от разтворими, малки и средни комплекси, образувани в излишък (900-1000 CD). Те са слабо фагоцитирани и циркулират в тялото дълго време.

Значението на типа антитела се определя от факта, че различните им класове и подкласове имат различни способности да активират комплемента и да се фиксират чрез Fc рецептори върху фагоцитните клетки. И така, IgG 1-3 свързват комплемента, но IgE и IgG 4 не го правят.

С образуването на патогенни ИЦ се развива възпаление на различни локализации. Решаващата роля за IR, циркулираща в кръвта, се играе от съдовата пропускливост и наличието на определени рецептори в тъканите. В този случай алергичната реакция може да бъде обща (напр. серумна болест) или възникват с участието на отделни органи и тъкани в патологичния процес:

кожа (псориазис), кръвоносни съдове (хеморагичен васкулит), бъбреци (лупусен нефрит), бели дробове (фиброзиращ алвеолит) и др.

II. Етап на биохимичните реакции.Под въздействието на IR и в процеса на тяхното отстраняване се образуват редица медиатори, чиято основна роля е да осигурят условия, благоприятстващи фагоцитозата на комплекса и неговото смилане. Въпреки това, при определени условия, процесът на образуване на медиатори може да бъде прекомерен и тогава те имат увреждащ ефект.

Основните медиатори са:

1. Комплемент, при условия на активиране на който различни компоненти и подкомпоненти имат цитотоксичен ефект. Водеща роля играе образуването на С3, С4, С5, които засилват определени компоненти на възпалението (С3b засилва имунната адхезия на IC към фагоцитите, С3а е анафилатоксин, като С4а и др.).

2. Лизозомни ензими, освобождаването на които по време на фагоцитоза увеличава увреждането на базалните мембрани и съединителната тъкан.

3. Кинини, по-специално брадикинин. При възникване на увреждащия ефект на IR се активира факторът на Хагеман, в резултат на което се образува брадикинин от кръвни α-глобулини под въздействието на каликреин.

4. Хистаминът и серотонинът играят голяма роля в алергичните реакции тип III. Техните източници са мастоцитите, кръвните базофили и тромбоцитите. Те се активират от C3a и C5a компонентите на комплемента.

5. Супероксиден радикален анион.

Действието на всички тези основни медиатори се характеризира с повишена протеолиза.

III. Етап на клиничните прояви.В резултат на появата на медиатори се развива възпаление с алтерация, ексудация и пролиферация, васкулит, водещ до появата на еритема нодозум, периартериит нодоза. Могат да възникнат цитопении (напр. гранулоцитопения). Поради активирането на фактора на Hageman и/или тромбоцитите, понякога възниква интраваскуларна коагулация.

Третият тип алергични реакции е водещ в развитието на серумна болест, екзогенен алергичен алвеолит, някои случаи на лекарствени и хранителни алергии, автоимунни заболявания(системен лупус еритематозус и др.). При

значително активиране на комплемента, системната анафилаксия се развива под формата на шок.

8.1.9. Алергични реакции, развиващи се според тип IV (Т-клетъчно медиирана) свръхчувствителност

Тази форма на реактивност се формира в по-късните етапи на еволюцията въз основа на имунологични реакции и възпаление. Тя е насочена към разпознаване и ограничаване на действието на алергена. Имунното увреждане тип IV е в основата на много алергични и инфекциозни заболявания, автоимунни заболявания, отхвърляне на трансплантант, контактен дерматит(контактна алергия), противотуморен имунитет. Прототипът на тази форма на отговор е туберкулинов тест(реакция на Манту), използвана при диагностицирането на туберкулоза. Проявата на тази реакция е относително късна (не по-рано от 6-8 часа по-късно се появява зачервяване на мястото на инжектиране, след което еритемата се увеличава с образуването на възпалителна папула 24-48 часа след инжектирането на антигена (от лат. папула- издутина, пъпка) - инфилтрат с кръгла форма, издигащ се над повърхността на кожата) също ни позволява да го наречем свръхчувствителност от забавен тип (DTH).

Етиология и характеристики на антигенната стимулация по време на ХЗТ.Антигените, които индуцират ХЗТ, могат да бъдат от различен произход: микроби (например патогени на туберкулоза, бруцелоза, салмонелоза, дифтерия, стрептококи, стафилококи), вируси на ваксиния, херпес, морбили, гъбички, тъканни протеини (например колаген), антигенни полимери на аминокиселини, съединения с ниско молекулно тегло. По своята химическа природа антигените, които могат да причинят ХЗТ, като правило са протеинови съединения.

Протеините, които причиняват ХЗТ, се характеризират с ниско молекулно тегло и "слаби" имуногенни свойства. Поради това те не са в състояние да стимулират достатъчно образуването на антитела. Имунологичната реакция по време на ХЗТ има редица отличителни черти. Имунният отговор е насочен не само към хаптена, както е при незабавните реакции, но и към протеина носител, като специфичността към антигена при ХЗТ е много по-изразена, отколкото при незабавните реакции.

Патогенезата на реакциите на свръхчувствителност тип IV има следните особености (фиг. 8-7):

аз Етап на имунни реакции.Антигенът, влизащ в тялото, най-често влиза в контакт с макрофаг, обработва се от него и след това в преработен вид се прехвърля в тимуса, който има рецептори за антигена на повърхността си. Те разпознават антигена и след това, с помощта на интерлевкини, задействат пролиферацията на възпалителни ефекторни Т-клетки с CD4+ и CD8+ фенотипове, както и клетки на паметта, които им позволяват да формират бърз имунен отговор, когато антигенът навлезе отново в тяло.

След едновременното свързване на Т-клетката с антигена и молекулите на основния комплекс на хистосъвместимост (HLA) и последващото „двойно разпознаване” на антигена и HLA продуктите, лимфоцитите започват да пролиферират и се трансформират в бласти.

