Vedecká elektronická knižnica. Karcinogenéza - proces karcinogenézy Ako sa nazýva počiatočné štádium karcinogenézy?

Cieľom karcinogénnych agensov fyzikálnej povahy je aj DNA. Tiež je to povolené priama akcia na DNA, alebo prostredníctvom sprostredkovateľov – unikátnych mediátorov karcinogenézy.
Posledne uvedené zahŕňajú voľné radikály kyslíka, lipidy a iné organické a anorganické látky.
Prvým štádiom fyzikálnej karcinogenézy je iniciácia rastu nádoru. Spočíva v priamom alebo nepriamom vplyve činidiel fyzikálnej povahy na DNA. To spôsobí buď poškodenie jeho štruktúry ( génové mutácie, chromozomálne aberácie) alebo epigenomické zmeny. Prvý aj druhý môže viesť k aktivácii protoonkogénov a následnej nádorovej transformácii bunky.
Druhou fázou sú propagácie. V tomto štádiu dochádza k expresii a modifikácii onkogénu normálna bunka k rakovine. V dôsledku postupných cyklov proliferácie sa vytvorí nádor.

Transformácia

Napriek veľkému množstvu karcinogénov a rôznorodosti klinických foriem nádorového rastu je zrejmé, že na bunkovej úrovni dochádza k všeobecnej prirodzenej zmene – k premene normálneho genetického programu na program tvorby nádorových atypií.
Nádorová transformácia je založená na pretrvávajúcich zmenách DNA.
V tomto prípade sa program rastu nádoru stáva fragmentom celkového programu implementovaného bunkou, zakódovaného v jej genóme.
Jediný konečný výsledok pôsobenia karcinogénov rôznej povahy (chemických, biologických, fyzikálnych) na bunky a v dôsledku toho ich nádorová transformácia, ktorá zabezpečuje narušenie interakcie onkogénov a antionkogénov v bunkovom genóme. Stimulácia expresie onkogénov karcinogénmi a/alebo depresia antionkogénov zabezpečuje nádorovú transformáciu buniek.

Onkogény a protoonkogény

Vírusové onkogény a bunkové gény, ktoré riadia bunkový cyklus a proliferáciu, majú obe podobnosti a dôležité rozdiely. V tejto súvislosti hovoria o protoonkogénoch a onkogénoch.
Proto-onkogén je gén normálneho genómu, ktorý sa podieľa na bunkovej proliferácii. Expresné produkty protoonkogénov sú v mnohých prípadoch dôležité pre normálnu bunkovú diferenciáciu a interakcie bunka-bunka. V dôsledku somatických mutácií sa protoonkogén môže stať onkogénnym. V tomto prípade sa k názvu protoonkogénu môže pridať predpona c (z bunkového) vírusové homológy sú označené predponou v (z vírusového).
Onkogén je jeden z génov, ktorý za normálnych podmienok (t.j. ako protoonkogén) kóduje proteín zabezpečujúci proliferáciu a diferenciáciu bunkových populácií (proteínkinázy, GTPázy, jadrové proteíny, rastové faktory). Gén c-erbB teda kóduje receptor epidermálneho rastového faktora a gén erbA kóduje receptor steroidného hormónu. V nádorových DNA vírusoch onkogény kódujú normálne vírusové proteíny; Onkogény však môžu vyvolať - ak sú zmutované alebo aktivované retrovírusmi - malígny rast.
Bolo identifikovaných veľa onkogénov (napríklad ras jge (nádory močového mechúra); p53, mutantný gén na chromozóme 17 (normálne zapojený do opravy génových defektov indukovaných UVR). Mutácie p53 sú zodpovedné za rozvoj rakoviny prsníka, krčka maternice, vaječníkov a pľúc; RET je dôležitý pre morfogenetické procesy v embryogenéze a je exprimovaný v malígnych C-bunkách (produkujúcich kalcitonín) štítnej žľazy a v bunkách feochromacytómu.
Malígne účinky onkogénov môžu zosilniť retrovírusy, takzvané „skákacie“ gény a mutácie.
Onkogény sa nachádzajú v niektorých DNA nádorových vírusoch. Sú nevyhnutné pre replikáciu vírusu (transformačný gén).
Onkogény tiež zahŕňajú vírusové alebo retrovírusové gény, ktoré spôsobujú malígnu degeneráciu hostiteľskej bunky, ale nie sú nevyhnutné na replikáciu vírusu.

Supresory nádorov

Transformované (nádorové) bunky sa delia nekontrolovateľne a neobmedzene. Onkosupresory alebo antionkogény (napríklad proteín p53) inhibujú ich proliferáciu.
Proteín p53 je jedným z najdôležitejších regulátorov bunkového cyklu. Tento proteín sa špecificky viaže na DNA a inhibuje rast buniek vo fáze G1. Registruje rôzne signály pri vplyvoch na bunku ( vírusová infekcia, hypoxia) a stav jeho genómu (aktivácia onkogénov, poškodenie DNA). Keď sú nepriaznivé informácie o stave bunky, p53 blokuje bunkový cyklus, kým sa poruchy neodstránia. V poškodených bunkách sa obsah p53 zvyšuje. To dáva bunke šancu opraviť DNA blokovaním bunkového cyklu. Pri ťažkom poškodení p53 iniciuje bunkovú samovraždu – apoptózu. Nádory (takmer 50 %) sú sprevádzané mutáciami génu p53. Zároveň aj napriek možné porušenia genómu (vrátane zmien v počte chromozómov), bunky nevstupujú do apoptózy, ale vstupujú do kontinuálneho bunkového cyklu. Repertoár génových mutácií p53 je široký. Vedú k nekontrolovanej proliferácii buniek pri rakovine hrubého čreva, pečene, pľúc, pažeráka, prsníka, gliových nádoroch mozgu a nádoroch lymfoidného systému.
Pri Li-Fromenyho syndróme je za vysoký výskyt karcinómov zodpovedný vrodený defekt v p53.
Proteín p26 sa viaže na cyklín a proteíny Cdk (z anglického cyclin dependent protein kinase - cyclin-dependent protein kinase) a blokuje vstup bunky do S-fázy cyklu. Stanovenie p27 sa využíva pri diagnostike rakoviny prsníka. Pokles jeho hladiny je prognosticky nepriaznivým znakom.

Etapy karcinogenézy

Bez ohľadu na špecifickú príčinu nádorovej transformácie bunky, histologickú štruktúru a lokalizáciu nádoru v procese onkogenézy sa bežne rozlišuje niekoľko: všeobecné štádiá:

1. V prvom štádiu karcinogény chemickej, fyzikálnej a biologickej povahy interagujú s protoonkogénmi a antionkogénmi (supresormi nádorov) normálneho bunkového genómu.
2. V druhom štádiu je v dôsledku tejto interakcie potlačená aktivita nádorových supresorov a protoonkogény sú transformované na onkogény. Expresia onkogénu je nevyhnutnou a postačujúcou podmienkou premeny normálnej bunky na nádorovú.
3. V treťom štádiu sa v dôsledku potlačenia aktivity nádorových supresorov a expresie onkogénov syntetizujú onkoproteíny a realizujú svoje účinky (priamo alebo za účasti bunkových rastových enzýmov a ich receptorov). Od tohto momentu získava genotypovo zmenená bunka nádorový fenotyp.
4. Vo štvrtom štádiu sa nádorová bunka začína nekontrolovateľne množiť, čo vedie k vytvoreniu novotvaru (nádorového uzla).

Atypia transformovaných buniek

Spoločným charakteristickým znakom transformovaných buniek je nádorová atypia. Nádorová atypia sa prejavuje veľkým množstvom znakov charakterizujúcich rast, štruktúru, metabolizmus a funkciu buniek. Atypia rastu buniek je charakterizovaná:

♦ atypia proliferácie – výrazné zvýšenie počtu deliacich sa buniek. V normálnych bunkách to nie je viac ako 5% a v nádoroch je počet deliacich sa buniek 40-60% (v niektorých nádoroch až 100). Zvýšenie počtu deliacich sa buniek vedie k rýchlemu nárastu hmoty solídneho nádoru alebo celkového počtu buniek (napríklad leukemických buniek) pri hemoblastózach. Prejavy atypie bunkového rastu zahŕňajú:
1. Atypia bunkového delenia.
2. Atypia dozrievania buniek.
3. Invazívny rast.
4. Metastáza.
5. Opakovanie.

♦ atypia diferenciácie, ktorá spočíva v čiastočnom alebo úplnom potlačení procesu dozrievania (diferenciácie) nádorových buniek;

♦ invazívny rast, charakterizovaný penetráciou nádorových buniek do okolitého normálneho tkaniva. V kombinácii s ich zničením. Príčiny invazívneho rastu zahŕňajú:
1. Znížená medzibunková adhézia.
2. Oslabenie vlastností kontaktnej inhibície buniek. Zníženie (3-6 krát v porovnaní s normálnym tkanivom) adhéznych síl medzi nádorovými bunkami a v dôsledku toho oddelenie buniek od nádorového uzla. Dôvodom je:
nedostatok adhéznych molekúl v medzibunkovom priestore a na povrchu nádorových buniek (napríklad kadheríny, kateníny, laminín, fibronektín, vitronektín);
zvýšená hydrolýza organických molekúl medzibunkovej látky enzýmami uvoľňovanými nádorovými a inými bunkami.
1. Produkcia faktorov bunkami, ktoré stimulujú ich pohyb.
2. Prítomnosť chemotoxínov v okolitých tkanivách.
3. Zvýšené elektrostatické odpudzovanie buniek. Toto je charakterizované zvýšením záporného náboja vonkajší povrch nádorových buniek v dôsledku fixácie negatívne nabitých radikálov na ňom a poklesu obsahu katiónov (Ca2+, Na+ atď.). To prispieva k ich elektrostatickému odpudzovaniu od seba navzájom a od nádorového uzla.
4. Schopnosť buniek améboidného pohybu. Toto je uľahčené zmenou fyzikálno-chemických vlastností cytolemy (napríklad zníženie povrchového napätia) a cytosolu (uľahčený prechod z gélu do stavu sólu a naopak).
5. Syntéza veľkého počtu receptorov pre ligandy adhéznych molekúl, vrátane medzibunkového fibronektínu, laminínu bazálnych membrán a extracelulárnej matrice, kolagénu, vitronektínu. To podporuje pripojenie buniek novotvaru k nebunkovým štruktúram a pohyb pozdĺž ich povrchu.

