Etapy vývoje nových léků. Základy vývoje nových léků Etapy vývoje a zavádění nových léků

Veškerý výzkum a vývoj potřebný k tomu, aby byl nový lék dostupný pacientům, trvá v průměru více než 12 let a více než 1 miliardu eur.

je riskantní podnik. Většina vyvinutých sloučenin (asi 98 %) se nikdy nedostane na trh. Při porovnávání přínosů a rizik (negativních vedlejších účinků) zjištěných při vývoji nových léků je totiž obtížné najít převahu oproti lékům, které jsou již na trhu.

Proces vývoje nového léku lze znázornit v 10 krocích. Následující článek popisuje 1. krok. Předběžné studie.

Popis procesu vývoje léčiva

Krok 1: Předběžný výzkum

Určení, zda existuje „neuspokojená potřeba“." Během fáze předběžného výzkumu akademičtí výzkumníci (univerzity) a průmysloví účastníci (farmaceutické společnosti) provádějí práci na studiu nemoci.

Neuspokojená potřeba existuje, když, léčit konkrétní onemocnění nebo

nejsou k dispozici vhodné léky nebo
Lék je dostupný, ale u některých pacientů způsobuje nesnášenlivost, která jim znemožňuje lék užívat.

Proces výzkumu a vývoje využívá velké množství zdrojů a peněz. Stává se, že firmy začnou pracovat na uspokojení potřeby, až když je k tomu příležitost. Obchodní případ. Faktem je, že firmy potřebují zisky z nových léků na pokrytí nákladů na jejich vývoj a investice do projektů souvisejících s novými léky. Existuje mnoho neuspokojených potřeb nových léků, pro které v současné době neprobíhá žádný vývoj. Evropská legislativa si je toho vědoma a snaží se prostřednictvím výhod a pobídek podpořit vývoj léků na léčbu složitějších onemocnění, jako jsou vzácná a dětská onemocnění.

Hlavní fáze vývoje léku jsou znázorněny na obrázku. Důležitým krokem je podání žádosti o schválení léku regulačními orgány a získání tohoto schválení. Musí být dokončena, než se lék objeví na trhu (prodej). Úspěšná koordinace však nezávisí na výrobní společnosti.

Každá fáze vývoje léku vyžaduje určitý druh dohody o finančních zdrojích (investicích) a lidských zdrojích – nazývá se to „investiční rozhodnutí“. V budoucnu si musíte prostudovat výsledky každého kroku, než přejdete k dalšímu. Vzor se v průběhu vývoje opakuje "investiční rozhodnutí - práce - výsledek - investiční rozhodnutí". Pokud jsou výsledky některého z vývojových kroků neuspokojivé, projekt je uzavřen. V takových případech jsou finanční a lidské zdroje využívány v jiných projektech.

Reference

Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Principy a praxe farmaceutické medicíny(3. vyd.). Oxford: Wiley-Blackwell.

Aplikace

Newsletter Hledání nových léků
Velikost: 1 247 915 bajtů, Formát: .docx
Hledání nových léků. Tento informační list popisuje fáze objevu a vývoje léku, ke kterým dochází předtím, než může být lék testován na lidech, od předběžné fáze (shromažďování informací o onemocnění) až po předklinické studie bezpečnosti na zvířatech.

Každý lék, než se začne používat v praktické medicíně, musí projít určitým studijním a registračním řízením, které by na jedné straně zaručovalo účinnost léku v léčbě dané patologie a na straně druhé, jeho bezpečnost.

Studium léku je rozděleno do dvou fází: preklinické a klinické.

V preklinickém stadiu je vytvořena léčivá látka a léčivo je testováno na zvířatech za účelem zjištění farmakologického profilu léčiva, stanovení akutní a chronické toxicity, teratogenní (nedědičné vady u potomstva), mutagenní (dědičné vady v potomstvo) a karcinogenní účinky (nádorová přeměna buňky). Klinické studie se provádějí na dobrovolnících a jsou rozděleny do tří fází. První fáze se provádí na velké množství zdravých lidí a slouží k určení bezpečnosti léku. Druhá fáze se provádí na omezeném počtu pacientů (100-300 osob). Zjišťuje se snášenlivost terapeutických dávek nemocnou osobou a očekávané nežádoucí účinky. Třetí fáze se provádí u velkého počtu pacientů (minimálně 1 000-5 000 osob). Stanoví se stupeň závažnosti terapeutického účinku a objasní se nežádoucí účinky. Ve studii souběžně se skupinou užívající zkoumaný lék je vybrána skupina, která dostává standardní srovnávací lék (pozitivní kontrola) nebo ne. aktivní lék, který zevně napodobuje zkoumaný lék (kontrola placeba). To je nezbytné k odstranění prvku autohypnózy při léčbě tímto lékem. Navíc nejen samotný pacient, ale ani lékař a dokonce i vedoucí studie nemusí vědět, zda pacient bere kontrolní lék nebo lék nový. Souběžně se zahájením prodeje nového léku farmaceutický koncern organizuje čtvrtou fázi klinických studií (postmarketingové studie). Účelem této fáze je identifikovat vzácné, ale potenciálně nebezpečné nežádoucí účinky léku. Mezi účastníky této fáze patří všichni praktici, kteří lék předepisují, a pacient, který jej užívá. Pokud jsou zjištěny závažné nedostatky, může být lék stažen koncernem. Obecně platí, že proces vývoje nového léku trvá 5 až 15 let.

Při klinických zkouškách byla zjištěna intenzita komunikace a spolupráce mezi specialisty v oblasti základních a klinická farmakologie, toxikologie, klinická medicína, genetika, molekulární biologie, chemie a biotechnologie.

Farmakokinetické a farmakodynamické parametry se začaly stanovovat jak ve fázi preklinických farmakologických a toxikologických studií, tak ve fázi klinických studií. Volba dávek začala vycházet z posouzení koncentrací léčiv a jejich metabolitů v těle. Arzenál toxikologie zahrnuje výzkum in vitro a experimenty na transgenních zvířatech, které umožnily přiblížit modely nemocí reálným lidským nemocem.

Domácí vědci významně přispěli k rozvoji farmakologie. Ivan Petrovič Pavlov (1849 - 1936) vedl experimentální laboratoř na klinice S. P. Botkina (1879 - 1890), vedl oddělení farmakologie Vojenské lékařské akademie v Petrohradě (1890 -1895). Předtím, v roce 1890, byl zvolen vedoucím katedry farmakologie na císařské Tomské univerzitě. Činnost I. P. Pavlova jako farmakologa se vyznačovala širokým vědeckým záběrem, brilantním designem experimentů a hlubokým fyziologická analýza

farmakologické údaje. Fyziologické metody vytvořené I. P. Pavlovem umožnily studium terapeutický účinek srdeční glykosidy (konvalinka, adonis, čemeřice) na srdce a krevní oběh, stanovit mechanismus antipyrinového účinku antipyrinu, studovat účinek alkaloidů (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), kyselin, zásad a hořčin na trávení.

Geniálním vrcholem vědecké kreativity I. P. Pavlova byla jeho práce o fyziologii a farmakologii vyšších nervová činnost. Pomocí metody podmíněných reflexů byl poprvé objeven mechanismus působení ethylalkoholu, bromidů a kofeinu na centrální nervový systém. V roce 1904 výzkum I.P. Pavlova získala Nobelovu cenu.

Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865 - 1924) je všeobecně uznávaným zakladatelem moderní etapy rozvoje domácí farmakologie, tvůrcem velké vědecké školy, přednostou katedry Vojenské lékařské akademie (1899 - 1924). Otevřel nový experimentální patologický směr ve farmakologii, zavedl metodu izolovaných orgánů do experimentální praxe, navrhl a spolu s chirurgem S.P.Fedorovem provedl na klinice nitrožilní anestezii hedonalem. N.P. Kravkov je zakladatelem domácí průmyslové toxikologie, evoluční a srovnávací farmakologie a jako první zkoumal vliv léků na endokrinní systém. Dvoudílný průvodce N.P. Kravkova „Základy farmakologie“ byl publikován 14krát. Na památku vynikajícího vědce byla zřízena cena a medaile za práce, které významně přispěly k rozvoji farmakologie.

Studenti N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892 - 1981) a Vasilij Vasiljevič Zakusov (1903-1986) provedli základní výzkum synaptotropních látek a léků, které regulují funkce centrálního nervového systému.

Progresivní směry ve farmakologii vytvořili M. P. Nikolaev (studoval účinek léků u onemocnění kardiovaskulárního systému), V. I. Skvortsov (studoval farmakologii synaptotropních a prášky na spaní), N.V. Vershinin (doporučeno pro lékařská praxe preparáty sibiřských léčivých rostlin a polosyntetický levotočivý kafr), A. I. Cherkes (autor zásadních prací z toxikologie a biochemické farmakologie srdečních glykosidů), N. V. Lazarev (vyvinul modely chorob pro hodnocení účinků léků, významný specialista v oboru průmyslová toxikologie), A.V. (tvůrce efektivní psychofarmaka), M. D. Mashkovsky (tvůrce originálních antidepresiv, autor oblíbeného průvodce farmakoterapie pro lékaře), E. M. Dumenova (vytvořil účinné léky pro léčbu epilepsie), A. S. Saratikov (doporučené kafrové přípravky, psychostimulancia-adaptogeny pro kliniku, hepatotropní látky induktory interferonu).

Je známo, že v procesu vytváření nových léků zpravidla existují dva hlavní určující faktory - objektivní a subjektivní. Každý z těchto faktorů je důležitý svým vlastním způsobem, ale pouze pokud jsou jejich silové vektory jednosměrné, lze dosáhnout konečného cíle jakéhokoli farmaceutického výzkumu – získání nového léku.

Subjektivní faktor je dán především touhou výzkumníka studovat vědecký problém, jeho erudice, kvalifikace a vědecké zkušenosti. Objektivní stránka procesu souvisí s identifikací prioritních a perspektivních oblastí výzkumu, které mohou ovlivnit úroveň kvality života (tj. index QoL), ale i komerční atraktivitu.

Podrobné zvážení subjektivního faktoru nakonec vede k nalezení odpovědi na jednu z nejzajímavějších filozofické otázky: jaké místo dostalo Jeho Veličenstvo Šance ve skutečnosti, že to byl právě tento badatel (nebo skupina badatelů), kdo byl náhodou ve správný čas a v na správném místě být relevantní pro vývoj konkrétního léku? Jedním z pozoruhodných historických příkladů významu tohoto faktoru je historie objevu antibiotik a lysozymu A. Flemingem. Vedoucí laboratoře, ve které Fleming pracoval, v tomto ohledu napsal: „Přes veškerou úctu k otci anglických antibiotik musím poznamenat, že ani jeden sebeúctyhodný laborant, natož bakteriolog, by si nikdy nedovolil mít pro provádění experimentů Petriho misku takové čistoty, že by mohla růst plíseň.“ A když vezmete v úvahu skutečnost, že tvorba penicilinu došlo v roce 1942, tzn. na vrcholu druhé světové války, a tedy na vrcholu infekční komplikace Ze střelných poranění v nemocnicích, kdy lidstvo více než kdy jindy potřebovalo vysoce účinný antibakteriální lék, se mimovolně vynořuje myšlenka na prozřetelnost.

Pokud jde o objektivní faktor, jeho pochopení je přístupnější logické analýze příčin a následků. To znamená, že ve fázi vývoje nového léku vystupují do popředí kritéria, která určují směry vědeckého výzkumu. Primárním faktorem v tomto procesu je naléhavá lékařská potřeba nebo příležitost vyvinout novou nebo zlepšit starou léčbu, což může v konečném důsledku ovlivnit kvalitu života. Dobrý příklad— vývoj nových účinných protinádorových, kardiovaskulárních, hormonálních léků, prostředků pro boj s infekcí HIV. Bylo by načase vám to připomenout ukazatelem úrovně kvality života jsou fyzické a emoční stavčlověk, intelektuální činnost, pocit pohody a spokojenosti se životem, sociální aktivita a míra její spokojenosti. Je třeba poznamenat, že index QoL přímo souvisí se závažností onemocnění, která určuje finanční náklady společnosti na hospitalizaci, péči o pacienty, náklady na kúru terapie a léčbu chronické patologie.

Komerční atraktivita léku je dána mírou výskytu konkrétní patologie, její závažností, výší nákladů na léčbu, velikostí vzorku pacientů trpících tímto onemocněním, délkou trvání léčby, věkem pacienta. pacientů atd. Kromě toho existuje řada nuancí souvisejících s logistickými a finančními možnostmi vývojáře a budoucího výrobce. To je dáno tím, že za prvé většina vývojář vynakládá prostředky přidělené na vědecký výzkum na udržení vyhraných a nejvíce silné pozice na trhu (kde je již zpravidla lídrem); za druhé, těžištěm vývoje nového léku je vztah mezi očekávanými náklady a skutečnými zisky, které vývojář očekává z prodeje léku, a také časový vztah mezi těmito dvěma parametry. Jestliže tedy v roce 1976 farmaceutické společnosti utratily v průměru asi 54 milionů dolarů na výzkum a výrobu nového léku, pak již v roce 1998 – téměř 597 milionů dolarů.

Proces vývoje a marketingu nového léku trvá v průměru 12–15 let. Nárůst nákladů na vývoj nových léků je spojen se zpřísněním požadavků společnosti na kvalitu a bezpečnost léčiv. Kromě toho, pokud porovnáme náklady na výzkum a vývoj ve farmaceutickém průmyslu s jinými typy ziskového podnikání, zejména s radioelektronikou, ukáže se, že jsou 2krát vyšší a ve srovnání s jinými odvětvími - 6krát.

Metodika vyhledávání nových léků

V nedávné minulosti byl hlavní metodou hledání nových léků elementární empirický screening existujících nebo nově syntetizovaných chemických sloučenin. Přirozeně nemůže existovat „čistý“ empirický screening, protože jakákoli studie je v konečném důsledku založena na dříve nashromážděných faktických, experimentálních a klinických materiálech. Pozoruhodným historickým příkladem takového screeningu je hledání antisyfilitických léků P. Ehrlichem mezi 10 tisíci sloučeninami arsenu a končící vytvořením léku salvarsan.

