Aminoglykozidové lieky. Aminoglykozidy. Všeobecný popis skupiny liekov

Terapeutický rozsah aminoglykozidov je úzky. Ich hlavnými vedľajšími účinkami sú nefrotoxicita a ototoxicita. Občas sa pozoruje útlm dýchania.

Nefrotoxicita je spôsobená akumuláciou aminoglykozidov v tubulárnych a peritubulárnych bunkách, poškodením proximálnych tubulov a znížením GFR. Pri dlhom priebehu liečby (10-14 dní) nefro toxický účinok(zvýšenie hladiny kreatinínu v sére o viac ako 0,5 % oproti východiskovej hodnote) sa pozoruje u 5-10 % dospelých. Riziko nefrotoxicity závisí od mnohých faktorov, ako je vek (nefrotoxicita je najčastejšia u starších ľudí a zriedkavá u detí), súbežne podávané lieky a stav hydratácie. Poškodenie obličiek sa prejavuje postupným zvyšovaním koncentrácie kreatinínu v sére niekoľko dní po začiatku liečby. Koncentrácie kreatinínu sa normalizujú po znížení dávky alebo vysadení lieku. Počas liečby aminoglykozidmi sa musí koncentrácia kreatinínu stanovovať každých 3-5 dní a častejšie, ak sa zvyšuje.

Nefrotoxicita hlavných liečiv v tejto skupine (gentamicín, tobramycín, amikacín) je rovnaká. Streptomycín zriedkavo vykazuje nefrotoxicitu.

Ototoxický účinok aminoglykozidov sa prejavuje poruchou sluchu a vestibulárnymi poruchami. Pretože aminoglykozidy poškodzujú vlasové bunky vnútorné ucho ototoxický účinok môže byť nezvratný. Jeho riziko sa zvyšuje pri dlhodobej liečbe, vysokých sérových koncentráciách liekov (najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek), hypovolémii a súčasnom užívaní iných ototoxických liekov, najmä kyseliny etakrynovej. Aj keď sa príznaky ototoxicity pri rutinnom vyšetrení zistia len zriedka (u menej ako 1 % pacientov), je potrebné monitorovať sérové koncentrácie aminoglykozidov a obmedziť trvanie liečby. Pomocou špeciálnych výskumných metód, ako je audiometria, sa asymptomatická strata sluchu na vysokofrekvenčné zvuky zisťuje oveľa častejšie.

Všetky aminoglykozidy majú približne rovnakú ototoxicitu.

Potlačenie nervovosvalového prenosu vplyvom aminoglykozidov je spôsobené znížením uvoľňovania acetylcholínu z nervových zakončení a čiastočne aj vplyvom na postsynaptickú membránu. Zriedkavo to vedie k ťažkej respiračnej depresii. Medzi rizikové faktory patrí hypokalciémia, podávanie aminoglykozidov do brušnej dutiny, užívanie myorelaxancií a predchádzajúci útlm dýchania. Vyhnúť sa túto komplikáciu aminoglykozidy sa podávajú intravenózne aspoň 30 minút alebo intramuskulárne. Podávanie vápnika zabraňuje útlmu dýchania spôsobenému aminoglykozidmi.

Nemali by ste odmietnuť užívať aminoglykozidy (ak sú indikované) zo strachu z ich vedľajších účinkov: sú zvyčajne mierne a reverzibilné. Aby sa predišlo predávkovaniu alebo naopak podaniu nedostatočného množstva lieku, monitorujte sérovú koncentráciu aminoglykozidov.

Aminoglykozidy (aminoglykozidové aminocyklitoly) sú skupinou prírodných a polosyntetických antibiotík, ktoré sú si podobné chemickou štruktúrou, spektrom antimikrobiálnej aktivity, farmakokinetickými vlastnosťami a spektrom vedľajších účinkov. Spoločný názov„Aminoglykozidy“ zlúčeniny tejto skupiny boli získané vďaka prítomnosti aminosacharidov v molekule spojených glykozidickou väzbou s aglykónovým fragmentom - hexózou (aminocyklitol). Hexóza je reprezentovaná streptidínom (streptomycín) alebo 2-deoxy-D-streptamínom (iné aminoglykozidy). Počet aminocukrových zvyškov sa medzi aminoglykozidmi líši. Napríklad neomycín má 3, kanamycín a gentamicín majú 2. V súčasnosti do skupiny aminoglykozidov patrí viac ako 10 prírodných antibiotík produkovaných žiarivými hubami Actinomyces(neomycín, kanamycín, tobramycín atď.), Micromonospora(gentamicín a pod.) a niekoľko polosyntetických získaných na ich základe (napríklad amikacín je derivát kanamycínu A a získava sa z neho). Do skupiny aminoglykozidov patrí aj štruktúrne podobné prírodné aminocyklitolové antibiotikum spektinomycín, ktoré neobsahuje aminosacharidy.

Mechanizmus akcie Aminoglykozidové antibiotiká sú spojené s ireverzibilnou inhibíciou syntézy proteínov na úrovni ribozómov u mikroorganizmov citlivých na ne. Na rozdiel od iných inhibítorov syntézy proteínov majú aminoglykozidy skôr baktericídny ako bakteriostatický účinok. Aminoglykozidy prenikajú do bakteriálnych buniek pasívnou difúziou cez póry vonkajšej membrány a aktívnym transportom. Transport aminoglykozidov cez cytoplazmatickú membránu závisí od prenosu elektrónov v dýchacom reťazci, toto štádium ich vstupu do bunky, tzv. energeticky závislá etapa I je limitujúca. Transport aminoglykozidov cez cytoplazmatickú membránu je spomalený alebo úplne zablokovaný v prítomnosti iónov Ca2+ alebo Mg2+, v hyperosmolárnom prostredí, pri nízkych hodnotách pH a za anaeróbnych podmienok. Napríklad antibakteriálna aktivita aminoglykozidov je výrazne znížená v anaeróbnom prostredí abscesov a v hyperosmolárnom kyslom moči.

Po vstupe do bunky sa aminoglykozidy viažu na špecifické receptorové proteíny na podjednotke 30S bakteriálnych ribozómov. Podjednotka 30S pozostáva z 21 proteínov a jednej molekuly 16S rRNA (ribozomálnej RNA). Zahŕňa napríklad väzbu streptomycínu na ribozómy najmenej tri proteíny a prípadne 16S rRNA. Aminoglykozidy narúšajú syntézu ribozomálnych proteínov niekoľkými spôsobmi: 1) antibiotiká sa viažu na podjednotku 30S ribozómu a narúšajú iniciáciu syntézy proteínov, fixujúc komplex pozostávajúci z podjednotiek 30S a 50S na iniciačný kodón mRNA; to vedie k akumulácii abnormálnych iniciačných komplexov (tzv. monozómov) a k zastaveniu ďalšej translácie; 2) aminoglykozidy väzbou na podjednotku 30S ribozómu narúšajú čítanie informácie z RNA, čo vedie k predčasnému ukončeniu translácie a odlúčeniu ribozomálneho komplexu od proteínu, ktorého syntéza nie je dokončená; 3) okrem toho aminoglykozidy spôsobujú substitúcie jednotlivých aminokyselín v rastúcom polypeptidovom reťazci, čo vedie k tvorbe defektných proteínov.

Syntetizované abnormálne proteíny, ktoré sú integrované do cytoplazmatickej membrány, môžu narušiť jej štruktúru, zmeniť permeabilitu a urýchliť penetráciu aminoglykozidov do bunky. Toto štádium transportu aminoglykozidov je tzv. energeticky závislá etapa II. V dôsledku postupnej deštrukcie cytoplazmatickej membrány opúšťajú bakteriálnu bunku ióny, veľké molekuly a proteíny. Baktericídny účinok aminoglykozidov možno vysvetliť tým, že tvorba defektných polypeptidov a inhibícia syntézy normálnych proteínov v mikrobiálnej bunke vedie k narušeniu dôležitých funkcií bunky, ktoré podporujú jej životaschopnosť, vr. k narušeniu štruktúry a funkcie cytoplazmatickej membrány baktérií a v konečnom dôsledku vedie k bunkovej smrti.

Historický odkaz. Aminoglykozidy sú jedným z prvých antibiotík. Prvý aminoglykozid, streptomycín, izoloval Z.A. Waksman a jeho kolegovia v roku 1943 zo žiarivého hríbu Streptomyces griseus. Streptomycín bol prvým chemoterapeutickým činidlom, ktoré bolo nájdené široké uplatnenie na liečbu tuberkulózy vrátane tuberkulóznej meningitídy.

V roku 1949 z kultúry Streptomyces fradiae Waxman a Lechevalier izolovali neomycín. Kanamycín je vyrábané antibiotikum Streptomyces kanamyceticus, prvýkrát získal Umezawa a jeho kolegovia v Japonsku v roku 1957. Gentamicín je antibiotikum produkované aktinomycétami rodu Micromonospora, prvýkrát študoval a opísal M. Weinstein a jeho kolegovia v roku 1963. Tobramycín a amikacín boli zavedené do klinickej praxe v 70. rokoch.