Ориз. 8-7.Патогенеза на алергични реакции от тип IV (клетъчно-медиирани): GM-CSF - гранулоцитно-макрофагов колониестимулиращ фактор; MVB - макрофагов възпалителен протеин; MCB - протеин хемоатрактант на макрофаги, Th (Т-помощник)- Т-помощник

II. Етап на биохимичните реакции.Антигенната стимулация и бластната трансформация на лимфоцитите се съпровождат от образуването и освобождаването на медиатори - цитокини (лимфокини и монокини), повечето от които са гликопротеини. Медиаторите действат върху таргетните клетки (макрофаги и неутрофили, лимфоцити, фибробласти, стволови клетки костен мозък, туморни клетки, остеокласти и др.), носещи медиаторни рецептори на повърхността си. Биологичният ефект на медиаторите е разнообразен (Таблица 8-4). Те променят клетъчната подвижност, активират клетките, участващи във възпалението, насърчават клетъчната пролиферация и узряване и регулират сътрудничеството на имунокомпетентните клетки.

Таблица 8-4.Медиатори на алергични реакции, медиирани от Т клетки

В зависимост от ефекта, който оказват, медиаторите се разделят на две големи групи:

1) фактори, които потискат функционалната активност на клетките (макрофагов хемоатрактантен протеин, TNF-β);

2) фактори, които повишават функционалната активност на клетките (трансферен фактор; макрофагов възпалителен протеин; митогенни и хемотаксични фактори).

III. Етап на клиничните проявизависи от природата етиологичен фактори тъканта, в която се „разиграва“ патологичният процес. Това могат да бъдат процеси, протичащи в кожата, ставите и вътрешните органи. Възпалителният инфилтрат е доминиран от мононуклеарни клетки (лимфоцити, моноцити/макрофаги). Нарушената микроциркулация на мястото на нараняване се обяснява с повишаване на съдовата пропускливост под въздействието на медиатори (кинини, хидролитични ензими), както и с активиране на системата за коагулация на кръвта и повишено образуване на фибрин. Липсата на значително подуване, така характерно за имунни лезии при незабавни алергични реакции, се свързва с много ограничената роля на хистамина в ХЗТ.

При тип IV свръхчувствителност имунното увреждане се развива в резултат на:

1) директен цитотоксичен ефект на CD4+ и CD8+ Т лимфоцити върху прицелните клетки (TNF-β и комплементът не участват в този процес);

2) цитотоксичният ефект на TNF-β (тъй като действието на последния е неспецифично, не само тези клетки, които са причинили неговото образуване, могат да бъдат увредени, но и непокътнати клетки в областта на неговото образуване);

3) освобождаването на лизозомни ензими по време на фагоцитоза, които увреждат тъканните структури (тези ензими се секретират предимно от макрофаги).

Неразделна част от ХЗТ е възпалението, което се присъединява към имунната реакция чрез действието на медиатори на патохимичния етап. Както при имунокомплексния тип алергични реакции, той е свързан като защитен механизъм, насърчаване на фиксирането, унищожаването и елиминирането на алергена. Въпреки това, възпалението е едновременно фактор за увреждане и дисфункция на органите, където се развива, и играе основна патогенетична роля в развитието на инфекциозно-алергични, автоимунни и някои други заболявания.

8.2. ПСЕВДОАЛЕРГИЧНИ РЕАКЦИИ

В алергологичната практика алергологът все повече трябва да се справя с голяма група реакции, клинично често неразличими от алергичните. Тези реакции се наричат псевдоалергични(неимунологични). Основната им разлика от истинските алергични реакции е липсата на имунологичен стадий, т.е. Антителата или сенсибилизираните лимфоцити не участват в тяхното развитие. Така при псевдоалергиите се разграничават само два етапа - патохимичен и патофизиологичен. В патохимичния стадий на псевдоалергичните реакции се освобождават същите медиатори, както при истинските алергични реакции (хистамин, левкотриени, продукти на активиране на комплемента, каликреин-кининова система), което обяснява сходството на клиничните симптоми.

Основните прояви на псевдоалергичните реакции са уртикария, оток на Quincke, бронхоспазъм и анафилактичен шок.

Според патогенезата се разграничават: видове псевдоалергични реакции:

1. Реакции, свързани с освобождаването на алергични медиатори (хистамин и др.) От мастоцититене в резултат на увреждането им от комплексите AG+AT, а под въздействието на факторите на околната среда

IgE-независимите активатори на мастоцитите включват антибиотици, мускулни релаксанти, опиати, полизахариди, рентгеноконтрастни агенти, анафилатоксини (C3a, C5a), невропептиди (например вещество P), ATP, IL-1, IL-3 и др. може да се активира и под въздействието на механично дразнене (уртикарен дермографизъм) и физически фактори: студ (студова уртикария), ултравиолетови лъчи (слънчева уртикария), топлина и физическа активност (холинергична уртикария). Много храни имат изразен хистамин-освобождаващ ефект, по-специално риба, домати, яйчен белтък, ягоди, горски ягоди и шоколад.

Въпреки това, повишаването на нивото на хистамин в кръвта може да бъде свързано не само с прекомерното му освобождаване, но и с нарушение на инактивирането му от гликопротеините на чревния епител, плазмените протеини (хистаминопексия), еозинофилите и чернодробната хистаминаза и моноаминооксидазна система. Процесите на инактивиране на хистамина в организма се нарушават: при повишаване на пропускливостта на чревната лигавица, при създаване на условия за прекомерно усвояване на хистамин; с излишък от хистамин, навлизащ в червата или образуването му в червата; при нарушения в хистаминопектичната активност на плазмата; с чернодробна патология, по-специално с токсичен хепатит (например, докато приемате туберкулостатично лекарство - изониазид), чернодробна цироза.

В допълнение, псевдоалергични реакции, свързани с освобождаването на алергични медиатори, могат да се развият при лица, които дългосрочно използват инхибитори на ангиотензиноген-конвертиращия ензим (например каптоприл, рамиприл и др.), участващи в метаболизма на брадикинин. Това води до повишаване на съдържанието на брадикинин в кръвта и допринася за развитието на уртикария, бронхоспазъм, ринорея и др.