Moderní high-tech přístupy zahrnují použití metody HTS (High Through-put Screening), tzn. metoda empirického návrhu nové vysoce účinné léčivé sloučeniny. V první fázi se pomocí vysokorychlostní počítačové techniky testuje aktivita stovek tisíc látek vzhledem ke zkoumané molekule (nejčastěji se jedná o molekulární strukturu receptoru). Ve druhé fázi dochází k přímému modelování strukturální aktivity pomocí speciální programy Typ QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Konečným výsledkem tohoto procesu je vytvoření látky, která má nejvyšší úroveňčinnost s minimálními vedlejšími účinky a náklady na materiál. Modelování může probíhat dvěma směry. První je konstrukce ideálního „klíče“ (tedy prostředníka), vhodného pro přirozený „zámek“ (tj. receptor). Druhým je návrh „zámku“ pro stávající přirozený „klíč“. Vědecké přístupy používané pro tyto účely jsou založeny na různých technologiích, od metod molekulární genetiky a NMR až po přímé počítačové modelování aktivní molekuly v trojrozměrný prostor pomocí programů jako je CAD (Computer Assisted Design). Proces navrhování a syntézy potenciálních biologicky aktivních látek je však v konečném důsledku stále založen na intuici a zkušenostech výzkumníka.

Jakmile byla syntetizována slibná chemická sloučenina a byla stanovena její struktura a vlastnosti, začíná výzkum. preklinické stadium testování na zvířatech. Zahrnuje popis procesu chemické syntézy (jsou uvedeny údaje o struktuře a čistotě léčiva), experimentální farmakologii (tj. farmakodynamiku) a studium farmakokinetiky, metabolismu a toxicity.

Zdůrazněme hlavní priority preklinické fáze. Pro farmakodynamika je studiem konkrétního farmakologická aktivita lék a jeho metabolity (včetně stanovení rychlosti, trvání, reverzibility a závislosti na dávce účinků v modelových experimentech in vivo, interakce ligand-receptor, vliv na hl fyziologické systémy: nervový, muskuloskeletální, genitourinární a kardiovaskulární); Pro farmakokinetika A metabolismus- jedná se o studium absorpce, distribuce, vazby na bílkoviny, biotransformace a exkrece (včetně výpočtů rychlostních konstant eliminace (Kel), absorpce (Ka), exkrece (Kex), clearance léčiva, plochy pod křivkou koncentrace-čas atd.) .); Pro toxikologie- jedná se o stanovení akutní a chronické toxicity (na minimálně dvou typech pokusných zvířat), karcinogenity, mutagenity, teratogenity.

Zkušenosti ukazují, že během testování je přibližně polovina kandidátních látek odmítnuta právě kvůli nízké stabilitě, vysoké mutagenitě, teratogenitě atd. Preklinické studie, stejně jako klinické studie, lze rozdělit do čtyř fází (fází):

Preklinické studie (fáze I) (Výběr perspektivních látek)

1.Vyhodnocování patentových příležitostí a podání patentové přihlášky.

2.Základní farmakologický a biochemický screening.

3.Analytická studie účinné látky.

4.Toxikologické studie ke stanovení maximálních tolerovaných dávek.

Preklinické studie (fáze II) (Farmakodynamika/kinetika u zvířat)

1.Podrobné farmakologické studie (hlavní účinek, nežádoucí účinky, délka účinku).

2.Farmakokinetika (absorpce, distribuce, metabolismus, vylučování).

Preklinické studie ( Stupeň III) (Posouzení bezpečnosti)

1.Akutní toxicita (jednorázové podání dvěma druhům zvířat).

2.Chronická toxicita (opakované podávání dvěma druhům zvířat).

3.Studie toxicity na účinek na rozmnožovací systém(fertilita, teratogenita, peri- a postnatální toxicita).

4.Studie mutagenity.

5.Vliv na imunitní systém.

6.Kůže- alergické reakce.

Preklinické studie (stupeň IV) (Počáteční technický vývoj)

1.Syntéza za výrobních podmínek.

2.Vývoj analytických metod pro stanovení léčiva, produktů rozkladu a možné kontaminace.

3.Syntéza léčiva značeného radioaktivními izotopy pro farmakokinetickou analýzu.

4.Studie stability.

5.Výroba lékových forem pro klinické studie.

Jakmile budou na základě nezbytných preklinických studií získány důkazy o bezpečnosti a terapeutické účinnosti léku a také o možnosti provedení kontroly kvality, vývojáři vyplní a podají žádost povolovacím a regulačním orgánům o právo na provádět klinické zkoušky. V každém případě, než vývojář obdrží povolení k provádění klinických hodnocení, musí předložit licenčním orgánům žádost obsahující tyto informace: 1) údaje o chemické složení léčivý přípravek; 2) zpráva o výsledcích preklinických studií; 3) postupy pro získání látky a kontrola kvality ve výrobě; 4) jakékoli další dostupné informace (včetně klinických údajů z jiných zemí, jsou-li k dispozici); 5) popis programu (protokolu) navrhovaných klinických hodnocení.

Zkoušky na lidech tedy mohou být zahájeny pouze tehdy, jsou-li splněny následující základní požadavky: informace z preklinických zkoušek přesvědčivě ukazují, že lék lze použít při léčbě této konkrétní patologie; design klinické studie je adekvátně navržen, a proto mohou klinické studie poskytnout spolehlivé informace o účinnosti a bezpečnosti léku; lék je dostatečně bezpečný, aby mohl být testován na lidech, a subjekty nebudou vystaveny nepřiměřenému riziku.

Přechod z preklinických studií do klinických studií lze schematicky znázornit takto:

Program klinického hodnocení nového léku na lidech se skládá ze čtyř fází. První tři se provádějí před registrací léku a čtvrtá, nazývaná po registraci nebo po uvedení na trh, se provádí po registraci a schválení léku k použití.

Fáze 1 klinických studií. Tato fáze se často nazývá také lékařsko-biologická nebo klinicko-farmakologická, což přiměřeněji odráží její cíle a cíle: stanovit snášenlivost a farmakokinetické vlastnosti léku u lidí. Zpravidla se 1. fáze klinických studií (CT) účastní zdraví dobrovolníci v množství 80 až 100 osob (v našich podmínkách obvykle 10-15 mladých zdravých mužů). Výjimkou jsou testy protinádorové léky a léky proti AIDS kvůli jejich vysoké toxicitě (v těchto případech se u pacientů s těmito nemocemi okamžitě provádějí testy). Je třeba poznamenat, že v 1. fázi CI je v průměru eliminována asi 1/3 kandidátských látek. Ve skutečnosti by 1. fáze studie měla odpovědět na hlavní otázku: má cenu pokračovat v práci na novém léku, a pokud ano, jaké budou preferované terapeutické dávky a způsoby podávání?

Fáze 2 klinických studií — první zkušenost s použitím nového léku k léčbě konkrétní patologie. Tato fáze se často nazývá pilotní nebo pilotní studie, protože výsledky získané během těchto testů umožňují plánování nákladnějších a rozsáhlejších studií. 2. fáze zahrnuje muže i ženy v počtu 200 až 600 osob (včetně žen ve fertilním věku, pokud jsou chráněny před otěhotněním a byly provedeny kontrolní těhotenské testy). Obvykle se tato fáze dělí na 2a a 2b. V první fázi fáze se řeší problém stanovení úrovně bezpečnosti léku u vybraných skupin pacientů s konkrétním onemocněním nebo syndromem, které je třeba léčit, ve druhé fázi se vybírá optimální úroveň dávky léku pro následnou, 3. fázi. Přirozeně jsou studie fáze 2 kontrolované a zahrnují přítomnost kontrolní skupiny pp, který by se neměl významně lišit od experimentálního (hlavního) z hlediska pohlaví, věku nebo počátečního základního ošetření. Je třeba zdůraznit, že základní léčba (pokud je to možné) by měla být ukončena 2–4 týdny před zahájením studie. Skupiny musí být navíc tvořeny pomocí randomizace, tzn. náhodným rozdělením pomocí tabulek náhodných čísel.