Netilmicín má podobné vlastnosti ako gentamicín a tobramycín. Avšak pridanie etylovej skupiny k aminoskupine v prvej polohe 2-deoxystreptamínového kruhu chráni molekulu pred enzymatickou degradáciou. V tomto ohľade nie je netilmicín inaktivovaný mnohými baktériami rezistentnými na gentamicín a tobramycín. Netilmicín má menej výrazný ototoxický účinok v porovnaní s inými aminoglykozidmi.

Existujú rôzne klasifikácií aminoglykozidov, vrátane podľa postupnosti zavádzania liečiv do lekárskej praxe, podľa spektra antimikrobiálnej aktivity, podľa charakteristík vývoja sekundárnej rezistencie mikroorganizmov voči nim.

Podľa jednej z klasifikácií teda do prvej skupiny patria prvé prírodné aminoglykozidy, ktoré našli využitie pri liečbe infekčných ochorení: streptomycín, neomycín, monomycín (paromomycín), kanamycín. Do druhej skupiny patria modernejšie prírodné aminoglykozidy: gentamicín, sisomycín, tobramycín. Tretiu skupinu tvoria semisyntetické aminoglykozidy: amikacín, netilmicín, isepamycín (zatiaľ neregistrovaný v Rusku).

Podľa klasifikácie prezentovanej I.B. Mikhailov (na základe spektra účinku a znakov vzniku rezistencie) sa rozlišujú štyri generácie aminoglykozidov:

I generácia: streptomycín, neomycín, kanamycín, monomycín.

II generácia: gentamicín.

III generácia: tobramycín, amikacín, netilmicín, sisomycín.

IV generácia: isepamycín.

Aminoglykozidové antibiotiká majú veľký rozsah antimikrobiálne pôsobenie. Sú obzvlášť účinné proti aeróbnej gramnegatívnej flóre, vr. rodiny Enterobacteriaceae, počítajúc do toho Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktívne proti gramnegatívnym tyčinkám iných čeľadí, vr. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Spomedzi grampozitívnych baktérií sú na aminoglykozidy citlivé predovšetkým grampozitívne koky - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Jednotlivé aminoglykozidy sa líšia aktivitou a spektrom účinku. Najväčšiu aktivitu proti vykazujú aminoglykozidy prvej generácie (streptomycín, kanamycín). M. tuberculosis a niektoré atypické mykobaktérie. Monomycín je menej účinný proti niektorým gramnegatívnym aeróbom a stafylokokom, ale je účinný proti niektorým prvokom.

Všetky aminoglykozidy II a III generácie na rozdiel od aminoglykozidov prvej generácie sú účinné proti Pseudomonas aeruginosa. Podľa stupňa antibakteriálneho pôsobenia proti kmeňom Pseudomonas aeruginosa jedným z najaktívnejších aminoglykozidov je tobramycín.

Spektrum antimikrobiálneho účinku sisomycínu je podobné ako u gentamicínu, ale sisomycín je účinnejší ako gentamicín proti odlišné typy Proteus spp.., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomycín je aktívny in vitro proti mnohým grampozitívnym a gramnegatívnym mikroorganizmom, ale klinický význam má aktivitu proti gonokokom, vrátane kmeňov rezistentných na penicilín. IN klinickej praxi Spektinomycín sa používa ako alternatívny liek na liečbu kvapavky u pacientov s precitlivenosťou na penicilín alebo s rezistenciou gonokokov na penicilín a iné lieky.

Jedným z najúčinnejších aminoglykozidov je amikacín. Amikacín je derivát kanamycínu A s najširším spektrom účinku v porovnaní s inými aminoglykozidmi, vrátane aeróbnych gramnegatívnych baktérií ( Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli atď.) a Mycobacterium tuberculosis. Amikacín je odolný voči enzýmom, ktoré inaktivujú iné aminoglykozidy a môže zostať aktívny proti kmeňom Pseudomonas aeruginosa rezistentné na tobramycín, gentamicín a netilmicín. Podľa niektorých údajov kedy empirická terapia pre urgentné stavy je najvhodnejší amikacín, pretože Viac ako 70 % kmeňov gramnegatívnych a grampozitívnych baktérií je citlivých na jeho pôsobenie. Súčasne by sa iné aminoglykozidy mali používať pri ťažkých stavoch až po potvrdení citlivosti izolovaných mikroorganizmov na gentamicín a iné lieky tejto skupiny, inak môže byť terapia neúčinná.

Stredne citlivé alebo odolné voči aminoglykozidom Streptococcus spp., Väčšina vnútrobunkových mikroorganizmov sú rezistentné anaeróby: Bacteroides spp., Clostridium spp.. Isepamycín (IV. generácia aminoglykozidov) je navyše účinný proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglykozidy môžu mať postantibiotický účinok, ktorý závisí od kmeňa mikroorganizmu a koncentrácie liečiva v mieste infekcie.

Dlhodobé a rozšírené používanie aminoglykozidov viedlo k rozvoju (približne v polovici 70. rokov) získanej rezistencie u mnohých kmeňov mikroorganizmov. Boli identifikované tri možné mechanizmy rozvoja liekovej rezistencie u baktérií:

1) enzymatická inaktivácia - produkcia enzýmov, ktoré modifikujú antibiotiká, baktériami;

2) znížená permeabilita cytoplazmatickej membrány (zhoršená dopravných systémov bunky);

3) modifikácia cieľa účinku – podjednotky 30S bakteriálneho chromozómu (receptorový proteín podjednotky 30S môže chýbať alebo sa môže zmeniť v dôsledku chromozomálnej mutácie).

Bol opísaný štvrtý mechanizmus rezistencie voči aminoglykozidom — tzv. prirodzená stabilita. Takže fakultatívne mikroorganizmy, ktoré existujú v anaeróbnych podmienkach, sú zvyčajne odolné voči aminoglykozidom, pretože chýba im na kyslíku závislý transport liečiv do bunky.

Získaná rezistencia je často založená na inaktivácii aminoglykozidu bakteriálnymi enzýmami. Toto je hlavný typ rezistencie medzi gramnegatívnymi baktériami črevnej skupiny, ktorý je riadený plazmidmi.

Boli objavené tri triedy enzýmov degradujúcich/modifikujúcich aminoglykozid (takzvané enzýmy modifikujúce aminoglykozid, AGM): acetyltransferázy (akceptovaná skratka AAC), fosfotransferázy (APH), nukleotidyltransferázy (adenylyltransferázy, ANT). Každý enzým je zastúpený niekoľkými typmi. Je známych viac ako 50 AGMF. Existujú minimálne 4 typy AAC, minimálne 5 typov ANT, viac ako 10 typov APH. Acetyltransferázy pôsobia na aminoskupiny a fosfotransferázy a nukleotidyltransferázy pôsobia na hydroxylové skupiny aminoglykozidovej molekuly. V dôsledku procesov acetylácie, fosforylácie a adenylácie sa mení štruktúra molekuly antibiotika, ktorá jej v dôsledku toho neumožňuje viazať sa na bakteriálny ribozóm, aminoglykozid neinhibuje syntézu proteínov a bunka zostáva životaschopná.

Inaktivačné enzýmy sú kódované plazmidovými génmi, ktoré sa prenášajú hlavne pri konjugácii. Široká prevalencia rezistencie prenášanej plazmidom, najmä medzi nemocničnými kmeňmi mikroorganizmov, výrazne obmedzuje použitie aminoglykozidov. Amikacín je odolnejší voči pôsobeniu bakteriálnych enzýmov (v dôsledku prítomnosti vedľajších radikálov).

AGMF sú lokalizované prevažne v periplazmatickom priestore bunky a nie sú vylučované do extracelulárneho priestoru. Najväčší počet AGMF je charakteristický pre gramnegatívne baktérie a určuje vývoj skríženej rezistencie v rámci skupiny aminoglykozidov. Počet modifikujúcich enzýmov v grampozitívnych baktériách je oveľa menší.

Predpokladá sa, že je nemožné syntetizovať aminoglykozid, ktorý nebude podliehať inaktivácii bakteriálnymi enzýmami, pretože existuje spojenie medzi bakteriálnou aktivitou antibiotika a prítomnosťou modifikovateľných funkčných skupín v jeho štruktúre.

Sekundárna rezistencia mikroorganizmov voči aminoglykozidom sa vyvíja rýchlo - typ rezistencie „streptomycín“. Kombinácia aminoglykozidov s beta-laktámami môže zabrániť vzniku mikrobiálnej rezistencie počas liečby vďaka synergii antibakteriálneho pôsobenia.

Aminoglykozidy 1. generácie podliehajú pôsobeniu 15 enzýmov, 2. generácie - 10 enzýmov a 3 enzýmy môžu pôsobiť na aminoglykozidy 3. a 4. generácie. V tomto ohľade, ak sú lieky tretej generácie neúčinné pri liečbe infekčnej choroby, nemá zmysel predpisovať aminoglykozidy prvej alebo druhej generácie.

