Žlučové kyseliny, které jsou důležitými složkami žluči, jsou syntetizovány přímo v játrech z cholesterolu. Když jíte, žluč, která se hromadí ve žlučníku, se uvolňuje do střev. Při procesu trávení urychluje odbourávání a vstřebávání tuků a také pomáhá udržovat zdravou mikroflóru. Následně se 90 % žlučových kyselin vrací do krve, odkud jsou opět odebírány játry.
Krevní test ke stanovení množství žlučových kyselin je důležitým způsobem diagnostiky vývoje různých onemocnění. Získané údaje nám umožňují správně stanovit diagnózu a předepsat správný kurz léčba. Rozlišují se následující hlavní organické kyseliny složky žluči:
- Holevaya - 38%.
- Kyselina chenodeoxycholová - 34%.
- Kyselina deoxycholová - 28%.
- Kyselina lithocholová - 2%.
Co je to za analýzu
K testování krve na obsah těchto látek se používá jednotná enzymaticko-kolorimetrická metoda. Je pozoruhodné, že normativní ukazatele u zdravých lidí se mírně mění i po jídle.
Proto jakákoli odchylka od normy naznačuje jaterní patologie a zhoršený odtok žluči. Výzkum nevyžaduje mnoho času. Výsledky testu lze získat do hodiny po odběru krve.
Kdy je test objednán?
Tento biochemický rozbor může předepsat lékař, pokud existuje podezření na poruchu funkce jater. To je způsobeno skutečností, že množství žlučových kyselin v krvi se zvyšuje i při mírných patologiích. Hladina těchto látek se tedy vždy zvyšuje s cholestázou, která je pozorována na pozadí různých onemocnění jater.
Za účelem vyhodnocení účinnosti předepsané terapie je studie předepsána pro léčbu onemocnění v oblasti gastroenterologie a hepatologie. Zejména u lidí trpících chronická hepatitida C, pokles dříve vysokých hladin je určujícím faktorem pro pozitivní prognózu.
Množství žlučových kyselin v krevní plazmě je důležitým markerem v porodnictví, protože takto lze diagnostikovat intrahepatální cholestázu u těhotných žen. Studie je indikována za přítomnosti následujících zjevných příznaků:
- Zvýšená velikost jater.
- Dochází k suchu kůže a svědění.
- V případě nevysvětlitelného hubnutí.
- Časté pohyby střev a kožní vyrážky.
Jak se připravit na test
Pro studii se odebírá žilní krev. Aby člověk získal spolehlivé výsledky testů před darováním krve, musí se alespoň 9-10 hodin zdržet jídla.
V tomto období je zakázáno pít alkoholické nápoje a sladké džusy. Důležité je také nekouřit a zůstat v klidu několik hodin před odběrem krve. Optimální doba pro absolvování testu je od 7:30 do 11:30.
Přijatelné standardy analýzy
Normální hodnoty jsou v rozmezí 1,25-3,41 mcg/dl (2,5-6,8 mmol/l). Když jim odpovídají žlučové kyseliny v krvi, je to důkaz optimálního metabolismu cholesterolu. Pokud se během studie potvrdí normální parametry, lze vyloučit následující onemocnění:
- Subhepatální žloutenka.
- Intoxikace alkoholem.
- Hepatitida.
- Cystická fibróza.
- Akutní cholecystitida.
- Vrozené patologie žlučových cest.
Odchylka výsledků od normy
Zvýšení hladiny žlučových kyselin jasně ukazuje na dysfunkci jater, která je často doprovázena dalšími příznaky, jako jsou:
- Svědění kůže.
- Zpomalení srdeční frekvence.
- Snížený krevní tlak.
Kromě toho se současně se zvýšením množství žlučových kyselin mění i další krevní parametry, a to:
- Hladina hemoglobinu klesá.
- ESR klesá.
- Srážlivost krve je narušena.
- V systému hemostázy dochází k selhání.
Významné zvýšení množství žlučových kyselin je pozorováno s rozvojem těchto onemocnění:
- Mechanická žloutenka.
- Cirhóza jater.
- Intoxikace alkoholem.
- virová hepatitida;
Množství žlučových kyselin se vždy zvyšuje s cholestázou. Tento stav je spojen s porušením procesu odtoku žluči v důsledku zablokování kanálů. Dokážu vyvolat nejen cholestázu vážná onemocnění, ale také různé léky, které se používají k léčbě celé řady onemocnění.
Během těhotenství je mírné zvýšení množství žlučových kyselin považováno za přirozené v důsledku změn hormonálních hladin a dalších fyziologických změn v těle. Ale překročení normy o více než 4 krát naznačuje vývoj cholestázy u nastávající matky.
Množství žlučových kyselin u cholecystitidy klesá. To je způsobeno skutečností, že při zánětu stěn žlučníku se tyto látky syntetizují v játrech v menším množství. Dalším důvodem poklesu žlučových kyselin může být dlouhodobé užívání léky, které byly předepsány pro zlepšení metabolismu cholesterolu.
Krevní test na množství žlučových kyselin se vždy používá v kombinaci s jinými diagnostickými metodami. K nápravě fyziologických abnormalit je nutné přezkoumat stravu. Důležité je také udržovat dostatečné množství fyzická aktivita aby se zabránilo nadměrnému přibírání na váze.
V několika málo posledních desetiletích podařilo získat mnoho nových informací o žluči a jejích kyselinách. V tomto ohledu vyvstala potřeba revidovat a rozšířit představy o jejich významu pro život lidského těla.
Úloha žlučových kyselin. Obecná informace
Rychlý vývoj a zlepšování metody výzkumu umožnil podrobnější studium žlučových kyselin. Nyní je například jasnější chápání metabolismu, jejich interakce s proteiny, lipidy, pigmenty a obsahem v tkáních a tekutinách. Byly potvrzeny informace naznačující, že žlučové kyseliny ano skvělá hodnota nejen pro normální činnost trávicího traktu. Tyto sloučeniny se účastní mnoha procesů v těle. Důležité také je, že díky využití nejnovějších výzkumných metod bylo možné co nejpřesněji určit, jak se žlučové kyseliny chovají v krvi a jak ovlivňují dýchací systém. Sloučeniny mimo jiné ovlivňují určité části centrálního nervového systému. Jejich význam v intracelulárních a vnějších membránových procesech byl prokázán. Je to dáno tím, že žlučové kyseliny působí ve vnitřním prostředí těla jako povrchově aktivní látky.
Historická fakta
Tento typ chemické sloučeniny objevil vědec Strecker v polovině 19. století. Podařilo se mu zjistit, že žluč má dvě. První z nich obsahuje síru. Druhý také obsahuje tuto látku, ale má úplně jiný vzorec. Při rozkladu těchto chemických sloučenin vzniká kyselina cholová. V důsledku konverze první výše uvedené sloučeniny se tvoří glycerol. Jiná žlučová kyselina přitom tvoří úplně jinou látku. Říká se tomu taurin. V důsledku toho byly původní dvě sloučeniny pojmenovány stejným názvem jako vyrobené látky. Takto se objevila kyselina tauro- a glykocholová. Tento objev vědce dal nový impuls ke studiu této třídy chemických sloučenin.
Sekvestranty žlučových kyselin
Tyto látky jsou skupinou léků, které mají hypolipidemický účinek na lidský organismus. V posledních letech se aktivně používají ke snížení hladiny cholesterolu v krvi. To umožnilo výrazně snížit riziko různých kardiovaskulárních patologií a koronární onemocnění. V současné době je v moderní medicíně široce používána další skupina účinnějších léků. Jedná se o statiny. Používají se mnohem častěji kvůli menšímu množství vedlejší efekty. V dnešní době se sekvestranty žlučových kyselin používají stále méně. Někdy se používají výhradně jako součást komplexní a pomocné léčby.
Detailní informace
Třída steroidů zahrnuje monokarbainové hydroxykyseliny. Jsou to účinné látky, které jsou špatně rozpustné ve vodě. Tyto kyseliny vznikají v důsledku zpracování cholesterolu v játrech. U savců se skládají z 24 atomů uhlíku. Složení dominantních žlučových sloučenin v odlišné typy zvířata jsou jiná. Tyto typy produkují v těle kyseliny taucholové a glykolové. Chenodeoxycholové a cholové sloučeniny patří do třídy primárních sloučenin. Jak se tvoří? V tomto procesu je důležitá biochemie jater. Primární sloučeniny vznikají syntézou cholesterolu. Dále dochází k procesu konjugace spolu s taurinem nebo glycinem. Tyto typy kyselin jsou pak vylučovány do žluči. Litocholické a deoxycholické látky jsou součástí sekundárních sloučenin. Vznikají v tlustém střevě z primárních kyselin pod vlivem místních bakterií. Rychlost absorpce deoxycholických sloučenin je výrazně vyšší než u litocholických sloučenin. Ostatní sekundární žlučové kyseliny se vyskytují ve velmi malých množstvích. Patří mezi ně například kyselina ursodeoxycholová. Pokud dojde k chronické cholestáze, pak jsou tyto sloučeniny přítomny v obrovském množství. Normální poměr těchto látek je 3:1. Zatímco u cholestázy je obsah žlučových kyselin výrazně překročen. Micely jsou agregáty jejich molekul. Vznikají pouze tehdy, když koncentrace těchto sloučenin ve vodném roztoku překročí limit. To je způsobeno skutečností, že žlučové kyseliny jsou povrchově aktivní látky.
Vlastnosti cholesterolu
Tato látka je špatně rozpustná ve vodě. Rychlost rozpustnosti cholesterolu ve žluči závisí na poměru koncentrací lipidů a také na molární koncentraci lecitinu a kyselin. Smíšené micely vznikají pouze při zachování normálního podílu všech těchto prvků. Obsahují cholesterol. Srážení jeho krystalů se provádí za podmínky, že je tento poměr porušen. kyseliny se neomezují pouze na odstraňování cholesterolu z těla. Podporují vstřebávání tuků ve střevech. Během tohoto procesu také vznikají micely.