Fáze 3 klinických studií - jedná se o klinické studie bezpečnosti a účinnosti léku za podmínek podobných těm, ve kterých bude použit, pokud bude schválen pro lékařské použití. Tzn., že během 3. fáze jsou studovány významné interakce mezi studovaným lékem a jinými léky a také vliv věku, pohlaví, průvodní onemocnění atd. Typicky se jedná o zaslepené, placebem kontrolované studie. , během kterých se léčebné kúry porovnávají se standardními léky. Této fáze klinického hodnocení se přirozeně účastní velký počet pacientů (až 10 tisíc lidí), což umožňuje objasnit vlastnosti účinku léku a identifikovat poměrně vzácné nežádoucí reakce s dlouhodobým užíváním. Během 3. fáze klinického hodnocení jsou analyzovány také farmakoekonomické ukazatele, které jsou následně využívány k hodnocení úrovně kvality života pacientů a jejich pohody. zdravotní péče. Informace získané ze studií fáze 3 jsou zásadní pro rozhodnutí o registraci léku a možnosti jeho lékařského použití.

Doporučení léku pro klinické použití se tedy považuje za oprávněné, pokud je účinnější; má lepší snášenlivost než známé léky; ekonomicky výhodnější; má jednodušší a pohodlnější způsob léčby; zvyšuje účinnost stávajících léků v kombinované léčbě. Zkušenosti s vývojem léků však ukazují, že pouze asi 8 % léků, které obdrží schválení vývoje, je schváleno pro lékařské použití.

Fáze 4 klinických studií - jedná se o tzv. postmarketingové nebo poregistrační studie prováděné po získání regulačního souhlasu pro lékařské použití léku. KI zpravidla postupují dvěma hlavními směry. Prvním je zlepšení dávkovacích režimů, léčebných období, studie interakcí s potravinami a jinými léky, vyhodnocení účinnosti v různých věkové skupiny, sběr dodatečných údajů týkajících se ekonomických ukazatelů, studium dlouhodobých účinků (především ovlivňujících snížení nebo zvýšení úmrtnosti pacientů užívajících tento lék). Druhým je studium nových (neregistrovaných) indikací léku, způsobů jeho použití a klinických účinků při kombinaci s jinými léky. Je třeba poznamenat, že druhý směr 4. fáze je považován za testování nového léku v raných fázích studie.

Vše výše uvedené je schematicky znázorněno na obrázku.

Typy a typy klinických hodnocení: design, design a struktura

Hlavním kritériem při určování typu klinické studie je přítomnost nebo absence kontroly. V tomto ohledu lze všechny klinické studie rozdělit na nekontrolované (nesrovnávací) a kontrolované (s komparativní kontrolou). Přitom vztah příčiny a následku mezi jakýmkoliv účinkem na organismus a reakcí lze posoudit pouze na základě srovnání s výsledky získanými v kontrolní skupině.

Výsledky nekontrolovaných a kontrolovaných studií jsou přirozeně kvalitativně odlišné. To však neznamená, že nekontrolované studie nejsou vůbec potřeba. Obvykle jsou navrženy tak, aby identifikovaly vztahy a vzorce, které jsou následně prokázány prostřednictvím kontrolovaných studií. Nekontrolované studie jsou zase opodstatněné ve fázích 1 a 2 studií, kdy se studuje toxicita u lidí, určují se bezpečné dávky, provádějí se „pilotní“ studie, čistě farmakokinetické studie a také dlouhodobé postmarketingové studie zaměřené na identifikaci vzácné vedlejší účinky.

Současně byly studie fáze 2 a 3 zaměřeny na prokázání určitého klinického účinku a analýzy srovnávací účinnost různé metody ošetření podle definice musí být srovnávací (tj. mít kontrolní skupiny). Přítomnost kontrolní skupiny je tedy pro srovnávací (kontrolovanou) studii zásadní. Kontrolní skupiny jsou dále klasifikovány podle typu přiřazení léčby a způsobu výběru. Na základě typu přidělení léčby jsou skupiny rozděleny do podskupin, které dostávají placebo, nedostávají žádnou léčbu, dostávají různé dávky léčiva nebo různé léčebné režimy a dostávají další aktivní léčivo. Podle způsobu výběru pacientů do kontrolní skupiny se rozlišuje výběr s randomizací ze stejné populace a „externí“ („historický“), kdy se populace liší od populace této studie. Pro minimalizaci chyb při vytváření skupin se také používá metoda slepé studie a randomizace se stratifikací.

Randomizace je metoda přiřazování subjektů do skupin náhodným výběrem (nejlépe pomocí počítačových kódů založených na sekvenci náhodných čísel), zatímco stratifikace je proces, který zaručuje rovnoměrné rozdělení subjektů do skupin s přihlédnutím k faktorům, které významně ovlivňují výsledek onemocnění (věk, nadváha, anamnéza atd.).

Slepá studie předpokládá, že subjekt nezná metodu léčby. Na dvojitá slepá metoda Výzkumník o prováděné léčbě neví, ale monitor ano. Existuje také metoda tzv. „triple blinding“, kdy o metodě léčby neví monitor, ale pouze zadavatel. Významný vliv má kvalita výzkumu dodržování , tj. přísné dodržování testovacího režimu ze strany probandů.

Tak či onak, pro kvalitní klinický výzkum je nutné mít dobře napsaný plán a design studie s jasná definice kritéria pro zařazení/vyloučení pro studii a klinické relevantnost (význam).

Prvky návrhu standardní klinické studie jsou prezentovány následovně: přítomnost lékařského zásahu; přítomnost srovnávací skupiny; randomizace; stratifikace; použití přestrojení. Nicméně, ačkoli existuje řada společných rysů v designu, jeho design se bude lišit v závislosti na cílech a fázi klinického hodnocení. Struktura nejčastěji používaných typických návrhů studií v klinických studiích je uvedena níže.

1) Schéma studijního modelu v jedné skupině: Všichni probandi dostávají stejnou léčbu, její výsledky se však porovnávají nikoli s výsledky kontrolní skupiny, ale s výsledky výchozího stavu u každého pacienta nebo s výsledky kontroly podle archivních statistik, tzn. subjekty nejsou randomizovány. Proto lze tento model použít ve studiích fáze 1 nebo doplnit jiné typy studií (zejména ty, které hodnotí antibiotickou terapii). Hlavní nevýhodou modelu je tedy absence kontrolní skupiny.

2) Schéma modelu studie paralelní skupiny: subjekty ve dvou nebo více skupinách dostávají různé léčebné kúry nebo různé dávky léků. Přirozeně se v tomto případě provádí randomizace (obvykle se stratifikací). Tento typ modelu je považován za nejoptimálnější pro stanovení účinnosti léčebných režimů. Je třeba poznamenat, že většina klinických studií se provádí v paralelních skupinách. Regulační orgány navíc preferují tento typ CT, takže hlavní studie fáze 3 jsou také prováděny v paralelních skupinách. Nevýhodou tohoto typu testu je, že vyžaduje více pacientů, a tudíž vysoké náklady; Doba trvání výzkumu podle tohoto schématu se výrazně zvyšuje.