♦ metabolické atypie (biochemické), ktoré spočívajú vo výraznej zmene všetkých typov metabolizmu:
atypia metabolizmu nukleových kyselín (v nádore je zvýšená syntéza DNA a RNA) v dôsledku expresie onkogénov a iných génov nádorovej bunky. Toto je uľahčené:
o zníženie obsahu histónov a iných jadrových proteínov, ktoré pôsobia ako supresory syntézy DNA;
o zvýšení kinetickej aktivity DNA a RNA polymeráz a iných enzýmov metabolizmu nukleových kyselín.
atypia metabolizmu bielkovín, ktorá sa prejavuje:
o zvýšená inklúzia aminokyselín do proteosyntetických reakcií (fenomén „nádoru „dusíkovej pasce“);
o zintenzívnenie syntézy rôznych tried proteínov (štrukturálnych, enzýmov, onkoproteínov a iných) pri súčasnom znížení alebo zastavení syntézy množstva iných proteínov (napríklad histónov);
o zmenách antigénneho profilu nádorov. Je to spôsobené modifikáciami makromolekúl proteínov. Metabolické poruchy v novotvaroch na jednej strane zabezpečujú realizáciu väčšiny ostatných prejavov ich atypií, ktoré sú základom progresívneho rastu nádoru, a na druhej strane prispievajú k aktivácii obranných mechanizmov tela proti blastómu, objaveniu sa antigénov v nádorové bunky, ktoré nie sú charakteristické pre normálne autológne bunky.
atypia metabolizmu uhľohydrátov. Metabolizmus uhľohydrátov v nádoroch je charakterizovaný niekoľkými znakmi:
o aktivácii reakcií transportu a využitia glukózy bunkami blastómu (fenomén „carbohydrate-trap tumor“). V tomto prípade sa odhalia 3 dôležité vzorce metabolizmu glukózy v nádorových bunkách: o niekoľkonásobné zvýšenie inklúzie glukózy do reakcií glykolýzy; o odstránenie fenoménu inhibície glykolytickej oxidácie glukózy za aeróbnych podmienok (negatívny Pasteurov efekt). Je to spôsobené znížením aktivity cytoplazmatickej glycerofosfátdehydrogenázy so súčasnou významnou aktiváciou laktátdehydrogenázy. V tomto ohľade sa kyselina mliečna intenzívne hromadí v nádorových bunkách; O absencii javu aktivácie spotreby glukózy v procese tkanivového dýchania pri okysličovaní nádorových buniek, ktorý je charakteristický pre normálne bunky, o poklese relatívneho podielu tkanivového dýchania pri resyntéze ATP. Ak normálne tkanivové dýchanie zabezpečuje tento proces o 80-85%, potom v nádoroch - iba o 10-15%; o zintenzívnenie procesu priamej oxidácie sacharidov v pentózo-fosfátovom cykle.

Príčiny:
1) zvýšenie obsahu a/alebo aktivity glykolytických enzýmov v cytosóle;
2) zvýšenie účinnosti mechanizmov transportu glukózy v nich.

Dôsledky:
1) poskytovanie energie pre výrazne zintenzívnené procesy plastov;
2) významné zvýšenie odolnosti buniek novotvaru voči hypoxii a hypoglykémii, a teda zvýšenie ich prežitia;
3) aktivácia reakcií pentózofosfátového cyklu podporuje syntézu pentóz potrebných na syntézu nukleových kyselín.
♦ atypický metabolizmus lipidov sa prejavuje:
významné zvýšenie využitia IVH a cholesterolu (nádor ako „lapač lipidov“);
aktivácia syntézy lipidových štruktúr buniek;
zintenzívnenie procesov peroxidácie lipidov.

Príčiny:
1) zvýšenie aktivity a/alebo obsahu enzýmov metabolizmu lipidov v nádorových bunkách;
2) potlačenie a/alebo vyčerpanie antioxidačných obranných faktorov v nádoroch.
Zmeny v metabolizme lipidov v novotvaroch sú zamerané na poskytnutie energie a plastickej podpory pre zosilnené anabolické procesy a reakcie na syntézu štruktúr rýchlo sa deliacich blastómových buniek. Takéto abnormality v nádoroch sú často kombinované s inhibíciou vývoja aterosklerotických zmien v stenách krvných ciev u pacientov s rakovinou.

♦ atypie výmeny iónov a vody. V novotvaroch dochádza k nadmernej (v porovnaní s normálnymi autológnymi tkanivami) akumulácii množstva iónov a vody, ako aj k zmene pomeru jednotlivých iónov tak v cytosóle blastómových buniek, ako aj v medzibunkovej tekutine. Napríklad v tkanive mnohých nádorov sa zvyšuje [K+] a [Cu2+]. Spolu s tým dochádza k zníženiu hladiny vápnika av niektorých blastómoch - horčíka, zinku a ďalších.

Príčiny:
1) defekty v štruktúre bunkových membrán;
2) zmeny v aktivite a obsahu iónových transportných enzýmov (napríklad zníženie aktivity Na+, K+-ATPázy atď.);
3) zvýšenie osmotický tlak v nádorových bunkách;
4) deštrukcia buniek.
Odchýlky v povahe výmeny iónov a vody v novotvaroch prispievajú k realizácii iných typov atypií: rast, funkcia a štruktúra. To zase zvyšuje adaptabilitu nádoru.
♦ atypie metabolizmu vitamínov. Zvláštnosti metabolizmu vitamínov v nádorovom tkanive neboli dostatočne študované.

Prejavy:
1) mnohé vitamíny sú intenzívne zachytené bunkami blastómu. Predpokladá sa, že vitamíny v nádore sa používajú ako prekurzory rôznych koenzýmov (ako v normálnych bunkách), ako aj substráty metabolizmu a plastických procesov, ktoré zabezpečujú intenzívny rast a delenie buniek blastómu;

2) rôzne nádory sú „pascou“ vitamín rozpustný v tukoch E. Má antioxidačnú aktivitu vďaka svojej schopnosti neutralizovať voľné radikály a pomáha stabilizovať bunkové membrány. Zrejme ide o jeden z mechanizmov zvyšovania odolnosti nádorových buniek voči cytotoxickým vplyvom.

Všeobecné príznaky metabolickej atypie. Okrem vyššie uvedených znakov jednotlivých oblastí metabolizmu sa novotvary vo všeobecnosti vyznačujú niekt všeobecné prejavy metabolické atypie. Medzi najvýznamnejšie z nich patria tieto:

♦ Aktívne začlenenie aminokyselín, lipidov, sacharidov, iónov a iných látok do metabolizmu nádorov (nádor ako „metabolická pasca“). To poskytuje významné zvýšenie (v dôsledku intenzívnej proliferácie blastómových buniek) plastických procesov potrebné látky a energie.

♦ Prevaha anabolických reakcií nad katabolickými v novotvaru.

♦ Strata špecializácie novotvarových buniek v porovnaní s normálnymi - diferencovanými. Je to spôsobené zastavením (alebo narušením) syntézy mnohých enzýmov dôležitých pre normálny metabolizmus v nádorových bunkách (napríklad glycerofosfátdehydrogenázy, ktorá vedie k dominancii glykolytickej resyntézy ATP).

♦ Znížená účinnosť lokálnej regulácie metabolizmu na základe mechanizmu spätnej väzby.

♦ „Únik“ metabolizmu novotvarov pred systémovými – neurogénnymi a hormonálno – regulačnými vplyvmi. To posledné je spôsobené najmä významné zmeny receptorový a postreceptorový aparát na reguláciu metabolizmu v blastómových bunkách.

♦ Prechod nádorových buniek na archaickejšie verzie regulačných mechanizmov: autokrinné (intracelulárne riadenie metabolických reakcií pomocou látok produkovaných samotnou bunkou) a parakrinné (riadenie pomocou cytokínových látok produkovaných susednými bunkami).
Vo všeobecnosti tieto a ďalšie prejavy metabolickej atypie v nádore vytvárajú podmienky pre výrazné zvýšenie jeho „konkurencieschopnosti“ a prežívania v organizme.

Atypia funkcií. Typicky sú funkcie novotvarových buniek znížené a/alebo kvalitatívne zmenené, menej často sú zvýšené.
Príznaky hyperfunkcie sa často pozorujú ako samostatné rakovinové bunky a nádory všeobecne. Zvyčajne hovoríme o nedostatočnej produkcii akýchkoľvek látok pre potreby tela. Množstvo hormonálne aktívnych novotvarov žliaz s vnútornou sekréciou teda syntetizuje hormóny v prebytku. Tieto nádory zahŕňajú feochromocytómy, kortikosterómy a aldosterómy (nádory kôra nadobličiek), inzulinóm (nádor b-buniek pankreasu), rakovina štítnej žľazy, prištítnych teliesok a iných žliaz s vnútornou sekréciou.
Niektoré nádory vykazujú znaky, ktoré nie sú charakteristické pre normálne autológne tkanivá. Zle diferencované bunky karcinómu žalúdka teda niekedy začnú produkovať kolagén a bunky rakoviny pľúc niekedy začnú produkovať hormóny adenohypofýzy alebo biogénne amíny. Je to spôsobené expresiou génov v nádorových bunkách, ktoré programujú syntézu proteínov špecifických pre iné typy buniek ako sú nádorové bunky.
Atypia funkcie nádorov teda spôsobuje narušenie činnosti tkanív a orgánov, ktoré ovplyvňujú, ako aj poruchu vitálnych funkcií organizmu nesúceho nádor. Ak to vezmeme do úvahy, onkológia vyvinula myšlienku nádorového ochorenia.