Pohyb spojů
Jednou z hlavních podmínek pro tvorbu žluči je aktivní pohyb kyselin. Tyto sloučeniny hrají důležitou roli při transportu elektrolytů a vody v tenkém a tlustém střevě. Jsou to pevné práškovité látky. Jejich bod tání je poměrně vysoký. Mají hořkou chuť. Žlučové kyseliny se špatně rozpouštějí ve vodě, dobře se rozpouštějí v alkalických a alkoholových roztocích. Tyto sloučeniny jsou deriváty chol nová kyselina. Všechny tyto kyseliny vznikají výhradně v cholesterolových hepatocytech.
Vliv
Mezi všemi kyselými sloučeninami mají primární význam soli. To je způsobeno řadou vlastností těchto produktů. Jsou například polárnější než soli volných žlučových kyselin, mají malou velikost limitující koncentraci pro tvorbu micel a jsou rychleji vylučovány. Játra jsou jediným orgánem schopným přeměnit cholesterol na speciální cholanové kyseliny. To je způsobeno skutečností, že enzymy, které se účastní konjugace, jsou obsaženy v hepatocytech. Změna jejich aktivity je přímo závislá na složení a rychlosti kolísání jaterních žlučových kyselin. Proces syntézy je regulován mechanismem To znamená, že intenzita tento fenomén je ve vztahu k toku sekundárních žlučových kyselin v játrech. Rychlost jejich syntézy v lidském těle je poměrně nízká - od dvou set do tří set miligramů denně.
Hlavní cíle
Žlučové kyseliny mají širokou škálu účelů. V Lidské tělo provádějí především syntézu cholesterolu a ovlivňují vstřebávání tuků ze střev. Kromě toho se sloučeniny účastní regulace sekrece žluči a tvorby žluči. Tyto látky mají také silný vliv na proces trávení a vstřebávání lipidů. Jejich sloučeniny se shromažďují v tenkém střevě. Proces probíhá pod vlivem monoglyceridů a volných mastných kyselin, které se nacházejí na povrchu tukových usazenin. Vznikne tak tenký film, který zabrání tomu, aby se malé kapky tuku spojily do větších. Díky tomu dochází k silné redukci To vede k tvorbě micelárních roztoků. Ty zase usnadňují působení pankreatické lipázy. Pomocí tukové reakce je štěpí na glycerol, který je následně absorbován střevní stěnou. Žlučové kyseliny se spojují s mastnými kyselinami, které nejsou rozpuštěny ve vodě, za vzniku choleových kyselin. Tyto sloučeniny se snadno rozkládají a rychle vstřebávají klky horní části tenkého střeva. Choleové kyseliny se přeměňují na micely. Poté jsou absorbovány do buněk a snadno procházejí jejich membránami.
Informace byly získány z nejnovějších výzkumů v této oblasti. Dokazují, že se rozpadá vztah mezi mastnými a žlučovými kyselinami v buňce. První z nich představují konečný výsledek absorpce lipidů. Ty pronikají do jater a krve přes portální žílu.
Žlučové kyseliny v krvi(cholik, cholik) - biochemický ukazatel odrážející koncentraci hlavních složek žluči, které zajišťují aktivaci lipázy a emulgaci tuků. Studium obsahu žlučových kyselin v plazmě se provádí v rámci biochemické analýzy. Stanovení jejich koncentrace v krvi slouží k posouzení jaterních funkcí a také při předoperačním vyšetření pacienta. Pro analýzu se používá plazma izolovaná z žilní krve. Studie se provádí pomocí jednotné enzymaticko-kolorimetrické metody. Standardní ukazatele pro zdravého dospělého se pohybují od 2,5 do 6,8 mmol/l. Výsledky testu jsou obvykle připraveny do 1 dne. Celkem bylo v Moskvě nalezeno 92 adres, kde lze tuto analýzu provést.
Žlučové kyseliny v krvi(cholik, cholik) - biochemický ukazatel odrážející koncentraci hlavních složek žluči, které zajišťují aktivaci lipázy a emulgaci tuků. Studium obsahu žlučových kyselin v plazmě se provádí v rámci biochemické analýzy. Stanovení jejich koncentrace v krvi slouží k posouzení jaterních funkcí a také při předoperačním vyšetření pacienta. Pro analýzu se používá plazma izolovaná z žilní krve. Studie se provádí pomocí jednotné enzymaticko-kolorimetrické metody. Standardní hodnoty pro zdravého dospělého člověka se pohybují od 2,5 do 6,8 mmol/l. Výsledky testu jsou obvykle připraveny do 1 dne.
Žlučové kyseliny jsou jednosytné karboxylové kyseliny, které obsahují hydroxylové a karboxylové skupiny. Tato spojení patří do třídy steroidní léky a jsou to deriváty kyseliny cholanové. U pacientů, kteří neprodělali cholecystektomii, se primární žlučové kyseliny spojují s aminokyselinami, načež jsou z jater přes žlučové cesty přeneseny do žlučníku. Obvykle se do jeho stěn vstřebá jen malé množství cholových kyselin (asi 1,5 %). V v dobré kondici většina žlučových kyselin je uložena ve žlučníku, dokud nedojde ke stimulaci jídlem. Po reflexní kontrakci stěn močového měchýře vstupují žlučové kyseliny do duodena.
Za hlavní cholové kyseliny v lidském těle jsou považovány primární, syntetizované játry (cholová a chenodeoxycholová) a sekundární, produkované v tlustém střevě z primárních žlučových kyselin (lithocholová, deoxycholová, alocholová). Nejaktivnější ze všech sekundárních kyselin je kyselina deoxycholová, jejíž část vstupuje do krevního oběhu (ne více než 1 %). Žlučové kyseliny jsou považovány za marker stagnace žluči (její nedostatečné proudění do duodena), proto se rozbor využívá k posouzení stavu hepatobiliárního systému.
Studie k určení hladiny žlučových kyselin najde široké uplatnění v gastroenterologii a hepatologii, neboť umožňuje identifikovat onemocnění jater a vyhodnotit účinnost předepsané terapie. Tyto testy jsou také považovány za důležitý marker v porodnictví, protože pomáhají diagnostikovat intrahepatální cholestázu těhotenství. Taková odchylka, doprovázená silným svěděním kůže, je poměrně vzácná patologie (ne více než 1,5% žen během těhotenství).
Indikace
Studie je předepsána pro následující příznaky: zvětšená játra, svědění a suchá kůže, ztráta hmotnosti, častá stolice a vyrážky. Indikacemi pro analýzu koncentrace žlučových kyselin v plazmě mohou být jaterní dysfunkce, cholelitiáza a střevní onemocnění. Kontraindikací studie jsou akutní stavy pacienta (například mrtvice) nebo závažné duševní poruchy. Výhodou metody je rychlost provedení - test je proveden během několika hodin.
Příprava na test a odběr biomateriálu
Studie využívá plazmu získanou z pacientovy žilní krve. Před odběrem biomateriálu se pacientovi doporučuje nekonzumovat po dobu 9-10 hodin jídlo, alkoholické nápoje a sladké džusy. Bezprostředně před laboratorní analýzou byste se měli snažit nekouřit a být nervózní. Test je nejlepší absolvovat ráno (od 7.30 do 11.30). Při odběru krve je důležité vyhnout se hemolýze. Vzorek se doporučuje uchovávat v chladničce. V případě potřeby je možná přeprava biomateriálu, která se provádí ve vacutaineru s antikoagulantem nebo bez něj s gelovým základem nebo bez něj.
Existuje několik metod pro identifikaci různé typyžlučové kyseliny: plynová, kolonová, kapalinová chromatografie, enzymatická, hmotnostní spektrometrie, stejně jako radioimunoanalýza. Enzymatická kolorimetrická metoda je jednotná. Je založena na použití biologicky aktivních látek (enzymů), které působí jako katalyzátory, pod jejichž vlivem se v důsledku několika reakcí přeměňují žlučové kyseliny na formazan. Množství této látky se stanoví při vlnové délce 530 nm. Intenzita jeho barvy je přímo úměrná množství cholových kyselin ve vzorku krve. Zkušební doba obvykle nepřesáhne jeden den.
Normální ukazatele
Hodnoty se mohou lišit v závislosti na použité metodě, obvykle jsou referenční hodnoty uvedeny v odpovídajícím sloupci na laboratorním formuláři. Při absenci přípravy na analýzu (konzumace tučných jídel den před testem) může být malé odchylky z referenčních hodnot. Standardní indikátory pro dospělé zdravý člověk rozmezí od 2,5 do 6,8 mmol/l.
O úroveň výš
Hlavním důvodem zvýšení žlučových kyselin v krvi je dysfunkce jater doprovázená svěděním kůže, vzácný puls A nízký krevní tlak. Mění se i další krevní parametry: snižuje se hladina hemoglobinu a ESR, narušuje se fungování hemostatického systému. Po jídle u zdravého člověka se množství žlučových kyselin mírně zvyšuje u pacientů s různé patologie játra (hepatitida, cirhóza, intoxikace alkoholem) a hemochromatóza.
Druhým důvodem zvýšení žlučových kyselin v krvi je cholestáza - proces narušení odtoku žluči v důsledku zablokování kanálů. Také koncentrace žlučových kyselin v plazmě se zvyšuje při léčbě některými léky (například cyklosporin, rifampicin, methotrexát, léky na bázi kyseliny fusidové).
Přejít na nižší verzi
Za příčinu poklesu žlučových kyselin v krvi je považována cholecystitida ( zánětlivý proces ve stěnách žlučníku), ve kterých jsou cholové kyseliny syntetizovány v menším množství v játrech. Dalším důvodem poklesu žlučových kyselin v krvi je dlouhodobé užívání léků, které byly předepsány ke zlepšení metabolismu cholesterolu.
Léčba abnormalit
Studium žlučových kyselin hraje v lékařské oblasti vážnou roli, neboť se využívá nejen ke sledování jaterních funkcí u pacientů s chronickou hepatitidou C, ale také jako indikátor zlepšení stavu hepatocytů na histologické úrovni. Samotná analýza však nemůže rozlišit různé příčiny změn jaterních funkcí a měla by být použita ve spojení s jaterními testy a dalšími diagnostickými technikami. S výsledky vyšetření je vhodné urychleně kontaktovat praktického lékaře, porodníka, hepatologa, gastroenterologa nebo jiného ošetřujícího lékaře (dle příznaků). Pro korekci fyziologických odchylek od referenčních hodnot je důležité dodržovat dietu (vyloučit tučná, smažená, uzená jídla) a udržovat dostatečnou fyzickou aktivitu, aby nedocházelo k přibírání nebo hubnutí.