3)Schéma křížového modelu: subjekty jsou náhodně rozděleny do skupin, ve kterých jsou stejné kurzová léčba, ale v jiném pořadí. Zpravidla je mezi cykly vyžadováno vymývací období pěti poločasů, aby se pacienti vrátili k výchozím hodnotám. Typicky se ve farmakokinetických a farmakodynamických studiích používají zkřížené modely, protože jsou nákladově efektivnější (vyžadují méně pacientů) a když jsou klinické podmínky po dobu studie relativně konstantní.

Statistická analýza tak v celé fázi klinických studií, od okamžiku plánování až po interpretaci získaných dat, zaujímá jedno ze strategických míst. Vzhledem k rozmanitosti nuancí a specifik provádění klinických studií je obtížné se obejít bez specialisty na specifickou biologickou statistickou analýzu.

Bioekvivalentní klinické studie

Kliničtí lékaři dobře vědí, že léky, které mají stejné účinné látky, ale jsou vyráběny různými výrobci (tzv. generika), se výrazně liší svým terapeutickým účinkem, ale i frekvencí a závažností. vedlejší efekty. Příkladem je situace s diazepamem pro parenterální podání. Neurologové a resuscitátoři, kteří pracovali v 70.-90. letech, tedy vědí, že k zastavení záchvatů nebo k provedení indukční anestezie stačilo, aby si pacient nitrožilně vstříkl 2-4 ml seduxenu (tj. 10-20 mg diazepamu), vyrobeného firmou Gedeon Richter (Maďarsko), zatímco k dosažení stejného klinického účinku někdy nestačilo 6-8 ml relania (tj. 30-40 mg diazepamu), vyráběného Polfa (Polsko). Ke zmírnění abstinenčních příznaků byl ze všech „diazepamů“ pro parenterální podání nejvhodnější apaurin vyráběný firmou KRKA (Slovinsko). Tento fenomén, stejně jako významné ekonomické přínosy spojené s výrobou generických léčiv, vytvořily základ pro vývoj a standardizaci studií bioekvivalence a souvisejících biologických a farmakokinetických konceptů.

Je třeba definovat řadu pojmů. Bioekvivalence je srovnávací hodnocení účinnosti a bezpečnosti dvou léků za stejných podmínek podávání a ve stejných dávkách. Jeden z těchto léků je standardní nebo referenční lék (obvykle známý originální lék nebo generický lék) a druhý je testovaný lék. Hlavním parametrem studovaným v bioekvivalenčních klinických studiích je biologická dostupnost (biologická dostupnost) . Abychom pochopili význam tohoto jevu, můžeme si připomenout situaci, která se při antibiotické terapii vyskytuje poměrně často. Před předepsáním antibiotik určete citlivost mikroorganismů na ně in vitro. Například citlivost na cefalosporiny in vitro může být řádově (tj. 10krát) vyšší než u běžného penicilinu, zatímco během léčby in vivo klinický účinek je vyšší u stejného penicilinu. Biologická dostupnost je tedy rychlost a stupeň akumulace účinné látky v místě jejího zamýšleného působení v lidském těle.

Jak bylo uvedeno výše, problém bioekvivalence léčiv má významný klinický, farmaceutický a ekonomický význam. Za prvé, stejný lék vyrábí různé společnosti s použitím různých pomocných látek různá množství a pomocí různých technologií. Za druhé, užívání generických léků ve všech zemích je spojeno s významným rozdílem v nákladech mezi originálními léky a generickými léky. Celková hodnota prodeje generik ve Spojeném království, Dánsku a Nizozemsku na trhu s léky na předpis tak v roce 2000 činila 50–75 % všech prodejů. Zde by bylo vhodné uvést definici generického léku ve srovnání s originálním lékem: obecný- jedná se o léčivý analog originálního léku (vyrobený jinou společností, která není držitelem patentu), doba patentové ochrany již uplynula. Je typické, že generický lék obsahuje totožné originální lékúčinná látka (účinná látka), liší se však pomocnými (neaktivními) složkami (plniva, konzervanty, barviva atd.).

Byla uspořádána řada konferencí k vypracování a standardizaci dokumentů pro hodnocení kvality generických léků. V důsledku toho byla přijata pravidla pro provádění studií bioekvivalence. Zejména pro EU jsou to „Státní předpisy pro léčivé přípravky v Evropské unii“ (poslední vydání přijaté v roce 2001); pro USA byla podobná pravidla přijata v posledním vydání v roce 1996; pro Rusko - 10. srpna 2004 bylo vydáno nařízení Ministerstva zdravotnictví Ruské federace „O provedení kvalitativní výzkum bioekvivalence léčiv“; pro Běloruskou republiku – jedná se o pokyn č. 73-0501 ze dne 30. května 2001 „O registračních požadavcích a pravidlech pro provádění rovnocennosti generických léčiv“.

S přihlédnutím k řadě ustanovení z těchto zásadních dokumentů lze konstatovat, že léky jsou považovány za bioekvivalentní, pokud jsou farmaceuticky ekvivalentní, a jejich biologická dostupnost (tj. rychlost a stupeň absorpce účinné látky) je stejná a po podání mohou poskytnout požadovanou účinnost a bezpečnost ve stejné dávce.

Provádění bioekvivalenčních studií musí přirozeně splňovat zásady GCP. Provádění klinických studií bioekvivalence má však řadu rysů. Nejprve by měly být provedeny studie na zdravých, nejlépe nekuřáckých dobrovolnících obou pohlaví ve věku 18–55 let, s přesnými kritérii zařazení/vyloučení a vhodným uspořádáním (kontrolované, křížové klinické studie s náhodným přiřazením dobrovolníků). Za druhé, minimální počet předmětů je minimálně 12 osob (obvykle 12-24). Za třetí, schopnost zúčastnit se studie musí být potvrzena standardními laboratorními testy, anamnézou a obecným klinickým vyšetřením. Navíc, jak před, tak během testování, speciální lékařské prohlídky v závislosti na charakteristikách farmakologických vlastností studovaného léčiva. Za čtvrté musí být pro všechny subjekty po dobu výzkumu vytvořeny vhodné standardní podmínky, včetně standardní stravy, vyloučení jiných léků, stejného motorického a denního režimu, režimu fyzické aktivity, vyloučení alkoholu, kofeinu, omamných látek a koncentrované šťávy, čas strávený ve studijním centru a čas dokončení pokusu. Navíc je nutné studovat biologickou dostupnost jak při podání jedné dávky zkoumaného léčiva, tak při dosažení stabilního stavu (tj. stabilní koncentrace léčiva v krvi).

Z farmakokinetických parametrů používaných k hodnocení biologické dostupnosti se obvykle stanovuje maximální koncentrace léčiva (Cmax); čas dosáhnout maximální účinek(Tmax odráží rychlost absorpce a nástup terapeutického účinku); plocha pod farmakokinetickou křivkou (AUC - plocha pod koncentrací - vyjadřuje množství látky vstupující do krve po jednorázovém podání léku).

