Терапевтичният диапазон на аминогликозидите е тесен. Основните им странични ефекти са нефротоксичност и ототоксичност. Понякога се наблюдава потискане на дишането.
Нефротоксичността се причинява от натрупването на аминогликозиди в тубулни и перитубулни клетки, увреждане на проксималните тубули и намаляване на GFR. При дълъг курс на лечение (10-14 дни) нефро токсичен ефект(повишаване на нивото на серумния креатинин с повече от 0,5% от изходното ниво) се наблюдава при 5-10% от възрастните. Рискът от нефротоксичност зависи от много фактори, като възраст (нефротоксичността е най-честа при възрастни хора и рядко при деца), съпътстващи лекарства и състояние на хидратация. Бъбречното увреждане се проявява чрез постепенно повишаване на концентрацията на серумния креатинин няколко дни след началото на лечението. Концентрациите на креатинин се нормализират след намаляване на дозата или спиране на лекарството. По време на лечението с аминогликозиди концентрацията на креатинин трябва да се определя на всеки 3-5 дни, а при повишаване - по-често.
Нефротоксичността на основните лекарства от тази група (гентамицин, тобрамицин, амикацин) е еднаква. Стрептомицинът рядко проявява нефротоксичност.
Ототоксичният ефект на аминогликозидите се проявява чрез загуба на слуха и вестибуларни нарушения. Тъй като аминогликозидите увреждат клетките на косата вътрешно ухоототоксичният ефект може да е необратим. Рискът от него се увеличава при продължително лечение, високи серумни концентрации на лекарства (особено при пациенти с увредена бъбречна функция), хиповолемия и едновременна употреба на други ототоксични лекарства, особено етакринова киселина. Въпреки че симптомите на ототоксичност рядко се откриват по време на рутинно изследване (при по-малко от 1% от пациентите), е необходимо да се проследяват серумните концентрации на аминогликозидите и да се ограничи продължителността на лечението. С помощта на специални изследователски методи, като аудиометрия, много по-често се открива безсимптомна загуба на слуха при високочестотни звуци.
Всички аминогликозиди имат приблизително еднаква ототоксичност.
Потискането на нервно-мускулното предаване под влияние на аминогликозидите се дължи на намаляване на освобождаването на ацетилхолин от нервни окончанияи отчасти чрез въздействие върху постсинаптичната мембрана. Рядко това води до тежка респираторна депресия. Рисковите фактори включват хипокалциемия, прилагане на аминогликозиди в коремната кухина, използване на мускулни релаксанти и предишна респираторна депресия. Да избегна това усложнениеаминогликозидите се прилагат интравенозно за най-малко 30 минути или интрамускулно. Приложението на калций предотвратява респираторната депресия, причинена от аминогликозидите.
Не трябва да отказвате да използвате аминогликозиди (ако са показани) поради страх от техните странични ефекти: те обикновено са леки и обратими. За да избегнете предозиране или, обратно, прилагане на недостатъчно количество от лекарството, наблюдавайте серумната концентрация на аминогликозиди.
Аминогликозидите (аминогликозид аминоциклитоли) са група естествени и полусинтетични антибиотици, които са сходни по химична структура, спектър на антимикробна активност, фармакокинетични свойства и спектър от странични ефекти. Често срещано име„Аминогликозидните” съединения от тази група са получени поради наличието в молекулата на аминозахариди, свързани чрез гликозидна връзка с агликонов фрагмент - хексоза (аминоциклитол). Хексозата е представена от стрептидин (стрептомицин) или 2-деокси-D-стрептамин (други аминогликозиди). Броят на аминозахарните остатъци варира при различните аминогликозиди. Например неомицинът има 3, канамицинът и гентамицинът имат 2. В момента групата на аминогликозидите включва повече от 10 естествени антибиотици, произведени от лъчисти гъби Актиномицети(неомицин, канамицин, тобрамицин и др.), Микромоноспора(гентамицин и др.) и няколко полусинтетични, получени на тяхна основа (например амикацинът е производно на канамицин А и се получава от него). Към групата на аминогликозидите се отнася и сходният по структура естествен аминоциклитолов антибиотик спектиномицин, който не съдържа аминозахариди.
Механизъм на действиеАминогликозидните антибиотици са свързани с необратимо инхибиране на протеиновия синтез на ниво рибозома в микроорганизми, чувствителни към тях. За разлика от други инхибитори на протеиновия синтез, аминогликозидите имат по-скоро бактерициден, отколкото бактериостатичен ефект. Аминогликозидите проникват в бактериалните клетки чрез пасивна дифузия през порите на външната мембрана и чрез активен транспорт. Транспортът на аминогликозидите през цитоплазмената мембрана зависи от преноса на електрони в дихателната верига, този етап от навлизането им в клетката, т.нар. енергозависимият етап I е ограничаващ. Транспортът на аминогликозиди през цитоплазмената мембрана се забавя или напълно блокира в присъствието на Ca 2+ или Mg 2+ йони, в хиперосмоларна среда, при ниски стойности на pH и при анаеробни условия. Например, антибактериалната активност на аминогликозидите е значително намалена в анаеробната среда на абсцеси и в хиперосмоларна кисела урина.
След като навлязат в клетката, аминогликозидите се свързват със специфични рецепторни протеини на 30S субединицата на бактериалните рибозоми. 30S субединицата се състои от 21 протеина и една молекула 16S рРНК (рибозомна РНК). Например, свързването на стрептомицин към рибозомите включва понетри протеина и вероятно 16S rRNA. Аминогликозидите нарушават рибозомния протеинов синтез по няколко начина: 1) антибиотиците се свързват с 30S субединицата на рибозомата и нарушават инициирането на протеиновия синтез, фиксирайки комплекс, състоящ се от 30S и 50S субединици в иницииращия кодон на иРНК; това води до натрупване на анормални иницииращи комплекси (така наречените монозоми) и спиране на по-нататъшната транслация; 2) чрез свързване към 30S субединицата на рибозомата, аминогликозидите нарушават четенето на информация от РНК, което води до преждевременно прекратяване на транслацията и отделяне на рибозомния комплекс от протеина, чийто синтез не е завършен; 3) в допълнение, аминогликозидите причиняват единични аминокиселинни замествания в нарастващата полипептидна верига, което води до образуването на дефектни протеини.
Синтезирани анормални протеини, интегрирани в цитоплазмената мембрана, могат да нарушат нейната структура, да променят пропускливостта и да ускорят проникването на аминогликозиди в клетката. Този етап от транспорта на аминогликозидите е т.нар. енергозависим етап II. В резултат на постепенното разрушаване на цитоплазмената мембрана йони, големи молекули и протеини напускат бактериалната клетка. Бактерицидният ефект на аминогликозидите може да се обясни с факта, че образуването на дефектни полипептиди и инхибирането на синтеза на нормални протеини в микробната клетка води до нарушаване на важни клетъчни функции, които поддържат нейната жизнеспособност, вкл. до нарушаване на структурата и функцията на цитоплазмената мембрана на бактериите и в крайна сметка води до клетъчна смърт.
Историческа справка.Аминогликозидите са едни от първите антибиотици. Първият аминогликозид, стрептомицин, е изолиран от Z.A. Ваксман и колегите му през 1943 г. от лъчистата гъба Streptomyces griseus.Стрептомицинът е първият намерен химиотерапевтичен агент широко приложениеза лечение на туберкулоза, включително туберкулозен менингит.
През 1949 г. от култур Streptomyces fradiae Waxman и Lechevalier изолират неомицин. Канамицинът е произведен антибиотик Streptomyces kanamyceticus,е получен за първи път от Умезава и колегите му в Япония през 1957 г. Гентамицинът е антибиотик, произведен от актиномицети от рода Микромоноспора, за първи път е проучен и описан от М. Weinstein и неговите колеги през 1963 г. Тобрамицин и амикацин са въведени в клиничната практика през 70-те години.
Нетилмицинът е подобен по характеристики на гентамицин и тобрамицин. Въпреки това, добавянето на етилова група към аминогрупата в първата позиция на 2-дезоксистрептаминовия пръстен предпазва молекулата от ензимно разграждане. В това отношение нетилмицинът не се инактивира от много резистентни към гентамицин и тобрамицин бактерии. Нетилмицинът има по-слабо изразен ототоксичен ефект в сравнение с други аминогликозиди.
