Vědecká elektronická knihovna. Karcinogeneze - proces karcinogeneze Jak se nazývá počáteční stadium karcinogeneze?

Cílem karcinogenních agens fyzikální povahy je také DNA. Je povoleno také přímá akce na DNA, nebo prostřednictvím prostředníků – unikátních mediátorů karcinogeneze.
Ty zahrnují volné radikály kyslíku, lipidy a další organické a anorganické látky.
První fází fyzické karcinogeneze je iniciace růstu nádoru. Spočívá v přímém nebo nepřímém působení činitelů fyzikální povahy na DNA. To způsobí buď poškození jeho struktury ( genové mutace chromozomální aberace) nebo epigenomické změny. První i druhý může vést k aktivaci protoonkogenů a následné nádorové transformaci buňky.
Druhou fází jsou propagace. V této fázi dochází k expresi a modifikaci onkogenu normální buňka k rakovině. V důsledku po sobě jdoucích cyklů proliferace vzniká nádor.

Proměna

Navzdory velkému množství karcinogenů a rozmanitosti klinických forem nádorového bujení je zřejmé, že na buněčné úrovni dochází k obecné přirozené změně – přeměně normálního genetického programu v program vzniku nádorových atypií.
Nádorová transformace je založena na přetrvávajících změnách DNA.
V tomto případě se program růstu nádoru stává fragmentem celkového programu realizovaného buňkou, zakódovaného v jejím genomu.
Jediný konečný výsledek působení karcinogenů různé povahy (chemické, biologické, fyzikální) na buňky a v důsledku toho jejich nádorová přeměna, která zajišťuje narušení interakce onkogenů a antionkogenů v buněčném genomu. Stimulace exprese onkogenu karcinogeny a/nebo deprese antionkogenů zajišťuje nádorovou transformaci buněk.

Onkogeny a protoonkogeny

Virové onkogeny a buněčné geny, které řídí buněčný cyklus a proliferaci, mají jak podobnosti, tak i důležité rozdíly. V tomto ohledu se mluví o protoonkogenech a onkogenech.
Proto-onkogen je gen normálního genomu, který se podílí na buněčné proliferaci. Produkty exprese protoonkogenů jsou v mnoha případech důležité pro normální buněčnou diferenciaci a interakce buňka-buňka. V důsledku somatických mutací se protoonkogen může stát onkogenní. V tomto případě lze ke jménu protoonkogenu přidat předponu c (od buněčného); virové homology jsou označeny předponou v (od virového).
Onkogen je jedním z genů, který za normálních podmínek (tedy jako protoonkogen) kóduje protein zajišťující proliferaci a diferenciaci buněčných populací (proteinkinázy, GTPázy, jaderné proteiny, růstové faktory). Gen c-erbB tedy kóduje receptor epidermálního růstového faktoru a gen erbA kóduje receptor steroidního hormonu. V nádorových DNA virech onkogeny kódují normální virové proteiny; Onkogeny však mohou vyvolat - pokud jsou mutovány nebo aktivovány retroviry - maligní růst.
Bylo identifikováno mnoho onkogenů (například ras jge (nádory Měchýř); p53, mutantní gen na chromozomu 17 (normálně zapojený do opravy genových defektů indukovaných UVR). Mutace p53 jsou zodpovědné za rozvoj rakoviny prsu, děložního čípku, vaječníků a plic; RET je důležitý pro morfogenetické procesy v embryogenezi a je exprimován v maligních C-buňkách (produkujících kalcitonin) štítné žlázy a buňkách feochromacytomu.
Maligní účinky onkogenů mohou být zesíleny retroviry, tzv. „skákacími“ geny a mutacemi.
Onkogeny se nacházejí v některých DNA nádorových virech. Jsou nezbytné pro replikaci viru (transformující gen).
Onkogeny také zahrnují virové nebo retrovirové geny, které způsobují maligní degeneraci hostitelské buňky, ale nejsou nezbytné pro replikaci viru.

Supresory nádorů

Transformované (nádorové) buňky se nekontrolovaně a neomezeně dělí. Onkosupresory neboli antionkogeny (například protein p53) inhibují jejich proliferaci.
Protein p53 je jedním z nejdůležitějších regulátorů buněčného cyklu. Tento protein se specificky váže na DNA a inhibuje růst buněk ve fázi G1. Registruje různé signály při působení na buňku ( virová infekce, hypoxie) a stav jeho genomu (aktivace onkogenů, poškození DNA). Když jsou nepříznivé informace o stavu buňky, p53 blokuje buněčný cyklus, dokud nejsou poruchy odstraněny. V poškozených buňkách se obsah p53 zvyšuje. To dává buňce šanci opravit DNA blokováním buněčného cyklu. Při vážném poškození iniciuje p53 buněčnou sebevraždu – apoptózu. Nádory (téměř 50 %) jsou doprovázeny mutacemi genu p53. Přitom navzdory možná porušení genomu (včetně změn v počtu chromozomů), buňky nevstupují do apoptózy, ale vstupují do kontinuálního buněčného cyklu. Repertoár mutací genu p53 je široký. Vedou k nekontrolované proliferaci buněk u rakoviny tlustého střeva, jater, plic, jícnu, prsu, gliových nádorů mozku a nádorů lymfoidního systému.
U Li-Fromenyho syndromu je za vysoký výskyt karcinomů odpovědná vrozená vada v p53.
Protein p26 se váže na proteiny cyklin a Cdk (z anglického cyclin dependent protein kinase - cyclin-dependent protein kinase) a blokuje vstup buňky do S-fáze cyklu. Stanovení p27 se využívá v diagnostice rakoviny prsu. Pokles jeho hladiny je prognosticky nepříznivým znakem.

Fáze karcinogeneze

Bez ohledu na konkrétní příčinu nádorové transformace buňky, histologickou strukturu a lokalizaci nádoru v procesu onkogeneze se běžně rozlišuje několik: obecné fáze:

1. V první fázi karcinogeny chemické, fyzikální a biologické povahy interagují s protoonkogeny a antionkogeny (supresory tumoru) normálního buněčného genomu.
2. Ve druhém stadiu je v důsledku této interakce potlačena aktivita nádorových supresorů a protoonkogeny jsou transformovány na onkogeny. Exprese onkogenu je nezbytnou a postačující podmínkou pro transformaci normální buňky v buňku nádorovou.
3. Ve třetí fázi dochází v důsledku potlačení aktivity nádorových supresorů a exprese onkogenů k syntéze onkoproteinů a realizaci jejich účinků (přímo nebo za účasti enzymů buněčného růstu a jejich receptorů). Od tohoto okamžiku získává genotypově změněná buňka nádorový fenotyp.
4. Ve čtvrté fázi se nádorová buňka začne nekontrolovatelně množit, což vede ke vzniku novotvaru (nádorového uzlu).

Atypie transformovaných buněk

Společným charakteristickým znakem transformovaných buněk je nádorová atypie. Nádorové atypie se projevují velkým množstvím znaků charakterizujících růst, strukturu, metabolismus a funkci buněk. Atypie buněčného růstu je charakterizována:

♦ proliferační atypie – výrazné zvýšení počtu dělicích se buněk. U normálních buněk to není více než 5 % a u nádorů je počet dělicích se buněk 40–60 % (u některých nádorů až 100). Zvýšení počtu dělících se buněk vede k rychlému nárůstu hmoty solidního nádoru nebo celkového počtu buněk (například leukemických buněk) u hemoblastóz. Mezi projevy atypie buněčného růstu patří:
1. Atypie buněčného dělení.
2. Atypie buněčného zrání.
3. Invazivní růst.
4. Metastáza.
5. Opakování.

♦ atypie diferenciace, která spočívá v částečném nebo úplném potlačení procesu zrání (diferenciace) nádorových buněk;

♦ invazivní růst, charakterizovaný pronikáním nádorových buněk do okolní normální tkáně. V kombinaci s jejich zničením. Mezi příčiny invazivního růstu patří:
1. Snížená mezibuněčná adheze.
2. Oslabení vlastností kontaktní inhibice buněk. Snížení (3-6x ve srovnání s normální tkání) adhezních sil mezi nádorovými buňkami a v důsledku toho oddělení buněk od nádorového uzlu. Důvodem je:
nedostatek adhezních molekul v mezibuněčném prostoru a na povrchu nádorových buněk (například kadheriny, kateniny, laminin, fibronektin, vitronektin);
zvýšená hydrolýza organických molekul mezibuněčné látky enzymy uvolňovanými nádorovými a jinými buňkami.
1. Produkce faktorů buňkami, které stimulují jejich pohyb.
2. Přítomnost chemotoxinů v okolních tkáních.
3. Zvýšené elektrostatické odpuzování článků. To je charakterizováno zvýšením záporného náboje vnější povrch nádorových buněk v důsledku fixace negativně nabitých radikálů na něm a snížení obsahu kationtů (Ca2+, Na+ atd.). To přispívá k jejich elektrostatickému odpuzování od sebe navzájem a od nádorového uzlu.
4. Schopnost buněk améboidního pohybu. To je usnadněno změnou fyzikálně-chemických vlastností cytolematu (například snížení povrchového napětí) a cytosolu (usnadněný přechod ze stavu gelu do stavu solu a naopak).
5. Syntéza velkého počtu receptorů pro ligandy adhezních molekul, včetně mezibuněčného fibronektinu, lamininu bazálních membrán a extracelulární matrix, kolagenu, vitronektinu. To podporuje přichycení buněk novotvaru k nebuněčným strukturám a pohyb po jejich povrchu.