Přirozeně, metody používané ke stanovení biologické dostupnosti a bioekvivalence musí být přesné, spolehlivé a reprodukovatelné. Podle předpisů WHO (1994, 1996) je stanoveno, že dva léky jsou považovány za bioekvivalentní, pokud mají podobné farmakokinetické parametry a rozdíly mezi nimi nepřesahují 20 %.

Bioekvivalenční studie tedy umožňuje učinit informovaný závěr o kvalitě, účinnosti a bezpečnosti porovnávaných léků na základě menšího množství primárních informací a v kratším čase než při provádění jiných typů klinických studií.

Při provádění studií ekvivalence mezi dvěma léky v klinickém prostředí nastávají situace, kdy lék nebo jeho metabolit nelze kvantitativně stanovit v krevní plazmě nebo moči. V tomto případě čaj se odhaduje farmakodynamická ekvivalence. Podmínky, ve kterých jsou tyto studie prováděny, musí zároveň přísně odpovídat požadavkům GCP. To zase znamená, že při plánování, provádění a vyhodnocování výsledků musí být splněny následující požadavky: 1) naměřená odpověď musí představovat farmakologický nebo terapeutický účinek, který potvrzuje účinnost nebo bezpečnost léku; 2) technika musí být validována z hlediska přesnosti, reprodukovatelnosti, specifičnosti a spolehlivosti; 3) odezva musí být měřena kvantitativně dvojitě zaslepeným způsobem a výsledky musí být zaznamenávány pomocí vhodného přístroje s dobrou reprodukovatelností (pokud taková měření nejsou možná, záznam dat se provádí pomocí vizuální analogové stupnice a zpracování dat bude vyžadovat speciální neparametrickou statistickou analýzu (např. použití Mannova testu -Whitney, Wilcoxon, atd.); vysoká pravděpodobnost placebo efekt, doporučuje se zařadit do léčebného režimu placebo; 5) návrh studie by měl být průřezový nebo paralelní.

S bioekvivalencí úzce souvisí pojmy jako farmaceutická a terapeutická ekvivalence.

Farmaceutická ekvivalence implikuje situaci, kdy srovnávané léky obsahují stejné množství stejné účinné látky ve stejném léková forma, splňují stejné srovnatelné normy a používají se stejným způsobem. Farmaceutická ekvivalence nutně neznamená terapeutickou ekvivalenci, protože rozdíly v pomocných látkách a výrobních procesech mohou vést k rozdílům v účinnosti léčiva.

Pod terapeutická ekvivalence rozumět situaci, kdy jsou léky farmaceuticky ekvivalentní a jejich účinky na organismus (tj. farmakodynamické, klinické a laboratorní účinky) jsou stejné.

Literatura

1. Belykh L.N. Matematické metody v lékařství. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Experimentální a klinická farmakokinetika: So. tr. Výzkumný ústav farmakologie Akademie lékařských věd SSSR. - M.: Medicína, 1988.

3.Lloyd E. Příručka aplikované statistiky. - M., 1989.

4. Malcev V.I.. Klinické testy léků.—2. vyd. - Kyjev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Příručka klinických studií / přel. z angličtiny - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Solovjev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (průvodce). - M.: Medicína, 1980.

7. Štefanov O.V. Preklinické studie léčivých přípravků (metodická doporučení). - Kyjev, 2001.

8. Stuper E. Strojová analýza vztahu mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Kvantitativní analýza struktura-aktivita / ed. od R. Franke a kol. - 1998. - R. 337-342.

10.Dean P.M.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Sv. 3. - S. 122-125.

11. Pokyny pro dobré klinické studie. - Harmonizovaná tripartitní směrnice ICN, 1998.

Lékařské novinky. - 2009. - č. 2. - str. 23-28.

Pozornost! Článek je určen lékařským specialistům. Přetištění tohoto článku nebo jeho částí na internetu bez hypertextového odkazu na zdroj je považováno za porušení autorských práv.

Zdroje pro získání léků mohou být:

Produkty chemické syntézy. V současné době se většina léků získává tímto způsobem. Existuje několik způsobů, jak najít léky mezi produkty chemické syntézy:

Farmakologický screening na obrazovka– prosévat). Metoda hledání látek s určitým typem farmakologické aktivity mezi různými chemickými sloučeninami syntetizovanými chemiky na zvláštní objednávku. Farmakologický screening poprvé použil německý vědec Domagk, který pracoval v chemickém koncernu IG-FI a hledal antimikrobiální látky mezi sloučeninami syntetizovanými pro barvení tkanin. U jednoho z těchto barviv, červeného streptocidu, bylo zjištěno, že má antimikrobiální účinek. Tak byly objeveny sulfonamidové léky. Provádění screeningu je extrémně časově náročný a nákladný proces: k objevení jednoho léku musí výzkumník otestovat několik stovek nebo tisíc sloučenin. Paul Ehrlich tedy při hledání antisyfilitických léků studoval asi 1000 organických sloučenin arsenu a vizmutu a pouze 606. lék, salvarsan, se ukázal jako docela účinný. V současné době je pro provádění screeningu nutné syntetizovat alespoň 10 000 výchozích sloučenin, abychom si byli jisti, že mezi nimi existuje jeden (!) potenciálně účinný lék.

Molekulární design léčiv. Vytvoření skenovací tomografie a rentgenové analýzy, rozvoj počítačových technologií umožnily získat trojrozměrné obrazy aktivních center receptorů a enzymů a vybrat pro ně molekuly, jejichž konfigurace přesně odpovídá jejich tvaru. Molekulární inženýrství nevyžaduje syntézu tisíců sloučenin a jejich testování. Výzkumník okamžitě vytvoří několik molekul, které jsou ideálně vhodné pro biologický substrát. Z hlediska ekonomických nákladů však tato metoda není horší než screening. Inhibitory neuraminidázy, nové skupiny antivirotik, byly získány pomocí metody molekulárního designu.

Reprodukce živin. Tímto způsobem byly získány mediátory - adrenalin, norepinefrin, prostaglandiny; léky s činností hormonů hypofýzy (oxytocin, vasopresin), štítné žlázy, nadledvin.

Cílená modifikace molekul s již známou aktivitou. Například bylo zjištěno, že zavedení atomů fluoru do molekul léčiva zpravidla zvyšuje jejich aktivitu. Díky fluoridaci kortizolu, silný glukokortikoidní léky fluoridací chinolonů byly získány nejúčinnější antimikrobiální látky, fluorochinolony.

Syntéza farmakologicky aktivních metabolitů. Při studiu metabolismu trankvilizéru diazepamu bylo zjištěno, že v játrech tvoří látku s trankvilizační aktivitou - oxazepam. V současné době se oxazepam syntetizuje a uvolňuje jako samostatné léčivo.

Náhodné nálezy (metoda „serendipite“). Metoda dostala svůj název podle pohádky „Tři princezny ze Serendipe“ od Horace Walpolea. Tyto sestry často dělaly úspěšné objevy a samy nacházely řešení problémů, aniž by to měly konkrétně na mysli. Příkladem „náhodné“ výroby drogy je vznik penicilinu, k němuž došlo z velké části díky tomu, že A. Fleming náhodně upozornil na to, že mikroorganismy uhynuly v plesnivém kelímku zapomenutém o Vánocích v termostatu. Někdy dochází k náhodným objevům v důsledku chyby. Například zaměstnanci koncernu GlaxoWellcome, kteří se mylně domnívali, že antikonvulzivní účinek fenytoinu je způsoben tím, že se jedná o antagonistu kyseliny listové, syntetizovali lamotrigin, nové antikonvulzivum. Ukázalo se však, že za prvé, účinek fenytoinu není spojen s kyselina listová a za druhé, lamotrigin samotný neinterferuje s metabolismem folátu.