Rezistencia mikroorganizmov voči aminoglykozidom spôsobená zmenami v štruktúre ribozómov je pomerne zriedkavá (s výnimkou streptomycínu). Modifikácia ribozómov je základom rezistencie na streptomycín u 5 % kmeňov Pseudomonas aeruginosa a v polovici kmeňov odolných voči nemu Enterococcus spp.. Kombinácia streptomycínu a penicilínov nemá na takéto kmene enterokokov synergický účinok. in vitro, ale tieto mikroorganizmy sú zvyčajne citlivé na kombináciu gentamicínu s penicilínmi, pretože gentamicín nie je charakterizovaný takým mechanizmom vzniku rezistencie.

Existujú baktérie závislé od streptomycínu, ktoré túto látku využívajú na svoj rast. Tento jav je spojený s mutáciou vedúcou k zmenám v proteíne receptora P12.

Farmakokinetika pre všetky aminoglykozidy je približne rovnaký. Molekuly aminoglykozidov sú vysoko polárne zlúčeniny, a preto sú zle rozpustné v lipidoch, a preto sa pri perorálnom podaní prakticky neabsorbujú z gastrointestinálneho traktu (menej ako 2 % sa dostanú do systémového obehu). Avšak, kedy infekčné choroby Gastrointestinálna absorpcia sa zvyšuje, takže dlhodobé perorálne podávanie môže viesť k akumulácii aminoglykozidu a výskytu toxických koncentrácií. Hlavné spôsoby podávania aminoglykozidov pri systémovom použití sú intramuskulárne a intravenózne. Väzba aminoglykozidov na krvné bielkoviny je nízka a u rôznych liekov tejto skupiny kolíše od 0 do 30 % (napríklad tobramycín sa prakticky neviaže na bielkoviny). Čas na dosiahnutie Cmax pri intramuskulárnom podaní aminoglykozidov je 1-1,5 hodiny. U pacientov vo vážnom stave, najmä v šoku, sa absorpcia po intramuskulárnej injekcii môže spomaliť zlé zásobovanie krvou tkaniny Čas udržania terapeutickej koncentrácie v krvi pri podávaní každých 8 hodín je približne 8 – 10 hodín. Distribučný objem (0,15 – 0,3 l/kg) je blízky objemu extracelulárnej tekutiny a predstavuje 25 % čistej telesnej hmoty. Aminoglykozidy vzhľadom na svoju polaritu neprenikajú do väčšiny buniek. Sú distribuované hlavne v krvnej plazme a extracelulárnej tekutine (vrátane tekutiny z abscesu, pleurálneho výpotku, ascitickej, perikardiálnej, synoviálnej, lymfatickej a peritoneálnej tekutiny), okrem cerebrospinálnej tekutiny. Pri terapeutických koncentráciách u dospelých aminoglykozidy neprechádzajú cez BBB so zápalom mozgových blán, zvyšuje sa permeabilita. Napríklad pri absencii zápalu môže byť koncentrácia aminoglykozidu v cerebrospinálnej tekutine nižšia ako 10% sérovej hladiny, zatiaľ čo pri meningitíde môže dosiahnuť 20-50% obsahu v krvi. U novorodencov sa dosahujú vyššie koncentrácie v mozgovomiechovom moku ako u dospelých. Sú však telesné tkanivá, do ktorých aminoglykozidové antibiotiká dobre prenikajú a kde sa vnútrobunkovo hromadia. Patria sem orgány dobre zásobené krvou - pečeň, obličky (hromadia sa v kôra), tkanivo vnútorného ucha. Koncentrácie aminoglykozidov vo vnútornom uchu a obličkách teda môžu byť 10-krát alebo viackrát vyššie ako ich plazmatické hladiny. V polymorfonukleárnych leukocytoch sa aminoglykozidy nachádzajú v koncentráciách, ktoré predstavujú približne 70 % extracelulárnych koncentrácií. Aminoglykozidy prakticky nepodliehajú biotransformácii. Vylučujú sa v nezmenenej forme obličkami cez glomerulárnu filtráciu, čím vznikajú vysoké koncentrácie v moči. V prípadoch, keď sa aminoglykozidy užívajú perorálne, 80-90% sa vylúči nezmenené stolicou. Nízke koncentrácie sa pozorujú v žlči, materskom mlieku a bronchiálnych sekrétoch. T1/2 z krvi u dospelých s normálnou funkciou obličiek je približne 2-2,5 hodiny; u detí je tento čas dlhší (v dôsledku nezrelosti vylučovacích mechanizmov). U novorodencov v prvých dňoch života môže byť T1/2 až 15-18 hodín, skrátenie na 6 hodín do 21. dňa života sa zvyšuje s zlyhanie obličiek(7 alebo viackrát). V prípade predávkovania alebo akumulácie aminoglykozidov je účinná hemodialýza a peritoneálna dialýza.

Hlavná svedectvo pri užívaní aminoglykozidov sú ťažké systémové infekcie spôsobené najmä aeróbnymi gramnegatívnymi baktériami a stafylokokmi (gentamicín, netilmicín, amikacín, tobramycín atď.). Aminoglykozidy sa niekedy predpisujú empiricky ako monoterapia častejšie, pri podozrení na zmiešanú etiológiu sa používajú v kombinácii s beta-laktámami a liečivami účinnými proti anaeróbom (napríklad linkosamidy).

Aminoglykozidy majú úzky terapeutický rozsah a sú toxickejšími zlúčeninami ako antibiotiká iných skupín, preto by sa mali predpisovať iba pri ťažkých ochoreniach a iba v prípadoch, keď sú menej toxické antibakteriálne látky neúčinné alebo z nejakého dôvodu kontraindikované.

Aminoglykozidy môžu byť indikované pri liečbe v nemocnici (nemocničná, nozokomiálna, z gréčtiny. nozokomeo- starostlivosť o pacienta) infekcie rôzne lokalizácie, účinný pri bakteriémii, sepse, podozrení na sepsu u pacientov s neutropéniou, endokarditídou, osteomyelitídou, komplikovanými intraabdominálnymi infekciami (peritonitída, absces v brušnej dutine). V urológii sa tieto lieky používajú (hlavne v nemocničnom prostredí) pri liečbe komplikovaných infekcií močového systému ( ťažké formy pyelonefritída, paranefritída, urosepsa, karbunka obličiek). Aminoglykozidy sa používajú pri liečbe pooperačných stavov hnisavé komplikácie po operáciách kostí a kĺbov na prevenciu infekcií u pacientov s neutropéniou.

Aminoglykozidy sú indikované na liečbu nebezpečných infekčných ochorení vr. mor a tularémia (predovšetkým streptomycín).

Aminoglykozidy sa používajú v kombinovaná terapia tuberkulóza: streptomycín - patrí do skupiny hlavných liekov proti tuberkulóze, používa sa aj na liečbu niektorých zriedkavých infekcií; kanamycín a amikacín sú rezervné lieky proti tuberkulóze.

Autor: špeciálne indikácie (črevné infekcie, selektívna črevná dekontaminácia) aminoglykozidy sa predpisujú perorálne (neomycín, kanamycín).

Povinné podmienky na predpisovanie aminoglykozidov sú:

Prísny výpočet dávky berúc do úvahy telesnú hmotnosť pacienta, vek, funkciu obličiek, miesto a závažnosť infekcie;

Dodržiavanie dávkovacieho režimu;

Monitorovanie koncentrácie látky v krvi;

Stanovenie hladiny kreatinínu v krvnej plazme (v dôsledku zvýšenia T1/2 pri zlyhaní obličiek);

Vykonávanie audiometrie pred a po liečbe.

V oftalmológii sa aminoglykozidy (amikacín, gentamicín, neomycín, netilmicín, tobramycín) používajú lokálne vo forme instilácií, subkonjunktiválnych a intravitreálnych injekcií, ako aj systémovo. Pripravia sa roztoky na lokálne použitie ex tempore. Aminoglykozidy prechádzajú cez hemato-oftalmologickú bariéru celkom dobre. Pri systémovom použití sa terapeutické koncentrácie v tekutine prednej komory a sklovci dosahujú pomaly (1-2 hodiny). Pri instilácii do spojovkového vaku prakticky nepodliehajú systémovej absorpcii a nachádzajú sa v terapeutických koncentráciách v stróme rohovky, vlhkosti prednej komory a sklovci do 6 hodín.

Indikáciou podávania aminoglykozidov v oftalmologickej praxi sú nasledovné infekčné a zápalové ochorenia: blefaritída, konjunktivitída, keratokonjunktivitída, bakteriálna keratitída, dakryocystitída, uveitída atď. Aminoglykozidy sa používajú aj na prevenciu pooperačných a poúrazových infekčné komplikácie. Streptomycín je najúčinnejší na liečbu tuberkulóznych očných lézií.

Na lokálne použitie v oftalmológii a otorinolaryngológii pri hnisavej bakteriálnej infekcii, špeciál dávkové formy gentamicín, tobramycín a neomycín. Pri infekciách so závažnými zápalovými a alergická zložka efektívne formy prednášok, vr. masti obsahujúce dodatočný dexametazón alebo betametazón.