♦ metabolická atypie (biochemická), která spočívá ve významné změně všech typů metabolismu:
atypie metabolismu nukleových kyselin (v nádoru je zvýšená syntéza DNA a RNA) v důsledku exprese onkogenů a dalších genů nádorové buňky. To je usnadněno:
o snížení obsahu histonů a dalších jaderných proteinů, které působí jako supresory syntézy DNA;
o zvýšení kinetické aktivity DNA a RNA polymeráz a dalších enzymů metabolismu nukleových kyselin.
atypie metabolismu bílkovin, která se projevuje:
o zvýšené začlenění aminokyselin do proteosyntetických reakcí (fenomén „nádoru „dusíkové pasti“);
o zintenzivnění syntézy různých tříd proteinů (strukturních, enzymů, onkoproteinů a dalších) při současném snížení nebo zastavení syntézy řady dalších proteinů (například histonů);
o změnách antigenního profilu nádorů. To je způsobeno modifikacemi makromolekul proteinů. Metabolické poruchy u novotvarů na jedné straně zajišťují realizaci většiny ostatních projevů jejich atypií, které jsou základem progresivního nádorového růstu, a na druhé straně přispívají k aktivaci obranných mechanismů organismu proti blastomu, výskytu antigenů v nádorové buňky, které nejsou charakteristické pro normální autologní buňky.
atypie metabolismu sacharidů. Metabolismus sacharidů v nádorech je charakterizován řadou znaků:
o aktivaci reakcí transportu a využití glukózy buňkami blastomu (fenomén „carbohydrate-trap tumor“). V tomto případě jsou odhaleny 3 důležité vzorce metabolismu glukózy v nádorových buňkách: o několikanásobné zvýšení zahrnutí glukózy do reakcí glykolýzy; o odstranění jevu inhibice glykolytické oxidace glukózy za aerobních podmínek (negativní Pasteurův efekt). To je způsobeno poklesem aktivity cytoplazmatické glycerofosfátdehydrogenázy se současnou významnou aktivací laktátdehydrogenázy. V tomto ohledu se kyselina mléčná intenzivně hromadí v nádorových buňkách; O absenci fenoménu aktivace spotřeby glukózy v procesu tkáňového dýchání při oxygenaci nádorových buněk, který je charakteristický pro normální buňky, o snížení relativního podílu tkáňového dýchání při resyntéze ATP. Pokud normální tkáňové dýchání zajišťuje tento proces o 80-85%, pak u nádorů - pouze o 10-15%; o zintenzivnění procesu přímé oxidace sacharidů v pentózo-fosfátovém cyklu.

příčiny:
1) zvýšení obsahu a/nebo aktivity glykolytických enzymů v cytosolu;
2) zvýšení účinnosti transportních mechanismů glukózy v nich.

Důsledky:
1) poskytování energie pro výrazně intenzivnější procesy zpracování plastů;
2) významné zvýšení odolnosti buněk novotvaru vůči hypoxii a hypoglykémii, a tedy zvýšení jejich přežití;
3) aktivace reakcí pentózofosfátového cyklu podporuje syntézu pentóz nezbytných pro syntézu nukleových kyselin.
♦ atypický metabolismus lipidů se projevuje:
významné zvýšení využití IVH a cholesterolu (nádor jako „lapač lipidů“);
aktivace syntézy lipidových struktur buněk;
zintenzivnění procesů peroxidace lipidů.

příčiny:
1) zvýšení aktivity a/nebo obsahu enzymů metabolismu lipidů v nádorových buňkách;
2) potlačení a/nebo vyčerpání antioxidačních obranných faktorů v nádorech.
Změny v metabolismu lipidů u novotvarů jsou zaměřeny na poskytnutí energie a plastické podpory pro zesílené anabolické procesy a reakce pro syntézu struktur rychle se dělících blastomových buněk. Takové abnormality v nádorech jsou často kombinovány s inhibicí rozvoje aterosklerotických změn ve stěnách krevních cév u pacientů s rakovinou.

♦ atypie výměny iontů a vody. U novotvarů dochází k nadměrné (ve srovnání s normálními autologními tkáněmi) akumulaci řady iontů a vody a také ke změně poměru jednotlivých iontů jak v cytosolu blastomových buněk, tak v mezibuněčné tekutině. Například v tkáni řady nádorů se zvyšuje [K+] a [Cu2+]. Spolu s tím dochází ke snížení hladiny vápníku a u některých blastomů - hořčíku, zinku a dalších.

příčiny:
1) defekty ve struktuře buněčných membrán;
2) změny v aktivitě a obsahu iontových transportních enzymů (například pokles aktivity Na+, K+-ATPázy atd.);
3) zvýšit osmotický tlak v nádorových buňkách;
4) destrukce buněk.
Odchylky v povaze výměny iontů a vody v novotvarech přispívají k realizaci dalších typů atypií: růstu, funkce a struktury. To zase zvyšuje adaptabilitu nádoru.
♦ atypie metabolismu vitamínů. Zvláštnosti metabolismu vitamínů v nádorové tkáni nebyly dostatečně prozkoumány.

Projevy:
1) mnoho vitamínů je intenzivně zachycováno buňkami blastomu. Předpokládá se, že vitamíny v nádoru se používají jako prekurzory různých koenzymů (jako v normálních buňkách), stejně jako substráty metabolismu a plastických procesů, které zajišťují intenzivní růst a dělení buněk blastomu;

2) různé nádory jsou „past“ vitamín rozpustný v tucích E. Má antioxidační aktivitu díky své schopnosti neutralizovat volné radikály a pomáhá stabilizovat buněčné membrány. Zřejmě jde o jeden z mechanismů zvyšování odolnosti nádorových buněk vůči cytotoxickým vlivům.

Obecné známky metabolických atypií. Kromě výše uvedených znaků jednotlivých oblastí metabolismu se novotvary obecně vyznačují některými obecné projevy metabolické atypie. Mezi nejvýznamnější z nich patří následující:

♦ Aktivní začlenění aminokyselin, lipidů, sacharidů, iontů a dalších látek do metabolismu nádorů (nádor jako „metabolická past“). To poskytuje významné zvýšení (v důsledku intenzivní proliferace buněk blastomu) plastických procesů potřebné látky a energie.

♦ Převaha anabolických reakcí nad katabolickými v novotvaru.

♦ Ztráta specializace novotvarových buněk ve srovnání s normálními - diferencovanými. To je způsobeno zastavením (nebo narušením) syntézy v nádorových buňkách řady enzymů důležitých pro normální metabolismus (například glycerofosfátdehydrogenázy, která vede k dominanci glykolytické resyntézy ATP).

♦ Snížená účinnost lokální regulace metabolismu na základě mechanismu zpětné vazby.

♦ „Únik“ metabolismu novotvarů před systémovými – neurogenními a hormonálně – regulačními vlivy. To poslední je způsobeno zejména významné změny receptorový a postreceptorový aparát pro regulaci metabolismu v blastomových buňkách.

♦ Přechod nádorových buněk na archaičtější verze regulačních mechanismů: autokrinní (intracelulární řízení metabolických reakcí pomocí látek produkovaných buňkou samotnou) a parakrinní (řízení pomocí cytokinových látek produkovaných sousedními buňkami).
Obecně tyto a další projevy metabolických atypií v nádoru vytvářejí podmínky pro výrazné zvýšení jeho „konkurenceschopnosti“ a přežití v organismu.

Atypie funkcí. Typicky jsou funkce novotvarů sníženy a/nebo kvalitativně změněny, méně často jsou zvýšeny.
Příznaky hyperfunkce jsou často pozorovány jako samostatné rakovinné buňky a nádory obecně. Obvykle mluvíme o nedostatečné produkci jakýchkoli látek pro potřeby těla. Řada hormonálně aktivních novotvarů žláz s vnitřní sekrecí tedy syntetizuje hormony v přebytku. Tyto nádory zahrnují feochromocytomy, kortikosteromy a aldosteromy (nádory kůra nadledvinek), inzulinom (nádor b-buněk slinivky břišní), rakovina štítné žlázy, příštítných tělísek a dalších žláz s vnitřní sekrecí.
Některé nádory vykazují znaky, které nejsou charakteristické pro normální autologní tkáně. Špatně diferencované buňky karcinomu žaludku tedy někdy začnou produkovat kolagen a buňky rakoviny plic někdy začnou produkovat hormony adenohypofýzy nebo biogenní aminy. To je způsobeno expresí genů v nádorových buňkách, které programují syntézu proteinů specifických pro jiné buněčné typy než nádorové buňky.
Atypie funkce nádorů tedy způsobuje narušení činnosti tkání a orgánů, které postihují, a také poruchu vitálních funkcí organismu přenášejícího nádor. Když to vezmeme v úvahu, onkologie vyvinula myšlenku nádorového onemocnění.