Има различни класификацииаминогликозиди, вкл. според последователността на въвеждане на лекарства в медицинската практика, според спектъра на антимикробната активност, според характеристиките на развитието на вторична резистентност на микроорганизмите към тях.
Така, според една от класификациите, първата група включва първите естествени аминогликозиди, които са намерили приложение при лечението на инфекциозни заболявания: стрептомицин, неомицин, мономицин (паромомицин), канамицин. Втората група включва по-модерни природни аминогликозиди: гентамицин, сизомицин, тобрамицин. Третата група се състои от полусинтетични аминогликозиди: амикацин, нетилмицин, изепамицин (все още не са регистрирани в Русия).
Според класификацията, представена от I.B. Михайлов (въз основа на спектъра на действие и характеристиките на появата на резистентност) се разграничават четири поколения аминогликозиди:
I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин.
II поколение: гентамицин.
III поколение: тобрамицин, амикацин, нетилмицин, сизомицин.
IV поколение: изепамицин.
Аминогликозидните антибиотици имат широк обхватантимикробно действие. Те са особено ефективни срещу аеробна грам-отрицателна флора, вкл. семейства Enterobacteriaceae, включително Ешерихия коли, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp.Активен срещу грам-отрицателни пръчици от други семейства, вкл. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp.Сред грам-положителните бактерии, предимно грам-положителните коки са чувствителни към аминогликозиди - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.
Отделните аминогликозиди се различават по активност и спектър на действие. Аминогликозидите от първо поколение (стрептомицин, канамицин) проявяват най-голяма активност срещу М. туберкулозаи някои атипични микобактерии. Мономицинът е по-малко активен срещу някои грам-отрицателни аероби и стафилококи, но е активен срещу някои протозои.
Всички аминогликозиди II и III поколение, за разлика от аминогликозидите от първо поколение, са активни срещу Pseudomonas aeruginosa.Според степента на антибактериално действие срещу щамове Pseudomonas aeruginosaедин от най-активните аминогликозиди е тобрамицинът.
Спектърът на антимикробното действие на сизомицин е подобен на този на гентамицин, но сизомицин е по-активен от гентамицин срещу различни видове Proteus spp.., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.
Спектиномицинът е активен инвитросрещу много грам-положителни и грам-отрицателни микроорганизми, но клинично значениеима своята активност срещу гонококи, включително щамове, устойчиви на пеницилин. IN клинична практикаСпектиномицин се използва като алтернативно средство за защитаза лечение на гонорея при пациенти, които имат свръхчувствителност към пеницилин или с резистентност на гонококи към пеницилин и други лекарства.
Един от най-ефективните аминогликозиди е амикацин. Амикацинът е производно на канамицин А с най-широк спектър на действие в сравнение с други аминогликозиди, включително аеробни грам-отрицателни бактерии ( Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Ешерихия колии т.н.) и Mycobacterium tuberculosis. Амикацинът е устойчив на ензими, които инактивират други аминогликозиди и може да остане активен срещу щамове Pseudomonas aeruginosaустойчиви на тобрамицин, гентамицин и нетилмицин. Според някои данни кога емпирична терапияза спешни състояния най-предпочитан е амикацин, т.к Повече от 70% от щамовете на грам-отрицателни и грам-положителни бактерии са чувствителни към неговото действие. В същото време други аминогликозиди трябва да се използват при тежки състояния само след потвърждаване на чувствителността на изолирани микроорганизми към гентамицин и други лекарства от тази група, в противен случай терапията може да бъде неефективна.
Умерено чувствителен или резистентен към аминогликозиди Streptococcus spp.,Повечето вътреклетъчни микроорганизми са устойчиви анаероби: Bacteroides spp., Clostridium spp.. Изепамицин (IV поколение аминогликозиди) е допълнително активен срещу Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.
Аминогликозидите могат да имат постантибиотичен ефект, който зависи от щама на микроорганизма и концентрацията на лекарството в мястото на инфекцията.
Дългосрочната и широко разпространена употреба на аминогликозиди доведе до развитието (около средата на 70-те години) на придобита резистентност в много щамове микроорганизми. Идентифицирани са три възможни механизма за развитие на лекарствена резистентност при бактериите:
1) ензимно инактивиране - производство от бактерии на ензими, които модифицират антибиотици;
2) намалена пропускливост на цитоплазмената мембрана (нарушена транспортни системиклетки);
3) модификация на целта на действие - 30S субединицата на бактериалната хромозома (рецепторният протеин на 30S субединицата може да отсъства или да се промени в резултат на хромозомна мутация).
Описан е и четвърти механизъм на резистентност към аминогликозидите — т.нар. естествена стабилност. По този начин факултативните микроорганизми, които съществуват при анаеробни условия, обикновено са резистентни към аминогликозиди, т.к. при тях липсва зависим от кислорода транспорт на лекарства в клетката.
Придобитата резистентност често се основава на инактивиране на аминогликозида от бактериални ензими. Това е основният тип резистентност сред грам-отрицателните бактерии чревна група, който се контролира от плазмиди.
Открити са три класа аминогликозид-разграждащи/модифициращи ензими (така наречените аминогликозид-модифициращи ензими, AGM): ацетилтрансферази (прието съкращение AAC), фосфотрансферази (APH), нуклеотидилтрансферази (аденилилтрансферази, ANT). Всеки ензим е представен от няколко вида. Известни са повече от 50 AGMF. Има поне 4 вида AAC, поне 5 вида ANT, повече от 10 вида APH. Ацетилтрансферазите действат върху аминогрупите, а фосфотрансферазите и нуклеотидилтрансферазите действат върху хидроксилните групи на аминогликозидната молекула. В резултат на процесите на ацетилиране, фосфорилиране и аденилиране се променя структурата на антибиотичната молекула, която не позволява да се свърже с бактериалната рибозома, в резултат на което аминогликозидът не инхибира протеиновия синтез и клетката остава жизнеспособна.
Инактивиращите ензими се кодират от плазмидни гени, които се прехвърлят главно по време на конюгиране. Широкото разпространение на резистентност, причинена от плазмиди, особено сред болничните щамове на микроорганизми, значително ограничава употребата на аминогликозиди. Амикацинът е по-устойчив на действието на бактериалните ензими (поради наличието на странични радикали).
AGMF са локализирани предимно в периплазменото пространство на клетката и не се екскретират в извънклетъчното пространство. Най-голям брой AGMFs са характерни за грам-отрицателните бактерии и определят развитието на кръстосана резистентност в групата на аминогликозидите. Броят на модифициращите ензими в грам-положителните бактерии е много по-малък.
Смята се, че е невъзможно да се синтезира аминогликозид, който няма да бъде подложен на инактивиране от бактериални ензими, тъй като съществува връзка между бактериалната активност на антибиотика и наличието на модифицируеми функционални групи в неговата структура.
Бързо се развива вторична резистентност на микроорганизмите към аминогликозиди - тип резистентност "стрептомицин". Комбинацията от аминогликозиди с бета-лактами може да предотврати развитието на микробна резистентност по време на лечението поради синергията на антибактериалното действие.
Аминогликозидите от 1-во поколение са подложени на действието на 15 ензима, 2-ро поколение - 10 ензима, а 3 ензима могат да действат върху аминогликозиди от 3-то и 4-то поколение. В тази връзка, ако лекарствата от трето поколение са неефективни при лечението на инфекциозно заболяване, няма смисъл да се предписват аминогликозиди от първо или второ поколение.
Резистентността на микроорганизмите към аминогликозиди, причинена от промени в структурата на рибозомите, е относително рядка (с изключение на стрептомицин). Рибозомната модификация е в основата на резистентност към стрептомицин в 5% от щамовете Pseudomonas aeruginosaи при половината от резистентните към него щамове Enterococcus spp.. Комбинацията от стрептомицин и пеницилини няма синергичен ефект върху такива щамове ентерококи. инвитро,но тези микроорганизми обикновено са чувствителни към комбинацията на гентамицин с пеницилини, тъй като гентамицинът не се характеризира с такъв механизъм за развитие на резистентност.