Metastáza

Metastázy sú jedným z fatálnych prejavov atypie nádorového bujnenia - presun blastómových buniek do vzdialenosti od hlavného (materského) uzla a vznik nádoru toho istého. histologická štruktúra v inom tkanive alebo orgáne.

Rozlišujú sa tieto cesty metastáz:
♦ Lymfogénne (s prietokom lymfy lymfatické cievy). Toto je najviac častá cesta metastázy nádorov, najmä karcinómov. Aj s malá veľkosť novotvary, je možné preniesť jej bunky cez lymfatické cievy a fixovať ich v regionálnych a vzdialených lymfatických uzlinách.

♦ Hematogénne (s krvou prúdiacou cez krvné cievy). Najčastejšie takto metastázujú bunky sarkómu.

♦ Tkanivo alebo implantácia. Metastáza týmto spôsobom nastáva, keď sa nádorová bunka dostane do kontaktu s povrchom normálneho tkaniva alebo orgánu (napríklad, keď sa rakovina žalúdka dostane do kontaktu s povrchom pobrušnice alebo rakovina pľúc s pohrudnicou); pri implantácii blastómových buniek umiestnených v telesných tekutinách, napr. pleurálna dutina, v mozgovomiechovom moku atď., na povrchu orgánov, respektíve brušnej a hrudnej dutiny, miechy a mozgu.

♦ Zmiešaná cesta - metastázy pozdĺž niekoľkých ciest súčasne alebo postupne.

Etapy metastáz

Štádiá lymfo- a hematogénnych metastáz sú nasledovné:
♦ Oddelenie malígnej bunky od nádoru a jej invázia do steny lymfatickej alebo krvnej cievy (intravaginácia).
♦ Embólia – cirkulácia v lymfatických a cievy nádorová bunka s jej následnou implantáciou na vnútorný povrch endotelu steny cievy. Táto fáza metastáz sa vyskytuje v dôsledku pôsobenia niekoľkých faktorov:
Znížená účinnosť protibunkových mechanizmov protinádorovej obrany organizmu.
Tienenie antigénov nádorových buniek fibrínovým filmom vytvoreným na ich povrchu.
♦ Invázia nádorových buniek do steny cievy a ďalej do okolitého tkaniva (extravazácia).
Následne sa nádorové bunky množia a vytvárajú ďalší nádorový uzol – metastázu.
Metastázy sú charakterizované orgánovou selektivitou metastáz. Bunky rakoviny pľúc teda častejšie metastázujú do kostí, pečene a mozgu; rakovina žalúdka - vo vaječníkoch, tkanivách panvového dna; rakovina prsníka - v kostiach, pľúcach, pečeni. Tento tropizmus metastáz je určený nasledujúcimi faktormi:
♦ špecifickosť metabolizmu v orgáne;
♦ vlastnosti zásobovania lymfou a krvou;
♦ nízka účinnosť mechanizmov odolnosti proti blastómu;
♦ pozitívna chemotaxia.

Recidíva novotvaru je jeho opakovaný vývoj rovnakej histologickej štruktúry na rovnakom mieste po jeho odstránení alebo zničení. Príčinou tohto procesu sú nádorové bunky zostávajúce v tkanive počas neúplné odstránenie novotvarov, alebo v súvislosti s predchádzajúcou realizáciou jednotlivé bunky blastóm do okolitého normálneho tkaniva.

Je tiež možné zaviesť do genómu normálnej bunky v rastovej zóne novotvaru segment DNA obsahujúci onkogény z tých, ktoré boli zničené počas chirurgické odstránenie alebo chemo- a liečenie ožiarením blastómové bunky. Re-vývoj nádory sú často charakterizované zrýchleným rastom. Je to dôsledok na jednej strane poškodenia lokálnych tkanív počas operácie alebo iného zásahu a na druhej strane zníženia účinnosti faktorov systému imunobiologického dohľadu.

Progresia nádoru

Zmeny v genóme vedúce k premene normálnej bunky na nádorovú sú len prvým stupňom k ďalšej modifikácii genómu. V genetickom programe, ktorý sa stal nádorom, neustále dochádza k zmenám, ktoré sú založené na nasledujúcich mutáciách. Toto sa zobrazuje:

♦ fenotypové zmeny v biochemických, morfologických, elektrofyziologických a funkčných charakteristikách nádoru;
♦ zmeny rôznych vlastností blastómových buniek, ktoré sa vyskytujú nezávisle od seba, keďže mutácie každého jednotlivého génu sú autonómne;
♦ načasovanie zmien vlastností rôznych blastómových buniek, ktoré sa značne líšia. Preto sa ich znaky objavujú a menia bez akejkoľvek pravidelnej chronológie;
♦ skutočnosť, že pri progresii nádoru vznikajú bunkové klony s veľmi odlišnou kombináciou charakteristík (fenomén klonálnej selekcie blastómu). V tomto ohľade sa rôzne subklony buniek toho istého novotvaru môžu navzájom značne líšiť;
♦ modifikácie v genóme nádorových buniek, ktoré sú dedičné, t.j. prenášané do dcérskych buniek.
Progresia nádoru je teda geneticky fixovaná, zdedená nádorovou bunkou a nezvratná zmena jednu alebo viac bunkových vlastností.
Proces progresie nádoru prispieva k vysokej adaptabilite novotvarov a vytvára podmienky pre zvýšenie stupňa ich atypie a následne aj malignity.
Interakcia medzi nádorom a telom sa uskutočňuje za účasti všetkých fyziologických systémov - nervového, endokrinného, imuno-biologického dohľadu, krvného obehu a ďalších.

Výsledok interakcie medzi nádorom a telom sa môže prejaviť:
♦ smrť blastómových buniek. Toto sa pozoruje najčastejšie. V tele sú tieto bunky spravidla okamžite detegované a zničené za účasti faktorov imunobiologického kontrolného systému;
♦ latentný „spiaci“ stav nádorových buniek, ktoré sa delia a tvoria relatívne malý klon, ktorý nemá strómu. Ich trofizmus je zabezpečený difúziou látok z medzibunkovej tekutiny a spravidla neprenikajú do okolitého normálneho tkaniva. Preto sa táto forma rastu nádoru označuje ako neinvazívna („rakovina in situ“). Tento stav môže pretrvávať niekoľko rokov. Môže skončiť buď smrťou buniek blastómu (s aktiváciou imunobiologického kontrolného systému), alebo zintenzívnením jeho rastu – získaním schopnosti napádať okolité tkanivá a metastázovať;
♦ progresívna tvorba novotvaru s nárastom stupňa jeho atypie.

V tomto prípade sa rozlišujú:
Miestne účinky novotvary:
1) invazívny rast, stláčanie a ničenie okolitých normálnych tkanív, narušenie mikrohemo- a lymfatickej mikrocirkulácie, čo vedie k rozvoju zlyhania tkaniva alebo orgánu;
2) tvorba a uvoľňovanie metabolitov do medzibunkovej tekutiny, biologicky účinných látok(hormóny, rastové faktory, enzýmy, imunosupresíva atď.), ktoré môžu spôsobiť dysfunkciu orgánov;
3) potlačenie aktivity lokálnych faktorov imunobiologického kontrolného systému (fagocytárne bunky, lymfocyty, lyzozým, interferóny atď., čo prispieva k progresii rastu nádoru a rozvoju zápalu).
Systémový vplyv novotvaru sa prejavuje vývojom množstva všeobecných nešpecifických syndrómov (paraneoplastických):
1) kachexia;
2) imunopatologické stavy.
Kachexia u onkologických pacientov je charakterizovaná celkovou slabosťou a výrazným úbytkom hmotnosti. Jej dôvody:
♦ absorpcia metabolických substrátov nádorovými bunkami, čo výrazne narúša metabolizmus v organizme;
♦ intoxikácia tela produktmi rozpadu nádoru a okolitých tkanív;
♦ nadmerná tvorba nádorových nekrotických faktorov makrofágmi a monocytmi, čo zvyšuje katabolizmus lipidov v tele, preto sa nazýva aj kachektín;
♦ strata chuti do jedla v dôsledku intoxikácie nádorom a duševnej depresie pacientov;
♦ syndróm bolesti(keď sa nádor rozpadne, stlačí okolité tkanivá alebo do nich vrastie);
♦ krvácanie z rozpadajúceho sa tkaniva novotvaru alebo arozívnych cievnych stien počas infiltrácie nádoru;
♦ poruchy výživy, trávenia a vstrebávania látok v žalúdku a/alebo črevách so vznikom nádorov alebo ich metastáz.
Imunopatologické stavy. Často sa vyvinú pacienti s rakovinou rôzne infekcie v dôsledku prítomnosti zvláštneho syndrómu získanej imunodeficiencie.

Príčiny:
♦ Antigénne preťaženie imunitný systém rôzne bielkoviny vznikajúce pri rozpade nádorov.
♦ Imunosupresívny účinok nadbytku glukokortikoidov zistených počas rastu nádoru (ktorý je spojený s rozvojom stresového stavu).
♦ Zvýšená aktivita T-supresorov počas rastu určitých nádorov (napríklad hepatómov).
♦ Nedostatok substrátov potrebných na proliferáciu a diferenciáciu imunocytov.
U pacientov s rakovinou sa vyskytujú aj iné imunopatologické stavy: alergické reakcie, ochorenia imunitnej autoagresie, patologická tolerancia.

Iné paraneoplastické syndrómy:

♦ Psychoneurologické syndrómy (psychóza, demencia, neuropatie, neurotrofické poruchy).
♦ Endokrinopatie, ktoré sú výsledkom narušenia tvorby, inkrécie a účinkov hormónov vylučovaných hormonálne aktívnymi nádormi a endokrinnými žľazami nepostihnutými blastómom.
♦ Trombohemoragické syndrómy.
♦ Anémia.

Bez ohľadu na konkrétnu príčinu nádorovej transformácie bunky, histologickú štruktúru a lokalizáciu nádoru je možné v procese karcinogenézy rozlíšiť niekoľko: všeobecné štádiá:

1) V prvom štádiu karcinogény chemickej, fyzikálnej alebo biologickej povahy interagujú s protoonkogénmi a antionkogénmi (supresormi nádorov) genómu normálnej bunky.