Hlavní jsou žlučové kyseliny nedílná součástžluč, tvoří asi 60 % organických sloučenin žluči. Žlučové kyseliny hrají hlavní roli při stabilizaci fyzikálních a koloidních vlastností žluči. Podílejí se na mnoha fyziologických procesech, jejichž narušení přispívá ke vzniku široký rozsah hepatobiliární a střevní patologie. Navzdory skutečnosti, že žlučové kyseliny mají podobnou chemickou strukturu, mají nejen různé fyzikální vlastnosti, ale také se výrazně liší ve svých biologických vlastnostech.
Hlavní účel žlučových kyselin je dobře znám – účast na trávení a vstřebávání tuků. Jejich fyziologická úloha v těle je však mnohem širší, například geneticky podmíněné poruchy jejich syntézy, biotransformace a/nebo transportu mohou vyústit v těžkou patologii s fatální nebo být důvodem pro transplantaci jater. Je třeba poznamenat, že pokroky ve studiu etiologie a patogeneze řady onemocnění hepatobiliárního systému, u kterých byla prokázána role narušeného metabolismu žlučových kyselin, dal vážný impuls k produkci léky, postihující různé části patologického procesu.
Fyzikálně-chemické vlastnosti
V lékařská literatura termíny "žlučové kyseliny" a "žlučové soli" se používají zaměnitelně, ačkoli vzhledem k jejich chemické struktuře je název "žlučové soli" přesnější.
Chemickou povahou jsou žlučové kyseliny deriváty nové kyseliny (obr. 3.5) a mají podobnou strukturu, odlišující je počtem a umístěním hydroxylových skupin.
Lidská žluč obsahuje především kyselinu cholovou (3,7,12-gryoxycholanovou), deoxycholovou (3,12-dioxycholanovou) a chenodeoxycholovou (3,7-dioxycholanovou) kyseliny (obr. 3.6). Všechny hydroxylové skupiny mají konfiguraci α a jsou proto označeny tečkovanou čarou.
Kromě toho lidská žluč obsahuje malé množství kyseliny ligocholové (3α-hydroxycholanové) a také kyseliny alocholové a ureodeoxycholové – stereoizomery kyseliny cholové a chenodeoxycholové.
Žlučové kyseliny, jako jsou žlučové lecitiny a cholesterol, jsou amfifilní sloučeniny. Na rozhraní mezi dvěma médii (voda/vzduch, voda/lipid, voda/uhlovodík) bude tedy jejich hydrofilní část molekuly směřována do vodného prostředí a lipofilní část molekuly bude směřována do lipidového prostředí. . Na tomto základě se dělí na hydrofobní (lipofilní) žlučové kyseliny a hydrofilní žlučové kyseliny. Do první skupiny patří cholické, deoxycholické a litocholické a do druhé skupiny patří ursodeoxycholické (UDCA) a chenodeoxycholické (CDCA).
Hydrofobní MK způsobují důležité trávicí účinky (emulgace tuků, stimulace pankreatické lipázy, tvorba micel s mastnými kyselinami atd.), stimulují uvolňování cholesterolu a fosfolipidů do žluči, snižují syntézu α-interferonu hepatocyty a mají výrazná detergentní vlastnost. Hydrofilní MK také poskytují trávicí účinek, ale snižují střevní absorpci cholesterolu, jeho syntézu v hepatocytu a vstup do žluči, snižují detergentní účinek hydrofobních MK a stimulují produkci α-interferonu hepatocyty.
Syntéza
Žlučové kyseliny, syntetizované z cholesterolu v játrech, jsou hlavní. Sekundární FA se tvoří z primárních žlučových kyselin vlivem střevních bakterií. Terciárnížlučové kyseliny jsou výsledkem modifikace sekundárních FA střevní mikroflórou nebo hepatocyty (obr. 3.7). Celkový obsah FA: kyselina chenodeoxycholová - 35%, kyselina cholová - 35%, kyselina deoxycholová - 25%, kyselina ureodeoxycholová - 4%, kyselina lithocholová - 1%.
Žlučové kyseliny jsou konečným produktem metabolismu cholesterolu v hepatocytu. Biosyntéza žlučových kyselin je jednou z důležitých cest odstraňování cholesterolu z těla. FA jsou syntetizovány z neesterifikovaného cholesterolu v hladkém endoplazmatickém retikulu hepatocytu (obr. 3.8) v důsledku enzymatických přeměn s oxidací a zkrácením jeho postranního řetězce. Všechny oxidační reakce zahrnují účast cytochromu P450 hladkého endoplazmatického retikula hepatocytu, membránového enzymu, který katalyzuje monooxygenázové reakce.
Určující reakcí v procesu biosyntézy FA je oxidace XC do polohy 7α, ke které dochází v hladkém endoplazmatickém retikulu hepatocytu za účasti cholesterol-7α-hydroxylázy a cytochromu P450 (CYP7A1). Během této reakce se plochá molekula XC přemění na molekulu ve tvaru L. díky čemuž je odolný vůči srážení vápníku. Oxiduje se na žlučové kyseliny a tím se z těla vyloučí až 80 % celkového XC bazénu.
Syntéza žlučových kyselin je omezena 7α-hydroxylací cholesterolu cholesterol-7α-hydroxylázou v mikrosomech. Aktivita tohoto enzymu je regulována množstvím FA absorbovaných v tenkém střevě zpětnovazebním typem.
Gen CYP7A1, kódující syntézu 7α-reduktázy, se nachází na chromozomu 8. Genová exprese je regulována mnoha faktory, ale hlavním je FA. Exogenní podání FA je doprovázeno poklesem syntézy FA o 50 % a přerušení EGC je doprovázeno zvýšením jejich biosyntézy. Ve fázi syntézy žlučových kyselin v játrech FA, zejména hydrofobní, aktivně potlačují transkripci genu CYP7A 1 Mechanismy tohoto procesu dlouho zůstalo nejasné. Objev farnesoidního X receptoru (FXR), jaderného receptoru hepatocytu, který je aktivován pouze mastnými kyselinami. umožnila objasnit některé z těchto mechanismů.
Enzymatická 7α-hydroxylace cholesterolu je prvním krokem k jeho přeměně na mastné kyseliny. Následné kroky biosyntézy FA se skládají z pohybu dvojných vazeb na steroidním jádru dovnitř různá ustanovení což vede k větvení syntézy ve směru kyseliny cholové nebo chenodeoxycholové. Pomocí enzymatické 12α-hydroxylace cholesterolu prostřednictvím 12α-hmdroxylázy umístěné v endoplazmatickém retikulu dochází k syntéze kyseliny cholenové. Když jsou enzymatické reakce na steroidním jádře dokončeny, dvě hydroxylové skupiny jsou předstupněm pro kyselinu chenodeoxycholovou a tři hydroxylové skupiny jsou předstupněmi pro kyselinu cholovou (obr. 3.9).
Existují také alternativní cesty pro syntézu FA pomocí jiných enzymů, ale hrají méně důležitou roli. Tak. Aktivita sterol-27-hydroxylázy, která přenáší hydroxylovou skupinu na pozici 27 v molekule cholesterolu (CYP27A1), se zvyšovala úměrně aktivitě cholssterol-7α-hydrokarbonázy a také se měnila zpětnovazebně v závislosti na množství žluči. kyseliny absorbované hepatocytem. Tato reakce je však méně výrazná ve srovnání se změnou aktivity cholesterolu 7α-hydroxylázy. Zatímco denní rytmus aktivity ststrol-27-hydroxylázy a cholestrol-7α-hydroxylázy se mění proporcionálněji.
Kyselina cholová a chenodeoxycholová jsou syntetizovány v lidské jaterní buňce, nazývají se primární. Poměr kyseliny cholové a chenodeoxycholové je 1:1.
Denní výdej primárních žlučových kyselin se podle různých zdrojů pohybuje od 300 do 1000 mg.
Za fyziologických podmínek se volné MK prakticky nikdy nenacházejí a jsou vylučovány převážně ve formě konjugátů s glycinem a taurinem. Konjugáty žlučových kyselin s aminokyselinami jsou polárnější sloučeniny než volné žlučové kyseliny, což jim umožňuje snadněji segregovat přes membránu hepatocytů. Kromě toho mají konjugované FA nižší kritickou koncentraci micel. Konjugace volných žlučových kyselin se provádí pomocí enzymu N-acetyltransferázy lyzozomálních hepatocytů. Reakce probíhá ve dvou stupních za účasti ATP a za přítomnosti hořčíkových iontů. Poměr glycinových a taurinových konjugátů žlučových kyselin je 3:1. Fyziologický význam konjugovaných žlučových kyselin spočívá také v tom, že podle posledních údajů jsou schopny ovlivňovat procesy buněčné obnovy. FA jsou částečně izolovány ve formě jiných konjugátů - v kombinaci s kyselinou glutokuronovou a ve formě sulfatovaných forem (v patologii). Sulfatace a glukuronidace žlučových kyselin vede ke snížení jejich toxické vlastnosti a podporuje vylučování stolicí a močí. U pacientů s cholestázou je často zvýšená koncentrace sulfatovaných a glukuronidovaných konjugátů žlučových kyselin.
K odstranění žlučových kyselin do žlučových kapilár dochází pomocí dvou transportních proteinů (viz obr. 3.8):
Transportér označený jako protein multilékové rezistence (MRP, MDRP), který přenáší divalentní, glukuronidované nebo sulfatované konjugáty žlučových kyselin;
Transportér označený jako exportní pumpa žlučové soli (BSEP, kódovaná genem ABCB11), který transportuje monovalentní mastné kyseliny (například kyselinu taurocholovou).
Syntéza žlučových kyselin je stabilní fyziologický proces.