Všetky aminoglykozidové antibiotiká majú charakteristické toxické vlastnosti- ototoxicita (kochleárna a vestibulárna), nefrotoxicita a menej často neurotoxicita s rozvojom neuromuskulárnej blokády.

Častejšie sa nefro- a ototoxicita vyskytuje u detí, starších pacientov a s počiatočnou poruchou funkcie obličiek a sluchu. Vývoj nefrotoxicity u detí mladších ako tri mesiace je však menej pravdepodobný ako u dospelých, pretože mechanizmus vychytávania aminoglykozidového antibiotika kefovým lemom obličkového epitelu ešte nie je dostatočne vyvinutý.

Podľa štúdií na zvieratách a ľuďoch je nefro- a ototoxicita aminoglykozidových antibiotík spôsobená tým, že sa vo vysokých koncentráciách akumulujú v obličkovej kôre, ako aj v endolymfe a perilymfe vnútorného ucha.

Ototoxicita aminoglykozidov je ich závažným prejavom vedľajší účinok. Akumulácia látky vo vonkajších a vnútorných vláskových bunkách Cortiho orgánu vedie k ich zmenám. Reverzná difúzia látky do krvného obehu nastáva pomaly. T1/2 aminoglykozidov z tekutín vnútorného ucha je 5-6 krát väčší ako T1/2 z krvi. Pri vysokých koncentráciách aminoglykozidu v krvi v sére sa zvyšuje riziko ototoxicity.

Závažnosť pretrvávajúcich porúch sluchu a vestibulárneho aparátu závisí od počtu poškodených vláskových buniek a zvyšuje sa so zvyšujúcou sa dĺžkou liečby. Pri opakovanom užívaní aminoglykozidov odumiera stále viac vlasových buniek, čo nakoniec vedie k hluchote. Počet vláskových buniek s vekom klesá, takže ototoxicita je pravdepodobnejšia u starších pacientov.

Hoci všetky aminoglykozidy môžu spôsobiť sluchové aj vestibulárne poruchy, ototoxicitu jednotlivé lieky je čiastočne selektívny. Streptomycín a gentamicín teda zvyčajne spôsobujú vestibulárne poruchy; amikacín, kanamycín a neomycín – sluchové, tobramycín – oboje. Frekvencia ototoxicity je ťažké odhadnúť. Podľa audiometrie je to v priemere 10-25%. Kochleárne poruchy u detí sa môžu prejaviť ako hluchota a u detí mladších ako 1 rok - hluchota. S rozvojom ototoxicity je najskôr narušené vnímanie vysokých frekvencií (viac ako 4000 Hz), čo je možné zistiť pomocou audiometrie, potom dochádza k nezvratnej strate sluchu, citeľnej pre pacienta.

Keďže počiatočné prejavy ototoxicity sú reverzibilné, pacienti užívajúci vysoké dávky aminoglykozidových antibiotík a/alebo dlho, je potrebné starostlivé sledovanie. Strata sluchu sa však môže vyvinúť niekoľko týždňov po vysadení antibiotika.

O parenterálne použitie najviac ototoxické: neomycín > monomycín > kanamycín > amikacín.

Vestibulárne poruchy sa môžu prejaviť ako závraty, poruchy koordinácie pohybov, zmeny chôdze atď. Riziko vestibulárnych porúch je obzvlášť vysoké pri užívaní streptomycínu: podľa štúdií sa klinicky významné ireverzibilné vestibulárne poruchy vyskytli u 20 % pacientov užívajúcich streptomycín 500 mg 2 krát denne počas 4 týždňov.

Nefrotoxicita aminoglykozidov je spôsobená tým, že sa selektívne akumulujú v epitelových bunkách kôry obličiek a môžu spôsobiť štrukturálne a funkčné zmeny proximálne tubuly. Pri miernych dávkach dochádza k opuchu tubulárneho epitelu pri vysokých dávkach sa môže vyvinúť akútna tubulárna nekróza. Nefrotoxicita vedie k zvýšeniu hladín kreatinínu v sére alebo zníženiu klírensu kreatinínu. Mierne a zvyčajne reverzibilné poškodenie funkcie obličiek sa vyskytuje u 8 – 26 % pacientov, ktorí užívajú aminoglykozidy dlhšie ako niekoľko dní. Nefrotoxicita závisí od celkovej dávky, a preto je jej výskyt pravdepodobnejší dlhodobá liečba. Nefrotoxický účinok sa zvyšuje, ak C min v krvi prekročí toxický prah. Jednotlivé aminoglykozidy sa líšia stupňom nefrotoxicity, ktorý podľa pokusov na zvieratách závisí od koncentrácie liečiva v obličkovej kôre. Neomycín sa vo väčšej miere ako iné aminoglykozidy akumuluje v obličkách a má vysokú nefrotoxicitu, používa sa hlavne lokálne. Najmenšiu nefrotoxicitu majú streptomycín a netilmicín. V porovnaní s gentamicínom je amikacín menej nefrotoxický, ale o niečo viac ototoxický (častejšia je postihnutá sluchová časť VIII páru hlavových nervov ako vestibulárny). Pravdepodobnosť ototoxicity je vyššia pri poruche funkcie obličiek a dehydratácii, vr. horieť Jednorazové podanie dennej dávky (80 – 100 % normy) znižuje riziko toxických účinkov pri zachovaní podobnej klinickej účinnosti. Stupeň nefrotoxicity klesá v poradí: gentamicín> amikacín> kanamycín> tobramycín. Predpokladá sa, že rizikové faktory nefrotoxicity zahŕňajú starší vek ochorenie pečene a septický šok. Najnebezpečnejším dôsledkom poškodenia obličiek je pomalšia eliminácia látky, čo ďalej zvyšuje toxicitu. Pretože proximálne tubulárne bunky sú schopné regenerácie, renálna dysfunkcia je zvyčajne reverzibilná, pokiaľ pacient nemá už existujúce ochorenie obličiek.

Aminoglykozidy môžu zhoršiť nervovosvalový prenos a spôsobiť neuromuskulárnu blokádu. V dôsledku slabosti bránice a iných dýchacie svaly je možná paralýza dýchania. Podľa pokusov na zvieratách aminoglykozidy inhibujú uvoľňovanie acetylcholínu z presynaptických zakončení a znižujú naň citlivosť n-cholinergných receptorov na postsynaptických membránach.

Riziko tejto komplikácie sa zvyšuje v nasledujúcich prípadoch: výskyt toxickej koncentrácie liečiv v krvi (8-10 krát vyššia ako terapeutická); dedičná alebo získaná predispozícia k poruche nervovosvalový prenos(napr. parkinsonizmus, myasthenia gravis); novorodenecké obdobie, najmä u predčasne narodených detí (u novorodencov sú zásoby acetylcholínu malé a pri excitácii sa menej uvoľňuje do synaptickej štrbiny; okrem toho majú deti vyššiu aktivitu acetyl- a butyrylcholínesterázy, ktoré ničia acetylcholín); súčasné podávanie myorelaxancií a iných liekov, ktoré ovplyvňujú nervovosvalový prenos.

Účinok aminoglykozidov na nervovosvalové vedenie je neutralizovaný vápnikom, preto sa na liečbu tejto komplikácie pacientovi intravenózne podávajú vápenaté soli.

Ostatným neurologické poruchy ktoré aminoglykozidy môžu spôsobiť, zahŕňajú encefalopatiu a parestézie. Streptomycín môže spôsobiť poškodenie zrakového nervu.

Aminoglykozidy nie sú silné alergény, Preto kožná vyrážka, svrbenie, opuch sa pozorujú zriedkavo. Miestny dráždivý účinok správna technika podávanie sa vyskytuje zriedkavo.

Toxický účinok aminoglykozidov je možný aj pri lokálnej aplikácii (najmä na pozadí zlyhania obličiek). Pri dlhšom vonkajšom použití, najmä na veľkých plochách poškodenej kože (rozsiahle rany, popáleniny), sa teda liek vstrebáva do systémového krvného obehu. Aminoglykozidy sa pri podávaní do seróznych dutín rýchlo absorbujú a je možná blokáda nervovosvalového prenosu.

Užívanie počas tehotenstva. Všetky aminoglykozidy prechádzajú placentou, niekedy vytvárajú významné koncentrácie v pupočníkovej krvi a/alebo plodovej vode a môžu mať nefrotoxické účinky na plod (koncentrácia aminoglykozidov v krvi plodu je 50 % hladiny v krvi matky). Okrem toho existujú správy, že niektoré aminoglykozidy (streptomycín, tobramycín) spôsobili stratu sluchu, až úplnú nezvratnú obojstrannú vrodenú hluchotu u detí, ktorých matky počas tehotenstva dostávali aminoglykozidy. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití iných aminoglykozidov počas gravidity a neexistujú žiadne adekvátne a prísne kontrolované štúdie o použití u ľudí. V tomto ohľade je použitie aminoglykozidov počas tehotenstva možné len zo zdravotných dôvodov, keď antibiotiká iných skupín nemožno použiť alebo sa ukázali ako neúčinné.