Има стрептомицин-зависими бактерии, които използват това вещество за своя растеж. Това явление е свързано с мутация, водеща до промени в рецепторния протеин P12.
Фармакокинетиказа всички аминогликозиди тя е приблизително еднаква. Аминогликозидните молекули са силно полярни съединения и следователно са слабо разтворими в липиди и следователно, когато се приемат перорално, практически не се абсорбират от стомашно-чревния тракт (по-малко от 2% влизат в системното кръвообращение). Въпреки това, когато инфекциозни заболяванияСтомашно-чревната абсорбция се увеличава, така че продължителното перорално приложение може да доведе до натрупване на аминогликозид и появата на токсични концентрации. Основните пътища на приложение на аминогликозидите при системно приложение са интрамускулно и интравенозно. Свързването на аминогликозидите с кръвните протеини е ниско и варира за различните лекарства от тази група от 0 до 30% (например тобрамицин практически не се свързва с протеини). Времето за достигане на Cmax при интрамускулно приложение на аминогликозиди е 1-1,5 часа. При пациенти в тежко състояние, особено в шок, абсорбцията след интрамускулно инжектиране може да се забави поради лошо кръвоснабдяванетъкани. Времето за поддържане на терапевтична концентрация в кръвта при приложение на всеки 8 часа е приблизително 8-10 часа (0,15-0,3 l/kg) е близко до обема на извънклетъчната течност и е 25% от чистата телесна маса. Поради своята полярност аминогликозидите не проникват в повечето клетки. Те се разпределят главно в кръвната плазма и извънклетъчната течност (включително абсцесна течност, плеврален излив, асцитна, перикардна, синовиална, лимфна и перитонеална течност), с изключение на цереброспиналната течност. При терапевтични концентрации при възрастни аминогликозидите не преминават през BBB; с възпаление на менингите се увеличава пропускливостта. Например, при липса на възпаление, концентрацията на аминогликозид в цереброспиналната течност може да бъде по-малко от 10% от серумното ниво, докато при менингит може да достигне 20-50% от съдържанието в кръвта. При новородени се постигат по-високи концентрации в цереброспиналната течност, отколкото при възрастни. Има обаче телесни тъкани, в които аминогликозидните антибиотици проникват добре и където се натрупват вътреклетъчно. Те включват органи с добро кръвоснабдяване - черен дроб, бъбреци (натрупват се в кора), тъкан на вътрешното ухо. Така концентрациите на аминогликозиди във вътрешното ухо и бъбреците могат да бъдат 10 или повече пъти по-високи от техните плазмени нива. В полиморфонуклеарните левкоцити аминогликозидите се намират в концентрации, които са приблизително 70% от извънклетъчните концентрации. Аминогликозидите практически не се подлагат на биотрансформация. Те се екскретират непроменени от бъбреците чрез гломерулна филтрация, създавайки високи концентрации в урината. В случаите, когато аминогликозидите се приемат перорално, 80-90% се екскретират непроменени с изпражненията. Ниски концентрации се наблюдават в жлъчката, кърмата и бронхиалните секрети. T1/2 от кръвта при възрастни с нормална бъбречна функция е приблизително 2-2,5 часа; при деца това време е по-дълго (поради незрялостта на механизмите на екскреция). По този начин, при новородени през първите дни от живота, T1/2 може да бъде до 15-18 часа, съкращавайки се до 6 часа до 21-ия ден от живота, T1/2 се увеличава с бъбречна недостатъчност(7 или повече пъти). В случай на предозиране или натрупване на аминогликозиди, хемодиализата и перитонеалната диализа са ефективни.
Основен свидетелствоупотребата на аминогликозиди са тежки системни инфекции, причинени главно от аеробни грам-отрицателни бактерии и стафилококи (гентамицин, нетилмицин, амикацин, тобрамицин и др.). Аминогликозидите понякога се предписват емпирично като монотерапия; по-често, ако се подозира смесена етиология, те се използват в комбинация с бета-лактами и лекарства, активни срещу анаероби (например линкозамиди).
Аминогликозидите имат тесен терапевтичен обхват и са по-токсични съединения от антибиотиците от други групи, така че трябва да се предписват само при тежки заболявания и само в случаите, когато по-малко токсичните антибактериални средства са неефективни или по някаква причина са противопоказани.
Аминогликозидите могат да бъдат показани при болнично лечение (вътреболнично, нозокомиално, от гръцки. носокомео- грижи за пациент) инфекции различни локализации, ефективен при бактериемия, сепсис, съмнение за сепсис при пациенти с неутропения, ендокардит, остеомиелит, усложнени интраабдоминални инфекции (перитонит, абсцес в коремната кухина). В урологията тези лекарства се използват (главно в болнични условия) при лечение на усложнени инфекции на отделителната система ( тежки формипиелонефрит, паранефрит, уросепсис, бъбречен карбункул). Аминогликозидите се използват за лечение на постоперативни гнойни усложнения, след операции на кости и стави, за профилактика на инфекции при пациенти с неутропения.
Аминогликозидите са показани за лечение на опасни инфекциозни заболявания, вкл. чума и туларемия (предимно стрептомицин).
Аминогликозидите се използват при комбинирана терапиятуберкулоза: стрептомицин - принадлежи към групата на основните противотуберкулозни лекарства; използва се и за лечение на някои редки инфекции; канамицин и амикацин са резервни противотуберкулозни лекарства.
от специални показания (чревни инфекции, селективна чревна деконтаминация) аминогликозидите се предписват перорално (неомицин, канамицин).
Задължителни условия за предписване на аминогликозиди са:
Строго изчисляване на дозата, като се вземат предвид телесното тегло на пациента, възрастта, бъбречната функция, местоположението и тежестта на инфекцията;
Спазване на режима на дозиране;
Мониторинг на концентрацията на дадено вещество в кръвта;
Определяне на нивото на креатинина в кръвната плазма (поради повишаване на Т1/2 при бъбречна недостатъчност);
Извършване на аудиометрия преди и след лечението.
В офталмологията аминогликозидите (амикацин, гентамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин) се използват локално под формата на инстилации, субконюнктивални и интравитреални инжекции, както и системно. Приготвят се разтвори за локално приложение ex tempore.Аминогликозидите преминават през кръвно-офталмологичната бариера доста добре. Когато се използва системно, терапевтичните концентрации в течността на предната камера и стъкловидното тяло се постигат бавно (1-2 часа). Когато се вливат в конюнктивалния сак, те практически не подлежат на системна абсорбция и се откриват в терапевтични концентрации в стромата на роговицата, влагата на предната камера и стъкловидното тяло в рамките на 6 часа.
Показания за прилагане на аминогликозиди в офталмологичната практика са следните инфекциозни и възпалителни заболявания: блефарит, конюнктивит, кератоконюнктивит, бактериален кератит, дакриоцистит, увеит и др. Аминогликозидите се използват и за профилактика на следоперативни и посттравматични инфекциозни усложнения. Стрептомицинът е най-ефективен за лечение на туберкулозни очни лезии.
За локално приложение в офталмологията и оториноларингологията при гнойни бактериални инфекции, спец лекарствени формигентамицин, тобрамицин и неомицин. При инфекции с тежки възпалителни и алергичен компонентефективни лекционни форми, вкл. мехлеми, съдържащи допълнителен дексаметазон или бетаметазон.
Всички аминогликозидни антибиотици имат характеристики токсични свойства- ототоксичност (кохлеарна и вестибуларна), нефротоксичност и по-рядко невротоксичност с развитие на невромускулна блокада.
По-често нефро- и ототоксичността се наблюдава при деца, пациенти в напреднала възраст и с първоначално нарушена бъбречна и слухова функция. Въпреки това, развитието на нефротоксичност при деца на възраст под три месеца е по-малко вероятно, отколкото при възрастни, тъй като механизмът на усвояване на аминогликозидния антибиотик от четката на бъбречния епител все още не е достатъчно развит.
Според проучвания върху животни и хора, нефро- и ототоксичността на аминогликозидните антибиотици се дължи на факта, че те се натрупват във високи концентрации в кората на бъбреците, както и в ендолимфата и перилимфата на вътрешното ухо.