Metastáza

Metastáza je jedním z fatálních projevů atypie nádorového bujení - přesun blastomových buněk do vzdálenosti od hlavního (mateřského) uzlu a vznik nádoru téhož histologická struktura v jiné tkáni nebo orgánu.

Rozlišují se následující cesty metastáz:
♦ Lymfogenní (s průtokem lymfy lymfatické cévy). Tohle je nejvíc častá cesta metastázy nádorů, zejména karcinomů. Dokonce i s malá velikost novotvary, je možné přenést její buňky lymfatickými cévami a fixovat je v regionálních a vzdálených lymfatických uzlinách.

♦ Hematogenní (s krví proudící krevními cévami). Nejčastěji takto metastázují sarkomové buňky.

♦ Tkáň nebo implantace. Metastáza tímto způsobem nastává, když se nádorová buňka dostane do kontaktu s povrchem normální tkáně nebo orgánu (například když se rakovina žaludku dostane do kontaktu s povrchem pobřišnice nebo rakovina plic s pohrudnicí); při implantaci blastomových buněk umístěných v tělesných tekutinách, například břišní, pleurální dutina, v mozkomíšním moku atd., na povrchu orgánů, respektive břišní a hrudní dutiny, míchy a mozku.

♦ Smíšená cesta – metastázy podél několika cest současně nebo postupně.

Fáze metastázy

Fáze lymfo- a hematogenních metastáz jsou následující:
♦ Separace maligní buňky od nádoru a její invaze do stěny lymfatické nebo krevní cévy (intravaginace).
♦ Embolie - cirkulace v lymfatických a cévy nádorová buňka s její následnou implantací na vnitřní povrch endotelu cévní stěny. Tato fáze metastáz nastává v důsledku působení několika faktorů:
Snížená účinnost protibuněčných mechanismů protinádorové obrany organismu.
Stínění antigenů nádorových buněk fibrinovým filmem vytvořeným na jejich povrchu.
♦ Invaze nádorových buněk do cévní stěny a dále do okolní tkáně (extravasace).
Následně nádorové buňky proliferují a tvoří další nádorový uzel – metastázu.
Metastázy jsou charakterizovány orgánovou selektivitou metastázy. Buňky rakoviny plic tedy častěji metastázují do kostí, jater a mozku; rakovina žaludku - ve vaječnících, tkáních pánevního dna; rakovina prsu - v kostech, plicích, játrech. Tento tropismus metastázy je určen následujícími faktory:
♦ specifičnost metabolismu v orgánu;
♦ rysy lymfatického a krevního zásobení;
♦ nízká účinnost mechanismů antiblastomové rezistence;
♦ pozitivní chemotaxe.

Recidiva novotvaru je jeho opakovaný vývoj stejné histologické struktury na stejném místě po jeho odstranění nebo zničení. Příčinou tohoto procesu jsou nádorové buňky zůstávající ve tkáni během neúplné odstranění novotvary, nebo v souvislosti s předchozí realizací jednotlivé buňky blastom do okolní normální tkáně.

Je také možné zavést do genomu normální buňky v růstové zóně novotvaru segment DNA obsahující onkogeny z těch, které byly zničeny během chirurgické odstranění nebo chemo- a radiační terapie blastomové buňky. Re-vývoj nádory se často vyznačují zrychleným růstem. Je to důsledek na jedné straně poškození lokálních tkání při operaci či jiném zásahu a na druhé straně snížení účinnosti faktorů systému imunobiologického dozoru.

Progrese nádoru

Změny v genomu vedoucí k přeměně normální buňky na buňku nádorovou jsou pouze prvním stupněm k další modifikaci genomu. V genetickém programu, který se stal nádorem, neustále dochází ke změnám, které jsou založeny na následujících mutacích. Ukazuje se toto:

♦ fenotypové změny biochemických, morfologických, elektrofyziologických a funkčních charakteristik nádoru;
♦ změny různých vlastností blastomových buněk, které se vyskytují nezávisle na sobě, protože mutace každého jednotlivého genu jsou autonomní;
♦ načasování změn vlastností různých blastomových buněk, které se velmi liší. Proto se jejich znaky objevují a mění bez jakékoli pravidelné chronologie;
♦ skutečnost, že při progresi nádoru vznikají buněčné klony s velmi odlišnou kombinací vlastností (fenomén klonální selekce blastomu). V tomto ohledu se různé subklony buněk stejného novotvaru mohou od sebe značně lišit;
♦ modifikace v genomu nádorových buněk, které jsou dědičné, tzn. přenášeny do dceřiných buněk.
Progrese nádoru je tedy geneticky fixovaná, zděděná nádorovou buňkou a nevratná změna jednu nebo více vlastností buněk.
Proces progrese nádoru přispívá k vysoké adaptabilitě novotvarů a vytváří podmínky pro zvýšení stupně jejich atypií a následně i malignity.
Interakce mezi nádorem a tělem probíhá za účasti všech fyziologických systémů - nervového, endokrinního, imuno-biologického dozoru, krevního oběhu a dalších.

Výsledek interakce mezi nádorem a tělem se může projevit:
♦ smrt blastomových buněk. To je vidět nejčastěji. V těle jsou tyto buňky zpravidla okamžitě detekovány a zničeny za účasti faktorů imunobiologického kontrolního systému;
♦ latentní „spící“ stav nádorových buněk, které se dělí a tvoří relativně malý klon, který nemá stroma. Jejich trofismus je zajištěn difúzí látek z mezibuněčné tekutiny a zpravidla nenapadají okolní normální tkáň. Proto je tato forma nádorového růstu označována jako neinvazivní („rakovina in situ“). Tento stav může přetrvávat řadu let. Může skončit buď smrtí blastomových buněk (s aktivací imunobiologického kontrolního systému), nebo zintenzivněním jeho růstu – získáním schopnosti pronikat do okolních tkání a metastázovat;
♦ progresivní tvorba novotvaru se zvýšením stupně jeho atypie.

V tomto případě se rozlišují následující:
Místní efekty novotvary:
1) invazivní růst, stlačování a ničení okolních normálních tkání, narušení mikrohemo- a lymfatické mikrocirkulace, což vede k rozvoji tkáňového nebo orgánového selhání;
2) tvorba a uvolňování metabolitů do mezibuněčné tekutiny, biologicky účinné látky(hormony, růstové faktory, enzymy, imunosupresiva atd.), které mohou způsobit dysfunkci orgánů;
3) potlačení aktivity lokálních faktorů imunobiologického kontrolního systému (fagocytární buňky, lymfocyty, lysozym, interferrony atd., což přispívá k progresi nádorového růstu a rozvoji zánětu).
Systémový vliv novotvaru se projevuje rozvojem řady obecných nespecifických syndromů (paraneoplastických):
1) kachexie;
2) imunopatologické stavy.
Kachexie u onkologických pacientů je charakterizována celkovou slabostí a výrazným úbytkem hmotnosti. Její důvody:
♦ vstřebávání metabolických substrátů nádorovými buňkami, což výrazně narušuje látkovou výměnu v organismu;
♦ intoxikace těla produkty rozpadu nádoru a okolních tkání;
♦ nadměrná tvorba nádorových nekrotických faktorů makrofágy a monocyty, což zvyšuje katabolismus lipidů v těle, proto se také nazývá kachektin;
♦ ztráta chuti k jídlu v důsledku nádorové intoxikace a duševní deprese pacientů;
♦ syndrom bolesti(při rozpadu nádoru stlačuje okolní tkáně nebo do nich vrůstá);
♦ krvácení z dezintegrující tkáně novotvaru nebo arozivních cévních stěn v důsledku infiltrace nádoru;
♦ poruchy výživy, trávení a vstřebávání látek v žaludku a/nebo střevech se vznikem nádorů nebo jejich metastáz.
Imunopatologické stavy. Často se vyvinou pacienti s rakovinou různé infekce kvůli přítomnosti zvláštního syndromu získané imunodeficience.

příčiny:
♦ Antigenní přetížení imunitní systém různé proteiny vznikající při rozpadu nádorů.
♦ Imunosupresivní účinek nadbytku glukokortikoidů zjištěných během růstu nádoru (který je spojen s rozvojem stresového stavu).
♦ Zvýšená aktivita T-supresorů při růstu některých nádorů (např. hepatomů).
♦ Nedostatek substrátů nezbytných pro proliferaci a diferenciaci imunocytů.
U pacientů s rakovinou se také vyskytují další imunopatologické stavy: alergické reakce, onemocnění imunitní autoagrese, patologická tolerance.

Jiné paraneoplastické syndromy:

♦ Psychoneurologické syndromy (psychózy, demence, neuropatie, neurotrofické poruchy).
♦ Endokrinopatie, které jsou důsledkem narušení tvorby, inkrece a účinku hormonů vylučovaných jak hormonálně aktivními nádory, tak endokrinními žlázami nepostiženými blastomem.
♦ Trombohemoragické syndromy.
♦ Anémie.