Užívajte počas dojčenia. Aminoglykozidy prenikajú do materské mlieko v rôznych, ale nie veľké množstvá ah (napríklad až 18 μg/ml pre kanamycín). Aminoglykozidy sa však zle vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu a u detí neboli zaznamenané žiadne komplikácie s nimi spojené. Dojčenie by sa však malo počas liečby zastaviť, pretože existuje vysoká pravdepodobnosť, že sa u dieťaťa vyvinie dysbióza.

Interakcia s inými liekmi. Aminoglykozidové antibiotiká sú farmaceuticky inkompatibilné s penicilínmi, cefalosporínmi, heparínom sodným, chloramfenikolom (zrazenina). Nepredpisujte súčasne alebo v priebehu 2-4 týždňov po liečbe aminoglykozidmi, ototoxickými (furosemid, kyselina etakrynová, polymyxíny, glykopeptidy, kyselina acetylsalicylová atď.) a nefrotoxickými (meticilín, ureido- a karboxypenicilíny, polymyxíny, vankomycín, prvá generácia , acyklovir, ganciklovir, amfotericín B, prípravky platiny a zlata, dextrány - Poliglyukin, Reopoliglyukin, indometacín atď.). Svalové relaxanciá zvyšujú pravdepodobnosť respiračnej paralýzy. Indometacín, fenylbutazón a iné NSAID, ktoré interferujú s prietokom krvi obličkami, môžu spomaliť vylučovanie aminoglykozidov z tela. So súčasným a/alebo konzistentná aplikácia dvoch alebo viacerých aminoglykozidov (neomycín, gentamicín, monomycín a tobramycín, netilmicín, amikacín), ich antibakteriálny účinok je oslabený (súťaž o jeden mechanizmus „zachytenia“ mikrobiálnou bunkou) a zosilňujú sa toxické účinky. Pri súčasnom použití s prostriedkami na inhalačná anestézia, vrát. metoxyfluran, lieky podobné kurare, opioidné analgetiká, síran horečnatý a polymyxíny na parenterálne podávanie ako aj pri transfúzii veľkého množstva krvi s citrátovými konzervačnými látkami sa nervovosvalová blokáda zvyšuje.

Anamnéza reakcií z precitlivenosti na jeden z aminoglykozidov je kontraindikáciou použitia iných liekov z tejto skupiny kvôli prítomnosti skríženej precitlivenosti. Pri používaní systémových aminoglykozidových antibiotík je potrebné zvážiť riziká a prínosy pri nasledujúcich zdravotných problémoch: dehydratácia, závažné zlyhanie obličiek s azotémiou a urémiou, lézie VIII páru hlavových nervov, choroby sluchového a vestibulárneho systému , neuritída sluchový nerv, myasthenia gravis, parkinsonizmus a botulizmus (vzhľadom na to, že aminoglykozidy môžu spôsobiť poruchu nervovosvalového prenosu, čo vedie k ďalšiemu oslabeniu kostrového svalstva), novorodenecké obdobie, predčasne narodené deti, vysoký vek.

Malo by sa vziať do úvahy, že stavy prispievajúce k výskytu ototoxicity a nefrotoxicity sú: predĺžený nadbytok (aj v malom rozsahu) terapeutickej koncentrácie liečiva v krvi; ochorenia obličiek a kardiovaskulárneho systému, čo vedie ku kumulácii; ochorenia, ktoré uľahčujú penetráciu aminoglykozidu do likvoru vnútorného ucha (zápal stredného ucha, meningitída, pôrodné poranenie, hypoxia počas pôrodu a pod.), súčasné užívanie oto- a nefrotoxických liekov.

Aby sa zabránilo nefrotoxicite aminoglykozidov, je potrebné neustále monitorovanie funkcie obličiek: analýza moču, krvný test so stanovením kreatinínu a výpočet glomerulárnej filtrácie každé tri dni (ak sa tento ukazovateľ zníži o 50%, je potrebné prerušenie liečby), sledovanie koncentrácie liekov v krvi. Treba mať na pamäti, že u pacientov so zlyhaním obličiek sa aminoglykozidy kumulujú a zvyšuje sa riziko nefrotoxicity, a preto je potrebná úprava dávky.

Aby sa zabránilo ototoxicite, je potrebné vykonávať audiometrické a laboratórne monitorovanie najmenej dvakrát týždenne, ako aj starostlivé sledovanie koncentrácií aminoglykozidov v krvi.

Vzhľadom na možnosť narušenia nervovosvalového prenosu počas liečby aminoglykozidmi sa tieto lieky nemajú predpisovať pacientom s myasthenia gravis, počas a po podávaní myorelaxancií.

Vzhľadom na to, že farmakokinetika aminoglykozidov je premenlivá a terapeutické koncentrácie môžu byť prekročené, je potrebné počas liečby sledovať koncentrácie liečiva v krvi. Maximálne koncentrácie v krvi sa líšia medzi rôznych pacientov a závisí od distribučného objemu. Distribučný objem závisí od telesnej hmotnosti, objemu tekutiny a tukového tkaniva a od stavu pacienta. Distribučný objem je napríklad zvýšený u pacientov s rozsiahlymi popáleninami a ascitom a naopak znížený pri svalovej dystrofii.

Pre aminoglykozidy T1/2 z vnútorného ucha a obličiek môže dosiahnuť 350 hodín alebo viac. Stopové koncentrácie antibiotík v krvi sa stanovujú dva alebo viac týždňov po prerušení liečby. V tomto ohľade nie je možné vykonať opakovanú liečbu aminoglykozidmi v priebehu 2-4 týždňov po posledný termín liek tejto skupiny v dôsledku vysoká pravdepodobnosť vývoj vedľajších účinkov.

Moderné liečivá vyrábajú širokú škálu rôznych antibiotík. Niektoré z nich sa objavili na trhu relatívne nedávno, zatiaľ čo iné pracujú a zachraňujú ľudské životy už mnoho desaťročí po sebe.

Od roku 1943 sa lieky zo skupiny aminoglykozidov používajú v medicíne, mnohé z nich dnes nestratili svoj význam.

Všeobecný popis skupiny liekov

Aminoglykozidy sú triedou antibiotík, ktoré sa získavajú buď prirodzene z kvasinkových húb, alebo polosynteticky, pričom kombinujú prírodné zložky so zložkami chemickej výroby. Sú pomenované, pretože ich chemická štruktúra obsahuje aminosacharidy.

Teraz trieda aminoglykozidov zahŕňa asi tucet čisto prírodných antibiotík získaných z huby aktinomycét, ako aj niekoľko polosyntetických liečiv vyrobených z prírodných pomocou chemického zlepšenia.

Základ účinku na patogén pre všetky antibiotiká tejto skupiny je rovnaký – inhibujú syntézu proteínov v ribozómoch baktérií, čím znemožňujú existenciu bunky mikroorganizmu. Výsledkom je úplné zničenie mikróbov, to znamená baktericídny účinok.

V súčasnosti sú známe 4 generácie aminoglykozidov.

Prvý zahŕňa: Kanamycín, Monomycín, Streptomycín a Neomycín.
Druhú generáciu predstavuje len jeden liek – Gentamicín.
Tretia generácia zahŕňa: Tobramycín, Sizomycín, Netilmicín a Amikacín.
Štvrtá a najnovšia generácia obsahuje iba jeden Isepamycín.

Všetky aminoglykozidové antibiotiká majú širokú aktivitu proti patogénom. Vo väčšej miere ich vplyvom odumiera gramnegatívna flóra.

Zástupcovia tejto flóry, ktorí sú vysoko citliví na aminoglykozidy, sú uvedené nižšie:

V zozname možno pokračovať menej známymi a zriedkavejšie sa vyskytujúcimi Enterobacteriaceae, Proteus a mnohými ďalšími. Grampozitívne koky - stafylokoky a streptokoky - sú citlivé, ale v menšej miere.

Hlavné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti všetkých liekov v skupine aminoglykozidov sú podobné. Pri perorálnom podaní sa neabsorbujú a vytvárajú baktericídne koncentrácie iba v lúmene čreva. Vo väčšine prípadov sa používajú parenterálne.

Priemerná doba účinku liekov je asi 10-12 hodín, a preto sa musia užívať aspoň dvakrát denne.

Hlavné orgány a tkanivá, v ktorých sa vytvárajú najaktívnejšie koncentrácie liečiv, sú uvedené nižšie:

Aminoglykozidy sa v tele prakticky netransformujú a vylučujú sa v nezmenenej forme obličkami. V tomto prípade sa v moči zisťujú vysoké koncentrácie liekov. Aminoglykozidy prakticky nevstupujú do žlče, bronchiálnych sekrétov a mliečna žľaza. Nie sú tam vytvorené účinných dávkach liekov, a preto sa ich použitie pri bakteriálnych procesoch v týchto orgánoch javí ako nevhodné.