Ототоксичността на аминогликозидите е тежка проява на тях страничен ефект. Натрупването на веществото във външните и вътрешните космени клетки на Кортиевия орган води до техните изменения. Обратната дифузия на веществото в кръвния поток става бавно. T1/2 на аминогликозидите от течностите на вътрешното ухо е 5-6 пъти по-висок от T1/2 от кръвта. При високи серумни концентрации на аминогликозид в кръвта рискът от ототоксичност се увеличава.
Тежестта на персистиращите слухови и вестибуларни нарушения зависи от броя на увредените космени клетки и нараства с продължителността на лечението. При многократна употреба на аминогликозиди все повече и повече космени клетки умират, което в крайна сметка води до глухота. Броят на космените клетки намалява с възрастта, така че ототоксичността е по-вероятна при по-възрастни пациенти.
Въпреки че всички аминогликозиди могат да причинят както слухови, така и вестибуларни нарушения, ототоксичност отделни лекарствае частично селективен. Така стрептомицинът и гентамицинът обикновено причиняват вестибуларни нарушения; амикацин, канамицин и неомицин - слухови, тобрамицин - и двете. Честотата на ототоксичността е трудна за оценка. Според аудиометрията тя е средно 10-25%. Кохлеарните нарушения при деца могат да се проявят като глухота, а при деца под 1 година - глухоняма. С развитието на ототоксичност първо се нарушава възприемането на високи честоти (повече от 4000 Hz), което може да се открие с помощта на аудиометрия, след което настъпва необратима загуба на слуха, забележима за пациента.
Тъй като първоначалните прояви на ототоксичност са обратими, пациентите, приемащи високи дози аминогликозидни антибиотици и/или дълго време, необходимо е внимателно наблюдение. Загубата на слуха обаче може да се развие няколко седмици след спиране на антибиотика.
При парентерално приложениенай-отоксичен: неомицин > мономицин > канамицин > амикацин.
Вестибуларните нарушения могат да се проявят като замаяност, нарушена координация на движенията, промени в походката и др. Рискът от вестибуларни нарушения е особено висок при употребата на стрептомицин: според проучвания клинично значими необратими вестибуларни нарушения са настъпили при 20% от пациентите, приемащи стрептомицин 500 mg 2 пъти на ден в продължение на 4 седмици.
Нефротоксичността на аминогликозидите се дължи на факта, че те селективно се натрупват в епителните клетки на бъбречната кора и могат да причинят структурни и функционални промени в проксимални тубули. При умерени дози настъпва подуване на тубулния епител, може да се развие остра тубулна некроза. Нефротоксичността води до повишени серумни нива на креатинин или намален креатининов клирънс. Леко и обикновено обратимо бъбречно увреждане се наблюдава при 8-26% от пациентите, получаващи аминогликозиди за повече от няколко дни. Нефротоксичността зависи от общата доза и следователно е по-вероятно да се появи при дългосрочно лечение. Нефротоксичният ефект се увеличава, ако C min в кръвта надвишава токсичния праг. Индивидуалните аминогликозиди варират в степента на нефротоксичност, която според експериментите с животни зависи от концентрацията на лекарството в кората на бъбреците. Неомицинът в по-голяма степен от другите аминогликозиди се натрупва в бъбреците и има висока нефротоксичност, използва се предимно локално. Стрептомицин и нетилмицин имат най-малка нефротоксичност. В сравнение с гентамицина, амикацинът е по-малко нефротоксичен, но малко по-отоксичен (слуховата част на VIII двойка черепни нерви се засяга по-често от вестибуларната). Вероятността от ототоксичност е по-висока при нарушена бъбречна функция и дехидратация, вкл. горя Еднократното приложение на дневна доза (80-100% от стандартната) намалява риска от токсични ефекти, като същевременно поддържа сходна клинична ефективност. Степента на нефротоксичност намалява в реда: гентамицин> амикацин> канамицин> тобрамицин. Смята се, че рисковите фактори за нефротоксичност включват напреднала възраст, чернодробно заболяване и септичен шок. Най-опасната последица от увреждане на бъбреците е по-бавното елиминиране на веществото, което допълнително повишава токсичността. Тъй като проксималните тубулни клетки са способни на регенерация, бъбречната дисфункция обикновено е обратима, освен ако пациентът няма предшестващо бъбречно заболяване.
Аминогликозидите могат да нарушат нервно-мускулното предаване, причинявайки невромускулна блокада. В резултат на слабост на диафрагмата и др дихателни мускуливъзможна е парализа на дишането. Според експерименти с животни аминогликозидите инхибират освобождаването на ацетилхолин от пресинаптичните терминали и намаляват чувствителността към него на n-холинергичните рецептори на постсинаптичните мембрани.
Рискът от това усложнение се увеличава в следните случаи: поява на токсична концентрация на лекарства в кръвта (8-10 пъти по-висока от терапевтичната); наследствено или придобито предразположение към разстройството нервно-мускулно предаване(напр. паркинсонизъм, миастения гравис); период на новородено, особено при недоносени бебета (при новородени резервите на ацетилхолин са малки и когато възникне възбуждане, по-малко се освобождава в синаптичната цепнатина; в допълнение, децата имат по-висока активност на ацетил- и бутирилхолинестеразата, които разрушават ацетилхолина); едновременно прилагане на мускулни релаксанти и други лекарства, които засягат нервно-мускулното предаване.
Ефектът на аминогликозидите върху нервно-мускулната проводимост се неутрализира от калций, следователно, за лечение на това усложнение, калциевите соли се прилагат интравенозно на пациента.
На другите неврологични разстройствакоито аминогликозидите могат да причинят, включват енцефалопатия и парестезия. Стрептомицинът може да причини увреждане на зрителния нерв.
Аминогликозидите не са силни алергени, Ето защо кожен обрив, сърбеж, подуване се наблюдават рядко. Локален дразнещ ефект правилна техникаадминистриране се случва рядко.
Токсичният ефект на аминогликозидите е възможен и при локално приложение (особено на фона на бъбречна недостатъчност). По този начин, при продължителна външна употреба, особено върху големи участъци от увредена кожа (обширни рани, изгаряния), лекарството се абсорбира в системния кръвен поток. Аминогликозидите се абсорбират бързо, когато се прилагат в серозните кухини и е възможна блокада на нервно-мускулното предаване.
Употреба по време на бременност.Всички аминогликозиди преминават през плацентата, понякога създавайки значителни концентрации в кръвта на пъпната връв и/или амниотичната течност и могат да имат нефротоксични ефекти върху плода (концентрацията на аминогликозиди в кръвта на плода е 50% от нивото в майчината кръв). Освен това има съобщения, че някои аминогликозиди (стрептомицин, тобрамицин) причиняват загуба на слуха, до пълна необратима двустранна вродена глухота при деца, чиито майки са получавали аминогликозиди по време на бременност. Няма достатъчно данни за употребата на други аминогликозиди по време на бременност и няма адекватни и строго контролирани проучвания за употреба при хора. В тази връзка употребата на аминогликозиди по време на бременност е възможна само по здравословни причини, когато антибиотиците от други групи не могат да се използват или са се оказали неефективни.
Употреба по време на кърмене.Аминогликозидите проникват в кърмав различни, но не големи количества ah (например до 18 μg/ml за канамицин). Въпреки това, аминогликозидите се абсорбират слабо от стомашно-чревния тракт и не са докладвани усложнения, свързани с тях при деца. Въпреки това, кърменето трябва да се спре по време на лечението, тъй като има голяма вероятност детето да развие дисбиоза.