Bez ohledu na konkrétní příčinu nádorové transformace buňky, histologickou strukturu a lokalizaci nádoru lze v procesu karcinogeneze rozlišit několik: obecné fáze:

1) V první fázi karcinogeny chemické, fyzikální nebo biologické povahy interagují s protoonkogeny a antionkogeny (supresory nádorů) genomu normální buňky.

Protoonkogeny– specifické geny normálních buněk, které pozitivně řídí procesy proliferace a membránového transportu.

Vlivem mutací dochází u protoonkogenů k tzv. aktivaci, která přispívá k jejich přeměně na onkogeny, jejichž exprese způsobuje vznik a progresi nádorů. Protoonkogen se může změnit v onkogen, pokud je v něm nahrazen byť jen jeden z 5000 nukleotidů. V současnosti je známo asi sto protoonkogenů. Narušení funkcí protoonkogenů způsobuje jejich přeměnu na onkogeny a podporuje nádorovou přeměnu buňky.

2) Ve druhé fázi karcinogeneze (v důsledku působení karcinogenu na genom) je aktivita antionkogenů potlačena a protoonkogeny jsou transformovány na onkogeny. Následná exprese onkogenu je nezbytnou a postačující podmínkou pro transformaci nádoru.

Antionkogeny– geny potlačující buněčné dělení. Jsou známy asi dvě desítky z nich, které působí jako inhibitory signálů regulujících růst v buňce, a tím brání možnosti neregulované proliferace. Proto se má za to, že antionkogeny negativně regulují proliferaci.

Inaktivace antionkogenů způsobená jejich mutacemi (bodové mutace a delece) vede k nekontrolovanému růstu buněk. K vypnutí antionkogenu jsou zapotřebí dvě mutace v obou jeho alelách (protože antionkogeny jsou recesivní), zatímco k přeměně protoonkogenu na aktivní onkogen stačí pouze jedna (dominantní) mutace.

Přítomnost první mutace v jedné z antionkogenních alel predisponuje ke vzniku nádoru, a pokud je taková mutovaná alela zděděna, pak k transformaci nádoru stačí druhá mutace.

3) Ve třetí fázi karcinogeneze dochází v souvislosti s expresí onkogenů k jejich syntéze a realizací jejich účinků (přímo nebo za účasti buněčné faktory růst a receptory pro ně) onkoproteiny. Od tohoto okamžiku získává genotypově změněná buňka nádorový fenotyp.

4) Čtvrté stadium karcinogeneze je charakterizováno proliferací a nárůstem počtu nádorových buněk, což vede ke vzniku novotvaru (nádorového uzlu).

Potenciálně karcinogenní látky samy o sobě nádorové bujení nezpůsobují. V tomto ohledu se nazývají prokarcinogeny nebo prekarcinogeny. V těle procházejí fyzikálními a chemickými přeměnami, v jejichž důsledku se stávají skutečnými, konečnými karcinogeny.

Existují dvě vzájemně související fáze chemické karcinogeneze: zahájení a propagaci.

Ve fázi zahájení konečný karcinogen interaguje s geny, které řídí buněčné dělení a zrání (protoonkogeny). V tomto případě dochází buď k mutaci protoonkogenu (genomový mechanismus změny genetického programu), nebo k jeho regulační derepresi (epigenomický mechanismus). Protoonkogen se mění v onkogen. Tím je zajištěna nádorová transformace buňky. A přestože taková buňka ještě nemá nádorový fenotyp (říká se jí „latentní“ nádorová buňka), proces iniciace je již nevratný. Iniciovaná buňka se stává nesmrtelnou (nesmrtelnou). Je zbavena tzv. Hayflickova limitu: přísně omezený počet dělení (v savčí buněčné kultuře obvykle asi 50).

Přednáška z patologické fyziologie

téma Karcinogeneze.

Karcinogeneze je proces vývoje nádorů jakéhokoli typu. Poslední stádium nádorového bujení s viditelnými projevy se nazývá malignita (malignita). Obecné příznaky malignity:

1. Buňka získává schopnost nekontrolované, neomezené reprodukce a dělení

2. Hyperplazie souběžně s nekontrolovaným dělením buněk, je pozorováno porušení diferenciace, zůstává nezralá, mladá (tato vlastnost se nazývá anaplazie).

3. Autonomie (nezávislá na těle), od podnětů, které řídí a regulují životně důležité procesy. Čím rychleji nádor roste, tím jsou buňky zpravidla méně diferencované a tím výraznější je autonomie nádoru.

4. Benigní nádor charakterizované porušením proliferace, nedochází k porušení diferenciace s růstem benigního nádoru, buňky jednoduše zvyšují počet, odtlačují nebo mačkají okolní tkáně. A pro zhoubné nádory Nádorové buňky, které se vyznačují takzvaným infiltrativním růstem, klíčí (jako rakovinné buňky) a ničí okolní tkáň.

5. Schopnost metastázovat. Metastázy jsou buňky, které se mohou stát hematogenními, lymfogenní cestou se šíří po celém těle a tvoří ložiska nádorového procesu. Metastázy jsou známkou maligního nádoru.

6. Nádorová tkáň má negativní vliv na organismus jako celek: intoxikace způsobená produkty metabolismu nádorů a rozpadu nádorů. Nádor navíc připravuje tělo o potřebné živiny, energetické substráty a plastové komponenty. Kombinace těchto faktorů se nazývá rakovinová kachexie(vyčerpání všech systémů podpory života). Nádorový proces je charakterizován patologickou proliferací (nekontrolovaným dělením buněk), poruchou diferenciace buněk a morfologickými, biochemickými a funkčními atypiemi.

Atypie nádorových buněk je charakterizována jako návrat do minulosti, tedy přechod k více starodávným, více jednoduchými způsoby metabolismus. Existuje mnoho znaků, které odlišují normální buňky od nádorových:

1. Morfologické atypie. Hlavní věc je změna buněčné membrány:

U nádorových buněk se zmenšuje kontaktní plocha, snižuje se počet nexů - kontaktů, které zajišťují adhezi buněčných membrán, mění se složení membránových glykoproteinů - zkracují se sacharidové řetězce. V buňce se začínají syntetizovat embryonální proteiny, které jsou pro zralé buňky neobvyklé, a zvyšuje se množství fosfotyrosinů. To vše vede k porušení vlastností kontaktní inhibice, zvýšení lability a tekutosti membrány. Normálně se buňky, které se dostanou do vzájemného kontaktu, přestanou dělit (probíhá samoregulace procesu dělení). V nádorových buňkách vede nedostatek kontaktní inhibice k nekontrolované proliferaci.

Biochemické atypie. Atypie energetického metabolismu se projevuje převahou glykolýzy, starší metabolické dráhy. U nádorových buněk je pozorován negativní Pasteurův efekt, to znamená, že intenzivní anaerobní glykolýza při změně anaerobních podmínek na aerobní neklesá, ale zůstává (zvýšená glykolýza v nádorových buňkách určuje jejich vysokou míru přežití v hypoxických podmínkách). Nádor aktivně absorbuje živiny. Je pozorován fenomén substrátových pastí, který spočívá ve zvýšení afinity enzymu k substrátu (glukóze), v nádorových buňkách se aktivita hexokináz zvyšuje 1000x. Nádorové buňky jsou také proteinové pasti, což také vede ke kachexii.

Převaha glykolýzy vede ke zvýšení koncentrace kyseliny mléčné v nádorových buňkách je charakteristická acidóza vedoucí k narušení vitálních funkcí vlastní buňky (zóna nekrózy se obvykle nachází v centru nádoru).

Atypie v regulaci růstu a diferenciace nádorových buněk. Procesy růstu a diferenciace dělení jsou normálně pod kontrolou centrální endokrinní regulace, kterou provádí somatotropní hormon, hormony štítné žlázy a inzulín. Kromě těchto obecných faktorů má každá tkáň své vlastní růstové a diferenciační faktory (epidermální růstový faktor, destičkový faktor, interleukin). Indukce růstu a diferenciace začíná interakcí růstového faktoru s receptorem růstového faktoru buněčná membrána(v nádorové buňce může být toto stadium narušeno). V další fázi se tvoří sekundární poslové - cyklický adenosin a guanosinmonofosfát a pro normální výška a diferenciace je charakterizována převahou cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Tvorba cyklického guanosinmonofosfátu je kombinována se zvýšenou proliferací. V nádorových buňkách je typické znamení. V další fázi se tvoří aktivní proteinkinázy, jejichž funkcí je fosforylace buněčných proteinů. Normálně proteinkinázy fosforylují proteiny na serinu, threoninu a histidinu. V nádorové tkáni jsou proteinkinázy závislé na tyrosinu, to znamená, že na tyrosinu dochází k fosforylaci proteinu. Stimulace proliferace je spojena s tvorbou proteinů fosforylovaných na tyrosinu.

Regulace růstu a diferenciace nádorových buněk je také spojena s proteinkinázou závislou na vápníku. Normálně proteinkináza závislá na vápníku funguje jako modulátor a vyrovnává procesy růstu a diferenciace. Nádorová buňka je vždy charakterizována hyperreaktivitou kalcium-dependentní proteinkinázy, přičemž působí jako induktor proliferace, stimuluje tvorbu fosfotyrosinu a podporuje nekontrolovanou buněčnou proliferaci.