Vedľajšie účinky pri užívaní

Všetky antibiotiká tejto skupiny majú výrazný toxický účinok. Hlavné orgány ovplyvnené touto skupinou liekov sú uvedené nižšie:

Oddych nežiaduce udalosti menej výrazné. Oveľa menej pravdepodobné ako penicilíny môžu spôsobiť alergické reakcie. Všetky aminoglykozidové lieky prechádzajú cez placentu a môžu spôsobiť poškodenie vyvíjajúceho sa plodu vo forme nezvratnej hluchoty. Preto sa tieto lieky počas tehotenstva nepoužívajú. S dojčením je situácia rovnaká.

Aby nedošlo k rozvoju problémov s vit dôležité orgány baby, aminoglykozidy su pocas laktacie zakazane.

Aké lieky sa používajú najčastejšie?

Názvy najčastejšie používaných liekov a ich stručný popis sú uvedené nižšie.

kanamycín

Droga je prvej generácie a dodnes sa pravidelne používa.

Podáva sa buď intravenózne alebo do dutiny. Hlavné indikácie na použitie lieku sú nasledovné:

pľúcna tuberkulóza;

hnisavé komplikácie po operáciách;

pľúcny absces;

sepsa;

ťažká popáleninová infekcia.

Kvôli vysokej toxicite a prítomnosti viac kvalitné lieky, sa používa v obmedzenej miere. Priemerná jednorazová dávka 500 mg, denne 1,5 gramu. Frekvencia podávania je najmenej dvakrát.

Okrem poškodenia sluchových orgánov a obličiek môže negatívne ovplyvniť hematopoetický systém, čo spôsobí narušenie tvorby všetkých krviniek, ako aj gastrointestinálneho traktu. Absolútne kontraindikácie pre liek:

akákoľvek patológia sluchového nervu;

tehotenstvo;

závažná patológia obličiek;

neznášanlivosť účinnej látky.

Liečivo sa používa parenterálne a externe. Parenterálne použitie je obmedzené, pretože bol nahradený menej toxickým a účinnejším Amikacínom. Gentamicín v monoterapii sa nepoužíva.

V kombinácii s antibiotikami, ktoré ovplyvňujú grampozitívnu flóru, sa používa na liečbu zápalu pľúc a hnisavých procesov v pleurálnej dutine.

Okrem toho sa môže použiť na zápalové procesy obličiek a osteomyelitídu.

Liek sa podáva dospelému pacientovi v dennej dávke 240 mg. Požadovaná frekvencia použitia je najmenej trikrát, ale je prípustné podať celú dávku raz. Pri lokálnej aplikácii sa používa vo forme mastí a kvapiek na očnú liečbu a mastí na liečbu infikovaných rán.

Okrem kontraindikácií charakteristických pre kanamycín sa liek nemôže použiť na myasthenia gravis.

V starobe, u detí mladších ako jeden rok, najmä u predčasne narodených a u tehotných žien, je lepšie zdržať sa používania lieku, pretože účinok na obličky a sluch je u týchto kategórií ľudí obzvlášť negatívny.

Toto je najobľúbenejší liek zo skupiny aminoglykozidov. Jeho spektrum účinku je širšie vďaka účinku na grampozitívnu flóru.

Používa sa pri mnohých hnisavých infekciách, vrátane:

zápal pobrušnice;

meningitída;

sepsa;

endokarditída;

zápal pľúc;

pľúcny absces.

Pohodlné intravenózne dávkovanie vo forme jednej dávky denne (1,5 gramu) poskytuje trvalý 24-hodinový účinok. Možno použiť aj intramuskulárne.

V porovnaní s inými aminoglykozidovými liekmi má menej toxické vplyvy na tele. Neovplyvňuje krvný systém. Oveľa menej pravdepodobné, že spôsobí poškodenie sluchu a obličiek, procesy sú vo väčšine prípadov reverzibilné. Nepoužívajte počas tehotenstva alebo akejkoľvek patológie sluchového nervu.

Tobramycín je široko používaný iba v oftalmológii. Jeho systémové použitie je spojené s vysokými nákladmi na liek a nedostatkom výhod oproti amikacínu. U pacientov s cystickou fibrózou je však liekom voľby.

Isepamycín v súčasnosti prechádza registráciou iba v Rusku. Liek má trvalejší účinok proti Pseudomonas aeruginosa a pravdepodobne bude rezervným antibiotikom, ak sú iné lieky neúčinné.

Lieky aminoglykozidovej skupiny sú teda v modernej farmakológii široko zastúpené. Vďaka širokému spektru aktivity môžu byť užitočné pri ťažkých hnisavých procesoch v tele pacienta.

Drogy sú však toxické a ich nekontrolované používanie, najmä doma, je neprijateľné.

Aminoglykozidy predstavujú širokú skupinu antibiotík, ktoré sa používajú na etiotropnú terapiu (liečbu zameranú na zničenie patogénu) bakteriálnych infekcií spôsobených mikroorganizmami, ktoré sú na ne citlivé.

Aminoglykozidy sú dostatočné skoré druhy antibakteriálne lieky. Boli objavené v roku 1944 po objavení penicilínu.

Mechanizmus akcie

Táto skupina antibakteriálnych látok má baktericídny účinok. To znamená, že zlúčeniny vedú k smrti bakteriálnej bunky a nielen inhibujú jej rast a reprodukciu (bakteriostatický účinok). Mechanizmus baktericídneho účinku spočíva v tom, že po preniknutí do bunky sa aminoglykozidy ireverzibilne viažu na ribozomálnu podjednotku 30S (bunkové organely zodpovedné za syntézu proteínových zlúčenín). To vedie k narušeniu prenosu informácií z genetického materiálu (dochádza k prenosu RNA), syntéze proteínov nevyhnutných pre normálne fungovanie baktérie, s jej následnou smrťou. Taktiež tieto antibiotiká čiastočne potláčajú aktivitu ribozomálnej podjednotky 50S, čo ešte viac zhoršuje narušenie metabolických syntetických procesov v bakteriálna bunka.

Spektrum pôsobenia

Aminoglykozidy majú maximálny baktericídny účinok proti aeróbnym gramnegatívnym baktériám, medzi ktoré patria enteropatogénne coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa. Antibiotiká tejto skupiny sú neúčinné proti grampozitívnym streptokokom a stafylokokom. Vzhľadom na zvláštnosti spektra účinku sa aminoglykozidy používajú najmä na etiotropnú liečbu nozokomiálnych infekcií spôsobených patogénnou (chorobotvornou) a oportúnnou mikroflórou.

Zástupcovia skupiny antibiotík, aminoglykozidy streptomycín a kanamycín, pôsobia proti mykobaktériám, a preto sa používajú ako lieky druhej línie na etiotropnú liečbu tuberkulózy.

Hlavné indikácie

Medikamentóznou indikáciou na použitie aminoglykozidov je etiotropná liečba infekčných procesov rôznej lokalizácie v organizme spôsobených mikroorganizmami citlivými na tieto antibiotiká:

Antibiotiká zo skupiny aminoglykozidov sa môžu použiť aj na prevenciu infekčných komplikácií pred a po výkone chirurgické zákroky traumatické manipulácie vrátane terapeutických alebo diagnostických postupov.

Negatívne reakcie

Na rozdiel od iných skupín antibakteriálnych liekov sú aminoglykozidy dosť toxické zlúčeniny, preto na pozadí ich systémového použitia nemožno vylúčiť vývoj negatívnych patologických účinkov z rôznych systémov tela:

Tiež zriedkavo sa môže vyvinúť lokálna negatívna patologická reakcia pri intravenóznom podaní roztoku pre parenterálne použitie vo forme flebitídy (zápal žilovej steny). Aby sa minimalizoval vývoj negatívnych vedľajších účinkov, mali by sa používať aminoglykozidy s prihliadnutím na zásady racionálnej antibiotickej liečby.

Správna aplikácia

Aminoglykozidy sú dosť toxické antibakteriálne látky, preto sa musia používať s prihliadnutím na niekoľko vlastností, medzi ktoré patria:

Aminoglykozidy sú pre svoju pomerne vysokú toxicitu antibiotikami druhej línie, používajú sa len na prísne indikácie. Tieto antibiotiká zahŕňajú neomycín, streptomycín, tobramycín, kanamycín a gentamicín.

Skupina aminoglykozidy kombinuje lieky, ktoré sú príbuzné chemickou štruktúrou, antimikrobiálnym spektrom a farmakokinetickými vlastnosťami. Všeobecný názov „aminoglykozidy“ je spôsobený prítomnosťou aminocukrov v ich molekule spojených glykozidickou väzbou. Aminoglykozidy vyznačuje sa širokým spektrom antibakteriálneho účinku, najmä proti stafylokokom a gramnegatívnej flóre.

Zlatý klinec aminoglykozidy 1., 2. a 3. generácie. Aminoglykozidy 1. generácie zahŕňajú streptomycín, neomycín, monomycín, kanamycín. Zavedenie gentamicínu (2. generácie) do praxe je spojené so vznikom rezistentných kmeňov mikroorganizmov na aminoglykozidy 1. generácie resp. vysoká aktivita tohto lieku vo vzťahu k Pseudomonas aeruginosa.