Взаимодействие с други лекарства.Аминогликозидните антибиотици са фармацевтично несъвместими с пеницилини, цефалоспорини, натриев хепарин, хлорамфеникол (утайка). Не предписвайте едновременно или в рамките на 2-4 седмици след терапия с аминогликозиди, ототоксични (фуроземид, етакринова киселина, полимиксини, гликопептиди, ацетилсалицилова киселина и др.) И нефротоксични (метицилин, уреидо- и карбоксипеницилини, полимиксини, ванкомицин, цефалоспорини от първо поколение). , ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, препарати от платина и злато, декстрани - Полиглюкин, Реополиглюкин, индометацин и др.) средства. Мускулните релаксанти увеличават вероятността от парализа на дишането. Индометацин, фенилбутазон и други НСПВС, които пречат на бъбречния кръвен поток, могат да забавят елиминирането на аминогликозидите от тялото. С едновременно и/или последователно приложениедва или повече аминогликозида (неомицин, гентамицин, мономицин и тобрамицин, нетилмицин, амикацин), техният антибактериален ефект е отслабен (конкуренция за един механизъм на "улавяне" от микробната клетка) и токсичните ефекти се засилват. Когато се използва едновременно със средства за инхалационна анестезия, вкл. метоксифлуран, кураре-подобни лекарства, опиоидни аналгетици, магнезиев сулфат и полимиксини за парентерално приложение, както и при преливане на големи количества кръв с цитратни консерванти се засилва нервно-мускулната блокада.
Анамнезата за реакции на свръхчувствителност към един от аминогликозидите е противопоказание за употребата на други лекарства от тази група поради наличието на кръстосана свръхчувствителност. При използване на системни аминогликозидни антибиотици е необходимо да се претеглят рисковете и ползите при наличие на следните медицински проблеми: дехидратация, тежка бъбречна недостатъчност с азотемия и уремия, лезии на VIII чифт черепни нерви, заболявания на слуховата и вестибуларната система. , неврит слухов нерв, миастения гравис, паркинсонизъм и ботулизъм (поради факта, че аминогликозидите могат да причинят прекъсване на нервно-мускулното предаване, което води до допълнително отслабване на скелетните мускули), неонатален период, недоносеност, старост.
Трябва да се има предвид, че условията, допринасящи за появата на ототоксичност и нефротоксичност, са: продължително превишаване (дори в малка степен) на терапевтичната концентрация на лекарството в кръвта; бъбречни заболявания и на сърдечно-съдовата система, водещи до кумулация; заболявания, които улесняват проникването на аминогликозид в цереброспиналната течност на вътрешното ухо (отит на средното ухо, менингит, нараняване при раждане, хипоксия по време на раждане и др.), едновременна употреба на ото- и нефротоксични лекарства.
За да се предотврати нефротоксичността на аминогликозидите, е необходимо постоянно наблюдение на бъбречната функция: анализ на урината, кръвен тест с определяне на креатинин и изчисляване на гломерулната филтрация на всеки три дни (ако този показател намалее с 50%, е необходимо спиране на лекарството), наблюдение на концентрацията на лекарства в кръвта. Трябва да се има предвид, че при пациенти с бъбречна недостатъчност се натрупват аминогликозиди и рискът от нефротоксичност се увеличава, поради което е необходима корекция на дозата.
За предотвратяване на ототоксичност е необходимо да се извършва аудиометрично и лабораторно наблюдение поне два пъти седмично, както и внимателно проследяване на концентрациите на аминогликозиди в кръвта.
Поради възможността за нарушаване на нервно-мускулното предаване по време на терапия с аминогликозиди, тези лекарства не трябва да се предписват на пациенти с миастения гравис, по време и след прилагане на мускулни релаксанти.
Поради факта, че фармакокинетиката на аминогликозидите е променлива и терапевтичните концентрации могат да бъдат превишени, е необходимо да се следи концентрацията на лекарството в кръвта по време на лечението. Пиковите концентрации в кръвта варират различни пациентии зависят от обема на разпределение. Обемът на разпределение е свързан с телесното тегло, обема на течността и мастната тъкан и състоянието на пациента. Например, обемът на разпределение се увеличава при пациенти с обширни изгаряния и асцит и, обратно, намалява при мускулна дистрофия.
За аминогликозидите T1/2 от вътрешното ухо и бъбреците може да достигне 350 часа или повече. Следови концентрации на антибиотици в кръвта се определят в продължение на две или повече седмици след прекратяване на терапията. В тази връзка е невъзможно да се извърши повторен курс на лечение с аминогликозиди в рамките на 2-4 седмици след последна срещалекарство от тази група поради голяма вероятностразвитие на странични ефекти.
Съвременната фармацевтика произвежда голямо разнообразие от различни антибиотици. Някои от тях се появиха на пазара сравнително наскоро, докато някои работят и спасяват живота на хората в продължение на много десетилетия подред.
От далечната 1943 г. лекарствата от групата на аминогликозидите се използват в медицината, много от тях не са загубили своята актуалност днес.
Общо описание на групата лекарства
Аминогликозидите са клас антибиотици, получени или естествено от дрождеви гъбички, или полусинтетично, съчетавайки естествени части с компоненти на химическо производство. Те са наречени, защото тяхната химическа структура съдържа аминозахариди.
Сега класът на аминогликозидите включва около дузина чисто естествени антибиотици, получени от гъбата актиномицет, както и няколко полусинтетични лекарства, произведени от естествени чрез химическо подобрение.
Основата на ефекта върху патогена за всички антибиотици от тази група е една и съща - те инхибират протеиновия синтез в рибозомите на бактериите, като по този начин правят невъзможно съществуването на клетка от микроорганизъм. Резултатът е пълното унищожаване на микроба, тоест бактерициден ефект.
Понастоящем са известни 4 поколения аминогликозиди.
- Първият включва: канамицин, мономицин, стрептомицин и неомицин.
- Второто поколение е представено само от едно лекарство – Гентамицин.
- Третото поколение включва: тобрамицин, сизомицин, нетилмицин и амикацин.
- Четвъртото и най-ново поколение съдържа само един изепамицин.
Всички аминогликозидни антибиотици имат широка активност срещу патогени. В по-голяма степен грам-отрицателната флора умира от тяхното влияние.
Представители на тази флора, които са силно чувствителни към аминогликозиди, са представени по-долу:
Списъкът може да бъде продължен с по-малко известни и по-рядко срещани Enterobacteriaceae, Proteus и много други. Чувствителни, но в по-малка степен, са грам-положителните коки - стафилококи и стрептококи.
Основни фармакокинетични характеристики
Фармакокинетичните характеристики на всички лекарства от групата на аминогликозидите са подобни. Когато се приемат през устата, те не се абсорбират и създават бактерицидни концентрации само в чревния лумен. В повечето случаи се използват парентерално.
Средната продължителност на действие на лекарствата е около 10-12 часа, поради което те трябва да се използват поне два пъти на ден.
Основните органи и тъкани, където се създават най-активни концентрации на лекарства, са представени по-долу:
Аминогликозидите практически не се трансформират в тялото и се екскретират непроменени от бъбреците. В този случай в урината се откриват високи концентрации на лекарства. Аминогликозидите практически не влизат в жлъчката, бронхиалните секрети и млечна жлеза. Те не се създават там ефективни дозилекарства, поради което използването им при бактериални процеси в тези органи изглежда неуместно.
Странични ефекти при прием
Всички антибиотици от тази група имат значителен токсичен ефект. Основните органи, засегнати от тази група лекарства, са представени по-долу:
Почивка нежелани събитияпо-слабо изразени. Много по-малко вероятно от пеницилините, те могат да причинят алергични реакции. Всички аминогликозидни лекарства преминават през плацентата и могат да причинят увреждане на развиващия се плод под формата на необратима глухота. Ето защо тези лекарства не се използват по време на бременност. Същото е положението и с кърменето.
За да избегнете развитието на проблеми с жизненоважни важни органибебе, аминогликозидите са забранени по време на кърмене.
Какви лекарства се използват най-често?
Имената на най-често използваните лекарства и техните кратко описание наса дадени по-долу.
Канамицин
Лекарството е от първо поколение и се използва редовно и днес.
Прилага се интравенозно или интракухино. Основните показания за употреба на лекарството са, както следва:
- белодробна туберкулоза;
- гнойни усложнения след операции;
- белодробен абсцес;
- сепсис;
- тежка инфекция при изгаряне.
Поради високата токсичност и наличието на повече качествени лекарства, се използва в ограничена степен.Средно аритметично единична доза 500 mg, дневно 1,5 грама. Честотата на приложение е най-малко два пъти.