Teorie vývoje nádorového procesu.

V roce 1755 publikovali angličtí vědci studii „O rakovině kůže šourku u kominíků“. Rakovina byla v této práci považována za nemoc z povolání, která postihla kominíky ve věku 30-35 let (nejasná zůstává stále otázka lokalizace nádoru v šourku, při čištění komínů si kominíci vtírali saze do kůže). a po 10-15 letech se u nich rozvinula rakovina kůže. Vysvětlení mechanismů vzniku této formy rakoviny byl začátek nová éra při studiu nádorového procesu. Byly identifikovány 2 hlavní faktory způsobující rozvoj rakoviny - neustálé podráždění, poškození; účinek určitých látek (sazí), které byly nazývány karcinogeny. Dnes je známo mnoho karcinogenních látek. Tento model nemoci reprodukovali japonští vědci, kteří rok vtírali saze do ucha králíka a získali nejprve nezhoubný (papilom) a poté zhoubný nádor.

Karcinogenní látky, které se nacházejí ve vnějším prostředí, se nazývají exogenní karcinogeny: benzpyreny, fenantreny, polycyklické uhlovodíky, aminoazosloučeniny, anilinová barviva, aromatické sloučeniny, azbest, bojové chemické látky a řada dalších – to jsou endogenní karcinogeny látky, které plní určitou užitečnou funkci v těle, ale za určitých podmínek mohou způsobit rakovinu. Tento steroidní hormony(zejména estrogeny), cholesterol, vitamin D, produkty konverze tryptofanu. Rakovina byla dokonce získána podáváním látek, jako je glukóza a destilovaná voda za určitých podmínek. Nádorové procesy patří do skupiny polyetylologických onemocnění, to znamená, že neexistuje jeden hlavní faktor, který by se podílel na vzniku nádoru. Vyskytuje se kombinací více podmínek a faktorů, včetně dědičné predispozice nebo přirozené odolnosti. Byly vyšlechtěny linie nulových zvířat, která nikdy nedostala rakovinu.

Účinek karcinogenních látek se velmi často kombinuje s působením fyzikálních faktorů - mechanické dráždění, teplotní faktory (v Indii rakovina kůže u nosičů kádí se žhavým uhlím, u severských národů je vyšší výskyt rakoviny jícnu v důsledku konzumace velmi horkého jídla: horké ryby U Kuřáci přispívají k rozvoji rakoviny plic následující faktory -. teplo který vzniká při kouření, chronická bronchitida- způsobuje aktivní množení a tabák obsahuje methylcholanthreny - silné karcinogeny. Mezi námořníky je nemocí z povolání rakovina kůže obličeje (vystavení větru, vodě, ultrafialovému záření ze slunce) a mezi radiology je zvýšený výskyt leukémie.

Třetí etiologickou skupinou jsou viry. Jedno z hlavních potvrzení virová teorie výskyt rakoviny je naočkování nebuněčného filtrátu zvířete s nádorem do zdravého. Nebuněčný filtrát obsahoval virus a zdravé zvíře onemocnělo. Leukémie se přenesla z nemocných kuřat na zdravá kuřata a téměř u 100 % kuřat bylo možné vyvolat leukémii. Bylo popsáno přes 20 % různých virů, které jsou schopny vyvolat téměř u všech pokusných zvířat různé tvary nádorový proces. Byl objeven přenos rakovinotvorných virů mlékem. Potomkům myší s nízkou rakovinou byla umístěna samice s vysokou rakovinou (myši patřily k liniím s nízkou a vysokou rakovinou. U linií s nízkou rakovinou se rakovina spontánně nerozvinula, u vysoce rakovinných linií se rakovina vyvinula téměř ve 100 % případů případy). takto byl objeven virový mléčný faktor, byl objeven virus nemoc způsobující a u lidí - virus Epstein-Barrové (způsobuje lymfom).

Byly tedy formulovány 3 hlavní teorie karcinogeneze, které odpovídají třem hlavním etiologickým skupinám:

1. karcinogenní látky

2. fyzikální faktory

3. biologické faktory - viry.

Hlavní teorie vysvětlující patogenezi rakoviny jsou:

· mutační teorie karcinogeneze, která vysvětluje vznik nádorového procesu jako důsledek mutace. Karcinogenní látky a záření způsobují mutační proces – mění se genom, mění se struktura buněk, vzniká malignita.

· Epigenomická teorie karcinogeneze. Dědičné struktury se nemění, funkce genomu je narušena. Epigenomický mechanismus je založen na derepresi normálně neaktivních genů a depresi aktivních genů. Základem nádorového procesu je podle této teorie dereprese starověkých genů.

· Virová teorie. Viry mohou přetrvávat v buňkách po dlouhou dobu, jsou v latentním stavu, jsou aktivovány pod vlivem karcinogenů a fyzikálních faktorů. Virus je integrován do buněčného genomu, vnáší do buňky další informace, což způsobuje narušení genomu a narušení vitálních funkcí buňky.

Všechny tyto teorie tvořily základ moderního pojetí onkogenů. Toto je teorie exprese onkogenu. Onkogeny jsou geny, které přispívají k rozvoji nádorového procesu. Onkogeny byly objeveny ve virech - virové onkogeny a podobné objevené v buňkách - buněčné onkogeny (src, myc, sis, ha-ras). Onkogeny jsou strukturní geny, které kódují proteiny. Normálně jsou neaktivní a potlačené, proto se nazývají protokogeny. Za určitých podmínek dochází k aktivaci nebo expresi onkogenů, jsou syntetizovány onkoproteiny, které provádějí proces přeměny normální buňky na buňku nádorovou (malignizace). Onkogeny jsou označeny písmenem P, za nímž následuje název genu, řekněme ras, a číslo - molekulová hmotnost proteinu v mikrodaltonech (například Pras21).

Přednáška z patologické fyziologie.

Téma přednášky: Karcinogeneze (2. část).

Klasifikace onkoproteinů.

Onkoproteiny jsou klasifikovány podle lokalizace do následujících skupin: 1. Jaderné, 2. Membránové, 3. Cytoplazmatické proteiny.

Stabilní lokalizace pouze jaderných onkoproteinů, přičemž membránové a cytoplazmatické se mohou měnit: membránové proteiny se přesouvají do cytoplazmy a naopak. Na základě jejich funkce existuje 5 skupin onkoproteinů:

1. Jaderné proteiny vázající DNA - mitogeny. Plní funkci stimulace buněčného dělení. Do této skupiny patří produkty onkogenů myc, myt.

2. Onkoproteiny vázající guanosintrifosfát. Tato skupina zahrnuje produkty onkogenů rodiny ras. Onkoproteiny vázající guanosinfosfát podporují akumulaci cyklického guanosinmonofosfátu v buňce, což přispívá k orientaci buňky směrem k růstu nádoru.

3. Tyrosin-dependentní proteinkinázy. Podpořit fosforylaci proteinů na tyrosinu, zvýšit obsah fosfotyrosinů v buňce. Cíle pro onkoproteiny jsou vinkulín a fibrinogen. Když onkoprotein působí na tyto cíle, obsah fosfotyrosinů v nich vzroste 6-8krát. S nárůstem fosfotyrosinů v těchto membránových proteinech se mění vlastnosti buněčné membrány. Především se snižuje vlastnost přilnavosti, narušuje se kontaktní inhibice.

4. Homology růstových faktorů a receptory růstových faktorů. Růstové faktory se tvoří mimo buňku, přenášejí se hematogenně a interagují se specifickými receptory. Pokud se vytvoří onkoprotein, který plní funkci růstového faktoru, vytvoří se v samotné buňce v důsledku exprese onkogenu, poté interaguje s receptory, což vede ke stimulaci růstu (mechanismus autokrinní stimulace růstu). Příkladem takového onkoproteinu je produkt sis onkogenu. Onkoprotein P28sis není nic jiného než růstový faktor pocházející z krevních destiček, to znamená, že v normálních tkáních stimuluje tvorbu krevních destiček, jeho cílem jsou prekurzorové buňky krevních destiček. V tomto případě je sis gen slabě exprimován, ale pokud dojde k expresi onkogenu, růstový faktor odvozený od krevních destiček se začne tvořit uvnitř buněk a stimuluje buněčný růst.

Onkoproteiny mohou fungovat jako růstové receptory, jsou také tvořeny v buňce jako výsledek exprese onkogenu a jsou lokalizovány v buněčné membráně, ale na rozdíl od normálního receptoru. Onkoproteinový receptor začíná interagovat s jakýmkoli růstovým faktorem, ztrácí specificitu a stimuluje buněčnou proliferaci.

5. Modifikované membránové receptory (pseudoreceptory). Tato skupina obsahuje proteiny patřící do skupiny tyrosin-dependentních proteinkináz, existují však i další. Pseudoreceptor v sobě spojuje dvě funkce – funkci růstového faktoru a receptor růstového faktoru. Aby proteiny začaly plnit svou funkci, je nutná exprese protoonkogenů na onkogeny.

Mechanismus exprese protoonkogenu.