Protoonkogény– špecifické gény normálnych buniek, ktoré vykonávajú pozitívnu kontrolu procesov proliferácie a membránového transportu.

Vplyvom mutácií protoonkogény podliehajú takzvanej aktivácii, ktorá prispieva k ich premene na onkogény, ktorých expresia spôsobuje vznik a progresiu nádorov. Protoonkogén sa môže zmeniť na onkogén, ak sa v ňom nahradí čo i len jeden z 5000 nukleotidov. V súčasnosti je známych asi sto protoonkogénov. Narušenie funkcií protoonkogénov spôsobuje ich premenu na onkogény a podporuje nádorovú premenu bunky.

2) V druhom štádiu karcinogenézy (v dôsledku účinku karcinogénu na genóm) je aktivita antionkogénov potlačená a protoonkogény sú transformované na onkogény. Následná expresia onkogénu je nevyhnutnou a postačujúcou podmienkou pre transformáciu nádoru.

Antionkogény- supresorové gény bunkového delenia. Známe sú asi dva tucty z nich, pôsobia ako inhibítory signálov regulujúcich rast v bunke a tým zabraňujú možnosti neregulovanej proliferácie. Preto sa predpokladá, že antionkogény negatívne regulujú proliferáciu.

Inaktivácia antionkogénov spôsobená ich mutáciami (bodové mutácie a delécie) vedie k nekontrolovanému rastu buniek. Na vypnutie antionkogénu sú potrebné dve mutácie v oboch jeho alelách (keďže antionkogény sú recesívne), zatiaľ čo na transformáciu protoonkogénu na aktívny onkogén stačí iba jedna (dominantná) mutácia.

Prítomnosť prvej mutácie v jednej z antionkogénnych alel predisponuje k rozvoju nádoru a ak je takáto mutantná alela zdedená, potom na transformáciu nádoru stačí druhá mutácia.

3) V treťom štádiu karcinogenézy, v súvislosti s expresiou onkogénov, dochádza k ich syntéze a realizácii ich účinkov (priamo alebo za účasti bunkové faktory rast a receptory pre ne) onkoproteíny. Od tohto momentu získava genotypovo zmenená bunka nádorový fenotyp.

4) Štvrté štádium karcinogenézy je charakterizované proliferáciou a zvýšením počtu nádorových buniek, čo vedie k vzniku novotvaru (nádorového uzla).

Potenciálne karcinogénne látky samotné nespôsobujú rast nádoru. V tejto súvislosti sa nazývajú prokarcinogény alebo prekarcinogény. V tele prechádzajú fyzikálnymi a chemickými premenami, v dôsledku ktorých sa stávajú skutočnými, konečnými karcinogénmi.

Existujú dve navzájom súvisiace fázy chemickej karcinogenézy: iniciácia a propagácia.

V iniciačnej fáze konečný karcinogén interaguje s génmi, ktoré riadia delenie a dozrievanie buniek (protoonkogény). V tomto prípade dochádza buď k mutácii protoonkogénu (genomický mechanizmus zmeny genetického programu), alebo k jeho regulačnej derepresii (epigenomický mechanizmus). Protoonkogén sa mení na onkogén. To zabezpečuje nádorovú transformáciu bunky. A hoci takáto bunka ešte nemá nádorový fenotyp (nazýva sa „latentná“ nádorová bunka), proces iniciácie je už nezvratný. Iniciovaná bunka sa stáva imortalizovanou (nesmrteľnou). Je zbavený takzvaného Hayflickovho limitu: prísne obmedzený počet delení (zvyčajne okolo 50 v bunkovej kultúre cicavcov).

Prednáška o patologickej fyziológii

téma Karcinogenéza.

Karcinogenéza je proces vývoja nádorov akéhokoľvek typu. Posledná fáza rastu nádoru s viditeľnými prejavmi sa nazýva malignita (malignita). Všeobecné príznaky malignity:

1. Bunka nadobúda schopnosť nekontrolovanej, neobmedzenej reprodukcie a delenia

2. Hyperplázia paralelne s nekontrolovaným delením buniek sa pozoruje porušenie diferenciácie, zostáva nezrelá, mladá (táto vlastnosť sa nazýva anaplázia).

3. Autonómia (nezávislá na tele), od podnetov, ktoré riadia a regulujú životne dôležité procesy. Čím rýchlejšie nádor rastie, tým sú bunky spravidla menej diferencované a tým výraznejšia je autonómia nádoru.

4. Benígny nádor charakterizované porušením proliferácie, nedochádza k porušeniu diferenciácie s rastom benígneho nádoru, bunky jednoducho zvyšujú počet, odtláčajú alebo stláčajú okolité tkanivá. A pre zhubné nádory charakterizované takzvaným infiltračným rastom, nádorové bunky klíčia (ako rakovinové bunky) a ničia okolité tkanivá.

5. Schopnosť metastázovať. Metastázy sú bunky, ktoré sa môžu stať hematogénnymi, lymfogénna cestašíri po celom tele a tvoria ohniská nádorového procesu. Metastázy sú znakom malígneho nádoru.

6. Nádorové tkanivo má negatívny vplyv na organizmus ako celok: intoxikácia spôsobená produktmi metabolizmu nádorov a rozpadom nádoru. Okrem toho nádor zbavuje telo potrebných živín, energetických substrátov a plastových komponentov. Kombinácia týchto faktorov je tzv rakovinová kachexia(vyčerpanie všetkých systémov podpory života). Nádorový proces je charakterizovaný patologickou proliferáciou (nekontrolované delenie buniek), poruchou diferenciácie buniek a morfologickými, biochemickými a funkčnými atypiami.

Atypia nádorových buniek je charakterizovaná ako návrat do minulosti, teda prechod k staršej, viac jednoduchými spôsobmi metabolizmus. Existuje mnoho znakov, ktoré odlišujú normálne bunky od nádorových:

1. Morfologické atypie. Hlavná vec je zmena bunkovej membrány:

V nádorových bunkách sa zmenšuje kontaktná plocha, znižuje sa počet nexusov - kontaktov, ktoré zabezpečujú priľnavosť bunkových membrán, mení sa zloženie membránových glykoproteínov - skracujú sa sacharidové reťazce. V bunke sa začínajú syntetizovať embryonálne proteíny, ktoré sú pre zrelé bunky neobvyklé, a zvyšuje sa množstvo fosfotyrozínov. To všetko vedie k narušeniu vlastností kontaktnej inhibície, zvyšovaniu lability a tekutosti membrány. Normálne sa bunky, ktoré sa dostanú do vzájomného kontaktu, prestanú deliť (prebieha samoregulácia procesu delenia). V nádorových bunkách vedie nedostatok kontaktnej inhibície k nekontrolovanej proliferácii.

Biochemické atypie. Atypia energetického metabolizmu sa prejavuje v prevahe glykolýzy, staršej metabolickej dráhy. V nádorových bunkách sa pozoruje negatívny Pasteurov efekt, to znamená, že intenzívna anaeróbna glykolýza pri zmene anaeróbnych podmienok na aeróbne neklesá, ale zostáva (zvýšená glykolýza v nádorových bunkách určuje ich vysokú mieru prežitia v hypoxických podmienkach). Nádor aktívne absorbuje živiny. Pozoruje sa fenomén substrátových pascí, ktorý spočíva vo zvýšení afinity enzýmu k substrátu (glukóze), v nádorových bunkách sa aktivita hexokináz zvyšuje 1000-krát. Nádorové bunky sú tiež pasce proteínov, čo tiež vedie ku kachexii.

Prevaha glykolýzy vedie k zvýšeniu koncentrácie kyseliny mliečnej v nádorových bunkách je charakteristická acidóza, čo vedie k narušeniu životných funkcií samotnej bunky (zóna nekrózy sa zvyčajne nachádza v strede nádoru).

Atypia v regulácii rastu a diferenciácie nádorových buniek. Procesy rastu a diferenciácie delenia sú normálne pod kontrolou centrálnej endokrinnej regulácie, ktorú vykonáva somatotropný hormón, hormóny štítnej žľazy a inzulín. Okrem týchto všeobecných faktorov má každé tkanivo svoje rastové a diferenciačné faktory (epidermálny rastový faktor, doštičkový faktor, interleukín). Indukcia rastu a diferenciácie začína interakciou rastového faktora s receptorom rastového faktora bunková membrána(v nádorovej bunke môže byť toto štádium narušené). V ďalšom štádiu sa tvoria sekundárni poslovia - cyklický adenozín a guanozínmonofosfát a pre normálna výška a diferenciácia je charakterizovaná prevahou cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Tvorba cyklického guanozínmonofosfátu je spojená so zvýšenou proliferáciou. V nádorových bunkách je typický znak. V ďalšom štádiu sa tvoria aktívne proteínkinázy, ktorých funkciou je fosforylácia bunkových proteínov. Normálne proteínkinázy fosforylujú proteíny na seríne, treoníne a histidíne. V nádorovom tkanive sú proteínkinázy závislé od tyrozínu, to znamená, že na tyrozíne dochádza k fosforylácii proteínov. Stimulácia proliferácie je spojená s tvorbou proteínov fosforylovaných na tyrozíne.

Regulácia rastu a diferenciácie nádorových buniek je tiež spojená s proteínkinázou závislou od vápnika. Normálne proteínkináza závislá od vápnika funguje ako modulátor a vyrovnáva procesy rastu a diferenciácie. Nádorová bunka je vždy charakterizovaná hyperreaktivitou vápnikovo závislej proteínkinázy, pričom pôsobí ako induktor proliferácie, stimuluje tvorbu fosfotyrozínu a podporuje nekontrolovanú bunkovú proliferáciu.

Teórie vývoja nádorového procesu.