2. Реакции, свързани с нарушен метаболизъм на полиненаситени мастни киселинипредимно арахидонова киселина. По този начин, когато активността на циклооксигеназата се инхибира, има промяна в метаболизма на арахидоновата киселина в посока на липоксигеназите.

няма начин. В резултат на това се образува излишно количество левкотриени. Развитието на реакции от този тип може да възникне под въздействието на нестероидни противовъзпалителни средства, като аспирин.

3. Реакции, свързани с неконтролирано активиране на комплементапоради наследствен дефицит на инхибитора на първия компонент на комплемента (вроден ангиоедем), както и поради неимунологично активиране на комплемента по алтернативния път под въздействието на отрова на кобра, бактериални липополизахариди, тромболитични агенти, наркотични аналгетици, редица ензими (трипсин, плазмин, каликреин и др.). Активирането на системата на комплемента води до образуването на междинни продукти (C3a, C5a), които причиняват освобождаването на медиатори (предимно хистамин) от мастоцитите, базофилите и тромбоцитите.

Важна е диференциалната диагноза на истинските алергични реакции и псевдоалергиите практическо значение, тъй като тактиката за лечение на пациенти с истински и фалшива алергиякоренно различни.

8.3. АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Обикновено всеки организъм съдържа антитела, В и Т лимфоцити, насочени срещу антигени на собствените му тъкани (автоантигени). Автоантигените се делят на обикновени(те включват най-широката гама от протеини и други макромолекули, от които е изграден човешкото тяло), "секвестиран"(намират се в тъкани, недостъпни за лимфоцитите, като мозъка, очната леща, колоид на щитовидната жлеза, тестисите) и модифициран(т.е. образувани по време на увреждане, мутации, туморна дегенерация). Трябва също да се отбележи, че някои антигени (например миокардни и гломерулни протеини) са кръстосана реакцияпо отношение на някои микробни антигени (по-специално антигени на β-хемолитичен стрептокок). Изследването на автоантитела, насочени срещу автоантигени, направи възможно разделянето им на три групи:

естествени или физиологични(те са мнозинство, не могат да увредят собствените си тъкани при взаимодействие с автоантигени);

"свидетелски" антитела(те съответстват на имунологичната памет по отношение на автоантигени, които някога са се образували в резултат на случайно увреждане на тъканите);

агресивен или патогенен(те могат да причинят увреждане на тъканите, срещу които са насочени).

Наличието на автоантигени, повечето автоантитела и автореактивни лимфоцити сами по себе си не е патологичен феномен. Въпреки това, при наличието на редица допълнителни условия, може да се задейства и постоянно да се поддържа автоимунен процес, който допринася за развитието на имунно възпаление с разрушаване на засегнатите тъкани, образуване на фиброза и образуване на нови кръвоносни съдове, което в крайна сметка води до загуба на функцията на съответния орган. Най-важните допълнителни условия за активиране и поддържане на автоимунния процес са:

Хронични вирусни, прионни и други инфекции;

Проникване на патогени с кръстосано реагиращи антигени;

Наследствени или придобити молекулярни аномалии в структурата на най-важните структурни и регулаторни молекули на имунната система (включително молекули, участващи в контрола на апоптозата);

Индивидуални характеристики на конституцията и метаболизма, предразполагащи към бавния характер на възпалението;

Напреднала възраст.

По този начин автоимунният процес е имунно възпаление, насочено срещу нормални (непроменени) антигени на собствените тъкани и причинено от образуването на автоантитела и автореактивни лимфоцити (т.е. автосенсибилизация).

Условно патогенезата на автоимунните заболявания може да бъде разделена на два етапа: индуктивен и ефекторен.

Индуктивен етаптясно свързано с повреда имунологична автотолерантност.Толерантността към собствените антигени на организма е естествено състояние, при които разрушителната активност на имунната система е насочена само към външни антигени. Процесът на стареене на организма от имунологична гледна точка се дължи на бавното премахване на такава толерантност.

Има няколко механизма, които контролират поддържането на дългосрочна автотолерантност: клонална делеция, клонална анергия и Т-клетъчно медиирана имуносупресия.

Клоново изтриванее форма на централна толерантност, която се образува по време на отрицателна селекция чрез апоптоза на Т-лимфоцити (в тимуса) и В-лимфоцити (в костния мозък), които имат силно специфични антиген-разпознаващи рецептори за автоантигени. Клоналната анергия също е форма централна толерантносткоето е характерно главно за В клетки, които имат BCR към разтворени автоантигени в ниски концентрации. При клонална анергия клетките не умират, а стават функционално неактивни.

Въпреки това, някои Т и В лимфоцити често избягват негативната селекция и при наличие на допълнителни условия могат да бъдат активирани. Това може да бъде улеснено от проникването на патогени с кръстосани антигени или поликлонални активатори, изместване на цитокиновия профил към TH, продължителен възпалителен процес с навлизане в кръвта и тъканите на много медиатори, които могат да модифицират автоантигените в лезията и др. За да се поддържа толерантност, периферните автореактивни Т-лимфоцити трябва да бъдат податливи на апоптоза или да станат анергични под потискащото влияние на Th2 цитокини. Ако механизмите не се включват периферна толерантност,тези. имуносупресия, медиирана от Т клетки, започва развитието на автоимунни нарушения. До голяма степен автоимунната патология (както и туморната прогресия) е дефицит на апоптоза. Описан като смъртоносен наследствено заболяванес дефект в гена, кодиращ Fas, един от специализираните рецептори за индукция на апоптоза, който се проявява като лимфопролиферативен синдром със системни симптоми, типични за автоимунни заболявания. Значителна роля в патогенезата на много форми на автоимунна патология играят бавните вирусни и прионни инфекции, които вероятно могат да променят процесите на апоптоза и експресията на важни регулаторни молекули. Напоследък е изследвана ролята на Th7 в развитието на автоимунни заболявания.