Nedávné studie ukázaly, že určitá část cholestatických jaterních lézí u dospělých může být také spojena s dědičným defektem biosyntézy FA. Poruchy v syntéze enzymů, které modifikují cholesterol jak klasickou (cholesterol 7α-hydroxyláza, CYP7A1), tak alternativní cestou (oxysterol 7α-hydroxyláza, CYP7B1), 3β-hydroxy-C27-steroid dehydrogenáza/izomeráza, δ-4-3- oxmsteroid 5p-reduktáza atd.). U těchto pacientů je důležitá včasná diagnostika, protože některé lze úspěšně léčit dietou doplněnou žlučovými kyselinami. V tomto případě je dosaženo dvojího účinku: za prvé jsou nahrazeny chybějící primární FA; za druhé, syntéza žlučových kyselin je regulována na principu zpětné vazby, v důsledku čehož je snížena produkce toxických intermediárních metabolitů hepatocyty.
Syntézu FA mohou interferovat různé hormony a exogenní látky. Například inzulín ovlivňuje syntézu řady enzymů, jako jsou CYP7A1 a CYP27A1, a hormonů štítná žláza indukují transkripci genu CYP7A1 u potkanů, ačkoli účinek hormonů štítné žlázy na regulaci CYP7A1 u lidí zůstává kontroverzní.
Nedávné studie prokázaly účinek různých léků na syntézu žlučových kyselin: fenobarbital, působící prostřednictvím jaderného receptoru (CAR) a rifamnicinu prostřednictvím receptoru X (PXR), které potlačují transkripci CYP7A1. Kromě toho bylo zjištěno, že aktivita CYP7A1 podléhá denním výkyvům a je spojena s hepatocytárním jaderným receptorem HNF-4α. Synchronně s aktivitou CYP7A1 se mění i hladina FGF-19 (fibroblastový růstový faktor).
Žlučové kyseliny ovlivňují procesy tvorby žluči. V čem vylučují na kyselině závislé a na kyselině nezávislé frakce žluči. Tvorba žluči, závislá na sekreci žlučových kyselin, je spojena s množstvím osmoticky aktivních žlučových kyselin ve žlučových kanálcích. Objem vytvořené žluči je v tomto případě lineárně závislý na koncentraci žlučových kyselin a je dán jejich osmotickým účinkem. Tvorba žluči, nezávislá na žlučových kyselinách, je spojena s osmotickým vlivem jiných látek (bikarbonáty, transport sodných iontů). Mezi těmito dvěma procesy tvorby žluči existuje určitý vztah.
Na apikální membráně cholangiocytu byl ve vysoké koncentraci identifikován protein, který se v zahraniční literatuře označuje zkratkou CFTR (Cystic Fibrosis Transmembraneductance Regulator). CFTR je membránový protein s multifunkčností, včetně regulačního účinku na chloridové kanály a sekreci bikarbonátů cholangnocyty. Žlučové kyseliny jako signální molekuly těmito mechanismy ovlivňují sekreci bikarbonátu.
Ztráta schopnosti proteinu CFTR ovlivňovat funkci chloridových kanálů vede k tomu, že se žluč stává viskózní, rozvíjí se hepatocelulární a tubulární cholestáza, která vede k celé řadě patologických reakcí: retence hepatotoxických žlučových kyselin, tvorba zánětlivých mediátorů, cytokinů a volných radikálů, zvýšená peroxidace lipidů a poškození buněčných membrán, proudění žluči do krve a tkání a snížení množství nebo dokonce absence žluči ve střevech.
Procesy cholerézy jsou ovlivněny glukagonem a sekretinem. Mechanismus účinku glukagonu je dán jeho vazbou na specifické glukagonové receptory hepatocytu a sekretin na receptory cholangiocytů. Oba hormony vedou ke zvýšení aktivity adenylátcyklázy zprostředkované G-proteinem a zvýšení intracelulárních hladin cAMP a aktivaci cAMP-dependentních sekrečních mechanismů Cl a HCO3. V důsledku toho dochází k sekreci bikarbonátu a zvyšuje se cholereze.
Po žlučových kyselinách se uvolňují elektrolyty a voda. Existují 2 možné způsoby jejich transportu: transcelulární a pericelulární. Předpokládá se, že hlavní je pericelulární cesta přes tzv. těsná spojení.
Předpokládá se, že voda a elektrolyty z mezibuněčného prostoru procházejí přes těsná spojení do žlučových kapilár a selektivita vylučování je dána přítomností záporný náboj v místě těsného kontaktu, který je bariérou zpětného toku látek ze žlučové kapiláry do sinusového prostoru. Žlučovody jsou také schopny produkovat tekutinu bohatou na hydrogenuhličitany a chloridy. Tento proces je regulován hlavně sekretinem a částečně dalšími gastrointestinálními hormony. FA ve žluči se intra- a extrahepatálními vývody dostávají do žlučníku, kde se nachází hlavní část, která se podle potřeby dostává do střeva.
Při biliární insuficienci, která doprovází většinu onemocnění hepatobiliárního systému, je narušena syntéza mastných kyselin. Například u jaterní cirhózy je snížená tvorba kyseliny cholové. Protože bakteriální 7a-dehydroxylace kyseliny cholové na kyselinu deoxycholovou je také narušena při cirhóze jater, je také zaznamenáno snížení množství kyseliny deoxycholové. Přestože u jaterní cirhózy probíhá biosyntéza kyseliny chenodeoxycholové bez poškození, celková hladina FA v důsledku poklesu syntézy kyseliny cholové je snížena přibližně na polovinu.
Pokles celkového množství FA je doprovázen poklesem jejich koncentrace v tenkém střevě, což vede k poruchám trávení. Chronická biliární insuficience se projevuje různými klinickými příznaky. Takže porucha resorpce vitamíny rozpustné v tucích mohou být doprovázeny Noční slepota(nedostatek vitaminu A), osteoporóza nebo osteomalacie (nedostatek vitaminu D), porucha srážlivosti krve (nedostatek vitaminu K), steatorea a další příznaky.
Enterohepatální oběh
Při konzumaci potravy se žluč dostává do střev. Hlavním fyziologickým významem FA je emulgace tuků snížením povrchového napětí, čímž se zvětší plocha pro působení lipázy. Jako povrchově aktivní látky se žlučové kyseliny za přítomnosti volných mastných kyselin a monoglyceridů adsorbují na povrchu kapiček tuku a vytvářejí tenký film, který zabraňuje splynutí nejmenších kapiček tuku a větších. Žlučové kyseliny urychlují lipolýzu a zvyšují vstřebávání mastných kyselin a monoglyceridů v tenkém střevě, kde vlivem lipáz a za účasti solí FA vzniká drobná emulze ve formě komplexů lipoid-žluč. Tyto komplexy jsou aktivně absorbovány enterocyty, v jejichž cytoplazmě se rozpadají, zatímco mastné kyseliny a monoglyceridy zůstávají v enterocytu a FA se v důsledku jejich aktivního transportu z buňky vracejí do střevního lumen a opět se účastní katabolismus a vstřebávání tuků. Tento systém zajišťuje opakované a efektivní použití tekutých krystalů.
Tenké střevo se podílí na udržování homeostázy žlučových kyselin. Instalováno. že fibroblastový růstový faktor 15 (FGF-15), protein vylučovaný enterocytem, v játrech je schopen potlačit expresi genu kódujícího cholesterol-7α-hydroxylázu (CYP7A1, která omezuje rychlost syntézy žlučových kyselin podél Klasická cesta Exprese FGF-15 v tlustém střevě je stimulována žlučovou kyselinou prostřednictvím nukleárního receptoru FXR Experiment ukázal, že u myší s deficitem FGF-15 se zvyšuje aktivita cholesterolu-7α-hydroxylázy a fekální exkrece žlučových kyselin.
Kromě toho MK aktivují pankreatickou lipázu, a proto podporují hydrolýzu a vstřebávání produktů trávení, usnadňují vstřebávání vitamínů A, D, E, K rozpustných v tucích a také zvyšují motilitu střev. Při obstrukční žloutence, kdy se mastné kyseliny nedostanou do střeva, nebo při jejich ztrátě vnější píštělí, se více než polovina exogenního tuku ztrácí ve stolici, tzn. nevstřebává se.
Vzhledem k tomu, že proces tvorby žluči je nepřetržitý, nachází se v noční části dne téměř celá zásoba MK (asi 4 g) ve žlučníku. Přitom pro normální trávení během dne člověk potřebuje 20-30 g žlučových kyselin. To je zajištěno enterohepatální cirkulací (EHC) žlučových kyselin, jejíž podstata je následující: žlučové kyseliny syntetizované v hepatocytu vstupují systémem žlučovodů do duodena, kde se aktivně podílejí na procesech metabolismu a vstřebávání tuků. Většina FA je absorbována převážně v distální části tenkého střeva do krve a prostřednictvím systému portální žíly je opět dopravena do jater, kde je reabsorbována hepatocyty a opět vylučována žlučí, čímž končí enterohepatální oběh (obr. 3.10). V závislosti na charakteru a množství přijaté potravy může počet enterohepatálních cyklů během dne dosáhnout 5-10. Při neprůchodnosti žlučovodů dochází k narušení EGC žlučových kyselin.
Za normálních podmínek je 90-95 % FA reabsorbováno. K reabsorpci dochází jak v důsledku pasivní a aktivní absorpce v ileu, tak i pasivní zpětné sání v tlustém střevě. V tomto případě ileocekální chlopeň a rychlost peristaltiky tenkého střeva regulují rychlost pohybu tráveniny, což v konečném důsledku ovlivňuje reabsorpci FA enterocyty a jejich katabolismus bakteriální mikroflórou.
V nejnovější V průběhu let byla prokázána významná role EGC žlučových kyselin a cholesterolu v biliární litogenezi. V tomto případě má střevní mikroflóra zvláštní význam při narušení EGC žlučových kyselin. Když není EGC žlučových kyselin narušeno, pouze malá část z nich (asi 5-10%) se ztrácí ve stolici, která se doplňuje novou syntézou.
Enterohepatální oběh mastných kyselin má tedy Důležité při zajištění normálního trávení a pouze jejich relativně malá ztráta ve stolici je doplněna další syntézou (přibližně 300-600 mg).