V roku 1755 anglickí vedci publikovali štúdiu „O rakovine kože miešku u kominárov“. Rakovina bola v tejto práci považovaná za chorobu z povolania, ktorá postihla kominárov vo veku 30 – 35 rokov (otázka lokalizácie nádoru v miešku zostáva stále nejasná, pri čistení komínov si kominíci vtierali do kože sadze). a po 10-15 rokoch sa u nich rozvinula rakovina kože . Vysvetlenie mechanizmov vzniku tejto formy rakoviny bol začiatok Nová éra pri štúdiu nádorového procesu. Boli identifikované 2 hlavné faktory spôsobujúce rozvoj rakoviny - neustále podráždenie, poškodenie; účinok určitých látok (sadze), ktoré sa nazývali karcinogény. V súčasnosti je známych veľa karcinogénnych látok. Tento model choroby reprodukovali japonskí vedci, ktorí rok vtierali králikovi sadze do ucha a získali najprv nezhubný (papilóm) a potom zhubný nádor.

Karcinogénne látky, ktoré sa nachádzajú vo vonkajšom prostredí, sa nazývajú exogénne karcinogény: benzpyrény, fenantrény, polycyklické uhľovodíky, aminoazozlúčeniny, anilínové farbivá, aromatické zlúčeniny, azbest, bojové chemické látky a mnohé ďalšie látky, ktoré vykonávajú určitú užitočnú funkciu v tele , ale za určitých podmienok môžu spôsobiť rakovinu. Toto steroidné hormóny(najmä estrogény), cholesterol, vitamín D, produkty konverzie tryptofánu. Rakovina bola dokonca získaná podávaním látok, ako je glukóza a destilovaná voda za určitých podmienok. Nádorové procesy patria do skupiny polyetylologických ochorení, to znamená, že neexistuje jeden hlavný faktor, ktorý by sa podieľal na vzniku nádoru. Vyskytuje sa kombináciou viacerých podmienok a faktorov vrátane dedičnej predispozície alebo prirodzenej rezistencie. Boli vyšľachtené línie nulových zvierat, ktoré nikdy nedostali rakovinu.

Účinok karcinogénnych látok sa veľmi často kombinuje s pôsobením fyzikálnych faktorov - mechanické dráždenie, teplotné faktory (v Indii rakovina kože u nosičov kadí so žeravým uhlím, u severských národov je vyšší výskyt rakoviny pažeráka v dôsledku konzumácie veľmi teplé jedlo: horúce ryby U Fajčiari prispievajú k rozvoju rakoviny pľúc tieto faktory -. teplo ktorý vzniká pri fajčení, chronická bronchitída- spôsobuje aktívne množenie a tabak obsahuje metylcholantrény - silné karcinogény. Medzi námorníkmi je chorobou z povolania rakovina kože na tvári (vystavenie vetru, vode, ultrafialovému žiareniu zo slnka) a medzi rádiológmi je zvýšený výskyt leukémie.

Treťou etiologickou skupinou sú vírusy. Jedno z hlavných potvrdení vírusová teória výskyt rakoviny je naočkovanie nebunkového filtrátu zvieraťa s nádorom do zdravého. Nebunkový filtrát obsahoval vírus a zdravé zviera ochorelo. Leukémia sa preniesla z chorých kurčiat na zdravé kurčatá a takmer u 100 % kurčiat bolo možné vyvolať leukémiu. Bolo popísaných viac ako 20 % rôznych vírusov, ktoré sú schopné spôsobiť rôznych tvarov nádorový proces. Bol objavený prenos rakovinotvorných vírusov mliekom. Potomkovia myší s nízkou rakovinou boli umiestnení so samicou s vysokou rakovinou (myši patrili k líniám s nízkou a vysokou rakovinou. V líniách s nízkou rakovinou sa rakovina spontánne nerozvinula, v líniách s vysokou rakovinou sa rakovina vyvinula takmer v 100% prípadov prípady). takto bol objavený vírusový mliečny faktor, objavený vírus choroboplodný a u ľudí - vírus Epstein-Barrovej (spôsobuje lymfóm).

Boli teda formulované 3 hlavné teórie karcinogenézy, ktoré zodpovedajú trom hlavným etiologickým skupinám:

1. karcinogénne látky

2. fyzikálne faktory

3. biologické faktory – vírusy.

Hlavné teórie vysvetľujúce patogenézu rakoviny sú:

· mutačná teória karcinogenézy, ktorá vysvetľuje vznik nádorového procesu ako dôsledok mutácie. Karcinogénne látky a žiarenie spôsobujú mutačný proces – mení sa genóm, mení sa štruktúra buniek, vzniká zhubný nádor.

· Epigenomická teória karcinogenézy. Dedičné štruktúry sa nemenia, funkcia genómu je narušená. Epigenomický mechanizmus je založený na derepresii normálne neaktívnych génov a depresii aktívnych génov. Základom nádorového procesu je podľa tejto teórie derepresia starých génov.

· Vírusová teória. Vírusy môžu pretrvávať v bunkách po dlhú dobu, sú v latentnom stave, sú aktivované pod vplyvom karcinogénov a fyzikálnych faktorov. Vírus je integrovaný do bunkového genómu, pričom do bunky vnáša ďalšie informácie, čo spôsobuje narušenie genómu a narušenie životných funkcií bunky.

Všetky tieto teórie tvorili základ modernej koncepcie onkogénov. Toto je teória expresie onkogénov. Onkogény sú gény, ktoré prispievajú k rozvoju nádorového procesu. Vo vírusoch boli objavené onkogény - vírusové onkogény a podobné objavené v bunkách - bunkové onkogény (src, myc, sis, ha-ras). Onkogény sú štrukturálne gény, ktoré kódujú proteíny. Normálne sú neaktívne a potlačené, preto sa nazývajú protokogény. Za určitých podmienok dochádza k aktivácii alebo expresii onkogénov, syntetizujú sa onkoproteíny, ktoré uskutočňujú proces premeny normálnej bunky na nádorovú (malignizácia). Onkogény sú označené písmenom P, za ktorým nasleduje názov génu, povedzme ras, a číslo - molekulová hmotnosť proteínu v mikrodaltónoch (napríklad Pras21).

Prednáška o patologickej fyziológii.

Téma prednášky: Karcinogenéza (2. časť).

Klasifikácia onkoproteínov.

Onkoproteíny sú klasifikované podľa lokalizácie do nasledujúcich skupín: 1. Jadrové, 2. Membránové, 3. Cytoplazmatické proteíny.

Stabilná lokalizácia iba jadrových onkoproteínov, zatiaľ čo membránové a cytoplazmatické sa môžu meniť: membránové proteíny sa presúvajú do cytoplazmy a naopak. Na základe ich funkcie existuje 5 skupín onkoproteínov:

1. Jadrové proteíny viažuce DNA - mitogény. Vykonávajú funkciu stimulácie bunkového delenia. Do tejto skupiny patria produkty onkogénov myc, myt.

2. Onkoproteíny viažuce guanozíntrifosfát. Táto skupina zahŕňa produkty onkogénov rodiny ras. Onkoproteíny viažuce guanozínfosfát podporujú akumuláciu cyklického guanozínmonofosfátu v bunke, čo prispieva k orientácii bunky smerom k rastu nádoru.

3. Tyrozín-dependentné proteínkinázy. Podporovať tyrozínovú fosforyláciu proteínov, zvyšovať obsah fosfotyrozínov v bunke. Cieľmi pre onkoproteíny sú vinulín a fibrinogén. Keď onkoproteín pôsobí na tieto ciele, obsah fosfotyrozínov v nich sa zvyšuje 6-8 krát. S nárastom fosfotyrozínov v týchto membránových proteínoch sa menia vlastnosti bunkovej membrány. V prvom rade je znížená priľnavosť a je narušená kontaktná inhibícia.

4. Homológie rastových faktorov a receptorov rastových faktorov. Rastové faktory sa tvoria mimo bunky, prenášajú sa hematogénne a interagujú so špecifickými receptormi. Ak sa vytvorí onkoproteín, ktorý plní funkciu rastového faktora, tvorí sa v samotnej bunke ako výsledok expresie onkogénu, potom interaguje s receptormi, čo vedie k stimulácii rastu (mechanizmus autokrinnej stimulácie rastu). Príkladom takéhoto onkoproteínu je produkt sis onkogénu. Onkoproteín P28sis nie je nič iné ako rastový faktor odvodený od krvných doštičiek, to znamená, že v normálnych tkanivách stimuluje tvorbu krvných doštičiek. V tomto prípade je sis gén slabo exprimovaný, ale ak dôjde k expresii onkogénu, rastový faktor odvodený od krvných doštičiek sa začne tvoriť vo vnútri buniek a stimuluje rast buniek.

Onkoproteíny môžu fungovať ako rastové receptory, tvoria sa tiež v bunke ako výsledok expresie onkogénu a sú lokalizované v bunkovej membráne, ale na rozdiel od normálneho receptora. Onkoproteínový receptor začína interagovať s akýmkoľvek rastovým faktorom, stráca špecifickosť a stimuluje bunkovú proliferáciu.

5. Modifikované membránové receptory (pseudoreceptory). Táto skupina obsahuje proteíny patriace do skupiny tyrozín-dependentných proteínkináz, ale existujú aj iné. Pseudoreceptor spája dve funkcie – funkciu rastového faktora a receptor rastového faktora. Na to, aby proteíny začali plniť svoju funkciu, je nevyhnutná expresia protoonkogénov na onkogény.

Mechanizmus expresie protoonkogénu.

Expresia protoonkogénov je spojená s pôsobením rôznych karcinogénne faktory - ionizujúce žiarenie, chemické karcinogény, vírusy. Existujú 2 typy vplyvu vírusov:

1. V štruktúre vírusu onkogén zvyčajne nevykonáva žiadnu funkciu. Keď sa vírusový onkogén zavedie do bunkového genómu, aktivuje sa (samotný mechanizmus inzercie aktivuje onkogén) a syntetizuje sa onkoproteín.

2. Vírus môže niesť do bunky nie onkogén, ale promótorový gén. Promótor je faktor, ktorý nemá karcinogénny účinok, ale za určitých podmienok môže tento proces posilniť. V tomto prípade musí byť promótor vložený blízko bunkového protoonkogénu.