Един от централните аспекти на патогенезата на автоимунните заболявания е наличието на някакви молекулярни аномалии. Например при ревматоиден артрит и редица други патологии е открит дефект в гликозилирането на Fc фрагмента на собствените антитела. IgG класкогато има дефицит на сиалова киселина и галактоза. Анормалните IgG молекули образуват конгломерати една с друга със силни имуногенни свойства, които в-

предизвикват автоимунен отговор. Наличието на молекулярни аномалии в гените, отговорни за синтеза на цитокини от Th2 профил, води до факта, че началото на автоимунния отговор не завършва с възстановяването на автотолерантността.

Автоимунните заболявания често се развиват в така наречените имунологично привилегировани органи (мозък, очна леща, колоид на щитовидната жлеза, тестиси); такива патологии включват множествена склероза, симпатикова офталмия, автоимунен тиреоидит на Хашимото, имунологично безплодие. Когато автоантигените от тези органи се окажат на необичайни места (например поради увреждане на тъканните бариери) и има някакви допълнителни условия за повишаване на тяхната имуногенност (дефицит на Tn2-цитокини, наличие на адюванти и др.), Автоимунният процес се активира.

Ефекторен етапвсеки автоимунен процес протича при един или по-често няколко (II, III, IV или V) типа свръхчувствителност според P.G.H. Гел и P.R.A. Кумбс:

Тип II: автоимунна хемолитична анемия, пернициозна анемия, пемфигус вулгарис, хронична идиопатична уртикария, миастения гравис (Миастения гравис),автоимунен тиреоидит и др.;

Тип III: системен лупус еритематозус, системен васкулитИ

Тип IV: ревматоиден артрит, множествена склероза и др.;

Тип V: имуномедииран диабетТип I, болест на Грейвс и др.

Реакции на свръхчувствителност, развиващи се според тип V (антирецепторни)са вариант на автосенсибилизация, причинена от образуването на антитела към компоненти на клетъчната повърхност (рецептори), които нямат комплемент-фиксираща активност. Резултатът от взаимодействието на антитела, насочени срещу антигенни рецептори, участващи във физиологичното активиране на клетките, е стимулирането на клетките-мишени. Такива реакции се наблюдават, когато клетката е изложена на антитела срещу хормонални рецептори. Най-яркият пример е образуването на тироид-стимулиращи имуноглобулини, които взаимодействат с антигенните структури на рецептора на тироид-стимулиращия хормон.

(TSG), с болест на Грейвс 1 (дифузна токсична гуша - DTG), чиято патогенеза има следните характеристики:

аз Етап на имунни реакции.При болестта на Грейвс, началната фаза на имуносупресия патологичен процессвързан с миграцията и натрупването на зрели дендритни клетки в щитовидната жлеза, които изпълняват функцията на антиген-представящи клетки (APC). Индукторите могат да бъдат антигени от бактериален или вирусен произход, възпаление, реакция на стрес, както и йодсъдържащи лекарства (виж бележката под линия). Процесът на пролиферация и узряване на дендритни клетки в щитовидната жлеза се регулира предимно от грануломоноцитния колониестимулиращ фактор (GM-CSF). В ендозомите на зрелите дендритни клетки се обработва автоантиген, чиято роля при болестта на Грейвс е екстрацелуларният домен на тиреоид-стимулиращия хормонален рецептор (rTSH) (субединица А на молекулата rTSH). След това обработеният автоантиген се свързва с HLA-II молекули и се транспортира до дендритната клетъчна мембрана. В резултат на това се създават условия за включване на CD4+ Т-лимфоцити (Th2) в автореактивния имунен отговор. Взаимодействието между Th2 и дендритните клетки се осъществява с помощта на комплекса TCR/CD3 с участието на адхезионни молекули (ICAM, LFA) и костимулиращи молекули (B7 на APC и CD152 (CTLA-4) на Th2), които взаимодействат чрез свързване на мембранните структури на Т-лимфоцитите и дендритните клетки и, заедно със секрецията на IL-10 от антиген-представящите дендритни клетки, играят ролята на допълнителен сигнал за активиране на Th2.

II. Етап на биохимичните реакции.Активираните CD4+ Т клетки произвеждат цитокини (IL-4, IL-10, IFN-γ), индуциращи

1 Болестта на Грейвс е мултифакторно заболяване, при което генетичните характеристики на имунния отговор се реализират на фона на факторите на околната среда. Заедно с генетична предразположеност (асоциация с хаплотипове HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DQA1 О 501 в европейците, HLA-Bw36 в японските, HLA-Bw46 в китайските; CTLA-4 2 и др.) В патогенезата на болестта на Грейвс се отдава известно значение на психо-емоционалните и екологичните фактори (стрес, инфекциозни и възпалителни заболявания, прием на високи концентрации на йод и йодсъдържащи лекарства), включително „ молекулярна мимикрия” между антигени на щитовидната жлеза и редица стрес протеини, бактериални антигени (Yersinia enterocolitica)и вируси (например херпесната група вируси).

CTLA-4 (цитотоксична Т-лимфоцит-свързана серин естераза 4)- Т-клетъчен рецептор, който инхибира пролиферацията на Т-лимфоцитите и е отговорен за формирането на имунологичен толеранс.

процесът на диференциация на В-лимфоцити в плазмени клетки и тяхното производство на специфични антитела (IgG) към TSH рецептора (AT-rTSH). AT-rTSH се свързва с TSH рецептора и го привежда в активно състояние, задействайки аденилатциклаза, която медиира производството на сАМР, стимулиране на пролиферацията на тироцитите (което води до дифузна пролиферация на жлезата), усвояване на йод от жлезата, синтез и освобождаване на тиреоидни хормони (трийодтиронин - Т 3, тироксин - Т 4).

Има друг начин за иницииране на производството на стимулиращи щитовидната жлеза антитела срещу rTSH. В първия етап CD1 протеините се експресират на повърхността на дендритните клетки, които се разпознават от естествените клетки убийци (NK клетки) и CD8+ Т лимфоцитите. Активираните NK клетки и CD8+ Т клетки произвеждат цитокини (IL-4, IFN-γ), които стимулират експресията на HLA-II, активирането на Th2 лимфоцитите и образуването на хуморален имунен отговор.