Zvýšené ztráty FA jsou kompenzovány zvýšenou syntézou v hepatocytu, maximální hladina syntézy však nemůže překročit 5 g/den, což může být nedostatečné, pokud je reabsorpce FA ve střevě vážně narušena. Pro patologii ileum nebo při jeho resekci může dojít k prudkému narušení vstřebávání mastných kyselin, což je dáno výrazným zvýšením jejich množství ve stolici. Snížení koncentrace mastných kyselin v lumen střeva je doprovázeno poruchou vstřebávání tuků. K podobným poruchám enterohepatálního oběhu mastných kyselin dochází při použití tzv. cholátových (drápovitých) chemických sloučenin, jako je například cholestyramie. Neabsorbovatelná antacida ovlivňují také enterohepatální oběh GI (obr. 3.11).
Přibližně 10-20 % MK obchází ileocekální chlopeň a dostává se do tlustého střeva, kde je metabolizováno enzymy anaerobní střevní mikroflóry. Tyto procesy jsou důležité pro plnou enterohepatální cirkulaci FA, protože konjugované FA jsou špatně absorbovány střevní sliznicí.
Konjugáty cholové a chenodeoxycholové kyseliny jsou částečně dekonjugovány (odštěpeny jsou aminokyseliny taurin a glycin) a dehydroxylovány. což má za následek tvorbu sekundárních žlučových kyselin. Střevní mikroflóra je pomocí svých enzymů schopna tvořit 15-20 sekundárních žlučových kyselin. Trihydroxylovaná kyselina cholová produkuje dihydroxylovanou kyselinu deoxycholovou a dihydroxylovaná kyselina chenodeoxycholová produkuje monohydroxylovanou kyselinu lithocholovou.
Dekonjugace umožňuje FA znovu vstoupit do enterohepatálního oběhu přes portálový systém, odkud se vracejí do jater a jsou znovu konjugovány. Antibiotika, potlačující střevní mikroflóra vedou k inhibici enterohepatálního oběhu nejen FA, ale i dalších metabolitů vylučovaných játry a účastnících se enterohepatálního oběhu, zvyšují jejich vylučování stolicí a snižují jejich obsah v krvi. Například při užívání antibiotik se snižuje hladina a poločas estrogenů obsažených v antikoncepčních přípravcích.
Kyselina lithocholová je nejtoxičtější a ve srovnání s kyselinou deoxycholovou se vstřebává pomaleji. Při zpomalení průchodu střevního obsahu se zvyšuje množství vstřebané kyseliny lithocholové. Biotransformace FA mikrobiálními enzymy je pro hostitele důležitá, protože umožňuje jejich reabsorbci v tlustém střevě namísto vylučování stolicí. U zdravého člověka tvoří asi 90 % fekálních MK sekundární žlučové kyseliny. Sekundární mastné kyseliny zvyšují sekreci sodíku a vody v tlustém střevě a mohou se podílet na rozvoji hologenního průjmu.
Účinnost enterohepatálního oběhu žlučových kyselin je tedy poměrně vysoká a dosahuje 90-95% a jejich malá ztráta ve stolici se snadno doplňuje zdravá játra poskytující celkovou zásobu žlučových kyselin na konstantní úrovni.
U zánětlivých onemocnění tenkého střeva, zejména při lokalizaci patologického procesu v terminálním úseku nebo při resekci tohoto úseku, vzniká deficit: FA. Důsledky nedostatku mastných kyselin vedou k tvorbě cholesterolových kamenů ve žlučníku, průjmům a steatoree, zhoršenému vstřebávání vitamínů rozpustných v tucích, tvorbě ledvinových kamenů (oxalátů).
Kromě známých mechanismů působení FA byla prokázána jejich účast na mnoha dalších procesech v organismu. MK usnadňují vstřebávání vápníku ve střevech. Navíc mají baktericidní vlastnosti, které zabraňují nadměrnému množení bakterií v tenkém střevě. V posledním desetiletí, poznamenaném objevem nukleárních receptorů, jako je farnesoidní X-receptor (FXR) a v poslední době membránový receptor TGR-5, protein se specifickými vlastnostmi schopný interakce s FA, role posledně jmenovaného jako signální molekuly s důležitými parakrinními a endokrinní funkce. Byl prokázán vliv žlučových kyselin na metabolismus hormonů štítné žlázy: žlučové kyseliny, které se dostávají do systémového oběhu ze střev, zvyšují termogenezi. TCR-5. váže mastné kyseliny, které se nacházejí v hnědé tukové tkáni. V preadipocytech mohou FA nejen měnit metabolismus, ale také podporovat jejich diferenciaci na zralé. tukové buňky. Kyselina lithocholová a taurocholová jsou nejúčinnějšími aktivátory dejodázy-2 v hnědé tukové tkáni, což je enzym zodpovědný za přeměnu T1 na aktivnější T3.
Bez ohledu na vliv FA na jejich vlastní syntézu v játrech a EGC jsou zahrnuty do spouštěcího mechanismu adaptivní reakce na cholestázu a další poškození jater. Konečně byla stanovena jejich role při řízení obecného metabolismu souvisejícího s energií, včetně metabolismu glukózy v játrech.
Absorpce a intracelulární transport
Díky aktivní (prostřednictvím sodíkového závislého transportéru žlučových kyselin SLC10A2) a pasivní absorpci ve střevě se většina žlučových kyselin dostává do systému portální žíly a dostává se do jater, kde jsou téměř úplně (99 %) absorbovány hepatocyty. Do periferní krve se dostává jen zanedbatelné množství žlučových kyselin (1 %). Koncentrace FA v portální žíle je 800 µg/l, t.s. přibližně 6krát vyšší než v periferní krvi. Po jídle se koncentrace FA v systému portálních žil zvyšuje 2 až 6krát. Při jaterní patologii, kdy schopnost hepatocytu absorbovat FA klesá, mohou FA cirkulovat v krvi ve zvýšených koncentracích. V tomto ohledu je důležité stanovení koncentrace FA, která může být časným a specifickým markerem jaterního onemocnění.
Vstup FA ze systému portální žíly nastává díky transportnímu systému závislému a nezávislému na sodíku umístěném na sinusoidální (bazolaterální) membráně hepatocytu. Vysoká specifičnost transportních systémů zajišťuje aktivní „pumpování“ FA ze sinusoidy do hepatocytu a podmiňuje jejich nízkou hladinu v krvi z jater a plazmy obecně, která je u zdravých lidí obvykle pod 10 mmol/l. Množství extrahovaných žlučových kyselin při jejich prvním průchodu je 50-90% v závislosti na struktuře žlučové kyseliny. V tomto případě je maximální rychlost absorpce FA v játrech větší než transportní maximum jejich vylučování.
Konjugované FA pronikají do hepatocytu za účasti transmembránového kotransportéru závislého na sodíku (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, taurocholátový transportní protein - SLCl0A1) a pekonjugované FA - převážně za účasti transportéru organických aniontů (OATP - Organic Anion Transportní protein, transportní proteiny organických aniontů SLC21 A). Tyto transportéry umožňují pohyb FA z krve do hepatocytu proti vysokému koncentračnímu gradientu a elektrickému potenciálu.
V hepatocytech se FA vážou na transportní systémy a do apikální membrány jsou dodávány během 1-2 minut. Intracelulární pohyb nově syntetizovaných a absorbovaných FA hepatocyty. jak je uvedeno výše, provádí se pomocí dvou transportních systémů. BA se vylučují do lumen žlučové kapiláry za účasti mechanismu závislého na ATP, přenašeče - exkreční pumpy žlučových kyselin - viz Obr. 3.8.
Nedávné studie ukázaly, že transport lipidů, včetně žlučových kyselin, se provádí pomocí LVS transportérů – rodiny, jejíž strukturální vlastnosti jim umožňují vázat se na proteiny a lipidy buněčných membrán (syn.: ATP-binding cassette transporters, MDRP, MRP ). Tyto transportéry, spojené do tzv. LTP-dependentní kazety (ABC - ATP-Binding Cassette), zajišťují aktivní transport dalších žlučových složek: cholesterolu - ABCG5/G8; žlučové kyseliny - ABCB11; fosfolipidy - ABCB4 (viz obr. 3.2).
Žlučové kyseliny jako amfifilní sloučeniny nemohou existovat v monomolekulární formě ve vodném prostředí a tvoří micelární nebo lamelární struktury. Začlenění lipidových molekul do micel žlučových kyselin a tvorba smíšených micel je hlavní formou interakce mezi žlučovými kyselinami a lipidy ve žluči. Když se tvoří směsné micely, ve vodě nerozpustné hydrofobní části molekul jsou zahrnuty do vnitřní hydrofobní dutiny micely. Tvorbou smíšených micel zajišťují žlučové kyseliny spolu s lecitinem solubilizaci cholesterolu.
Nutno podotknout, že žlučové kyseliny, tvořící jednoduché micely, jsou schopny v nich rozpustit jen malou část cholesterolu, ale při vzniku komplexní micely za účasti lecitinu se tato schopnost výrazně zvyšuje.
V nepřítomnosti lecitinu je tedy k rozpuštění 3 molekul cholesterolu zapotřebí přibližně 97 molekul žlučových kyselin. Pokud je v micele přítomen lecitin, zvyšuje se úměrně množství rozpuštěného cholesterolu, ale to se vyskytuje jen do určité hranice. Maximální solubilizace cholesterolu je dosažena při poměru: 10 molekul cholesterolu, 60 molekul žlučových kyselin a 30 molekul lecitinu, což je ukazatel hranice nasycení žluči cholesterolem.
Ještě v polovině 80. let minulého století bylo zjištěno, že značná část cholesterolu je rozpuštěna a transportována ve fosfolipidových váčcích (vezikulech) obsažených ve žluči, nikoli v micelách. Při poklesu průtoku žluči, závislém na sekreci žlučových kyselin (např. nalačno), je pozorován vzestup transportu cholesterolu, zprostředkovaný systémem fosfolipidových váčků v důsledku micelárního transportu, opačný vztah je pozorován u an zvýšení koncentrace žlučových kyselin ve žluči.