Složky rostlinných surovin. Mnoho rostlin obsahuje látky, které mají prospěšné farmakologické vlastnosti a objevování stále nových a nových sloučenin pokračuje dodnes. Široký slavné příklady léky získané z léčivých rostlinných materiálů jsou morfin izolovaný z máku opiového ( Papaver somniferum), atropin získaný z belladonny ( Atropa rulík).

Živočišné tkáně. Některé hormonální léky se získávají ze zvířecích tkání – inzulin z tkáně pankreatu prasat, estrogeny z moči hřebců, FSH z moči žen.

Produkty vitální činnosti mikroorganismů. Z kultivační tekutiny různých plísní a bakterií se získává řada antibiotik a léků pro léčbu aterosklerózy ze skupiny statinů.

Nerostné suroviny. Vazelína se získává z vedlejších produktů rafinace ropy a používá se jako masťový základ.

Diagram 2 ukazuje hlavní fáze pohybu drog v procesu jejího vývoje a studia. Po dokončení fáze III klinických studií obdrží dokumentaci opět Farmakologický výbor (objem kompletní dokumentace může činit až 1 milion stran) a během 1–2 let je registrován u Farmakologického výboru. Státní rejstřík léky a zdravotnické produkty. Teprve poté má farmaceutický koncern právo zahájit průmyslovou výrobu léku a jeho distribuci prostřednictvím lékárenského řetězce.

Tabulka 1. Stručný popis hlavních fází vývoje nových léků.

Etapa

stručný popis

Předklinické studie (4 roky)

Po dokončení jsou materiály předány ke zkoumání Farmakologické komisi, která povoluje provádění klinických studií.

Výzkum in vitro a tvorba léčivé látky;

Studie na zvířatech (nejméně 2 druhy, z nichž jeden nejsou hlodavci). Výzkumný program:

Farmakologický profil léčiva (mechanismus účinku, farmakologické účinky a jejich selektivita);

Akutní a chronická toxicita léků;

Teratogenní účinek (nedědičné vady u potomků);

Mutagenní účinek (dědičné vady u potomků);

Karcinogenní účinek (nádorová přeměna buněk).

Klinické studie (8-9 let)

Obsahuje 3 fáze. Dokumentace je po dokončení každé fáze přezkoumána Farmakologickým výborem. Lék lze vysadit v kterékoli fázi.

FÁZE I. JE LÁTKA BEZPEČNÁ? Farmakokinetika a závislost účinku léku na jeho dávce je studována na malém počtu (20-50 osob) zdravých dobrovolníků.

FÁZE II. PŮSOBÍ LÁTKA V TĚLE PACIENTA? Provádí se na omezeném počtu pacientů (100-300 osob). Zjišťuje se snášenlivost terapeutických dávek nemocnou osobou a očekávané nežádoucí účinky.

FÁZE III. JE LÁTKA ÚČINNÁ? Provádí se na velkém počtu pacientů (nejméně 1 000-5 000 lidí). Určete závažnost účinku, objasněte nežádoucí účinky.

Schéma 2. Hlavní etapy výzkumu a implementace léčiv v lékařské praxi.

Souběžně s prodejem léku však farmaceutický koncern pořádá klinické studie fáze IV (postmarketingové studie). Účelem této fáze je identifikovat vzácné, ale potenciálně nebezpečné nežádoucí účinky léku. Mezi účastníky této fáze patří všichni praktici, kteří lék předepisují, a pacient, který jej užívá. Pokud jsou zjištěny závažné nedostatky, může být lék stažen koncernem. Například poté, co nový fluorochinolon třetí generace, grepafloxacin, úspěšně prošel všemi fázemi testování a dostal se do prodeje, výrobce lék stáhl o necelý rok později. Postmarketingové studie zjistily, že grepafloxacin může být příčinou fatálních arytmií.

Při organizování a provádění klinických hodnocení musí být splněny následující požadavky:

Studium musí být řízeno - tzn. Paralelně se skupinou, která dostává studované léčivo, by měla být přijata skupina, která dostává standardní srovnávací léčivo (pozitivní kontrola) nebo neaktivní léčivo, které povrchně napodobuje studované léčivo (kontrola s placebem). To je nezbytné k odstranění prvku autosugesce při léčbě tímto lékem. V závislosti na typu ovládání existují:

Jednoduchý slepé studium: Pacient neví, zda užívá nový lék nebo kontrolní lék (placebo).

Dvojitě zaslepená studie: jak pacient, tak lékař, který léky vydává a hodnotí jejich účinek, neví, zda pacient dostává nový lék nebo kontrolní lék. Informace o tom má pouze ředitel studie.

Trojitě zaslepená studie: Pacient, lékař ani vedoucí studie neví, která skupina dostává nový lék a která kontrolní. Informace o tom jsou k dispozici od nezávislého pozorovatele.

Studie musí být randomizovaná – tzn. homogenní skupina pacientů by měla být náhodně rozdělena na experimentální a kontrolní skupiny.

Výzkum musí být organizován v souladu se všemi etickými standardy a zásadami stanovenými v Helsinské deklaraci.

Algoritmus pro vytvoření nového léku

Vývoj nového léku obvykle zahrnuje následující fáze:

1. nápad;

2. laboratorní syntéza;

3. bioscreening;

4. klinické studie;

Hledání nových léků se rozvíjí v následujících oblastech:

já Chemická syntéza léčiv

A. Řízená syntéza:

1) reprodukce živin;

2) tvorba antimetabolitů;

3) modifikace molekul sloučenin se známou biologickou aktivitou;

4) studium struktury substrátu, se kterým léčivo interaguje;

5) kombinace fragmentů struktur dvou sloučenin s potřebnými vlastnostmi;

6) syntéza založená na studiu chemických přeměn látek v těle (proléčiva; látky ovlivňující mechanismy biotransformace látek).

B. Empirický způsob:

1) náhodné nálezy; 2) screening.

II. Získávání léků z léčivých surovin a izolace jednotlivých látek:

1) živočišného původu;

2) rostlinný původ;

3) z minerálů.

III. Výběr léčivé látky, které jsou produkty životně důležité činnosti hub a mikroorganismů; biotechnologie (buněčné a genetické inženýrství)

V současné době se léky vyrábějí především chemickou syntézou. Jeden z důležitými způsobyŘízená syntéza zahrnuje reprodukci živin vytvořených v živých organismech nebo jejich antagonistech. Byl syntetizován například adrenalin, norepinefrin, kyselina γ-aminomáselná, prostaglandiny, řada hormonů a další fyziologicky aktivní sloučeniny. Jedním z nejběžnějších způsobů hledání nových léků je chemická modifikace sloučenin se známou biologickou aktivitou. V Nedávno Počítačové modelování interakce látky se substrátem, jako jsou receptory, enzymy atd., se aktivně používá, protože struktura různých molekul v těle je dobře zavedena. Počítačové modelování molekul, použití grafických systémů a odpovídajících statistických metod umožňuje získat poměrně úplný obraz o trojrozměrné struktuře farmakologické látky a distribuci jejich elektronických polí. Takové souhrnné informace o fyziologicky aktivních látkách a substrátu by měly usnadnit efektivní návrh potenciálních ligandů s vysokou komplementaritou a afinitou. Kromě řízené syntézy si stále zachovává jistý význam empirický způsob získávání léčiv. Jedním typem empirického vyhledávání je screening (spíše pracný test účinku léku na potkany a poté na lidi).