Едновременно с образуването на ефекторни лимфоцити се генерират клетки на паметта. Впоследствие, с напредването на патологичния процес, арсеналът от АПК в щитовидната жлеза се разширява благодарение на макрофагите и В-лимфоцитите, които имат способността да активират клетките на паметта. Синтезът на IgG автоантитела става лавинообразен и непрекъснат, тъй като не се блокира от принципа на отрицателната обратна връзка.

III. Етап на клиничните прояви.Клиничната картина на болестта на Грейвс се определя от синдрома на тиреотоксикозата (класическата триада от симптоми - гуша, екзофталм, тахикардия, както и загуба на тегло, изпотяване, нервност, тремор, обща и мускулна слабост, умора и др.). Характерен признакБолест на Грейвс - претибиален микседем 1. При инструментално изследване (ултразвук, сцинтиграфия) се установява дифузно увеличение на щитовидната жлеза и повишено усвояване на радиоактивен йод от жлезата. Данни лабораторни изследванияоткриват наличието на високи концентрации на тиреоидни хормони (Т 3, Т 4) в кръвта. В 70-80% от случаите на болест на Грейвс, заедно с AT-rTSH, високи нива на

1 Претибиален микседем е плътен оток на предната повърхност на краката, имащ вид на асиметрични жълти или червеникаво-кафяви плаки, образувани в резултат на отлагането на кисели гликозаминогликани в кожата, по-специално Хиалуронова киселина; възможен е сърбеж.

антитела срещу тиреоидна пероксидаза (AT-TPO) и тиреоглобулин (AT-TG), които имат цитолитичен ефект.

Клиничните симптоми на автоимунните заболявания се характеризират с хронично прогресиращо протичане с деструктивни прояви в целевите органи.

Има пет патогенетични класа автоимунни заболявания.

клас А.Първичен автоимунни заболяванияс наследствено предразположение. В зависимост от засягането на един или повече органи, този клас се разделя на органоспецифични заболявания (например автоимунен тиреоидит), междинни (например автоимунна патология на черния дроб и стомашно-чревния тракт) и органно неспецифични (колагенози).

клас Б.Вторични автоимунни заболявания (напр. алкохолна цирозачерен дроб, хронична лъчева болест).

Клас C.Автоимунни заболявания, базирани на генетични дефекти на комплемента (например някои форми на наследствена хемолитична анемия).

клас DАвтоимунни заболявания, свързани с бавни вирусни и прионни инфекции (например Вилюев енцефалит, болест на Алцхаймер и др.).

Клас Е.Комбинирани форми.

Диагнозата се основава на идентифицирането на специфични автоантитела и автореактивни Т-лимфоцити (Таблица 8-5), хистологични и други специални изследвания.

Таблица 8-5.Специфични маркери на автоимунни заболявания

Край на масата. 8-5

Лечението на автоимунните заболявания включва опити за възстановяване на автотолерантността, прилагане на противовъзпалителни антимедиаторни лекарства, включително кортикостероиди, и генна терапия.

Когато се развият реакциитеСвръхчувствителност тип I (реакции от незабавен тип, атопични, реагинични, анафилактични) възниква, когато Ag взаимодейства с AT (IgE), което води до освобождаване на биологично активни вещества (главно хистамин) от мастоцитите и базофилите.

Причина за алергични реакциитип I най-често са екзогенни агенти (компоненти на цветен прашец на растения, треви, цветя, дървета, животински и растителни протеини, някои лекарства, органични и неорганични химикали).

Примери за реакции от тип I- сенна хрема, екзогенна (придобита) бронхиална астма, анафилактичен шок. Псевдоалергичните реакции (включително идиосинкразия) също принадлежат към този тип.

Патогенеза.Етап на сенсибилизация. На начални етаписенсибилизация, взаимодействието на Ag (алерген) с имунокомпетентни клетки се осъществява под формата на обработка и представяне на Ag, образуване на клонове на плазмени клетки, специфични за Ag, които синтезират IgE и IgG (при хората, очевидно Тези AT са). фиксирани върху прицелните клетки от първи ред (главно мастоцити), имащи голям брой рецептори с висок афинитет към тях. Именно на този етап тялото става чувствително към този алерген.

Патобиохимичен стадий. Когато алергенът влезе отново в тялото, той взаимодейства с IgE молекули, фиксирани на повърхността на таргетните клетки от първи ред (мастоцити и базофилни левкоцити), което е придружено от незабавно освобождаване на съдържанието на гранулите на тези клетки в междуклетъчно пространство (дегранулация). Дегранулацията на мастоцитите и базофилите има поне две важни последици: Първо, голям брой различни биологично активни вещества влизат във вътрешната среда на тялото, имайки голямо разнообразие от ефекти върху различни ефектори; Второ, много биологично активни вещества, освободени по време на дегранулацията на прицелните клетки от първи ред, активират прицелните клетки от втори ред, от които на свой ред се секретират различни биологично активни вещества.

БАВ, освободени от прицелните клетки от първи и втори ред, се наричат ​​медиатори на алергията. С участието на медиатори на алергия възниква каскада от множество ефекти, чиято съвкупност реализира реакция на свръхчувствителност тип I.

Секреция на медиатори от клеткитеалергиите и прилагането на техните ефекти определят: повишена пропускливост на микроваскуларните стени и развитие на оток на тъканите; нарушения на кръвообращението; стесняване на лумена на бронхиолите, чревен спазъм; хиперсекреция на слуз; директно увреждане на клетките и неклетъчните структури.

Определена комбинация от горните и други ефекти създава оригиналността на клиничната картина на отделните форми на алергия. Най-често сенната хрема се развива по описания механизъм, алергични формибронхиална астма, алергичен конюнктивит, дерматит, гастроентероколит и анафилактичен шок.

Алергични реакции тип 2 (цитотоксични). Етапи, медиатори, механизми на тяхното действие, клинични прояви.

При реакциите на свръхчувствителност тип IIAT (обикновено IgG или IgM) се свързват с Ag на клетъчната повърхност. Това води до фагоцитоза, активиране на клетки убийци или медииран от комплемента клетъчен лизис. Клинични примеривключват кръвни лезии (имунни цитопении), белодробни и бъбречни лезии в синдрома Гудпасчър,остро отхвърляне на трансплантант, хемолитична болест на новороденото.