Přítomnost fosfolipidových vezikul může vysvětlit fenomén relativně dlouhodobé stability cholesterolu solubilizovaného v přesyceném roztoku. Zároveň v koncentrované žluči přesycené cholesterolem obsahují fosfolipidové váčky zvýšená koncentrace cholesterol; tyto roztoky jsou méně stabilní a náchylnější k nukleaci než zředěné roztoky žluči obsahující fosfolipidové vezikuly s nízkou koncentrací cholesterolu. Stabilita fosfolipidových vezikul také klesá se zvýšením poměru žlučových kyselin/fosfolipidů ve žluči a v přítomnosti ionizovaného vápníku v roztoku. Agregace fosfolipidových žlučových váčků může být klíčovým jevem v procesu nukleace cholesterolu.
Směs žlučových kyselin, lecitinu a cholesterolu v určitých molekulárních poměrech je schopna tvořit lamelární struktury tekutých krystalů. Podíl smíšených žlučových micel a váčků závisí na koncentraci a složení žlučových kyselin.
Práce transportérů hlavních složek žluči je regulována principem negativní zpětné vazby a při zvýšení koncentrace žlučových kyselin v kanálcích se jejich vylučování z hepatocytu zpomalí nebo zastaví.
Pro vyrovnání osmotické rovnováhy a dosažení elektrické neutrality se voda a elektrolyty uvolňují do žlučových kanálků za žlučovodem. Současně, jak bylo uvedeno výše, FA ovlivňují frakci žluči závislou na kyselině. Vylučování mastných kyselin do žlučových kanálků je spojeno s transportem lecitinu a cholesterolu, nikoli však s transportem bilirubinu.
Onemocnění jater může vést k narušení syntézy, konjugace a vylučování mastných kyselin, jakož i jejich vstřebávání ze systému portálních žil.
Žlučové kyseliny jako detergenty
Díky svým amfifilním vlastnostem se MK mohou chovat jako detergenty, které v mnoha případech způsobují poškození, když se hromadí v játrech a dalších orgánech. Hydrofobní vlastnosti žlučových kyselin a toxicita s nimi spojená se zvyšují v tomto pořadí: kyselina cholová → kyselina ursodeoxycholová → kyselina chenodeoxycholová → kyselina deoxycholová → kyselina lithocholová. Tato souvislost mezi hydrofobností a toxicitou žlučových kyselin je dána tím, že hydrofobní kyseliny jsou lipofilní, což jim umožňuje pronikat do lipidových vrstev, vč. buněčné membrány a mitochondriálních membrán, způsobují narušení jejich funkcí a smrt. Přítomnost transportních systémů umožňuje FA rychle opustit hepatocyt a vyhnout se jeho poškození.
Při cholestáze dochází k poškození jater a žlučových cest přímo z hydrofobních mastných kyselin. V některých případech k tomu však dochází i při narušení transportu další složky žluči, fosfatidylcholinu. Při cholestáze známé jako PF1C typu 3 (progresivní familiární intrahepatální cholestáza, progresivní familiární intrahepatální cholestáza - PSVHD) je tedy v důsledku defektu MDR3 (genový symbol ABCB4) translokace fosfolipidů, zejména fosfatidylcholinu, z vnitřní do vnější vrstvy kapilární membrána je narušena. Nedostatek fosfatidylcholinu ve žluči, který má pufrační vlastnosti a je „společníkem“ žlučových kyselin, vede k destrukci FAs v apikálních membránách hepatocytů a epitelu žlučových cest atd. v důsledku toho ke zvýšení aktivity GGTP v krvi. U PSVHD se jaterní cirhóza zpravidla vyvíjí během několika let (v průměru 5 let).
Zvýšená intracelulární koncentrace FA, podobně jako u cholestázy. může být spojen s oxidačním stresem a apoptózou a byl hlášen jak u dospělých, tak u fetálních jater. Je třeba poznamenat, že FA mohou způsobit anoptózu dvěma způsoby – jak přímou aktivací Fas receptorů, tak oxidativním poškozením, které vyvolává mitochondriální dysfunkci a nakonec buněčnou smrt.
Konečně existuje vztah mezi FA a buněčnou proliferací. Několik druhů žlučových kyselin moduluje syntézu DNA během regenerace jater po částečné hepatektomii u hlodavců a hojení je závislé na signalizaci žlučových kyselin prostřednictvím jaderného receptoru FXR. Existují zprávy o teratogenních a karcinogenních účincích hydrofobních žlučových kyselin na rakovinu tlustého střeva, jícnu a dokonce i mimo gastrointestinální trakt U myší s deficitem FXR se spontánně vyvinou nádory jater.
Těch pár údajů o úloze žlučových cest v onkogenezi žlučových cest je protichůdných a výsledky studií závisí na mnoha faktorech: způsoby získávání žluči (nazobiliární drenáž, perkutánní transhepatální drenáž žlučových cest, punkce žlučníku během chirurgický zákrok atd.). metody stanovení mastných kyselin ve žluči, výběr pacientů. kontrolní skupiny atd. Podle J.Y. Park et al., celková koncentrace žlučových kyselin u karcinomu žlučníku a žlučových cest byla nižší ve srovnání s kontrolou a jen málo se lišila od koncentrace u pacientů s cholecysto- a choledocholitiázou, obsah sekundárních žlučových kyselin - deoxycholové a litocholové, “ suspektní“ z karcinogeneze, byla také nižší ve srovnání s kontrolou. Bylo navrženo, že nízké koncentrace sekundárních FA ve žluči jsou spojeny s obstrukcí žlučových cest nádorem nebo kamenem a neschopností primárních FA dostat se do střeva a přeměnit se na sekundární FA. Úroveň sekundárních FA se však nezvýšila ani po odstranění mechanické překážky. V tomto ohledu se objevily informace naznačující, že kombinace obstrukce a zánětu ve žlučových cestách ovlivňuje vylučování žlučových kyselin. Pokus na zvířatech ukázal, že podvázání společného žlučovodu snižuje expresi přenašeče žlučových kyselin a NVFA a prozánětlivé cytokiny tento proces zhoršují. Nelze však vyloučit, že delší kontakt cholangiocytů s toxickými FA v důsledku obstrukce žlučovodů může zvýšit účinek jiných karcinogenních látek.
Četné studie potvrzují, že u duodenogastrického a gastroezofageálního refluxu má refluxát obsahující hydrofobní mastné kyseliny škodlivý účinek na sliznici žaludku a jícnu. Zatímco UDCA, která má hydrofilní vlastnosti, má cytoprotektivní účinek. Podle nejnovějších údajů způsobuje kyselina glykoursodeoxycholová cytoprotektivní účinek v Barrettově jícnu tím, že snižuje oxidační stres a inhibuje cytopatogenní účinek hydrofobních žlučových kyselin.
Shrneme-li výsledky nedávných studií, a to i na molekulární úrovni, můžeme dojít k závěru, že naše představy o funkční roli se výrazně rozšířily žlučové kyseliny v lidském těle. V zobecněné podobě je lze prezentovat následovně.
Celkový dopad
Eliminace cholesterolu z těla.
Játra
Hepatocyty:
Podporovat transport fosfolipidů;
Vyvolání sekrece žlučových lipidů;
Podporujte mitózu během regenerace jater;
Typem negativní zpětné vazby ovlivňují vlastní syntézu aktivací FXR receptorů (žlučové kyseliny jsou přirozené ligandy pro FXR), inhibicí transkripce genu odpovědného za syntézu cholesterol-7α-hydroxylázy (CYP7A1) a tím mají supresivní účinek. o biosyntéze žlučových kyselin v hepatocytu .
Endoteliální buňky:
Regulace průtoku krve játry aktivací membránového receptoru TGR-5.
Žlučových cest
Lumen žlučových cest:
Solubilizace a transport cholesterolu a organických aniontů;
Solubilizace a transport kationtů těžkých kovů.
Cholangiocyty:
Stimulace sekrece bikarbonátu prostřednictvím CFTR a AE2;
Podporujte proliferaci při obstrukci žlučových cest.
Dutina žlučníku:
Solubilizace lipidů a kationtů těžkých kovů.
Epitel žlučníku:
Modulace sekrece cAMP prostřednictvím receptoru G vedoucí ke zvýšení aktivity adenylátcyklázy a zvýšení intracelulární hladiny cAMP, což je doprovázeno zvýšením sekrece bikarbonátu;
Podporuje sekreci mucinu.
Tenké střevo
Lumen střeva:
Micelární solubilizace lipidů;
Aktivujte lipázu;
Antibakteriální účinky;
Denaturace bílkovinných potravin, vedoucí k urychlené proteolýze.
Enterocyt ilea:
Regulace genové exprese aktivací jaderných receptorů;
Účast na homeostáze žlučových kyselin prostřednictvím uvolňování FGF-15 enterocytem, proteinu, který reguluje biosyntézu žlučových kyselin v játrech.
Ileální epitel:
Vylučování antimikrobiální faktory(prostřednictvím aktivace FXR).
Dvojtečka
Epitel tlustého střeva:
Podporuje absorpci tekutin při nízkých koncentracích žluči;
Indukuje sekreci tekutiny do lumen střeva při vysokých koncentracích žluči.
Svalová výstelka tlustého střeva:
Podporuje defekaci zvýšením propulzivní motility.
Hnědá tuková tkáň
Adipocyty:
Ovlivňují termogeny prostřednictvím TGR-5.
Výzkumy posledních let tak výrazně rozšířily naše znalosti o fyziologické úloze žlučových kyselin v těle a v současnosti se již neomezují pouze na představu jejich účasti na trávicích procesech.
Léčebné účinky žlučových kyselin
Nashromážděná data ukazující vliv FA na různé odkazy patologické procesy v lidském těle, nám umožnilo formulovat indikace pro použití LC na klinice. Litolytický účinek FA umožnil jejich využití k rozpouštění cholesterolových kamenů ve žlučníku (obr. 3.12).