Exprese protoonkogenů je spojena s působením různých karcinogenní faktory - ionizující radiace, chemické karcinogeny, viry. Existují 2 typy vlivu virů:

1. Ve struktuře viru onkogen obvykle neplní žádnou funkci. Když je virový onkogen zaveden do buněčného genomu, je aktivován (mechanismus vkládání sám aktivuje onkogen) a je syntetizován onkoprotein.

2. Virus může nést do buňky nikoli onkogen, ale promotorový gen. Promotor je faktor, který nemá karcinogenní účinek, ale za určitých podmínek může tento proces posílit. V tomto případě musí být promotor zabudován v blízkosti buněčného protoonkogenu.

Chemické a fyzikální karcinogenní faktory stimulují mutační mechanismus exprese onkogenu. Mutační mechanismus je založen na somatických mutacích, tedy mutacích, které se vyskytují v tkáních a orgánech, které nejsou dědičné. Svou povahou mohou být buď chromozomální nebo genetické. Mezi chromozomální mutace patří chromozomální aberace, delece, translokace, inverze – všechny možnosti, kdy dojde ke zlomu chromozomu, který vede k expresi onkogenů v místě zlomu, protože onkogen se uvolňuje z kompenzačního vlivu genomu. V procesu chromozomálních aberací lze odhalit vliv promotorového genu, který může být přenesen z jednoho chromozomu na druhý, do jiné části chromozomu. U chronické myeloidní leukémie se v leukocytech s velkou stálostí nachází pozměněný filadelfský chromozom 22. Je charakterizována ztrátou části ramene. Bylo zjištěno, že tato mutace je důsledkem vzájemné translokace chromozomů 9 a 22, přičemž 9. chromozom dostává nadbytek materiálu a 22. ztrácí část raménka. Při procesu vzájemné translokace z chromozomu 9 na 22 dochází k přenosu promotoru, který je vložen vedle onkogenu. Důsledkem je stimulace onkogenu myc, který produkuje DNA-vazebný onkoprotein – mitogen.

K expresi onkogenů mohou vést i bodové mutace a pro některé onkogeny (onkogeny z rodiny ras) jsou typické bodové mutace. Může dojít k mutaci v onkogenu samotném nebo v regulačním genu se změnou represoru, který reguluje aktivitu onkogenu a onkogen se aktivuje. Další mechanismus exprese onkogenu je spojen s působením transposonů. Transpozony jsou pohyblivé, putující nebo skákací geny. Pohybují se podél DNA a mohou být vloženy do jakéhokoli místa. Jejich fyziologickou funkcí je posílení aktivity určitého genu. Transpozony mohou fungovat a exprimovat onkogeny tím, že slouží jako promotory. Bylo zjištěno, že během procesu karcinogeneze se aktivita mutačního procesu a aktivita transposonů prudce zvyšuje a opravné mechanismy se prudce snižují.

Amplifikace je také fyziologickým mechanismem pro regulaci aktivity genomu. Jedná se o zvýšení genových kopií získaných pro posílení genové aktivity, až o 5, maximálně 10 kopií. V karcinogenních podmínkách dosahuje počet kopií onkogenů stovek (500-700 nebo více; to je epigenomický mechanismus exprese onkogenů.

Dalším epigenomickým mechanismem je demetylace DNA. Pod vlivem chemických karcinogenů a aktivních radikálů dochází k procesu demetylace DNA. demethylované místo se stává aktivním.

Aby se normální buňka přeměnila na nádorovou, musí být aktivována skupina onkogenů (od 2 do 6-8 i více onkogenů. V současnosti se studují mechanismy interakce onkogenů. Je známo, že vzájemná aktivace onkogeny je řetězová reakce, to znamená, že produkt jednoho onkogenu aktivuje nový onkogen atd.

Fáze karcinogeneze:

1. Zasvěcení

2. Transformace

3. Nádorová agresivita

Pod vlivem karcinogenů dochází v buňce k aktivaci určitá skupina onkogeny. V iniciační fázi je nejčastěji pozorována exprese onkogenů myc a mut (produkty těchto onkogenů jsou mitogeny vázající DNA) a je stimulována nekontrolovaná proliferace. k diferenciaci nedochází, funkce je zachována. Toto je dlouho skrytá – latentní fáze. Délka iniciační fáze je přibližně 5 % délky života daného druhu (u člověka v závislosti na typu nádoru - 5, 10, 12 let, někdy i mnohem kratší). Ve fázi zahájení je Hayflick limit odstraněn. Pro normálně se vyvíjející buňku je typické, že neprovede více než 30-50 mitóz, pak se dělení zastaví a buňka zemře. Toto omezení počtu mitóz se nazývá Hayflickův limit. V nádorové buňce tomu tak není; Buňka v iniciační fázi se nazývá nesmrtelná (nesmrtelná), protože se nepřetržitě reprodukuje, iniciační fáze se nazývá nesmrtelná. Buňka v této fázi se může vrátit na dráhu normálního vývoje, nebo se může přesunout do další fáze vývoje – fáze transformace.

K transformaci dochází, pokud je iniciovaná buňka nadále ovlivňována karcinogenním faktorem a dochází k expresi nové skupiny onkogenů. V buněčné kultuře je exprese onkogenů rodiny ras charakteristických pro tuto fázi pozorována s největší stálostí produkty těchto onkogenů váží guanosintrifosfát. během této fáze dochází také k expresi sis onkogenu. Exprese těchto onkogenů vede ke konečné malignitě buňky – je narušena diferenciace a proliferace. Tvorba jednotlivých nádorových buněk ještě nevede k nádorovému procesu. Nádorové buňky mají tu vlastnost, že jsou pro tělo cizí (antigeny). Předpokládá se, že nádorové buňky se neustále tvoří, ale při dostatečné imunitní kontrole jsou zničeny. Přechod do stadia progrese nádoru závisí na stavu imunologické reaktivity.

Antigenní vlastnosti nádorové buňky se projevují několika mechanismy:

1. antigenní zjednodušení. Důležitá je především kvalitativní změna glykoproteinů – zkracují se sacharidové řetězce.

2. Antigenní komplikace - výskyt neobvyklých složek - zvýšení fosfotyrosinů.

3. Reverze (návrat do minulosti) – objevení se embryonálních proteinů v membráně nádorové buňky. Embryonální proteiny - alfa-ketoprotein atd.

4. Divergence.

Antigenní složky se objevují v tkáních, které jsou pro tkáň neobvyklé. Divergence je jako výměna antigenních fragmentů. Neexistuje tedy žádný absolutně cizí antigen, všechny antigeny jsou modifikace; vlastní tkanina organismu, jde o slabé mozaikové antigeny.

Existuje několik úrovní ochrany proti nádorovému antigenu:

1. funkce přirozených zabíječských buněk (natural killer cells) - tvoří hlavní protinádorovou ochranu. Nádorovou buňku poznají podle negativní informace – absence dlouhých glykoproteinů atp. zabiják kontaktuje nádorovou buňku a zničí ji.

2. Senzitizované zabijácké T buňky také ničí cizí buňky. Role humorální imunita kontroverzní. Předpokládá se, že komplex protilátek na povrchu nádorových buněk zabraňuje zabijáckému účinku.

Ukázalo se, že při imunodeficiencích se riziko vzniku nádorů zvyšuje 1000krát, někdy i 10 000krát, stejně jako při dlouhodobém užívání imunosupresiv, gliokortikoidů.

Stádium progrese nádoru je již charakterizováno klinickými projevy – zvětšuje se masa nádoru, pozoruje se infiltrativní růst a metastázy a končí rakovinnou kachexií.

Proces vaskulárního vývoje v nádoru řídí onkoprotein angiogenin (nyní se snaží použít blokátory tohoto proteinu k léčbě nádoru).

Stálým znakem nádorového růstu je nárůst počtu T-supresorů ve vztahu k T-pomocníkům (není jasné, zda se jedná o primární nebo sekundární mechanismus).

Je známo, že nádory jsou schopné opětovného růstu. U ještěrů a čolků se často v zóně aktivní regenerace (ocas) tvoří nádory, které jsou schopny se samy vyřešit. Byly popsány případy resorpce nádorů u lidí, ale mechanismus tohoto jevu nebyl dosud studován.

(syn. onkogeneze).

Encyklopedický YouTube

1 / 5

Onkogeneze a rakovinné buňky (vyprávěl Evgeny Sheval)

Chemická karcinogeneze

Jak se liší rakovinné buňky od zdravých buněk TED Ed

"Heuréka!". Příčiny a mechanismy karcinogeneze. Ljudmila Guljajevová

titulky

Obecná informace

Studium procesu karcinogeneze je klíčový bod jak k pochopení podstaty nádorů, tak k hledání nových a efektivní metody léčba onkologických onemocnění. Karcinogeneze je komplexní vícestupňový proces, hluboká reorganizace normálních buněk těla. Ze všech dosud navržených teorií karcinogeneze si největší pozornost zaslouží mutační teorie. Podle této teorie jsou nádory genetická onemocnění, jehož patogenetickým substrátem je poškození genetického materiálu buňky (bodové mutace, chromozomální aberace apod.). Poškození specifických oblastí DNA vede k narušení mechanismů řídících proliferaci a diferenciaci buněk a v konečném důsledku ke vzniku nádoru.