Chemické a fyzikálne karcinogénne faktory stimulujú mutačný mechanizmus expresie onkogénu. Mutačný mechanizmus je založený na somatických mutáciách, teda mutáciách, ktoré sa vyskytujú v tkanivách a orgánoch, ktoré nie sú dedičné. Svojou povahou môžu byť buď chromozomálne alebo genetické. Medzi chromozómové mutácie patria chromozómové aberácie, delécie, translokácie, inverzie – všetky možnosti, kedy dôjde k zlomu chromozómu, čo vedie k expresii onkogénov v mieste zlomu, keď sa onkogén uvoľní spod kompenzačného vplyvu genómu. V procese chromozomálnych aberácií môže byť odhalený vplyv promótorového génu, ktorý sa môže prenášať z jedného chromozómu na druhý, do inej časti chromozómu. Pri chronickej myeloidnej leukémii sa v leukocytoch s veľkou stálosťou nachádza zmenený Philadelphia chromozóm 22. Je charakterizovaná stratou časti ramena. Zistilo sa, že táto mutácia je dôsledkom vzájomnej translokácie chromozómov 9 a 22, pričom 9. chromozóm dostáva nadbytok materiálu a 22. chromozóm stráca časť ramena. Pri procese vzájomnej translokácie z 9. na 22. chromozóm sa prenesie promótor, ktorý sa vloží vedľa onkogénu. Dôsledkom je stimulácia onkogénu myc, ktorý produkuje onkoproteín viažuci DNA – mitogén.

K expresii onkogénov môžu viesť aj bodové mutácie a pre niektoré onkogény (onkogény z rodiny ras) sú typické bodové mutácie. Môže dôjsť k mutácii v samotnom onkogéne alebo v regulačnom géne so zmenou represora, ktorý reguluje aktivitu onkogénu a onkogén sa aktivuje. Ďalší mechanizmus expresie onkogénu je spojený s pôsobením transpozónov. Transpozóny sú pohyblivé, putujúce alebo skákajúce gény. Pohybujú sa pozdĺž DNA a môžu byť vložené do akéhokoľvek miesta. Ich fyziologickou funkciou je zvýšiť aktivitu konkrétneho génu. Transpozóny môžu fungovať a exprimovať onkogény tým, že slúžia ako promótory. Bolo zaznamenané, že počas karcinogenézy sa aktivita mutačného procesu, aktivita transpozónov prudko zvyšuje a opravné mechanizmy prudko klesajú.

Amplifikácia je tiež fyziologickým mechanizmom na reguláciu aktivity genómu. Ide o zvýšenie génových kópií získaných na zvýšenie génovej aktivity, až o 5, maximálne však o 10 kópií. V karcinogénnych podmienkach počet kópií onkogénov dosahuje stovky (500-700 alebo viac; toto je epigenomický mechanizmus expresie onkogénov.

Ďalším epigenomickým mechanizmom je demetylácia DNA. Pod vplyvom chemických karcinogénov a aktívnych radikálov dochádza k procesu demetylácie DNA. demetylované miesto sa stáva aktívnym.

Aby sa normálna bunka premenila na nádorovú, musí sa aktivovať skupina onkogénov (od 2 do 6-8 a viac onkogénov. V súčasnosti sa skúmajú mechanizmy interakcie onkogénov. Je známe, že vzájomná aktivácia onkogény je reťazová reakcia, to znamená, že produkt jedného onkogénu aktivuje nový onkogén atď.

Etapy karcinogenézy:

1. Zasvätenie

2. Transformácia

3. Nádorová agresivita

Pod vplyvom karcinogénov dochádza v bunke k aktivácii určitá skupina onkogény. V iniciačnej fáze sa najčastejšie pozoruje expresia onkogénov myc a mut (produkty týchto onkogénov sú mitogény viažuce DNA) a stimuluje sa nekontrolovaná proliferácia. k diferenciácii nedochádza, funkcia je zachovaná. Ide o dlho skrytú – latentnú fázu. Trvanie iniciačnej fázy je približne 5% dĺžky života druhu (u ľudí v závislosti od typu nádoru - 5, 10, 12 rokov, niekedy oveľa kratšie). V počiatočnej fáze sa Hayflickov limit odstráni. Pre normálne sa vyvíjajúcu bunku je typické, že nevykoná viac ako 30-50 mitóz, potom sa delenie zastaví a bunka odumrie. Toto obmedzenie počtu mitóz sa nazýva Hayflickov limit. To nie je prípad nádorovej bunky, bunka sa delí nepretržite a nekontrolovateľne. Bunka v iniciačnej fáze sa nazýva nesmrteľná (nesmrteľná), pretože sa neustále reprodukuje, iniciačná fáza sa nazýva fáza imortalizácie. Bunka v tejto fáze sa môže vrátiť na cestu normálneho vývoja, alebo môže prejsť do ďalšej fázy vývoja – do fázy transformácie.

K transformácii dochádza, ak je iniciovaná bunka naďalej ovplyvňovaná karcinogénnym faktorom a dochádza k expresii novej skupiny onkogénov. V bunkovej kultúre je expresia onkogénov ras rodiny charakteristických pre túto fázu pozorovaná s najväčšou stálosťou produkty týchto onkogénov viažu guanozíntrifosfát. počas tejto fázy dochádza aj k expresii sis onkogénu. Expresia týchto onkogénov vedie ku konečnému malignancii bunky – je narušená diferenciácia a proliferácia. Tvorba jednotlivých nádorových buniek ešte nevedie k nádorovému procesu. Nádorové bunky majú tú vlastnosť, že sú pre telo cudzie (antigény). Predpokladá sa, že nádorové bunky sa neustále tvoria, ale pri dostatočnej imunitnej kontrole sú zničené. Prechod do štádia progresie nádoru závisí od stavu imunologickej reaktivity.

Antigénne vlastnosti nádorovej bunky sa prejavujú niekoľkými mechanizmami:

1. antigénne zjednodušenie. Dôležitá je najmä kvalitatívna zmena glykoproteínov – skracujú sa sacharidové reťazce.

2. Antigénna komplikácia - výskyt neobvyklých zložiek - zvýšenie fosfotyrozínov.

3. Reverzia (návrat do minulosti) - objavenie sa embryonálnych proteínov v membráne nádorovej bunky. Embryonálne proteíny - alfa-ketoproteín atď.

4. Divergencia.

Antigénne zložky sa objavujú v tkanivách, ktoré sú pre tkanivo neobvyklé. Divergencia je ako výmena antigénnych fragmentov. Neexistuje teda žiadny absolútne cudzí antigén, všetky antigény sú modifikácie; vlastná tkanina organizmu, ide o slabé mozaikové antigény.

Existuje niekoľko úrovní ochrany pred nádorovým antigénom:

1. funkcia prirodzených zabíjačských buniek (natural killer cells) - vytvárajú hlavnú protinádorovú ochranu. Nádorovú bunku rozpoznávajú podľa negatívnej informácie – absencia dlhých glykoproteínov atď. zabijak kontaktuje nádorovú bunku a zničí ju.

2. Senzibilizované zabíjačské T bunky ničia aj cudzie bunky. Role humorálna imunita kontroverzný. Predpokladá sa, že komplex protilátok na povrchu nádorových buniek bráni zabíjačskému účinku.

Ukázalo sa, že pri imunodeficienciách sa riziko vzniku nádorov zvyšuje 1000-krát, niekedy aj 10 000-krát, ako aj pri dlhodobom užívaní imunosupresív, gliokortikoidov.

Štádium progresie nádoru je už charakterizované klinickými prejavmi – zväčšuje sa masa nádoru, pozoruje sa infiltratívny rast a metastázy a končí sa rakovinovou kachexiou.

Proces vaskulárneho vývoja v nádore riadi onkoproteín angiogenín (teraz sa pokúšajú použiť blokátory tohto proteínu na liečbu nádoru).

Neustálym znakom rastu nádoru je zvýšenie počtu T-supresorov vo vzťahu k T-pomocníkom (nie je jasné, či ide o primárny alebo sekundárny mechanizmus).

Je známe, že nádory sú schopné opätovného rastu. U jašteríc a mlokov sa v zóne aktívnej regenerácie (chvost) často vytvárajú nádory, ktoré sú schopné samy vyriešiť. Boli opísané prípady resorpcie nádorov u ľudí, ale mechanizmus tohto javu ešte nebol študovaný.

(syn. onkogenéza).

Encyklopedický YouTube

1 / 5

Onkogenéza a rakovinové bunky (rozprával Evgeny Sheval)

Chemická karcinogenéza

Ako sa rakovinové bunky líšia od zdravých buniek TED Ed

"Heuréka!". Príčiny a mechanizmy karcinogenézy. Ľudmila Gulyaeva

titulky

Všeobecné informácie

Štúdium procesu karcinogenézy je kľúčový bod jednak na pochopenie podstaty nádorov a jednak na hľadanie nových a účinných metód liečba onkologických ochorení. Karcinogenéza je komplexný viacstupňový proces, hlboká reorganizácia normálnych buniek tela. Zo všetkých doteraz navrhnutých teórií karcinogenézy si najväčšiu pozornosť zaslúži teória mutácií. Podľa tejto teórie sú nádory genetické choroby, ktorej patogenetickým substrátom je poškodenie genetického materiálu bunky (bodové mutácie, chromozomálne aberácie a pod.). Poškodenie špecifických oblastí DNA vedie k narušeniu mechanizmov kontrolujúcich bunkovú proliferáciu a diferenciáciu a v konečnom dôsledku k vzniku nádoru.

Genetické aspekty karcinogenézy

Genetický aparát buniek má zložitý systém riadenia bunkového delenia, rastu a diferenciácie. Boli študované dva regulačné systémy, ktoré majú dramatický vplyv na proces bunkovej proliferácie.