Aminoglykozidy 3. generácia (tobramycín, sisomycín, amikacín, dideoxykanamycín B, netilmicín atď.) vznikli v čase, keď boli objavené molekulárne mechanizmy rezistencie, objavené a izolované špecifické enzýmy, ktoré tieto antibiotiká inaktivujú. Aminoglykozidy 2. a 3. generácie sa vyznačujú vyššou antibakteriálnou aktivitou a širším spektrom antimikrobiálne pôsobenie; postupne nahrádzajú lieky 1. generácie z ich tradičných oblastí použitia.

V poradí klesajúcej sily antimikrobiálneho účinku sú aminoglykozidy usporiadané v nasledujúcom poradí: netilmicín > sisomicín > gentamicín > tobramycín > neomycín > kanamycín > monomycín.

Odolný voči aminoglykozidy v klinických kmeňoch mikroorganizmov dochádza k čiastočnému kríženiu. Kmene stafylokokov a gramnegatívne mikroorganizmy rezistentné na streptomycín sú vo väčšine prípadov citlivé na všetky ostatné aminoglykozidy. Patogény rezistentné na kanamycín sú najčastejšie rezistentné na monomycín, ale mnohé sú citlivé na neomycín. Mikroorganizmy rezistentné na aminoglykozidy 1. generácie sú citlivé na gentamicín a iné nové aminoglykozidy. Kmene rezistentné na gentamicín sú však vo väčšine prípadov odolné voči liekom 1. generácie. Aminoglykozidy 3. generácie aktívne pôsobia na mikroorganizmy rezistentné na gentamicín.

Pre všetkých aminoglykozidy charakterizované selektívnym neuro- a nefrotoxickým účinkom, ktorý určuje potrebu jasného zdôvodnenia indikácií na ich použitie a starostlivého sledovania ich koncentrácie v krvi, funkcie obličiek a odoberanie audiogramu aspoň raz týždenne. Podľa stupňa zníženia celkovej toxicity možno liečivá zoradiť nasledovne: sisomicín > gentamicín > tobramycín > netilmicín > neomycín > streptomycín > monomycín > kanamycín.

STREPTOMYCIN inhibuje rast Brucella, Mycobacteria, Salmonella, Shigella, H.influenzae, Staphylococcus, Y.pestis, Klebsiella a iných gramnegatívnych baktérií. Antibiotikum nemá žiadny účinok na anaeróby, takmer všetky huby, prvoky, rickettsie a vírusy. Pôsobí nielen proti množeniu, ale aj patogénom v kľudovom štádiu (na rozdiel od penicilínu). Aby sa antimikrobiálny účinok streptomycínu prejavil, je potrebný aktívny metabolizmus v bakteriálnej bunke. Liečivo pôsobí na mikroorganizmy umiestnené iba mimo buniek tela. V lekárskej praxi sa najčastejšie používajú síranová soľ, kryštalický komplex chloridu vápenatého a dihydrostreptomycínsulfátová soľ.

Komplex chloridu vápenatého sa podáva do miechového kanála, zvyšné lieky sa podávajú parenterálne. Streptomycín získal najrozšírenejšie použitie nielen vo ftizeológii, ale aj v lekárskej praxi terapeutické oddelenia. Liek sa neužíva perorálne, pretože sa zle absorbuje z gastrointestinálneho traktu.

V porovnaní s penicilínom sa streptomycín pri intramuskulárnom podaní absorbuje pomalšie a jeho terapeutická koncentrácia v krvi sa udržiava 8 a viac hodín. Antibiotikum sa vstrekuje pomaly do žily kvapkaním, pretože keď sa v krvi vytvorí veľmi vysoká koncentrácia, môžu sa vyskytnúť toxické reakcie. Streptomycín preniká do pleurálnej dutiny (až 50%), do peritoneálnej tekutiny (50-100% hladiny v krvi), do obličiek, srdca, pľúc, pečene (koncentrácia 2-krát vyššia ako v krvi), do žlče pečeňových kanálikov. V prípade dysfunkcie pečene sa malé množstvo lieku dostáva do žlče a v prípade cholecystitídy - 70-80% jeho hladiny v krvi. Streptomycín sa rýchlo vylučuje z tela, ale po opakovanom podaní veľké dávky aj pri normálnej funkcii obličiek je zaznamenaná akumulácia lieku. Hlavné množstvo (60 %) sa vylučuje obličkami v priebehu 12-24 hodín glomerulárnou filtráciou. Priemerný deficit vylučovania (pri normálnej vylučovacej funkcii obličiek) je 20 – 30 %. Nedetekujú sa však produkty inaktivácie a metabolizmu liečiva, čo svedčí o ukladaní antibiotika v rôzne orgány. Ide najmä o informácie o akumulácii streptomycínu v perilymfe. Pri opakovanom podaní sa 2 % dávky lieku vylúčia stolicou. Ak je poškodená funkcia obličiek, vylučovanie streptomycínu sa prudko spomalí. U pacientov s anúriou je T1/2 za týchto podmienok dokonca podávaný malé dávky antibiotiká môžu spôsobiť závažné neuro- a nefrotoxické reakcie. Keďže streptomycín, podobne ako iné aminoglykozidy, je distribuovaný hlavne v extracelulárnej tekutine, je potrebné vziať do úvahy akumuláciu liečiva u pacientov s edémom; febrilní a anemickí pacienti majú kratší T1/2 Vek a pohlavie pacienta ovplyvňujú aj farmakokinetiku lieku. Vážnym problémom terapie streptomycínom je rýchly vznik rezistentnej mikroflóry, a preto je v lekárskej praxi prakticky nahradená inými, účinnejšími antibiotikami a stratila svoj význam.

Streptomycín sa používa predovšetkým pri liečbe tuberkulózy a infekcií spôsobených patogénmi citlivými na streptomycín. V kombinácii s benzylpenicilínom alebo ampicilínom sa streptomycín používa pri liečbe septickej endokarditídy spôsobenej S. viridans alebo S. faecalis. Antibiotikum sa má predpisovať opatrne pri funkčných poruchách sluchového a vestibulárneho aparátu a pri poruche vylučovacej funkcie obličiek. Je potrebné starostlivé sledovanie funkcie VIII páru hlavových nervov, stavu vylučovacej funkcie obličiek a hematologických parametrov. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nemá denná dávka lieku prekročiť 0,5 g, keď je klírens endogénneho kreatinínu 50-60 ml/min, a 0,4 g, keď glomerulárna filtrácia klesne na 40 ml/min.

GENTAMICIN(garamycín) má široké spektrum antimikrobiálnej aktivity. Charakter účinku je podobný aminoglykozidom 1. generácie, ale jeho účinnosť proti stafylokokom, brucelám a iným mikroorganizmom je vyššia. Na rozdiel od aminoglykozidov 1. generácie gentamicín aktívne pôsobí na Pseudomonas aeruginosa. Existuje rozdiel v koncentráciách gentamicínu, ktoré pôsobia bakteriostaticky a baktericídne, ale nie je taký veľký: pri dávkach blízkych maximálnym hodnotám je možný baktericídny účinok, čo dáva dôvod použiť ho pri sepse v tenznej fáze a katabolickom fázy ako jedno z hlavných antibiotík. Nemá žiadny vplyv na streptokoky a enterokoky.

Podľa hlavných farmakokinetických parametrov sa gentamicín len málo líši od aminoglykozidov 1. generácie. Jeho terapeutická koncentrácia v krvi (5-8 μg/ml) sa udržiava počas 6-8 hodín Pri opakovaných injekciách po 8 hodinách existuje tendencia ku kumulácii antibiotika, ktorá sa zvyšuje pri zlyhaní obličiek. Distribúcia gentamicínu medzi orgány a tkanivá podlieha významným individuálnym výkyvom a závisí od veľkosti podanej dávky a od iných faktorov. Je charakteristické, že 20-50% gentamicínu normálne preniká cez hematoencefalickú bariéru, ako aj do kostí, spúta a tkanív. prostaty, kde sa koncentrácia liečiva rovná jeho hladine v krvi. Prechádza cez placentu a jeho koncentrácia vo fetálnom sére je 50 – 100 % obsahu liečiva v krvi matky. V bronchiálnych sekrétoch sa hromadí až 25-50 % sérovej koncentrácie; v tomto prípade sa akumulácia vyskytuje pomaly a eliminácia z bronchiálneho stromu nastáva rýchlo. Gentamicín sa v tele nemetabolizuje a vylučuje sa obličkami glomerulárnou filtráciou v priebehu 24 hodín. 40 – 100 % dennej dávky sa vylúči močom. Antibiotikum sa vylučuje v malom množstve žlčou. Pri deštruktívnej pneumónii dávka lieku dosahuje 2,4-3,2 mg / kg denne alebo viac (do 5 mg / kg). Zvýšenie dávky má byť sprevádzané monitorovaním koncentrácie gentamicínu v krvi a funkciou obličiek a opakovanými audiometrickými štúdiami. Neodporúča sa užívať liek dlhšie ako 10-14 dní bez starostlivého sledovania vedľajších účinkov. Terapeutická koncentrácia gentamicínu v krvi je 5-12 mcg/ml.