Genetické aspekty karcinogeneze

Genetický aparát buněk má složitý systém řízení buněčného dělení, růstu a diferenciace. Byly studovány dva regulační systémy, které mají dramatický dopad na proces buněčné proliferace.

Protoonkogeny

Systém protoonkogenů a supresorových genů tedy tvoří komplexní mechanismus pro řízení rychlosti buněčného dělení, růstu a diferenciace. Porušení tohoto mechanismu je možné jak pod vlivem faktorů vnější prostředí, a v souvislosti s genomovou nestabilitou - navržená teorie Christophe Lingaur A Bert Vogelstein. Peter Duesberg z University of California v Berkeley uvádí, že příčinou nádorové transformace buňky může být aneuploidie (změna počtu chromozomů nebo ztráta jejich úseků), což je faktor zvýšené genomové nestability. Podle některých vědců by další příčinou nádorů mohla být vrozená nebo získaná vada v systémech opravy buněčné DNA. U zdravých buněk probíhá proces replikace DNA (zdvojení) s velkou přesností díky fungování speciálního systému pro korekci postreplikačních chyb. V lidském genomu bylo studováno nejméně 6 genů zapojených do opravy DNA. Poškození těchto genů má za následek narušení funkce celého opravného systému a následně výrazné zvýšení úrovně postreplikačních chyb, tedy mutací ( Lawrence A. Loeb).

Karcinogenní faktory

V současnosti známé velký počet faktory přispívající k rozvoji karcinogeneze:

Chemické faktory

Fyzikální faktory

Sluneční záření (především ultrafialové záření) a ionizující záření mají také vysoké mutagenní aktivita. Po havárii jaderné elektrárny v Černobylu byl tedy u lidí žijících v zamořené oblasti zaznamenán prudký nárůst výskytu rakoviny štítné žlázy. Dlouhodobé mechanické nebo tepelné dráždění tkání je také faktorem zvýšeného rizika nádorů sliznic a kůže (rakovina ústní sliznice, rakovina kůže, rakovina jícnu).

Biologické faktory

Byla prokázána karcinogenní aktivita lidského papilomaviru při vzniku rakoviny děložního čípku, viru hepatitidy B při vzniku rakoviny jater a HIV při vzniku Kaposiho sarkomu. Jakmile viry vstoupí do lidského těla, aktivně interagují s jeho DNA, což v některých případech způsobí transformaci vlastních protoonkogenů člověka na onkogeny. Genom některých virů (retrovirů) obsahuje vysoce aktivní onkogeny, které se aktivují po zabudování virové DNA do DNA lidských buněk.

Dědičná predispozice

Více než 200 dědičných onemocnění charakterizovaných zvýšené riziko výskyt nádorů různé lokalizace. Vznik některých typů nádorů je spojen s vrozená vada Systémy opravy DNA (xeroderma pigmentosum).

Biologické mechanismy karcinogeneze

Teorie čtyřstupňové karcinogeneze

Hmotným substrátem pro transformaci nádorových buněk je různé typy poškození genetického aparátu buňky (somatické mutace, chromozomální aberace, rekombinace), způsobující přeměnu protoonkogenů na onkogeny nebo prudce zvyšující úroveň jejich exprese. Nadměrná exprese buněčných onkogenů, způsobující nádorovou transformaci, může také nastat v případě přetrvávající demetylace jejich DNA bez jakéhokoli poškození samotných onkogenů. Důsledkem těchto změn je vznik na určité úrovni intracelulárních signálních kaskád nepovoleného proliferačního signálu, způsobujícího nekontrolované buněčné dělení. K poškození genetického materiálu buňky dochází vlivem vnějších a vnitřních karcinogenních faktorů diskutovaných výše. Primární účinek karcinogenního faktoru na buňku se nazývá „ zahájení„a spočívá ve výskytu potenciálně transformujících změn v buněčných onkogenech, stejně jako neoprávněného vypínání supresorových genů nebo genů způsobujících apoptózu a aktivace genů, které apoptóze brání. Intracelulární signální kaskády jsou navrženy tak, že přerušení pouze jedné z jejich vazeb způsobí buněčnou apoptózu, nikoli její nekontrolované dělení, proto úspěšná karcinogeneze vyžaduje změny v mnoha vazbách, maximálně simulující vliv cytokinů a eliminující možnost buněčného smrt. Toto je první fáze karcinogeneze.

Nicméně k provedení nádorové transformace buňky - “ propagace„- je nutné buňku znovu vystavit buď karcinogennímu faktoru (stejnému, který způsobil iniciaci, nebo jinému), nebo faktoru, který není karcinogen, ale může způsobit aktivaci změněných onkogenů – promotoru. Promotory zpravidla způsobují buněčnou proliferaci aktivací proliferativních signálních kaskád, především proteinkinázy C. Propagace je druhou fází karcinogeneze. Vznik nádorů vlivem onkogenních retrovirů, které do buňky zavádějí aktivní onkogen, je ekvivalentní realizaci prvních dvou fází karcinogeneze – v tomto případě k iniciaci došlo v jiných buňkách jiného organismu, kde se změněný onkogen byl zachycen v genomu retroviru.

Výskyt nepovolených signálů je sice nutný, ale není postačující podmínkou pro vznik nádoru. Nádorový růst se stává možným až po realizaci dalšího, třetího, stadia karcinogeneze – vyhýbání se transformované buňce další diferenciaci, což je obvykle způsobeno nepovolenou aktivitou genů určitých buněčných mikroRNA. Ty interferují s fungováním proteinů odpovědných za buněčnou specializaci; Je známo, že nejméně 50 % nádorů je spojeno s určitým poškozením v genomových oblastech, které obsahují geny pro mikroRNA. Ukončení diferenciace je možné i z důvodu nedostatku cytokinů nezbytných pro přechod dozrávajících buněk do dalšího stupně specializace (v tomto případě může přítomnost cytokinu způsobit normalizaci a pokračování diferenciace rakovinných buněk – proces opačný k karcinogeneze). Zrání transformovaných buněk je pozastaveno a tyto se - v důsledku nepřetržité proliferace a potlačování apoptózy - hromadí a vytvářejí nádor - klon buněk, které mají řadu znaků, které nejsou charakteristické pro normální buňky těla. Tak jsou charakterizovány zejména nádorové buňky vysoká úroveň aneuploidie a

Přednáška z patologické fyziologie

téma Karcinogeneze.

Karcinogeneze je proces vývoje nádorů jakéhokoli typu. Poslední stádium nádorového bujení s viditelnými projevy se nazývá malignita (malignita). Obecné příznaky malignity:

1. Buňka získává schopnost nekontrolované, neomezené reprodukce a dělení

2. Hyperplazie souběžně s nekontrolovaným dělením buněk, je pozorováno porušení diferenciace, zůstává nezralá, mladá (tato vlastnost se nazývá anaplazie).

4. Benigní nádor je charakterizován porušením proliferace, nedochází k porušení diferenciace s růstem benigního nádoru, buňky se jednoduše zvyšují, odtlačují nebo mačkají okolní tkáně. A zhoubné nádory se vyznačují tzv. infiltrativním růstem, nádorové buňky klíčí (jako rakovinné buňky) a ničí okolní tkáně.

5. Schopnost metastázovat. Metastázy jsou buňky, které se mohou šířit po těle hematogenními, lymfogenními cestami a tvoří ložiska nádorového procesu. Metastázy jsou známkou maligního nádoru.

6. Nádorová tkáň má negativní vliv na organismus jako celek: intoxikace způsobená produkty metabolismu nádorů a rozpadu nádorů. Nádor navíc připravuje tělo o potřebné živiny, energetické substráty a plastové komponenty. Kombinace těchto faktorů se nazývá rakovinová kachexie (vyčerpání všech systémů podpory života). Nádorový proces je charakterizován patologickou proliferací (nekontrolovaným dělením buněk), poruchou diferenciace buněk a morfologickými, biochemickými a funkčními atypiemi.

Atypie nádorových buněk je charakterizována jako návrat do minulosti, tedy přechod ke starším, jednodušším metabolickým drahám. Existuje mnoho znaků, které odlišují normální buňky od nádorových:

1. Morfologické atypie. Hlavní věc je změna buněčné membrány:

Atypie v regulaci růstu a diferenciace nádorových buněk. Procesy růstu a diferenciace dělení jsou normálně pod kontrolou centrální endokrinní regulace, kterou provádí somatotropní hormon, hormony štítné žlázy a inzulín. Kromě těchto obecných faktorů má každá tkáň své vlastní růstové a diferenciační faktory (epidermální růstový faktor, destičkový faktor, interleukin). Indukce růstu a diferenciace začíná interakcí růstového faktoru s receptorem růstového faktoru na buněčné membráně (toto stadium může být v nádorové buňce narušeno). V další fázi se tvoří sekundární poslové - cyklický adenosin a guanosinmonofosfát a normální růst a diferenciace je charakterizována převahou cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Tvorba cyklického guanosinmonofosfátu je kombinována se zvýšenou proliferací. To je typický znak v nádorových buňkách. V další fázi se tvoří aktivní proteinkinázy, jejichž funkcí je fosforylace buněčných proteinů. Normálně proteinkinázy fosforylují proteiny na serinu, threoninu a histidinu. V nádorové tkáni jsou proteinkinázy závislé na tyrosinu, to znamená, že na tyrosinu dochází k fosforylaci proteinu. Stimulace proliferace je spojena s tvorbou proteinů fosforylovaných na tyrosinu.