Protoonkogény

Systém protoonkogénov a supresorových génov teda tvorí komplexný mechanizmus riadenia rýchlosti delenia, rastu a diferenciácie buniek. Porušenie tohto mechanizmu je možné pod vplyvom faktorov vonkajšie prostredie, a v súvislosti s genómovou nestabilitou - navrhovaná teória Christophe Lingaur A Bert Vogelstein. Peter Duesberg z Kalifornskej univerzity v Berkeley uvádza, že príčinou nádorovej transformácie bunky môže byť aneuploidia (zmena počtu chromozómov alebo strata ich úsekov), ktorá je faktorom zvýšenej genómovej nestability. Podľa niektorých vedcov by ďalšou príčinou nádorov mohol byť vrodený alebo získaný defekt v systémoch opravy bunkovej DNA. V zdravých bunkách prebieha proces replikácie DNA (zdvojenie) s veľkou presnosťou vďaka fungovaniu špeciálneho systému na opravu chýb po replikácii. V ľudskom genóme bolo študovaných najmenej 6 génov zapojených do opravy DNA. Poškodenie týchto génov má za následok narušenie funkcie celého opravného systému a následne výrazné zvýšenie úrovne postreplikačných chýb, teda mutácií ( Lawrence A. Loeb).

Karcinogénne faktory

V súčasnosti známe veľké množstvo faktory, ktoré prispievajú k rozvoju karcinogenézy:

Chemické faktory

Fyzikálne faktory

Vysoké má aj slnečné žiarenie (predovšetkým ultrafialové žiarenie) a ionizujúce žiarenie mutagénna aktivita. Po havárii jadrovej elektrárne v Černobyle bol teda u ľudí žijúcich v zamorenej oblasti zaznamenaný prudký nárast výskytu rakoviny štítnej žľazy. Faktorom zvýšeného rizika nádorov slizníc a kože (rakovina ústnej sliznice, rakovina kože, pažeráka) je aj dlhodobé mechanické alebo tepelné dráždenie tkanív.

Biologické faktory

Dokázala sa karcinogénna aktivita ľudského papilomavírusu pri vzniku rakoviny krčka maternice, vírusu hepatitídy B pri vzniku rakoviny pečene a HIV pri vzniku Kaposiho sarkómu. Po vstupe do ľudského tela vírusy aktívne interagujú s jeho DNA, čo v niektorých prípadoch spôsobuje transformáciu vlastných protoonkogénov na onkogény. Genóm niektorých vírusov (retrovírusov) obsahuje vysoko aktívne onkogény, ktoré sa aktivujú po inkorporácii vírusovej DNA do DNA ľudských buniek.

Dedičná predispozícia

Viac ako 200 dedičných chorôb charakterizovaných zvýšené riziko výskyt nádorov rôzne lokalizácie. Vývoj niektorých typov nádorov je spojený s vrodená vada Systémy na opravu DNA (xeroderma pigmentosum).

Biologické mechanizmy karcinogenézy

Teória štvorstupňovej karcinogenézy

Hmotným substrátom pre transformáciu nádorových buniek je rôzne druhy poškodenie genetického aparátu bunky (somatické mutácie, chromozomálne aberácie, rekombinácie), ktoré spôsobí premenu protoonkogénov na onkogény alebo prudko zvýši úroveň ich expresie. K nadmernej expresii bunkových onkogénov, ktoré spôsobujú transformáciu nádoru, môže dôjsť aj v prípade pretrvávajúcej demetylácie ich DNA bez akéhokoľvek poškodenia samotných onkogénov. Dôsledkom týchto zmien je vznik nepovoleného proliferačného signálu na určitej úrovni vnútrobunkových signálnych kaskád, ktoré spôsobujú nekontrolované delenie buniek. K poškodeniu genetického materiálu bunky dochádza pod vplyvom vonkajších a vnútorných karcinogénnych faktorov diskutovaných vyššie. Primárny účinok karcinogénneho faktora na bunku sa nazýva „ zasvätenie„a spočíva vo výskyte potenciálne transformujúcich zmien v bunkových onkogénoch, ako aj v neoprávnenom vypínaní supresorových génov alebo génov, ktoré spôsobujú apoptózu a aktivácii génov, ktoré bránia apoptóze. Intracelulárne signálne kaskády sú navrhnuté tak, že narušenie iba jedného z ich väzieb spôsobí bunkovú apoptózu a nie jej nekontrolované delenie, preto si úspešná karcinogenéza vyžaduje zmeny v mnohých väzbách, maximálne simulujúce vplyv cytokínov a eliminujúce možnosť bunkovej smrť. Toto je prvá fáza karcinogenézy.

Avšak na uskutočnenie nádorovej transformácie bunky - “ propagačných akcií“- je potrebné znovu vystaviť bunku buď karcinogénnemu faktoru (rovnakému, ktorý spôsobil iniciáciu, alebo inému), alebo faktoru, ktorý nie je karcinogén, ale môže spôsobiť aktiváciu zmenených onkogénov – promótor. Promótory spravidla spôsobujú bunkovú proliferáciu prostredníctvom aktivácie proliferatívnych signálnych kaskád, predovšetkým proteínkinázy C. Promócia je druhým stupňom karcinogenézy. Vznik nádorov vplyvom onkogénnych retrovírusov, ktoré do bunky vnesú aktívny onkogén, je ekvivalentný realizácii prvých dvoch štádií karcinogenézy – v tomto prípade k iniciácii došlo v iných bunkách iného organizmu, kde zmenený onkogén bol zachytený v genóme retrovírusu.

Výskyt nepovolených signálov je síce nevyhnutný, ale nie postačujúca podmienka pre vznik nádoru. Nádorový rast sa stáva možným až po realizácii ďalšieho, tretieho, štádia karcinogenézy – uniknutia transformovaných buniek ďalšej diferenciácii, čo je zvyčajne spôsobené neoprávnenou aktivitou génov určitých bunkových mikroRNA. Posledne menované interferujú s fungovaním proteínov zodpovedných za špecializáciu buniek; Je známe, že najmenej 50 % nádorov je spojených s určitým poškodením v genómových oblastiach, ktoré obsahujú gény mikroRNA. Ukončenie diferenciácie je možné aj z dôvodu nedostatku cytokínov nevyhnutných na prechod dozrievajúcich buniek do ďalšieho štádia špecializácie (v tomto prípade môže prítomnosť cytokínu spôsobiť normalizáciu a pokračovanie diferenciácie rakovinových buniek – proces opačný k karcinogenéza). Dozrievanie transformovaných buniek je pozastavené a tieto sa - ako výsledok kontinuálnej proliferácie a potláčania apoptózy - hromadia a vytvárajú nádor - klon buniek, ktoré majú množstvo znakov, ktoré nie sú charakteristické pre normálne bunky tela. Tak sú charakterizované najmä nádorové bunky vysoký stupeň aneuploidia a

Prednáška o patologickej fyziológii

téma Karcinogenéza.

Karcinogenéza je proces vývoja nádorov akéhokoľvek typu. Posledná fáza rastu nádoru s viditeľnými prejavmi sa nazýva malignita (malignita). Všeobecné príznaky malignity:

1. Bunka nadobúda schopnosť nekontrolovanej, neobmedzenej reprodukcie a delenia

2. Hyperplázia paralelne s nekontrolovaným delením buniek sa pozoruje porušenie diferenciácie, zostáva nezrelá, mladá (táto vlastnosť sa nazýva anaplázia).

4. Benígny nádor je charakterizovaný porušením proliferácie, nedochádza k porušeniu diferenciácie s rastom benígneho nádoru, bunky sa jednoducho zvyšujú, odtláčajú alebo stláčajú okolité tkanivá. A zhubné nádory sa vyznačujú takzvaným infiltračným rastom, nádorové bunky klíčia (ako rakovinové bunky) a ničia okolité tkanivá.

5. Schopnosť metastázovať. Metastázy sú bunky, ktoré sa môžu šíriť po celom tele hematogénnymi, lymfogénnymi cestami a tvoria ložiská nádorového procesu. Metastázy sú znakom malígneho nádoru.

6. Nádorové tkanivo má negatívny vplyv na organizmus ako celok: intoxikácia spôsobená produktmi metabolizmu nádorov a rozpadom nádoru. Okrem toho nádor zbavuje telo potrebných živín, energetických substrátov a plastových komponentov. Kombinácia týchto faktorov sa nazýva rakovinová kachexia (vyčerpanie všetkých systémov podpory života). Nádorový proces je charakterizovaný patologickou proliferáciou (nekontrolované delenie buniek), poruchou diferenciácie buniek a morfologickými, biochemickými a funkčnými atypiami.

Atypia nádorových buniek je charakterizovaná ako návrat do minulosti, teda prechod k starodávnejším, jednoduchším metabolickým dráham. Existuje mnoho znakov, ktoré odlišujú normálne bunky od nádorových:

1. Morfologické atypie. Hlavná vec je zmena bunkovej membrány:

Atypia v regulácii rastu a diferenciácie nádorových buniek. Procesy rastu a diferenciácie delenia sú normálne pod kontrolou centrálnej endokrinnej regulácie, ktorú vykonáva somatotropný hormón, hormóny štítnej žľazy a inzulín. Okrem týchto všeobecných faktorov má každé tkanivo svoje rastové a diferenciačné faktory (epidermálny rastový faktor, doštičkový faktor, interleukín). Indukcia rastu a diferenciácie začína interakciou rastového faktora s receptorom rastového faktora na bunkovej membráne (toto štádium môže byť v nádorovej bunke narušené). V ďalšom štádiu sa tvoria sekundárni poslovia - cyklický adenozín a guanozínmonofosfát a normálny rast a diferenciácia je charakterizovaná prevahou cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Tvorba cyklického guanozínmonofosfátu je spojená so zvýšenou proliferáciou. Toto je typický znak v nádorových bunkách. V ďalšom štádiu sa tvoria aktívne proteínkinázy, ktorých funkciou je fosforylácia bunkových proteínov. Normálne proteínkinázy fosforylujú proteíny na seríne, treoníne a histidíne. V nádorovom tkanive sú proteínkinázy závislé od tyrozínu, to znamená, že na tyrozíne dochádza k fosforylácii proteínov. Stimulácia proliferácie je spojená s tvorbou proteínov fosforylovaných na tyrozíne.