В допълнение към увреждането на органите на слуха и бъбреците, това може да повлияе негативно на хемопоетичната система, причинявайки нарушаване на производството на всички кръвни клетки, както и на стомашно-чревния тракт. Абсолютни противопоказанияза лекарството следното:
- всяка патология на слуховия нерв;
- бременност;
- тежка бъбречна патология;
- непоносимост към активното вещество.
Лекарството се използва парентерално и външно. Парентералното приложение е ограничено, тъй като е заменено от по-малко токсичния и по-ефективен амикацин. Не се използва монотерапия с гентамицин.
В комбинация с антибиотици, които засягат грам-положителната флора, се използва за лечение на пневмония и гнойни процеси в плевралната кухина.
Освен това може да се използва при възпалителни процеси на бъбреците и остеомиелит.
Лекарството се прилага в дневна доза от 240 mg за възрастен пациент. Желаната честота на приложение е най-малко три пъти, но е допустимо да се приложи цялата доза еднократно. При локално приложение се използва под формата на мехлеми и капки за офталмологично лечение и мехлеми за лечение на инфектирани рани.
В допълнение към противопоказанията, характерни за канамицин, лекарството не може да се използва при миастения гравис.
В напреднала възраст, при деца под една година, особено при преждевременно родени и при бременни жени, е по-добре да се въздържат от употребата на лекарството, тъй като ефектът върху бъбреците и слуха при тези категории хора е особено отрицателен.
Това е най-популярното лекарство от групата на аминогликозидите. Спектърът му на действие е по-широк поради ефекта върху грам-положителната флора.
Използва се за много гнойни инфекции, включително:
- перитонит;
- менингит;
- сепсис;
- ендокардит;
- пневмония;
- белодробен абсцес.
Удобен интравенозна дозапод формата на единична доза на ден (1,5 грама) осигурява траен 24-часов ефект.Може да се използва и интрамускулно.
В сравнение с други аминогликозидни лекарства, той има по-малко токсични влияниявърху тялото. Не засяга кръвоносната система. Много по-рядко причиняват увреждане на слуха и бъбреците, процесите в повечето случаи са обратими. Да не се използва по време на бременност или някаква патология на слуховия нерв.
Тобрамицин се използва широко само в офталмологията. Системната му употреба е свързана с високата цена на лекарството и липсата на предимства пред амикацин. Въпреки това, при пациенти с кистозна фиброза това е лекарството на избор.
Изепамицинът в момента се регистрира само в Русия. Лекарството има по-траен ефект срещу Pseudomonas aeruginosa и вероятно ще бъде резервен антибиотик, ако други лекарства са неефективни.
По този начин лекарствата от групата на аминогликозидите са широко представени в съвременната фармакология. Имайки широк спектър на действие, те могат да бъдат полезни при тежки гнойни процеси в тялото на пациента.
Въпреки това, лекарствата са токсични и безконтролното им използване, особено у дома, е недопустимо.
Аминогликозидите представляват широка група антибиотици, които се използват за етиотропна терапия (лечение, насочено към унищожаване на патогена) на бактериални инфекции, причинени от чувствителни към тях микроорганизми.
Аминогликозидите са достатъчни ранни видовеантибактериално лекарства. Те са открити през 1944 г. след откриването на пеницилина.
Механизъм на действие
Тази група антибактериални средства има бактерициден ефект. Това означава, че съединенията водят до смъртта на бактериалната клетка, а не само инхибират нейния растеж и размножаване (бактериостатичен ефект). Механизмът на бактерицидния ефект е, че след проникване в клетката аминогликозидите се свързват необратимо с 30S рибозомната субединица (клетъчни органели, отговорни за синтеза на протеинови съединения). Това води до нарушаване на трансфера на информация от генетичния материал (възниква чрез трансфер на РНК), синтеза на протеини, необходими за нормалното функциониране на бактериите, с последващата му смърт. Също така, тези антибиотици частично потискат активността на 50S рибозомната субединица, което допълнително утежнява нарушаването на метаболитните синтетични процеси в бактериална клетка.
Спектър на действие
Аминогликозидите имат максимален бактерициден ефект срещу аеробни грам-отрицателни бактерии, които включват ентеропатогенни коли, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa. Антибиотиците от тази група са неактивни срещу грам-положителни стрептококи и стафилококи. Поради особеностите на спектъра на действие, аминогликозидите се използват главно за етиотропно лечение на нозокомиални инфекции, причинени от патогенна (болестотворна) и опортюнистична микрофлора.
Представители на групата на антибиотиците, аминогликозидите стрептомицин и канамицин, са активни срещу микобактерии, поради което се използват като лекарства от втора линия за етиотропно лечение на туберкулоза.
Основни показания
Медицинското показание за употребата на аминогликозиди е етиотропна терапия на инфекциозни процеси с различни локализации в тялото, причинени от микроорганизми, чувствителни към тези антибиотици:
Също така, антибиотиците от аминогликозидната група могат да се използват за предотвратяване на инфекциозни усложнения преди и след извършване на хирургични интервенции, травматични манипулации, включително терапевтични или диагностични процедури.
Отрицателни реакции
За разлика от други групи антибактериални лекарства, аминогликозидите са доста токсични съединения, поради което на фона на тяхната системна употреба не може да се изключи развитието на отрицателни патологични ефекти от различни системи на тялото:
Също така рядко може да се развие локална отрицателна патологична реакция при интравенозно приложение на разтвор за парентерално приложениепод формата на флебит (възпаление на стената на вената). За да се сведе до минимум развитието на отрицателни странични ефекти, аминогликозидите трябва да се използват, като се вземат предвид принципите на рационалната антибиотична терапия.
Правилно приложение
Аминогликозидите са доста токсични антибактериални средства, така че те трябва да се използват, като се вземат предвид няколко характеристики, които включват:
Поради тяхната доста висока токсичност, аминогликозидите са антибиотици от втора линия, те се използват само при строги показания. Тези антибиотици включват неомицин, стрептомицин, тобрамицин, канамицин и гентамицин.
Група аминогликозидисъчетава лекарства, които са свързани по химична структура, антимикробен спектър и фармакокинетични свойства. Общото наименование "аминогликозиди" се дължи на наличието в тяхната молекула на аминозахари, свързани с гликозидна връзка. Аминогликозидихарактеризира се с широк спектър на антибактериално действие, особено срещу стафилококи и грам-отрицателна флора.
Маркирайте аминогликозиди 1-во, 2-ро и 3-то поколение. Аминогликозидите от 1-во поколение включват стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин. Въвеждането на гентамицин (2-ро поколение) в практиката е свързано с появата на резистентни щамове микроорганизми към аминогликозиди от 1-во поколение и висока активностна това лекарство по отношение на Pseudomonas aeruginosa.
Аминогликозиди 3-то поколение (тобрамицин, сизомицин, амикацин, дидеоксиканамицин В, нетилмицин и др.) са създадени по времето, когато са открити молекулярните механизми на резистентност, открити и изолирани са специфични ензими, които инактивират тези антибиотици. Аминогликозидите от 2-ро и 3-то поколение се отличават с по-висока антибактериална активност и по-широк спектър антимикробно действие; те постепенно изместват лекарствата от 1-во поколение от традиционните им области на приложение.
В низходящ ред на антимикробното действие аминогликозидите са подредени в следния ред: нетилмицин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > неомицин > канамицин > мономицин.
Устойчивост на аминогликозидипри клиничните щамове микроорганизми има частично кръстосване. Резистентните към стрептомицин щамове на стафилококи и грам-отрицателни микроорганизми в повечето случаи са чувствителни към всички други аминогликозиди. Резистентните към канамицин патогени най-често са резистентни към мономицин, но много от тях са чувствителни към неомицин. Микроорганизмите, резистентни към аминогликозиди от 1-во поколение, са чувствителни към гентамицин и други нови аминогликозиди. Въпреки това резистентните на гентамицин щамове в повечето случаи са резистентни към лекарства от 1-во поколение. Аминогликозидите от 3-то поколение активно действат върху микроорганизми, резистентни към гентамицин.