Při farmakologickém studiu potenciálních léčiv je podrobně studována farmakodynamika látek: jejich specifická aktivita, délka účinku, mechanismus a lokalizace účinku. Důležitým aspektem studie je farmakokinetika látek: absorpce, distribuce a transformace v těle a také cesty eliminace. Zvláštní pozornost je věnována vedlejším účinkům, toxicitě jednorázové dávky a dlouhodobé užívání, teratogenita, karcinogenita, mutagenita. Je třeba porovnávat nové látky s známé drogy stejné skupiny. Při farmakologickém hodnocení sloučenin se používají různé fyziologické, biochemické, biofyzikální, morfologické a další výzkumné metody.

Velký význam má studium účinnosti látek v odpovídajících patologických stavech (experimentální farmakoterapie). Terapeutický účinek antimikrobiálních látek je tedy testován na zvířatech infikovaných patogeny určitých infekcí, léky proti blastomu - na zvířatech s experimentálními a spontánními nádory.

Výsledky studia látek, které jsou perspektivní jako léčiva, jsou předávány Farmakologickému výboru Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, který zahrnuje odborníky z různých specializací (zejména farmakology a klinické lékaře). Pokud Farmakologická komise zváží experimentální studie vyčerpávající, navrhovaná sloučenina je převedena na kliniky, které mají potřebné zkušenosti se studiem léčivých látek.

Klinická studie je vědecká studie účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti léčivých přípravků (včetně léků) u lidí. Existuje mezinárodní standard „Proper klinická praxe" V národním standardu Ruská Federace GOST 52379-2005 „Správná klinická praxe“ označuje úplné synonymum tohoto termínu - klinické hodnocení, což je však z etických důvodů méně výhodné.

Podkladem pro provádění klinických studií (testů) je dokument mezinárodní organizace „International Conference on Harmonization“ (ICH). Tento dokument se nazývá „Guideline for Good Clinical Practice“ („Popis standardu GCP“; Good Clinical Practice se překládá jako „Správná klinická praxe“).

V klinickém výzkumu obvykle kromě lékařů pracují i další specialisté na klinický výzkum.

Klinická hodnocení musí být prováděna v souladu se základními etickými zásadami Helsinské deklarace, standardem GCP a platnými regulačními požadavky. Před zahájením klinického hodnocení musí být provedeno posouzení vztahu mezi předvídatelným rizikem a očekávaným přínosem pro subjekt a společnost. Do popředí je kladen princip přednosti práv, bezpečnosti a zdraví subjektu před zájmy vědy a společnosti. Předmět lze zařadit do studia pouze na základě dobrovolnosti informovaný souhlas(IS), získané po podrobném přezkoumání výzkumných materiálů. Tento souhlas je potvrzen podpisem pacienta (subjektu, dobrovolníka).

Klinické hodnocení musí být vědecky zdůvodněno a podrobně a jasně popsáno v protokolu studie. Posouzení rovnováhy rizik a přínosů, jakož i přezkoumání a schválení protokolu studie a další dokumentace související s prováděním klinických hodnocení jsou odpovědností Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC). Po obdržení souhlasu od IRB/IEC může klinické hodnocení začít.

Ve většině zemí procházejí klinické zkoušky nových léků obvykle 4 fázemi.

1. fáze. Provedeno na malé skupině zdravých dobrovolníků. Jsou stanoveny optimální dávky, které způsobují požadovaný účinek. Doporučují se také farmakokinetické studie týkající se vstřebávání látek, jejich poločasu rozpadu a metabolismu. Doporučuje se, aby takové studie prováděli kliničtí farmakologové.

2. fáze. Provádí se u malého počtu pacientů (obvykle do 100-200) s onemocněním, pro které je tento lék navržen. Podrobně se studuje farmakodynamika (včetně placeba) a farmakokinetika látek a zaznamenávají se případné vedlejší účinky. Tuto fázi testování se doporučuje provádět ve specializovaných klinických centrech.

3. fáze. Klinická (randomizovaná kontrolovaná) studie na velké kohortě pacientů (až několik tisíc). Účinnost (včetně „dvojitě zaslepené kontroly“) a bezpečnost látek jsou podrobně studovány. Zvláštní pozornost je věnována vedlejším účinkům, včetně alergických reakcí a toxicitě léku. Je provedeno srovnání s jinými léky v této skupině. Pokud jsou výsledky studie pozitivní, jsou materiály předloženy oficiální organizaci, která dává povolení k registraci a uvolnění léku pro praktické použití. V naší zemi je to Farmakologický výbor Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, jehož rozhodnutí schvaluje ministr zdravotnictví.

4. fáze. Rozsáhlá studie léku na co největším počtu pacientů. Nejdůležitější údaje jsou o nežádoucích účincích a toxicitě, které vyžadují zvláště dlouhodobé, pečlivé a rozsáhlé sledování. Kromě toho se hodnotí výsledky dlouhodobé léčby. Získané údaje jsou sestaveny ve formě zvláštní zprávy, která je zaslána organizaci, která vydala povolení k uvolnění drogy. Tato informace je důležitá pro budoucí osud léku (jeho použití v rozšířené lékařské praxi).

Kvalita léčiv vyráběných chemicko-farmaceutickým průmyslem se obvykle posuzuje chemickými a fyzikálně-chemickými metodami uvedenými ve Státním lékopisu. V v některých případech Pokud je struktura účinných látek neznámá nebo chemické metody nejsou dostatečně citlivé, uchýlí se k biologické standardizaci. To se týká stanovení aktivity léčiv na biologických objektech (na základě nejtypičtějších účinků).

Podle mezinárodně uznávaného informačního zdroje Wikipedie se v současné době v Rusku studují především nové léky v oblasti léčby rakoviny, přičemž léčba onemocnění endokrinního systému je na druhém místě. V naší době je tedy tvorba nových drog zcela řízena státem a jimi kontrolovanými institucemi.

Na vývoji nových léků se podílí společně mnoho vědních oborů, přičemž hlavní roli hrají odborníci z oblasti chemie, farmakologie a farmacie. Vytvoření nového léku je série po sobě jdoucích fází, z nichž každá musí splňovat určité předpisy a schválené normy vládní agentury Lékopisný výbor, Farmakologický výbor, Odbor Ministerstva zdravotnictví Ruské federace pro zavádění nových léků.

Proces tvorby nových léčiv probíhá v souladu s mezinárodními standardy GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice). Stáž) a GCP (správná klinická praxe).

Známkou souladu vyvíjeného nového léku s těmito standardy je oficiální schválení procesu dalšího výzkumu IND (Investigation New Drug).

Získání nové účinné látky ( účinná látka nebo komplex látek) probíhá ve třech hlavních směrech.