Teórie vývoja nádorového procesu.

V roku 1755 anglickí vedci publikovali štúdiu „O rakovine kože miešku u kominárov“. Rakovina bola v tejto práci považovaná za chorobu z povolania, ktorá postihla kominárov vo veku 30 – 35 rokov (otázka lokalizácie nádoru v miešku zostáva stále nejasná, pri čistení komínov si kominíci vtierali do kože sadze). a po 10-15 rokoch sa u nich rozvinula rakovina kože . Vysvetlenie mechanizmov vývoja tejto formy rakoviny znamenalo začiatok novej éry v štúdiu nádorového procesu. Boli identifikované 2 hlavné faktory spôsobujúce rozvoj rakoviny - neustále podráždenie, poškodenie; účinok určitých látok (sadze), ktoré sa nazývali karcinogény. V súčasnosti je známych veľa karcinogénnych látok. Tento model choroby reprodukovali japonskí vedci, ktorí rok vtierali králikovi sadze do ucha a získali najprv nezhubný (papilóm) a potom zhubný nádor.

Karcinogénne látky, ktoré sa nachádzajú vo vonkajšom prostredí, sa nazývajú exogénne karcinogény: benzpyrény, fenantrény, polycyklické uhľovodíky, aminoazozlúčeniny, anilínové farbivá, aromatické zlúčeniny, azbest, bojové chemické látky a mnohé ďalšie látky, ktoré vykonávajú určitú užitočnú funkciu v tele , ale za určitých podmienok môžu spôsobiť rakovinu. Sú to steroidné hormóny (najmä estrogény), cholesterol, vitamín D a produkty konverzie tryptofánu. Rakovina bola dokonca získaná podávaním látok, ako je glukóza a destilovaná voda za určitých podmienok. Nádorové procesy patria do skupiny polyetylologických ochorení, to znamená, že neexistuje jeden hlavný faktor, ktorý by sa podieľal na vzniku nádoru. Vyskytuje sa kombináciou viacerých podmienok a faktorov vrátane dedičnej predispozície alebo prirodzenej rezistencie. Boli vyšľachtené línie nulových zvierat, ktoré nikdy nedostali rakovinu.

Pôsobenie karcinogénnych látok sa veľmi často kombinuje s pôsobením fyzikálnych faktorov - mechanické podráždenie, teplotné faktory (v Indii rakovina kože u nosičov kadí s horúcim uhlím, severné národy Vyšší výskyt rakoviny pažeráka je v súvislosti s konzumáciou veľmi teplých jedál: horúcich rýb. U fajčiarov sa na vzniku rakoviny pľúc podieľajú nasledovné faktory – vysoká teplota, ktorá vzniká pri fajčení, chronická bronchitída – spôsobujúca aktívne bujnenie a tabak obsahuje metylcholantrény – silné karcinogény. Medzi námorníkmi je chorobou z povolania rakovina kože na tvári (vystavenie vetru, vode, ultrafialovému žiareniu zo slnka) a medzi rádiológmi je zvýšený výskyt leukémie.

Treťou etiologickou skupinou sú vírusy. Jedným z hlavných potvrdení vírusovej teórie rakoviny je naočkovanie nebunkového filtrátu zvieraťa s nádorom do zdravého. Nebunkový filtrát obsahoval vírus a zdravé zviera ochorelo. Leukémia sa preniesla z chorých kurčiat na zdravé kurčatá a takmer u 100 % kurčiat bolo možné vyvolať leukémiu. Bolo popísaných viac ako 20 % rôznych vírusov, ktoré sú schopné vyvolať rôzne formy nádorového procesu takmer u všetkých pokusných zvierat. Bol objavený prenos rakovinotvorných vírusov mliekom. Potomkovia myší s nízkou rakovinou boli umiestnení so samicou s vysokou rakovinou (myši patrili k líniám s nízkou a vysokou rakovinou. V líniách s nízkou rakovinou sa rakovina spontánne nerozvinula, v líniách s vysokou rakovinou sa rakovina vyvinula takmer v 100% prípadov prípady). Takto bol objavený mliečny faktor vírusovej povahy, objavený vírus spôsobujúci ochorenie u ľudí - vírus Epstein-Barrovej (spôsobujeme lymfóm).

Boli teda formulované 3 hlavné teórie karcinogenézy, ktoré zodpovedajú trom hlavným etiologickým skupinám:

karcinogény

fyzikálne faktory

biologické faktory - vírusy.

Hlavné teórie vysvetľujúce patogenézu rakoviny sú:

mutačná teória karcinogenézy, ktorá vysvetľuje vznik nádorového procesu ako dôsledok mutácie. Karcinogénne látky a žiarenie spôsobujú mutačný proces – mení sa genóm, mení sa štruktúra buniek, vzniká zhubný nádor.

Epigenomická teória karcinogenézy. Dedičné štruktúry sa nemenia, funkcia genómu je narušená. Epigenomický mechanizmus je založený na derepresii normálne neaktívnych génov a depresii aktívnych génov. Základom nádorového procesu je podľa tejto teórie derepresia starých génov.

Vírusová teória. Vírusy môžu pretrvávať v bunkách po dlhú dobu, sú v latentnom stave, sú aktivované pod vplyvom karcinogénov a fyzikálnych faktorov. Vírus je integrovaný do bunkového genómu, pričom do bunky vnáša ďalšie informácie, čo spôsobuje narušenie genómu a narušenie životných funkcií bunky.

Prednáška o patologickej fyziológii.

Téma prednášky: Karcinogenéza (2. časť).

Klasifikácia onkoproteínov.

Onkoproteíny sú klasifikované podľa lokalizácie do nasledujúcich skupín: 1. Jadrové, 2. Membránové, 3. Cytoplazmatické proteíny.

1. Jadrové proteíny viažuce DNA - mitogény. Vykonávajú funkciu stimulácie bunkového delenia. Do tejto skupiny patria produkty onkogénov myc, myt.

Mechanizmus expresie protoonkogénu.

Expresia protoonkogénov je spojená s pôsobením rôznych karcinogénnych faktorov – ionizujúceho žiarenia, chemických karcinogénov, vírusov. Existujú 2 typy vplyvu vírusov:

Ďalším epigenomickým mechanizmom je demetylácia DNA. Pod vplyvom chemických karcinogénov a aktívnych radikálov dochádza k procesu demetylácie DNA. demetylované miesto sa stáva aktívnym.

Etapy karcinogenézy:

1. Zasvätenie

2. Transformácia

3. Nádorová agresivita

Vplyvom karcinogénov sa v bunke aktivuje určitá skupina onkogénov. V iniciačnej fáze sa najčastejšie pozoruje expresia onkogénov myc a mut (produkty týchto onkogénov sú mitogény viažuce DNA) a stimuluje sa nekontrolovaná proliferácia. k diferenciácii nedochádza, funkcia je zachovaná. Ide o dlho skrytú – latentnú fázu. Trvanie iniciačnej fázy je približne 5% dĺžky života druhu (u ľudí v závislosti od typu nádoru - 5, 10, 12 rokov, niekedy oveľa kratšie). V počiatočnej fáze sa Hayflickov limit odstráni. Pre normálne sa vyvíjajúcu bunku je typické, že nevykoná viac ako 30-50 mitóz, potom sa delenie zastaví a bunka odumrie. Toto obmedzenie počtu mitóz sa nazýva Hayflickov limit. To nie je prípad nádorovej bunky, bunka sa delí nepretržite a nekontrolovateľne. Bunka v iniciačnej fáze sa nazýva nesmrteľná (nesmrteľná), pretože sa neustále reprodukuje, iniciačná fáza sa nazýva fáza imortalizácie. Bunka v tejto fáze sa môže vrátiť na cestu normálneho vývoja, alebo môže prejsť do ďalšej fázy vývoja – do fázy transformácie.

Antigénne vlastnosti nádorovej bunky sa prejavujú niekoľkými mechanizmami:

antigénne zjednodušenie. Dôležitá je najmä kvalitatívna zmena glykoproteínov – skracujú sa sacharidové reťazce.

Antigénna komplikácia - výskyt neobvyklých zložiek - zvýšenie fosfotyrozínov.

Reverzia (návrat do minulosti) je objavenie sa embryonálnych proteínov v membráne nádorových buniek. Embryonálne proteíny - alfa-ketoproteín atď.

Divergencia.

Antigénne zložky sa objavujú v tkanivách, ktoré sú pre tkanivo neobvyklé. Divergencia je ako výmena antigénnych fragmentov. Neexistuje teda absolútne cudzí antigén, všetky antigény sú modifikáciami vlastného tkaniva tela;

Existuje niekoľko úrovní ochrany pred nádorovým antigénom:

funkcia prirodzených zabíjačských buniek (natural killer cells) – vytvárajú hlavnú protinádorovú obranu. Nádorovú bunku rozpoznávajú podľa negatívnej informácie – absencia dlhých glykoproteínov atď. zabijak kontaktuje nádorovú bunku a zničí ju.

Senzibilizované zabíjačské T bunky tiež ničia cudzie bunky. Úloha humorálnej imunity je kontroverzná. Predpokladá sa, že komplex protilátok na povrchu nádorových buniek bráni zabíjačskému účinku.

Ukázalo sa, že pri imunodeficienciách sa riziko vzniku nádorov zvyšuje 1000-krát, niekedy aj 10 000-krát, ako aj pri dlhodobom užívaní imunosupresív, gliokortikoidov.

Štádium progresie nádoru je už charakterizované klinickými prejavmi – zväčšuje sa masa nádoru, pozoruje sa infiltratívny rast a metastázy a končí sa rakovinovou kachexiou.

Proces vaskulárneho vývoja v nádore riadi onkoproteín angiogenín (teraz sa pokúšajú použiť blokátory tohto proteínu na liečbu nádoru).

Neustálym znakom rastu nádoru je zvýšenie počtu T-supresorov vo vzťahu k T-pomocníkom (nie je jasné, či ide o primárny alebo sekundárny mechanizmus).