За всички аминогликозидихарактеризиращи се със селективен невро- и нефротоксичен ефект, което определя необходимостта от ясна обосновка на показанията за употребата им и внимателно проследяване на концентрацията им в кръвта, бъбречната функция и вземане на аудиограма поне веднъж седмично. Според степента на намаляване на общата токсичност лекарствата могат да бъдат подредени по следния начин: сизомицин > гентамицин > тобрамицин > нетилмицин > неомицин > стрептомицин > мономицин > канамицин.
СТРЕПТОМИЦИНинхибира растежа на Brucella, Mycobacteria, Salmonella, Shigella, H.influenzae, Staphylococcus, Y.pestis, Klebsiella и други грам-отрицателни бактерии. Антибиотикът няма ефект върху анаероби, почти всички гъбички, протозои, рикетсии и вируси. Той е активен не само срещу размножаващи се, но и срещу патогени, които са в стадий на покой (за разлика от пеницилина). За да се прояви антимикробният ефект на стрептомицин, е необходим активен метаболизъм в бактериалната клетка. Лекарството действа върху микроорганизми, разположени само извън клетките на тялото. В медицинската практика най-често се използват сулфатна сол, кристален калциев хлориден комплекс и дихидрострептомицин сулфатна сол.
Комплексът калциев хлорид се прилага в гръбначния канал, останалите лекарства се прилагат парентерално. Стрептомицинът е получил най-широко приложение не само във фтизиатрия, но и в медицинската практика терапевтични отделения. Лекарството не се приема перорално, тъй като се абсорбира слабо от стомашно-чревния тракт.
В сравнение с пеницилина, стрептомицинът се абсорбира по-бавно при интрамускулно приложение и неговата терапевтична концентрация в кръвта се поддържа за 8 часа или повече. Антибиотикът се инжектира бавно във вената чрез вливане, тъй като могат да възникнат токсични реакции, когато се създаде много висока концентрация в кръвта. Стрептомицинът прониква в плевралната кухина (до 50%), в перитонеалната течност (50-100% от нивото в кръвта), в бъбреците, сърцето, белите дробове, черния дроб (концентрация 2 пъти по-висока, отколкото в кръвта), в жлъчката на чернодробните канали. При чернодробна дисфункция малко количество от лекарството навлиза в жлъчката, а при холецистит - 70-80% от нивото му в кръвта. Стрептомицинът се елиминира бързо от тялото, но след многократно приложение големи дози, дори при нормална бъбречна функция се отбелязва натрупване на лекарството. Основното количество (60%) се екскретира чрез бъбреците в рамките на 12-24 часа чрез гломерулна филтрация. Средният дефицит на екскреция (при нормална бъбречна екскреторна функция) е 20-30%. Въпреки това, продуктите на инактивиране и метаболизъм на лекарството не се откриват, което е доказателство за отлагането на антибиотика в различни органи. По-специално, има информация за натрупването на стрептомицин в перилимфата. При многократно приложение 2% от дозата на лекарството се екскретира с изпражненията. Ако бъбречната функция е нарушена, екскрецията на стрептомицин рязко се забавя. При пациенти с анурия T1/2 е 110 часа. При тези условия, дори приложен малки дозиантибиотиците могат да причинят тежки невро- и нефротоксични реакции. Тъй като стрептомицин, подобно на други аминогликозиди, се разпределя главно в извънклетъчната течност, е необходимо да се вземе предвид натрупването на лекарството при пациенти с оток; фебрилни и анемични пациенти имат по-кратък T1/2. Сериозен проблем при терапията със стрептомицин е бързото възникване на резистентна микрофлора, поради което в медицинската практика той практически е заменен от други, по-ефективни антибиотици и е загубил значението си.
Стрептомицинът се използва предимно при лечението на туберкулоза и инфекции, причинени от чувствителни към стрептомицин патогени. В комбинация с бензилпеницилин или ампицилин стрептомицин се използва при лечението на септичен ендокардит, причинен от S. viridans или S. faecalis. Антибиотикът трябва да се предписва с повишено внимание при функционални нарушения на слуховия и вестибуларния апарат и при нарушена бъбречна екскреторна функция. Необходимо е внимателно проследяване на функцията на VIII двойка черепни нерви, състоянието на екскреторната функция на бъбреците и хематологичните параметри. При пациенти с нарушена бъбречна функция дневната доза на лекарството не трябва да надвишава 0,5 g, когато ендогенният креатининов клирънс е 50-60 ml / min и 0,4 g, когато гломерулната филтрация намалява до 40 ml / min.
ГЕНТАМИЦИН(гарамицин) има широк спектър на антимикробна активност. Естеството на действие е подобно на аминогликозидите от 1-во поколение, но ефективността му срещу стафилококи, бруцела и други микроорганизми е по-висока. За разлика от аминогликозидите от 1-во поколение, гентамицинът активно действа върху Pseudomonas aeruginosa. Има разлика в концентрациите на гентамицин, които действат бактериостатично и бактерицидно, но тя не е толкова голяма: при дози, близки до максималните стойности, е възможен бактерициден ефект, което дава основание да се използва при сепсис във фаза на напрежение и катаболен фаза като един от основните антибиотици. Няма ефект върху стрептококите и ентерококите.
Според основните фармакокинетични параметри гентамицинът се различава малко от аминогликозидите от 1-во поколение. Терапевтичната му концентрация в кръвта (5-8 μg / ml) се поддържа в продължение на 6-8 часа. При многократни инжекции след 8 часа има тенденция към натрупване на антибиотика, което се увеличава с бъбречна недостатъчност. Разпределението на гентамицин между органите и тъканите е обект на значителни индивидуални колебания и зависи както от размера на приложената доза, така и от други фактори. Характерно е, че 20-50% гентамицин обикновено преминава през кръвно-мозъчната бариера, както и в костите, храчките и тъканите. простатната жлеза, където концентрацията на лекарството е равна на нивото му в кръвта. Той преминава през плацентата и концентрацията му във феталния серум е 50-100% от съдържанието на лекарството в кръвта на майката. До 25-50% от серумната концентрация се натрупва в бронхиалните секрети; в този случай натрупването става бавно и елиминирането от бронхиалното дърво става бързо. Гентамицинът не се метаболизира в организма и се екскретира чрез бъбреците чрез гломерулна филтрация в рамките на 24 часа, като 40-100% от дневната доза се екскретира с урината. Антибиотикът се екскретира в малки количества с жлъчката. При деструктивна пневмония дозата на лекарството достига 2,4-3,2 mg / kg на ден или повече (до 5 mg / kg). Увеличаването на дозата трябва да бъде придружено от проследяване на концентрацията на гентамицин в кръвта и бъбречната функция и повторни аудиометрични изследвания. Не се препоръчва употребата на лекарството повече от 10-14 дни без внимателно проследяване на страничните ефекти. Терапевтичната концентрация на гентамицин в кръвта е 5-12 mcg/ml.
Гентамицин е показан за сепсис, причинен от резистентни щамове на стафилококи, Pseudomonas aeruginosa, група Proteus или комбинация от тези патогени. Неговата токсичност е относително ниска. Трябва обаче да се помни, че гентамицинът е „резервен“ антибиотик и предписването му без строги показания може впоследствие да доведе до „безсилието на лекаря пред лицето на инфекциозния агент“. Други показания са инфекции на дихателните пътища, хирургични заболявания, менингит, кожни заболявания и др. Предписва се само при тежки инфекциозни заболявания, причинени по-специално от смесена микрофлора, докато не се определи антибиограмата на патогените.
ТОБРАМИЦИН(obracin, tobramycetin, nebcin, obramycin) има спектър на антимикробно действие, подобен на гентамицина. По отношение на P. aeruginosa, тобрамицинът е 2-4 пъти по-ефективен от гентамицин, но е по-нисък от него по отношение на активността срещу стафилококи, Klebsiella, serration и Proteus.
Тобрамицин не се свързва със серумните протеини. По основните си фармакокинетични характеристики той е подобен на гентамицина. При интрамускулно приложение се абсорбира добре. Пиковата концентрация на тобрамицин в кръвта се регистрира след 30 минути - 1 час и е 2,5-2,7 μg/ml (при приложена доза съответно 50 и 75 mg). T1/2 - 2-2,5 часа При многократно приложение на лекарството след 8 часа в дози от 25 и 50 mg или 100 mg след 12 часа не се наблюдава натрупване в организма. Прилага се доза от 2 до 4-5 mg/kg 3-4 пъти дневно в продължение на 7-10 дни.