Прототипът на алергия тип IIе цитотоксична (цитолитична) реакция на имунната система, насочена към унищожаване на отделни чужди клетки – микробни, гъбични, туморни, инфектирани с вируси, трансплантирани. Въпреки това, за разлика от тях, при тип II алергични реакции, първо, собствени клеткитяло; второ, поради образуването на излишък от цитотропни медиатори на алергията, това клетъчно увреждане често става генерализирано.

Причинител на алергични реакции тип IIнай-често срещаните са химикали с относително малко молекулно тегло и хидролитични ензими, които се натрупват в излишък в междуклетъчната течност, както и реактивни кислородни видове, свободни радикали, пероксиди на органични и неорганични вещества.

Тези (и много вероятно други) агенти причиняват един общ резултат - те променят антигенния профил отделни клеткии неклетъчни структури. В резултат на това се формират две категории алергени.

Променени протеинови компоненти на клетъчната мембрана.

Променени неклетъчни антигенни структури.

Патогенеза .Етап на сенсибилизация

Комитираните Ag B лимфоцити се трансформират в плазмени клетки, които синтезират IgG подкласове 1, 2 и 3, както и IgM. Тези AT класове могат да се свързват с допълнителни компоненти.

Ig специфично взаимодействат с променени антигенни детерминанти на повърхността на клетките и неклетъчните структури на тялото. В този случай се реализират зависимите от комплемента и антитялото имунни механизми на цитотоксичност и цитолиза:

Както може да се види, при алергични реакции от тип II чуждите антигени не само се неутрализират, но също така се увреждат и лизират

(особено с участието на комплемент-зависими реакции) собствени клетки и неклетъчни структури.

Патобиохимичен стадий

Комплемент-зависими реакции. Цитотоксичността и цитолизата се осъществяват чрез нарушаване на целостта на цитолемата на прицелната клетка и нейната опсонизация.

Нарушаването на целостта на мембраната на целевата клетка се постига чрез активиране на системата на комплемента под въздействието на комплекса "AT + Ag".

Цитолизата възниква поради опсонизация на целевите клетки с помощта на фактори на комплемента, както и IgG и IgM.

По подобен начин могат да бъдат увредени неклетъчни структури и базални мембрани, върху които е фиксиран чужд Ag.

Антитяло-зависимата клетъчна цитолиза протича без прякото участие на фактори на комплемента.

Директен цитотоксичен и цитолитичен ефект се упражнява от клетки, които имат ефект на убийство: макрофаги, моноцити, гранулоцити (главно неутрофили), естествени клетки убийци, Т-убийци. Всички тези клетки не са сенсибилизирани от Ag. Те осъществяват своето убийствено действие чрез контакт с IgG в областта на Fc фрагмента на АТ. В този случай FaB фрагментът на IgG взаимодейства с антигенната детерминанта на целевата клетка.

Клетките убийци реализират своя цитолитичен ефект чрез секреция на хидролитични ензими, генериране на реактивни кислородни видове и свободни радикали. Тези агенти достигат повърхността на таргетната клетка, увреждат я и я лизират.

Наред с антигенно променените клетки, нормалните клетки също могат да бъдат увредени по време на реакциите. Това се дължи на факта, че цитолитичните агенти (ензими, свободни радикали и др.) Не се „инжектират“ специално в клетката-мишена, а се секретират от клетките убийци в междуклетъчната течност в близост до нея, където се намират други антигенно непроменени клетки. Последното е една от характеристиките, които отличават този видалергична реакция от имунно-насочена цитолиза.

Етап на клиничните прояви. Описаните по-горе цитотоксични и цитолитични реакции са в основата на образуването на редица клинични синдроми от алергичен характер: така наречените "лекарствени" цитопении (еритро-, левко-, тромбоцитопения); агранулоцитоза; алергични или инфекциозно-алергични форми на нефрит, миокардит, енцефалит, хепатит, тиреоидит, полиневрит и др.

Клиничната изява на алергичните реакции тип I се причинява от биологично активни вещества, отделяни от мастоцитите и базофилите в кръвта по време на процеса на тяхната дегранулация.

Всички медиатори, освободени от мастоцитите, се разделят на първични и вторични. Първичните медиатори се произвеждат в клетките преди дегранулацията и се съхраняват в гранули. Най-важните от тях включват хистамин, серотонин, хемотактини на еозинофили и неутрофили, протеази и хепарин.

Вторичните медиатори се синтезират след антигенно активиране на клетките. Те включват фактор на активиране на тромбоцитите, левкотриени, простагландини, брадикинини, цитокини: IL-1, TNF-α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-β, GM-CSF. В различните тъкани и анатомични зони концентрациите и спектърът на първичните и вторичните медиатори, съдържащи се в мастоцитите, не са еднакви.

Медиатори, секретирани от мастоцитите и базофилите в кръвта.

Хистамин. Образуван в резултат на декарбоксилиране на аминокиселината хистидин, той съставлява около 10% от съдържанието на гранулите. Ефектът му се забелязва още в първите минути след активирането на мастоцитите. Има 3 вида хистаминови рецептори: H1, H2 и H3. Те имат различно разпределение в тъканите и медиират различни ефекти при взаимодействие с хистамин. Биологичните ефекти, наблюдавани при алергичните реакции, са свързани главно с действието на хистамина върху H1 рецепторите. Клинично тези ефекти се проявяват чрез намаляване на гладката мускулатура на бронхите и червата, повишаване на пропускливостта на венули и увеличаване на секрецията на слуз. Взаимодействието на хистамина с Н2 рецепторите води до повишаване на съдовата пропускливост, тяхното разширяване и стимулиране на секрецията на екзокринните жлези. Свързването на хистамин с Н2 рецепторите на мастоцитите и базофилите потиска тяхната дегранулация и освобождаването на възпалителни медиатори.