Teorie vývoje nádorového procesu.

V roce 1755 publikovali angličtí vědci studii „O rakovině kůže šourku u kominíků“. Rakovina byla v této práci považována za nemoc z povolání, která postihla kominíky ve věku 30-35 let (nejasná zůstává stále otázka lokalizace nádoru v šourku, při čištění komínů si kominíci vtírali saze do kůže). a po 10-15 letech se u nich rozvinula rakovina kůže. Vysvětlení mechanismů vývoje této formy rakoviny znamenalo začátek nové éry ve studiu nádorového procesu. Byly identifikovány 2 hlavní faktory způsobující rozvoj rakoviny - neustálé podráždění, poškození; účinek určitých látek (sazí), které byly nazývány karcinogeny. Dnes je známo mnoho karcinogenních látek. Tento model nemoci reprodukovali japonští vědci, kteří rok vtírali saze do ucha králíka a získali nejprve nezhoubný (papilom) a poté zhoubný nádor.

Karcinogenní látky, které se nacházejí ve vnějším prostředí, se nazývají exogenní karcinogeny: benzpyreny, fenantreny, polycyklické uhlovodíky, aminoazosloučeniny, anilinová barviva, aromatické sloučeniny, azbest, bojové chemické látky a řada dalších – to jsou endogenní karcinogeny látky, které plní určitou užitečnou funkci v těle, ale za určitých podmínek mohou způsobit rakovinu. Jsou to steroidní hormony (zejména estrogeny), cholesterol, vitamin D a produkty konverze tryptofanu. Rakovina byla dokonce získána podáváním látek, jako je glukóza a destilovaná voda za určitých podmínek. Nádorové procesy patří do skupiny polyetylologických onemocnění, to znamená, že neexistuje jeden hlavní faktor, který by se podílel na vzniku nádoru. Vyskytuje se kombinací více podmínek a faktorů, včetně dědičné predispozice nebo přirozené odolnosti. Byly vyšlechtěny linie nulových zvířat, která nikdy nedostala rakovinu.

Působení karcinogenních látek se velmi často kombinuje s působením fyzikálních faktorů - mechanické dráždění, teplotní faktory (v Indii rakovina kůže u nosičů žhavých uhelných kádí, severní národy Vyšší výskyt rakoviny jícnu je v souvislosti s konzumací velmi teplých jídel: pálivé ryby. U kuřáků se na vzniku rakoviny plic podílejí následující faktory - vysoká teplota, která vzniká při kouření, chronická bronchitida - způsobující aktivní množení a tabák obsahuje metylcholantreny - silné karcinogeny. Mezi námořníky je nemocí z povolání rakovina kůže obličeje (vystavení větru, vodě, ultrafialovému záření ze slunce) a mezi radiology je zvýšený výskyt leukémie.

Třetí etiologickou skupinou jsou viry. Jedním z hlavních potvrzení virové teorie rakoviny je naočkování nebuněčného filtrátu zvířete s nádorem do zdravého. Nebuněčný filtrát obsahoval virus a zdravé zvíře onemocnělo. Leukémie se přenesla z nemocných kuřat na zdravá kuřata a téměř u 100 % kuřat bylo možné vyvolat leukémii. Bylo popsáno přes 20 % různých virů, které jsou schopny vyvolat různé formy nádorového procesu téměř u všech pokusných zvířat. Byl objeven přenos rakovinotvorných virů mlékem. Potomkům myší s nízkou rakovinou byla umístěna samice s vysokou rakovinou (myši patřily k liniím s nízkou a vysokou rakovinou. U linií s nízkou rakovinou se rakovina spontánně nerozvinula, u vysoce rakovinných linií se rakovina vyvinula téměř ve 100 % případů případy). Tak byl objeven mléčný faktor virové povahy, byl objeven virus způsobující onemocnění člověka - virus Epstein-Barrové (způsobujeme lymfom).

Byly tedy formulovány 3 hlavní teorie karcinogeneze, které odpovídají třem hlavním etiologickým skupinám:

karcinogeny

fyzikální faktory

biologické faktory - viry.

Hlavní teorie vysvětlující patogenezi rakoviny jsou:

mutační teorie karcinogeneze, která vysvětluje vznik nádorového procesu jako důsledek mutace. Karcinogenní látky a záření způsobují mutační proces – mění se genom, mění se struktura buněk, vzniká malignita.

Epigenomická teorie karcinogeneze. Dědičné struktury se nemění, funkce genomu je narušena. Epigenomický mechanismus je založen na derepresi normálně neaktivních genů a depresi aktivních genů. Základem nádorového procesu je podle této teorie dereprese starověkých genů.

Virové teorie. Viry mohou přetrvávat v buňkách po dlouhou dobu, jsou v latentním stavu, jsou aktivovány pod vlivem karcinogenů a fyzikálních faktorů. Virus je integrován do buněčného genomu, vnáší do buňky další informace, což způsobuje narušení genomu a narušení vitálních funkcí buňky.

Přednáška z patologické fyziologie.

Téma přednášky: Karcinogeneze (2. část).

Klasifikace onkoproteinů.

Onkoproteiny jsou klasifikovány podle lokalizace do následujících skupin: 1. Jaderné, 2. Membránové, 3. Cytoplazmatické proteiny.

1. Jaderné proteiny vázající DNA - mitogeny. Plní funkci stimulace buněčného dělení. Do této skupiny patří produkty onkogenů myc, myt.

Mechanismus exprese protoonkogenu.

Exprese protoonkogenů je spojena s působením různých karcinogenních faktorů – ionizujícího záření, chemických karcinogenů, virů. Existují 2 typy vlivu virů:

Dalším epigenomickým mechanismem je demetylace DNA. Pod vlivem chemických karcinogenů a aktivních radikálů dochází k procesu demetylace DNA. demethylované místo se stává aktivním.

Fáze karcinogeneze:

1. Zasvěcení

2. Transformace

3. Nádorová agresivita

Vlivem karcinogenů se v buňce aktivuje určitá skupina onkogenů. V iniciační fázi je nejčastěji pozorována exprese onkogenů myc a mut (produkty těchto onkogenů jsou mitogeny vázající DNA) a je stimulována nekontrolovaná proliferace. k diferenciaci nedochází, funkce je zachována. Toto je dlouho skrytá – latentní fáze. Délka iniciační fáze je přibližně 5 % délky života daného druhu (u člověka v závislosti na typu nádoru - 5, 10, 12 let, někdy i mnohem kratší). Ve fázi zahájení je Hayflick limit odstraněn. Pro normálně se vyvíjející buňku je typické, že neprovede více než 30-50 mitóz, pak se dělení zastaví a buňka zemře. Toto omezení počtu mitóz se nazývá Hayflickův limit. V nádorové buňce tomu tak není; Buňka v iniciační fázi se nazývá nesmrtelná (nesmrtelná), protože se nepřetržitě reprodukuje, iniciační fáze se nazývá nesmrtelná. Buňka v této fázi se může vrátit na dráhu normálního vývoje, nebo se může přesunout do další fáze vývoje – fáze transformace.

Antigenní vlastnosti nádorové buňky se projevují několika mechanismy:

antigenní zjednodušení. Důležitá je především kvalitativní změna glykoproteinů – zkracují se sacharidové řetězce.

Antigenní komplikace - výskyt neobvyklých složek - zvýšení fosfotyrosinů.

Reverze (návrat do minulosti) je objevení se embryonálních proteinů v membráně nádorových buněk. Embryonální proteiny - alfa-ketoprotein atd.

Divergence.

Existuje několik úrovní ochrany proti nádorovému antigenu:

funkce přirozených zabíječských buněk (natural killer cells) - tvoří hlavní protinádorovou obranu. Nádorovou buňku poznají podle negativní informace – absence dlouhých glykoproteinů atp. zabiják kontaktuje nádorovou buňku a zničí ji.

Senzitizované zabijácké T buňky také ničí cizí buňky. Role humorální imunity je kontroverzní. Předpokládá se, že komplex protilátek na povrchu nádorových buněk zabraňuje zabijáckému účinku.

Ukázalo se, že při imunodeficiencích se riziko vzniku nádorů zvyšuje 1000krát, někdy i 10 000krát, stejně jako při dlouhodobém užívání imunosupresiv, gliokortikoidů.

Stádium progrese nádoru je již charakterizováno klinickými projevy – zvětšuje se masa nádoru, pozoruje se infiltrativní růst a metastázy a končí rakovinnou kachexií.

Proces vaskulárního vývoje v nádoru řídí onkoprotein angiogenin (nyní se snaží použít blokátory tohoto proteinu k léčbě nádoru).

Stálým znakem nádorového růstu je nárůst počtu T-supresorů ve vztahu k T-pomocníkům (není jasné, zda se jedná o primární nebo sekundární mechanismus).