K rozpouštění byla jako první použita kyselina chenodeoxycholová žlučové kameny. Pod vlivem CDCA dochází k výraznému poklesu aktivity HMG-CoA rsduktázy, která se podílí na syntéze cholesterolu, doplnění deficitu FA a změně poměru žlučových kyselin k cholesterolu v důsledku prevalence CDCA. v obecném fondu žlučových kyselin. Uvedené mechanismy určují účinek CDCA na rozpouštění žlučových kamenů, sestávajících převážně z cholesterolu. Následná pozorování však ukázala, že způsobuje řadu významných vedlejších účinků, což výrazně omezuje jeho použití s terapeutický účel. Mezi nimi jsou nejčastější zvýšená aktivita amniotransferázy a průjem. NA nepříznivé faktory CDCA je také třeba připsat snížení aktivity cholesterol-7α-hydroxylázy.
V tomto ohledu se v současnosti pro hepatobiliární patologii používá především UDCA (ursosan), jehož klinické účinky jsou za více než 100 let historie poměrně dobře prozkoumány a jsou neustále aktualizovány.
Hlavní účinky UDCA (ursosan):
1. Hepatoprotektivní. Chrání jaterní buňky před hepatotoxickými faktory stabilizací struktury membrány hepatocytů.
2. Cytoprotektivní. Chrání cholangiocyty a epiteliální buňky sliznice jícnu a žaludku před agresivními faktory, včetně emulgačního účinku hydrofobních žlučových kyselin díky jejich integraci do fosfolipidové dvojvrstvy membrán; reguluje permeabilitu mitochondriální membrány, fluiditu membrán hepatocytů.
3. Antifibrotikum. Zabraňuje rozvoji jaterní fibrózy - snižuje uvolňování cytochromu C, alkalické fosfatázy a laktátdehydrogenázy, potlačuje aktivitu hvězdicových buněk a tvorbu perisinusoidního kolagenu.
4. Imunomodulační. Snižuje autoimunitní reakce proti buňkám jater a žlučovodů a potlačuje autoimunitní záněty. Snižuje expresi histokompatibilních antigenů: HLA-1 na hepatocytech a HLA-2 na cholangiocytech, snižuje tvorbu cytotoxických T-lymfocytů senzibilizovaných na jaterní tkáň, snižuje „útok“ jaterních buněk imunoglobuliny, snižuje produkci prozánětlivých cytokiny (IL-1, LL-6, IFN-y) atd.
5. Anticholestatická. Zajišťuje transkripční regulaci kanalikulárních transportních proteinů, zlepšuje vezikulární transport, eliminuje poškození integrity kanalikulů, čímž snižuje svědění kůže, zlepšuje biochemické parametry a histologický obraz jater.
6. Hypolipidemický. Reguluje metabolismus cholesterolu jak snížením vstřebávání cholesterolu ve střevě, tak snížením jeho syntézy v játrech a vylučování do žluči.
7. Antioxidant. Zabraňuje oxidačnímu poškození jaterních buněk a žlučových cest - blokuje uvolňování volných radikálů, tlumí procesy peroxidace lipidů atd.
8. Anti- a proapiptické. Potlačuje nadměrnou apoptózu buněk jater a žlučovodů a stimuluje apoptózu ve sliznici tlustého střeva a zabraňuje rozvoji kolorektálního karcinomu.
9. Litolytické. Snižuje litogenitu žluči v důsledku tvorby tekutých krystalů s molekulami cholesterolu, zabraňuje tvorbě a podporuje rozpouštění cholesterolových kamenů.
ŽLUČOVÉ KYSELINY: OBECNÉ INFORMACE
Monokarboxylové hydroxykyseliny patřící do třídy steroidů. Pevná optika účinné látky, špatně rozpustný ve vodě. Vyrábí se játry z cholesterolu, obsahují (u savců) 24 atomů uhlíku. U různých zvířat je struktura dominantních žlučových kyselin druhově specifická. V těle žlučové kyseliny obvykle tvoří konjugáty s glycinem (kyselina glykolová) nebo taurinem (kyselina taurocholová).
Primární žlučové kyseliny – kyselina cholová a kyselina chenodeoxycholová – jsou syntetizovány v játrech z cholesterolu, konjugovány s glycinem nebo taurinem a vylučovány jako součást žluči.
Sekundární žlučové kyseliny, včetně deoxycholický kyselina a lithocholová, vznikají z primárních žlučových kyselin v tlustém střevě působením bakterií.
Kyselina lithocholová Vstřebává se mnohem hůř než kyselina deoxycholová. Ostatní sekundární žlučové kyseliny se tvoří v zanedbatelném množství. Patří mezi ně kyselina ursodeoxycholová (stereoizomer kyseliny chenodeoxycholové) a řada dalších neobvyklých žlučových kyselin.
Při chronické cholestáze se tyto kyseliny nacházejí v zvýšené množství. Normálně je poměr množství žlučových kyselin konjugovaných na glycin a taurin 3:1; s cholestázou jsou často zvýšené koncentrace žlučových kyselin konjugovaných s kyselinou sírovou a glukuronovou.
Žlučové kyseliny jsou povrchově aktivní látky. Pokud jejich koncentrace ve vodném roztoku překročí kritickou hodnotu 2 mmol/l, tvoří molekuly žlučových kyselin agregáty zvané micely.
Cholesterol je špatně rozpustný ve vodě; jeho rozpustnost ve žluči závisí na koncentraci lipidů a poměru molárních koncentrací žlučových kyselin a lecitinu. Když je poměr těchto složek normální, tvoří se rozpustné směsné micely obsahující cholesterol, když je poměr narušen, krystaly cholesterolu se vysrážejí.
Kromě podpory vylučování cholesterolu jsou žlučové kyseliny nezbytné pro vstřebávání tuků ve střevě, ke kterému dochází i tvorbou micel.
Aktivní transport žlučových kyselin je nejdůležitějším faktorem zajištění tvorby žluči.
Konečně v tenkém a tlustém střevě usnadňují žlučové kyseliny transport vody a elektrolytů.
Monokarboxylové hydroxykyseliny patřící do třídy steroidů. Pevné opticky aktivní látky, špatně rozpustné ve vodě. Jsou produkovány játry z cholesterolu a obsahují (u savců) 24 atomů uhlíku. U různých zvířat je struktura dominantních žlučových kyselin druhově specifická.
V těle žlučové kyseliny obvykle tvoří konjugáty s glycinem (kyselina glykolová) nebo taurinem (kyselina taurocholová).
Žlučové kyseliny jsou pevné práškovité látky s vysoká teplota tání (od 134 do 223 ° C), mající hořkou chuť, špatně rozpustný ve vodě, lépe v alkoholu a alkalických roztocích. Podle chemická struktura patří do skupiny steroidů a jsou deriváty kyseliny cholanové (C24H40O2). Všechny žlučové kyseliny se tvoří pouze v hepatocytech z cholesterolu.
Mezi lidskými žlučovými kyselinami Bergstrom rozlišil primární (cholovou a chenodeoxycholovou, syntetizované v játrech) a sekundární (deoxycholovou a litocholovou, vznikající v tenkém střevě z primárních kyselin vlivem bakteriální mikroflóra střeva).
Lidská žluč obsahuje také kyselinu allocholovou a kyselinu ursodoxycholovou, stereoizomery kyseliny cholové a kyseliny chenodeoxycholové. Za fyziologických podmínek se volné žlučové kyseliny ve žluči prakticky nenacházejí, protože jsou všechny vázány v párech s glycinem nebo taurinem. Fyziologický význam konjugátů žlučových kyselin spočívá v tom, že jejich soli jsou polárnější než soli volných žlučových kyselin, snáze se vylučují a mají nižší kritickou koncentraci micel.
Játra jsou jediným orgánem schopným přeměňovat cholesterol na hydroxylem substituované cholanové kyseliny, protože enzymy zapojené do hydroxylace a konjugace žlučových kyselin jsou umístěny v mikrosomech a mitochondriích hepatocytů. Konjugace žlučových kyselin, prováděná enzymaticky, probíhá za přítomnosti iontů hořčíku, ATP, NADP, CoA. Aktivita těchto enzymů se mění podle kolísání rychlosti cirkulace a složení zásoby žlučových kyselin v játrech. Syntéza posledně jmenovaného je řízena mechanismem negativní zpětné vazby, tzn. intenzita syntézy žlučových kyselin v játrech je nepřímo úměrná toku sekundárních žlučových kyselin do jater.
Za normálních podmínek je syntéza žlučových kyselin v lidských játrech nízká - od 200 do 300 mg denně. K přeměně cholesterolu na žlučové kyseliny dochází v důsledku oxidace postranního řetězce a karboxylace atomu C24. Dále je nasycena dvojná vazba mezi atomy C4 a C6. Optická konfigurace hydroxyskupiny na atomu C3 se mění: přesune se z polohy para do polohy se zavedením dvou hydroxylových skupin. Všechny mikrozomální hydroxylační reakce při biosyntéze žlučových kyselin zjevně vyžadují účast elektronového transportního řetězce, včetně cytochromu P-450 a NADP-H2-cytochrom P~450 oxidoreduktázy.
Kroky, které vedou ke vzniku kyseliny cholové, se liší od kroků při tvorbě kyseliny chenodeoxycholové. Ve skutečnosti se tyto kyseliny nekonvertují jedna na druhou, alespoň u lidí. Reakce tvorby cholové a chenodeoxycholové kyseliny je dána vlivem na aktivitu tří hlavních hydroxyláz.
První reakce v dráze biosyntézy žlučových kyselin – hydroxylace cholesterolu v poloze 1a – je krokem omezujícím rychlost celého procesu. V roce 1972 byla prokázána existence cyklických denních výkyvů aktivity buněčného klíčového enzymu v biosyntéze žlučových kyselin – cholesterol-7a-hydroxylázy, způsobené změnami v syntéze samotného enzymu. Ukázalo se, že ke změně rychlosti syntézy žlučových kyselin a cholesterolu během dne dochází současně s maximem kolem půlnoci. Doba potřebná k tomu, aby se zásoby cholesterolu vyrovnaly se zásobami kyseliny cholové, je 3-5 dní a pro kyselinu deoxycholovou - 6-10 dní. To je v souladu se skutečností, že kyselina cholová je přímým derivátem cholesterolu a kyselina deoxycholová je derivátem kyseliny cholové.