Левкотриени и простагландини. Тези медиатори са метаболити на арахидоновата киселина. Биологичните ефекти, причинени от тези вещества, са много по-силни и по-дълготрайни от тези, медиирани от хистамин. Левкотриените и простагландините причиняват бронхоспазъм, повишават съдовата пропускливост, повишават секрецията на слуз и причиняват агрегация на тромбоцитите.

цитокини. Цитокините, произведени от мастоцитите и базофилите, са фактори, които поддържат локалното възпаление, както и фактори в локалната концентрация на неутрофили, еозинофили и базофили. IL-4 повишава секрецията на IgE от В клетките. IL-5 повишава еозинофилната активност. Високите концентрации на TNF-α могат да доведат до шок по време на системна анафилаксия.

Има два основни класа химични медиатори, отговорни за незабавните реакции на свръхчувствителност. Предварително съществуващи или първични медиатори са молекули, които вече са се натрупали в гранулите на мастоцитите и базофилите и започват да се секретират в естриацелуларната среда веднага след като клетката влезе в контакт с антигена. Тези медиатори са представени

четири основни типа молекули: 1) вазоактивни амини - хистамин, серотонин, 2) хемотаксични фактори за гранулоцитите, 3) ензими, 4) протеогликани - хепарин (в мастните клетки) и хондроитин сулфат (в базофилите). Вторичните медиатори са молекули, синтезирани de novo, след като мастоцитите, баеофилите или други възпалителни клетки влязат в контакт с антиген. Вторичните медиатори са представени главно от липидни производни и включват левкотриени и тромбоцит-активиращ фактор.
Мишените на един от основните медиатори на алергични лезии - хистамин - са гладката мускулатура, кръвоносните съдове, някои екзокринни жлези и левкоцитите. Събитията, водещи до развитието на различни форми на алергични реакции, се развиват на няколко етапа (фиг. 16.1). Един алергичен организъм вече има мастоцити, сенсибилизирани със специфични IgE антитела. Предварителната сенсибилизация настъпи при първоначалния контакт с алергена и нямаше последствия под формата на развитие на реакционно състояние. Същият алерген, при повторно навлизане в тялото, взаимодейства с вече съществуващ IgE. Напречен съединител

Ориз. 16.1. Участие на pctaltion при алергични реакции.
В резултат на взаимодействието на алергена със специфични IgE антитела, предварително съществуващи върху мастоцитите, започва активното освобождаване на хистамин от гранулите. Хистамин, взаимодействащ с рецептори на гладкомускулни клетки и/или клетки съдов ендотел, реализира своя патогенетичен ефект

Комбинацията на алергена с IgE осигурява навлизането на Caa+ в клетката, в резултат на което клетката се активира и се освобождава хистамин от вътреклетъчните гранули. Медиаторът взаимодейства със съответните Н1 и Н2 рецептори, присъстващи в прицелните клетки. Основната проява на патогенетичния ефект на хистамина е рязкото свиване на гладките мускули. Такова свиване е отговорно по-специално за бронхоспазъм при астма или анафилактичен шок. Ефектът на хистамина върху съдова системасе проявява главно в увреждане на епителните клетки. Те се стесняват под въздействието на хистамин, излагайки съдова стена, което насърчава повишената пропускливост на големи молекули в екстраваскуларната област.
Патогенетичен ефект върху тялото, подобно на хистамина, се упражнява от друг медиатор - серотонин. При хората активността на това съединение се наблюдава само по отношение на тромбоцитите и клетките на тънките черва.
Хемотаксичните фактори, освободени от гранулите на мастоцитите, осигуряват приток на гранулоцити и неутрофили в мястото на развитие на реакцията.

Реакцията на алергена с алергични антитела, фиксирани върху мастоцитите или базофилите, както вече беше съобщено, води до активиране на тези „биохимични лаборатории“ и освобождаване на биологично активни вещества от тях. Всички основни последващи промени в организма са свързани с действието на тези биологично активни вещества - медиатори на алергията.Някои от тях (например хистамин, хепарин, серотонин, еозинофилни и неутрофилни хемотактични фактори) се съдържат в гранулите на мастоцитите и се освобождават почти моментално. Това са т.нар „предварителни медиатори“.Други (например простагландини, левкотриени) изискват много минути и дори часове за тяхното образуване и освобождаване. Това са т.нар "формиращи медиатори".

I. S. Gushchin предлага да се разделят всички AR медиатори в HBT на 3 групи: 1. Хемотактични медиатори (еозинофилен алергичен хемотактичен фактор (ECFA), неутрофилен хемотактичен фактор (NCF), левкотриени (LT), простагландин D 2 (PGD 2) и др. ); 2. Медиатори на тъканно увреждане и възстановяване (множество ензими, хепарин); 3. Вазоактивни и контрактилни медиатори (хистамин, LT, тромбоцитен агрегационен фактор (PAF), PG).

На клетъчно ниво AR се свързва с нарушена калциева хемостаза. Взаимодействието на алергена с антителата води до отваряне на калциевите канали и навлизането на калциеви йони в клетките. Това активира синтеза на cGMP в клетките и потиска синтеза на cAMP. В мастоцитите калциевите йони засилват свиването на актомиозиновите филаменти и микрофиламенти, което активира механизмите на движение и близостта на гранулите до цитоплазмената мембрана и насърчава дегранулацията на мастоцитите. По-голямата част от алергичните прояви (спазъм на гладката мускулатура, хиперсекреция на слуз, освобождаване на биологично активни вещества) се основават на калциево-зависими процеси.

Важна последица от Ig E-медиираното активиране на МС е образуването активна формафосфолипаза А 2, която от своя страна причинява разцепването на арахидоновата киселина от фосфолипидите на клетъчната мембрана. Свободната арахидонова киселина претърпява бърз метаболизъм по два метаболитни пътя: първо, под влиянието на ензима циклооксигеназа, от нея се образуват простагландини (по-специално PGD 2 и PGF 2 a), и второ, под влияние на ензима липоксигеназа, тя се образува се превръщат в прекурсори на семейството левкотриени. Това е още по-важно, защото увредените клетки не разрушават LT и не произвеждат PGI 2 (простациклин) и други релаксанти.