Когато тобрамицин се прилага интравенозно, неговата пикова концентрация е не повече от 12 μg/ml. 100 mg от лекарството се прилага интравенозно за един час, концентрацията му в кръвта достига 5 mcg / ml. 2 часа след края на инфузията концентрацията намалява до 3,6 μg/ml.
Ако бъбречната функция е нарушена, екскрецията на лекарството се забавя и концентрацията му в кръвта се увеличава. При креатининов клирънс под 2 ml/min T1/2 може да бъде 56 часа, при 5-10 ml/min - 20-36 часа, тобрамицин прониква добре в повечето тъкани; най-голямото количество се намира в бъбреците, най-малкото в мозъчната тъкан. При пациенти с кистозна фиброза концентрацията му достига 5-10 mcg/ml. 90% от лекарството в биологично активна форма се екскретира през бъбреците на ден. Не се абсорбира при перорален прием. При хемодиализа, периодично провеждана при пациенти, концентрацията на антибиотика в кръвта се намалява средно с 50%. Терапевтично безопасната концентрация на лекарството в кръвта е 5-12 mcg / ml.
Показанията за употреба на тобрамицин са същите като при гентамицин. Антибиотикът се използва като резервно лекарство при лечението на инфекции, причинени от резистентни щамове на P. aeruginosa. В тежки случаи инфекциозен процеси необходимостта от незабавна химиотерапевтична интервенция може да се предпише тобрамицин в комбинация с бета-лактамни антибиотици до установяване на бактериологична диагноза и определяне на антибиограмата на патогена.
СИЗОМИКИН(сизомицин сулфат се използва в медицинската практика) е подобен по фармакодинамични свойства на гентамицин, но го превъзхожда по активност, когато действа върху щамове Proteus, особено индол-отрицателни, както и Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella и Enterobacter.
Сизомицин се свързва със серумните протеини с 25%; когато се приема перорално, лекарството се абсорбира слабо. След интрамускулно приложение бързо навлиза в кръвта, т.е максимална концентрацияв кръвта се постига след 30 минути. T1/2 е 2-2,5 часа. Еднократна доза от 1 mg/kg създава пикова концентрация в кръвта от 5 mcg/ml, доза от 2 mg/kg - 8 mcg/ml. Дневната доза сизомицин се разделя на 2 дози, в тежки случаи - на 3-4 дози. Концентрацията на сизомицин в кръвта намалява бавно - за 8 часа при бързо интравенозно приложение на лекарството в доза от 1 mg / kg, максималната му концентрация в кръвта достига 5,8 mcg / ml. При тежки случаи се предписва през първите 2-3 дни максимална дозаот лекарството, след което се намалява и се преминава към интрамускулно приложение. Сизомицин не се натрупва в организма. Ако бъбречната функция е нарушена, е необходимо коригиране на дозата. Според естеството на разпространение в тъканите и средата на тялото, лекарството е близко до гентамицина. Не прониква добре през BBB. Екскретира се непроменен от тялото чрез бъбреците (80-84%).
Показанията за употребата на сизомицин са същите като при гентамицин. Предписва се и за лечение на гнойно-септични състояния при пациенти с левкемия, злокачествени новообразуваниявъзникнали по време на цитостатична терапия - при използване на имуносупресори.
АМИКАЦИН(amikin, biklin) има широк спектър на действие, подобно на други нови аминогликозиди, но не засяга повечето анаероби. Той е по-активен от гентамицин и други аминогликозиди срещу Klebsiella и Providencia. Гентамицин- и тобрамицин-резистентни щамове на грам-отрицателни бактерии, включително P. aeruginosae, са чувствителни към амикацин.
Когато се приема перорално, амикацинът не се абсорбира от стомашно-чревния тракт, когато се прилага интрамускулно, той се абсорбира по-бавно от гентамицин. Пикови концентрации в кръвта се наблюдават след 1 час при приложени дози от 0,5 и 0,25 g и са съответно 20 и 11,3 μg/ml. Дневната доза от 15 mg/kg се разделя на 2-3 приема. T1/2 - 2-2,4 часа Предписвайте 7,5 mg/kg на всеки 8 часа, амикацин се натрупва слабо в храчки: до 2,3-8,4 mcg/ml, въпреки че до 80% от серумната концентрация. прониква в плевралната течност. Продължителността на курса на лечение е 7-10 дни, при необходимост и повече. При интравенозно приложение максималната дневна доза е 15 mg/kg. Терапевтично безопасната концентрация в кръвта е 15-25 mcg/ml.
Амикацин е показан при тежки инфекциозни заболявания, причинени предимно от грам-отрицателни бактерии. Висока чувствителност към амикацин на повечето патогени гнойна инфекциядава възможност за използване на лекарството преди изолиране на патогена и определяне на неговата чувствителност към лекарството. Антибиотикът е активен срещу инфекции, причинени от резистентни към гентамицин и тобрамицин щамове на грам-отрицателни бактерии. Препоръчително е амикацин да се предписва като средство за начална терапия при съмнение за смесена инфекция, причинена от стафилококи и грам-отрицателни бактерии, както и при стафилококова инфекцияв случай на непоносимост към други антибиотици.
НЕТИЛМИЦИН(нетилин) има антимикробен спектър на действие, подобен на сизомицин, амикацин и гентамицин. Има случаи, при които патогени, резистентни към амикацин, са чувствителни към нетилмицин. Нетилмицинът е активен главно срещу патогени, които инактивират аминогликозидите чрез фосфорилиране или аденилиране. Предимството пред другите аминогликозиди е по-ниската ото- и нефротоксичност на лекарството.
Нетилмицин се прилага само парентерално. При сравняване с други аминогликозиди по отношение на основните параметри не се установяват значителни разлики; дозите за лечение на инфекции на пикочните пътища трябва да бъдат по-ниски и за системни заболявания- по-висок. Ако телесно тегло на пациента е 40-60 kg, концентрацията на лекарството в кръвния серум не трябва да надвишава 16 mcg / ml. Нетилмицин не се метаболизира в организма. Екскретира се предимно чрез гломерулна филтрация. След многократно приложение количеството нетилмицин, екскретирано в урината, се доближава до дневната доза на лекарството. След прилагане на лекарството, малки количества се откриват в урината за една седмица. При пациенти с нарушена бъбречна функция концентрацията на нетилмицин в урината е намалена. Константата на скоростта на елиминиране корелира с клирънса на ендогенния креатинин, T1/2 в серума - с концентрацията на серумен креатинин.
Разпределението на нетилмицин в тъканите и течностите в тялото е подобно на разпределението на аминогликозидите от 3-то поколение. Безопасната концентрация на лекарството в кръвта е 5-12 mcg/ml.
Показанията за употреба на нетилмицин са много широки:
- за бактериемия и септицемия, включително неонатален сепсис, инфекции на урогениталния тракт, тежки инфекции на дихателните пътища, кожата и връзките, остеомиелит, рани, предоперативни и интраперитонеални инфекции, инфекциозни заболявания на стомашно-чревния тракт;
- за лечение на подозирана инфекция, причинена от грам-отрицателни микроби;
- в случаите, когато патогенът е неизвестен, по-добре е да се прилага нетилмицин в комбинация с пеницилини или цефалоспорини до получаване на резултатите от бактериологично изследване;
- при новородени със сериозна стафилококова (сепсис или пневмония) инфекция се препоръчва прилагането на нетилмицин с пеницилин;
- при наличие на рискови фактори при хирургични пациенти за предотвратяване на следоперативна инфекция.
Противопоказанията за употребата на нетилмицин са същите като за цялата група аминогликозиди. Нетилмицин не трябва да се предписва (или трябва да се предписва с повишено внимание) едновременно с лекарства, които имат конкурентен ефект и го засилват. токсични свойства: полимиксин В, колистин, цефалоридин и цефалотин, ванкомицин и всички аминогликозиди, етакринова киселина и фуроземид, нервно-мускулни блокери, анестетици и при масивни трансфузии на цитратна кръв, с курареподобни средства. Ефектът на нетилмицин върху бременни жени не е проучен.