Žlučové kyseliny syntetizované v hepatocytech jsou vylučovány do žluči konjugované s glycinem nebo taurinem a žlučovým traktem se dostávají do žlučníku, kde se hromadí. Malé množství žlučových kyselin se vstřebává ve stěnách žlučníku – asi 1,3 %. Nalačno se hlavní bazén žlučových kyselin nachází ve žlučníku a po stimulaci žaludku potravou se žlučník reflexně stahuje a žlučové kyseliny vstupují do dvanáctníku. Žlučové kyseliny urychlují lipolýzu a zvyšují solubilizaci a absorpci mastných kyselin a monoglyceridů.
Ve střevě dochází většinou k dekonjugaci a reabsorbci žlučových kyselin vlivem anaerobů, hlavně v distální části tenkého střeva, kde vznikají sekundární žlučové kyseliny bakteriální dehydroxylací z primárních. Ze střeva se žlučové kyseliny s portálním krevním tokem opět dostávají do jater, která absorbují téměř všechny žlučové kyseliny (cca 99 %) z portální krve; velmi malé množství (asi 1 %) se dostává do periferní krve. To je důvod, proč v případě patologie jater může být snížena jejich schopnost absorbovat žlučové kyseliny z portální krve a vylučovat je do společného žlučovodu. Zvýší se tak hladina žlučových kyselin v periferní krvi. Význam stanovení sérových žlučových kyselin spočívá v tom, že jako indikátory cholestázy mohou být u některých pacientů indikátorem onemocnění jater - indikátorem hepatodeprese.
To se rozhodlo aktivní sánížlučové kyseliny se vyskytují v ileu tenkého střeva, zatímco k pasivní absorpci dochází v důsledku koncentrace žlučových kyselin ve střevě, protože je vždy vyšší než v portální krvi. Během aktivní absorpce se většina žlučových kyselin absorbuje a pasivní absorpce zahrnuje absorpci malého množství. Žlučové kyseliny absorbované ze střeva se vážou na albumin a přes portální žílu jsou transportovány zpět do jater. V hepatocytech se toxické volné žlučové kyseliny, které tvoří přibližně 15 % celkového množství žlučových kyselin absorbovaných do krve, přeměňují na konjugované. Z jater se žlučové kyseliny vracejí do žluči ve formě konjugátů.
K takovému enterohepatálnímu oběhu v těle zdravého člověka dochází 2-6krát denně v závislosti na stravě; 10-15 % všech žlučových kyselin vstupujících do střeva po dekonjugaci podléhá hlubší degradaci v dolních částech tenkého střeva. V důsledku oxidačních a redukčních procesů způsobených enzymy mikroflóry tlustého střeva dochází k rozpadu kruhové struktury žlučových kyselin, což vede ke vzniku řady látek uvolňovaných se stolicí do vnějšího prostředí. U zdravého člověka je asi 90 % fekálních žlučových kyselin sekundárních, tedy kyseliny lithocholové a deoxycholové. Při použití značených žlučových kyselin bylo prokázáno, že v moči lze detekovat pouze malé množství.
ZÁKLADNÍ FUNKCE KULIČKOVÝCH KYSELIN
Žlučové kyseliny v lidském těle fungují různé funkce, hlavními jsou účast na vstřebávání tuků ze střev, regulaci syntézy cholesterolu a regulaci tvorby a vylučování žluči.
Žlučové kyseliny hrají důležitou roli při trávení a vstřebávání lipidů. V tenkém střevě jsou konjugované žlučové kyseliny, které jsou povrchově aktivními látkami, adsorbovány v přítomnosti volných mastných kyselin a monoglyceridů na povrchu tukových kapiček a vytvářejí tenký film, který brání nejmenším tukovým kapičkám splývat do větších. To se stává prudký pokles povrchové napětí na rozhraní dvou fází - vody a tuku, což vede ke vzniku emulze s velikostí částic 300-1000 mmk a micelárního roztoku s velikostí částic 3-30 mmk. Tvorba micelárních roztoků usnadňuje působení pankreatické lipázy, která je při působení tuků štěpí na glycerol, který se snadno vstřebává střevní stěnou, a mastné kyseliny, které jsou ve vodě nerozpustné. Žlučové kyseliny ve spojení s posledně jmenovanými tvoří choleové kyseliny, které jsou vysoce rozpustné ve vodě, a proto se snadno vstřebávají střevními klky v horních částech tenkého střeva. Choleové kyseliny ve formě micel se vstřebávají z lumen ilea do buněk a poměrně snadno procházejí buněčnými membránami.
Studie elektronového mikroskopu ukázaly, že se v buňce rozpadá spojení mezi žlučí a mastnými kyselinami: žlučové kyseliny vstupují do krve a jater portální žílou a mastné kyseliny, které se hromadí v cytoplazmě buněk ve formě shluků drobných kapiček, jsou konečné produkty absorpce lipidů.
Druhou zásadní úlohou žlučových kyselin je regulace syntézy cholesterolu a jeho odbourávání. Rychlost syntézy cholesterolu v tenkém střevě závisí na koncentraci žlučových kyselin v lumen střeva. Hlavní část cholesterolu v lidském těle vzniká syntézou a malá část pochází z potravy. Vlivem žlučových kyselin na metabolismus cholesterolu je tedy udržení jeho rovnováhy v těle. Žlučové kyseliny minimalizují hromadění nebo nedostatek cholesterolu v těle.
Zničení a uvolnění části žlučových kyselin představují nejdůležitější cesta vylučování konečných produktů cholesterolu. Cholové kyseliny slouží jako regulátor metabolismu nejen cholesterolu, ale i dalších steroidů, zejména hormonů.
Fyziologickou funkcí žlučových kyselin je podílet se na regulaci vylučovací funkce jater. Žlučové soli působí jako fyziologická laxativa zvyšující motilitu střev. Tento účinek cholátů vysvětluje náhlý průjem, když se do střev dostane velké množství koncentrované žluči, například s hypomotorickou dyskinezí žlučových cest. Když je žluč vržena do žaludku, může se vyvinout.
ODRŮDY KULIČKOVÝCH KYSELIN
KYSELINA CHOLOVÁ
Žlučové kyseliny se tvoří z cholesterolu v játrech. Tyto steroidní sloučeniny s 24 atomy uhlíku jsou deriváty kyseliny cholanové, které mají jednu až tři b-hydroxylové skupiny a postranní řetězec s 5 atomy uhlíku s karboxylovou skupinou na konci řetězce. Kyselina cholová je nejdůležitější kyselinou v lidském těle. Ve žluči při mírně alkalickém pH je přítomen ve formě cholátového aniontu.
ŽLUČOVÉ KYSELINY A SOLI ŽLUČOVÝCH KYSELIN
Kromě kyseliny cholové obsahuje žluč také kyselinu chenodeoxycholovou. Od kyseliny cholové se liší nepřítomností hydroxylové skupiny na C-12. Obě sloučeniny se běžně nazývají žlučové kyseliny. Kvantitativně se jedná o nejdůležitější konečné produkty metabolismu cholesterolu.
Další dvě kyseliny, deoxycholová a litocholová, se nazývají sekundární žlučové kyseliny, protože vznikají dehydroxylací na C-7 primárních kyselin v gastrointestinálním traktu. V játrech se tvoří konjugáty žlučových kyselin s aminokyselinami (glycin nebo taurin) spojené peptidovými vazbami. Tyto konjugáty jsou silnější kyseliny a jsou přítomny ve žluči ve formě solí (choláty a deoxycholáty Na+ a K+, nazývané žlučové soli).
MICELY
Vzhledem k přítomnosti b-hydroxylových skupin ve struktuře jsou žlučové kyseliny a žlučové soli amfifilní sloučeniny a mají detergentní vlastnosti (viz str. 34). Hlavní funkcí žlučových kyselin je tvorba micel, emulgace tuků a solubilizace lipidů ve střevě. To zvyšuje účinnost pankreatické lipázy a podporuje absorpci lipidů.
Obrázek ukazuje, jak jsou molekuly žlučových kyselin fixovány k micele svými nepolárními částmi, čímž je zajištěna její rozpustnost. Lipáza agreguje se žlučovými kyselinami a hydrolyzuje tuky (triacylglyceroly) obsažené v kapénce tuku.
METABOLICKÉ PŘEMĚNY ŽLUČOVÝCH KYSELIN
Primární žlučové kyseliny se tvoří výhradně v cytoplazmě jaterních buněk. Proces biosyntézy začíná hydroxylací cholesterolu na C-7 a C-12 a epimerizací na C-3, následovanou redukcí dvojné vazby v kruhu B a zkrácením postranního řetězce o tři atomy uhlíku.
Krok omezující rychlost je hydroxylace na C-7 za účasti 7b-hydroxylázy. Kyselina cholová slouží jako inhibitor reakce, takže žlučové kyseliny regulují rychlost odbourávání cholesterolu.
Konjugace žlučových kyselin probíhá ve dvou fázích. Nejprve vznikají CoA estery žlučových kyselin a poté následuje vlastní fáze konjugace s glycinem nebo taurinem za vzniku např. glykocholové a taurocholové kyseliny. Žluč odtéká do intrahepatálních žlučovodů a hromadí se ve žlučníku.
Střevní mikroflóra produkuje enzymy, které chemicky modifikují žlučové kyseliny. Za prvé dochází k hydrolýze peptidové vazby (dekonjugace) a za druhé dochází k tvorbě sekundárních žlučových kyselin v důsledku dehydroxylace C-7. nicméně většina zžlučové kyseliny jsou absorbovány střevním epitelem (6) a po vstupu do jater jsou opět vylučovány jako součást žluči (enterohepatální oběh žlučových kyselin). Z 15-30 g žlučových solí, které se denně dostávají do těla se žlučí, se tedy v exkrementech nachází pouze asi 0,5 g, což přibližně odpovídá denní de novo biosyntéze cholesterolu.
Pokud je složení žluči nepříznivé, mohou jednotlivé složky krystalizovat. Dochází tak k usazování žlučových kamenů, které se skládají nejčastěji z cholesterolu a vápenatých solí žlučových kyselin (cholesterolové kameny), někdy však tyto kameny obsahují i žlučová barviva.