Неспецифичните стимули също могат да „задействат“ мастоцитите - стафилококов протеин, компоненти на комплемента (C-3, C-5), интерлевкини, продуцирани от Т-лимфоцити (по-специално IL-3), вещество P, моноцитни цитокини, PAF.

Най-важният медиатор на алергиите е хистаминът.В тялото този биогенен амин се намира главно в мастоцитите и базофилите. Извън тези клетки се откриват само следи от хистамин. В MCs cGMP повишава, а cAMP инхибира освобождаването на хистамин. Фармакологичното действие на хистамина се медиира чрез 3 вида клетъчни рецептори. Два вида от тези рецептори участват в AR - Н1 и Н2 рецептори. Чрез H1 рецепторите хистаминът предизвиква свиване на гладката мускулатура на бронхите и червата (набраздените мускулни рецептори не са чувствителни към хистамин); повишава съдовата пропускливост, предизвиква свиване на кръвоносните съдове в белите дробове, повишава вътреклетъчното съдържание на cGMP, повишава секрецията на лигавичните жлези на носа, предизвиква хемотаксис на еозинофилите и неутрофилите. H1 рецепторите се блокират от класическите антихистамини. Стимулирането на Н2 рецепторите повишава образуването на слуз в дихателните пътища и секрецията на стомашните жлези, повишава вътреклетъчното съдържание на сАМР, инхибира хемотаксиса на еозинофилите и неутрофилите и инхибира медиираното от IgE освобождаване на медиатори от базофилите и MCs на кожата. От страна на кожата, типично клинични проявленияефектите на хистамина са сърбеж и мехуро-хиперемична реакция, в дихателните пътища - оток на лигавицата и хиперсекреция на слуз в носа, спазъм на гладката мускулатура и хиперпродукция на слуз в бронхите, в стомашно-чревния тракт - чревни колики, хиперсекреция на пепсин, солна киселина и слуз в стомаха, в сърдечно-съдовата система - спад на кръвното налягане и нарушения на сърдечния ритъм.

Серотонинът е един от вазоактивните медиатори на алергията. Той причинява рязък спазъм на артериолите, което може да доведе до лошо кръвообращение.

AR реагира бавно на силни контрактилни невротрансмитери активно веществоалергии (MDV-A), който потиска смес от различни левкотриени. По бронхоконстриктивна активност превъзхожда 100-1000 пъти хистамина. Подобно на хистамина, MDV-A повишава секрецията на слуз в дихателните пътища. Това вещество е основната причина за бронхоспазъм по време на бронхиална астма. Поради нарушаване на калциевата хомеостаза под въздействието на MDV-A гладкомускулните клетки губят способността си да се отпускат. Това може да доведе до продължителни (часове) астматични състояния.

От простагландините, PGD 2 има изразена биологична активност. в незначителни количества, когато се прилага интрадермално, реакция на мехури-хиперемия. PGD ​​​​2 също има силен бронхоконстриктивен ефект, няколко порядъка по-голям от този на хистамина.

Един от най-важните медиатори на AR е факторът на тромбоцитната агрегация (активиране).Той се образува не само в мастоцитите и базофилите, но и в еозинофилите, неутрофилите и макрофагите. PAF предизвиква активиране на тромбоцитите (тук е най-активният агент), неутрофилите и моноцитите; има хемотаксични свойства спрямо неутрофилите; предизвиква реакция на мехури-хиперемия, когато се прилага интрадермално; предизвиква спазъм на гладката мускулатура на червата и бронхите; е силно хипотензивно средство, но може да предизвика спазъм на коронарните и кожни съдове, брадикардия и сърдечна аритмия. Част от ефектите на PAF се обясняват с индиректното му действие чрез активиране на тромбоцитите и освобождаване на междинни медиатори от тях.

Участието на МС в контрола на имунния отговор може да се осъществи не само поради действието на гореспоменатите известни медиатори, но и поради освобождаването на интерлевкини (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6) и фактор на туморна некроза (TNF), секретиран от MCs с тяхната Ig E-медиирана стимулация.

Водеща роля в развитието на късната фаза на АР играят медиаторите, секретирани от еозинофилите.Основата на еозинофилните гранули се състои от протеинови съединения - така нареченият „основен протеин с основни свойства“ (GBP), иначе се нарича „голям основен протеин“ (LBP); катионен протеин на еозинофилите (CBE) и др. Еозинофилите също са способни да синтезират медиатори от мембранен произход (LT, PAF). Еозинофилните ензими осигуряват инактивирането на GBT медиаторите. Това, заедно със способността на еозинофилите да фагоцитират имунни комплекси, е защитната роля на еозинофилите. Въпреки това HBOT на еозинофилите в големи дозиможе да има мощен увреждащ ефект върху епитела на лигавиците, съдовия ендотел, ендокарда и други тъкани. Известно е например, че персистиращата еозинофилия при бронхиална астма води до тежко разрушаване на бронхиалната лигавица. Освен това концентрацията на HBO в храчките на пациентите е десет пъти по-висока от минималната концентрация, която причинява разрушаване на ресничестия епител на бронхите и нарушаване на микроциркулацията. Ето защо високата еозинофилия трябва да се разглежда като доказателство за преобладаване на разрушаването над защитни реакциихарактерни за еозинофилите.

Макрофагите играят важна роля в персистирането на алергичното възпаление. Те секретират цитокини (IL-1, PAF, LT), които привличат еозинофилите и мастоцитите и провокират освобождаването на различни медиатори.

Медиаторите на алергичните реакции от забавен тип (DTH) са лимфокини,произведени от Т-лимфоцити (IL-2, трансформиращ растежен фактор, хемотаксисен фактор, инхибиторен фактор на миграцията, бласт трансформиращ фактор, лимфотоксин, интерферон и др.). В момента са описани повече от две дузини от тях. Лимфоцитите нямат способността да фагоцитират. Тяхното влияние върху развитието на АР се определя изцяло от отделяните от тях биологично активни вещества.