Gentamicín je indikovaný pri sepse spôsobenej rezistentnými kmeňmi stafylokokov, Pseudomonas aeruginosa, Proteus group alebo kombináciou týchto patogénov. Jeho toxicita je relatívne nízka. Treba však pamätať na to, že gentamicín je „rezervné“ antibiotikum a jeho predpisovanie bez prísnych indikácií môže následne viesť k „bezmocnosti lekára zoči-voči infekčnému agens“. Ďalšími indikáciami sú infekcie dýchacích ciest, chirurgické ochorenia, meningitída, kožné ochorenia atď. Predpisuje sa len pri ťažkých infekčných ochoreniach spôsobených najmä zmiešanou mikroflórou až do stanovenia antibiogramu patogénov.

TOBRAMYCIN(obracín, tobramycetín, nebcín, obramycín) má spektrum antimikrobiálneho účinku podobné gentamicínu. Vo vzťahu k P. aeruginosa je tobramycín 2- až 4-krát účinnejší ako gentamicín, ale je horší ako účinok proti stafylokokom, Klebsielle, zúbkovaniu a Proteus.

Tobramycín sa neviaže na sérové proteíny. Podľa základných farmakokinetických charakteristík je podobný gentamicínu. Pri intramuskulárnom podaní sa dobre vstrebáva. Maximálna koncentrácia tobramycínu v krvi sa zaznamená po 30 minútach - 1 hodine a je 2,5-2,7 μg/ml (pri podanej dávke 50 a 75 mg). T1/2 - 2-2,5 hodiny Pri opakovanom podávaní lieku po 8 hodinách v dávkach 25 a 50 mg alebo 100 mg po 12 hodinách sa jeho akumulácia v tele nepozoruje. Podáva sa dávka 2 až 4-5 mg/kg 3-4 krát denne počas 7-10 dní.

Keď sa tobramycín podáva intravenózne, jeho T1/2 je 1,6 hodiny, maximálna koncentrácia nie je vyššia ako 12 μg/ml. 100 mg liečiva sa podáva intravenózne počas jednej hodiny a jeho koncentrácia v krvi dosahuje 5 mcg / ml. 2 hodiny po ukončení infúzie sa koncentrácia zníži na 3,6 μg/ml.

Ak je poškodená funkcia obličiek, vylučovanie lieku sa spomaľuje a jeho koncentrácia v krvi sa zvyšuje. Pri klírense kreatinínu menej ako 2 ml/min môže byť T1/2 56 hodín, pri 5-10 ml/min - 20-36 hodín Tobramycín dobre preniká do väčšiny tkanív; najväčšie množstvo sa nachádza v obličkách, najmenšie v mozgovom tkanive. U pacientov s cystickou fibrózou dosahuje jeho koncentrácia 5-10 mcg/ml. 90% liečiva v biologicky aktívnej forme sa vylučuje obličkami denne. Pri perorálnom podaní sa neabsorbuje. Pri hemodialýze, ktorá sa u pacientov pravidelne vykonáva, sa koncentrácia antibiotika v krvi zníži v priemere o 50 %. Terapeuticky bezpečná koncentrácia liečiva v krvi je 5-12 mcg/ml.

Indikácie pre použitie tobramycínu sú rovnaké ako pre gentamicín. Antibiotikum sa používa ako rezervný liek pri liečbe infekcií spôsobených rezistentnými kmeňmi P. aeruginosa. V ťažkých prípadoch infekčný proces a potrebe okamžitej chemoterapeutickej intervencie možno predpísať tobramycín v kombinácii s beta-laktámovými antibiotikami až do stanovenia bakteriologickej diagnózy a stanovenia antibiogramu patogénu.

SISOMYCIN(sisomycín sulfát sa používa v lekárskej praxi) je podobný vo farmakodynamických vlastnostiach ako gentamicín, ale prevyšuje ho v aktivite pri pôsobení na kmene Proteus, najmä na indol-negatívne, ako aj na Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella a Enterobacter.

Pri perorálnom podaní sa sisomycín viaže na sérové proteíny z 25 %; Po intramuskulárnom podaní sa rýchlo dostáva do krvi, to maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne po 30 minútach. T1/2 je 2-2,5 hodiny Jednorazová dávka 1 mg/kg vytvorí maximálnu koncentráciu v krvi 5 mcg/ml, dávka 2 mg/kg – 8 mcg/ml. Denná dávka sisomycínu je rozdelená na 2 dávky, v závažných prípadoch - na 3-4 dávky. Koncentrácia sisomycínu v krvi pomaly klesá - počas 8 hodín pri rýchlom intravenóznom podaní lieku v dávke 1 mg / kg dosiahne jeho maximálna koncentrácia v krvi 5,8 mcg / ml. V závažných prípadoch sa v prvých 2-3 dňoch predpisuje maximálna dávka lieku, potom sa zníži a prejde na intramuskulárne podanie. Sisomycín sa v tele nehromadí. Ak je poškodená funkcia obličiek, je potrebná úprava dávky. Podľa povahy distribúcie v tkanivách a prostrediach tela je liek blízky gentamicínu. Nepreniká dobre do BBB. Z tela sa vylučuje v nezmenenej forme obličkami (80 – 84 %).

Indikácie pre použitie sisomycínu sú rovnaké ako pre gentamicín. Predpisuje sa aj na liečbu hnisavých septických stavov u pacientov s leukémiou, zhubné novotvary ktoré vznikli pri cytostatickej liečbe – pri užívaní imunosupresív.

AMICACIN(amikin, biklin) má široké spektrum účinku, podobne ako iné nové aminoglykozidy, ale neovplyvňuje väčšinu anaeróbov. Je účinnejší ako gentamicín a iné aminoglykozidy proti Klebsielle a Providencii. Kmene gramnegatívnych baktérií rezistentné na gentamicín a tobramycín, vrátane P. aeruginosae, sú citlivé na amikacín.

Pri perorálnom podaní sa amikacín neabsorbuje z gastrointestinálneho traktu, ak sa podáva intramuskulárne, absorbuje sa pomalšie ako gentamicín. Maximálne koncentrácie v krvi sa pozorujú po 1 hodine pri podávaných dávkach 0,5 a 0,25 g a sú 20 a 11,3 μg/ml. Denná dávka 15 mg/kg sa rozdelí na 2-3 dávky. T1/2 - 2-2,4 hodiny Predpísať 7,5 mg/kg každých 12 hodín alebo 5 mg/kg každých 8 hodín. preniká do pleurálnej tekutiny. Trvanie liečby je 7-10 dní, v prípade potreby aj dlhšie. Pri intravenóznom podaní je maximálna denná dávka 15 mg/kg. Bezpečná terapeutická koncentrácia v krvi je 15-25 mcg/ml.

Amikacín je indikovaný na ťažké infekčné ochorenia spôsobené prevažne gramnegatívnymi baktériami. Vysoká citlivosť väčšiny patogénov na amikacín hnisavá infekcia umožňuje použiť liek pred izoláciou patogénu a stanovením jeho citlivosti na liek. Antibiotikum je účinné proti infekciám spôsobeným kmeňmi gramnegatívnych baktérií rezistentnými na gentamicín a tobramycín. Amikacín sa odporúča predpísať ako prostriedok počiatočnej terapie pri podozrení na zmiešanú infekciu spôsobenú stafylokokmi a gramnegatívnymi baktériami, ako aj pri stafylokoková infekcia v prípade neznášanlivosti iných antibiotík.

NETILMICIN(netillín) má antimikrobiálne spektrum účinku podobné sisomycínu, amikacínu a gentamicínu. Existujú prípady, keď patogény rezistentné na amikacín boli citlivé na netilmicín. Netilmicín je účinný hlavne proti patogénom, ktoré inaktivujú aminoglykozidy fosforyláciou alebo adenyláciou. Výhodou oproti iným aminoglykozidom je nižšia oto- a nefrotoxicita liečiva.

Netilmicín sa podáva len parenterálne. Pri porovnaní s inými aminoglykozidmi z hľadiska hlavných parametrov nie sú odhalené žiadne významné rozdiely dávky na liečbu infekcií močových ciest, a pre systémové ochorenia- vyšší. Ak je telesná hmotnosť pacienta 40-60 kg, podáva sa 100 mg každých 12 hodín. Koncentrácia liečiva v krvnom sére by nemala byť vyššia ako 16 mcg/ml. Netilmicín sa v tele nemetabolizuje. Vylučuje sa primárne glomerulárnou filtráciou. Po opakovanom podaní sa množstvo netilmicínu vylúčeného močom blíži dennej podávanej dávke liečiva. Po podaní lieku sa v moči zisťujú malé množstvá počas týždňa. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je koncentrácia netilmicínu v moči znížená. Konštanta rýchlosti eliminácie koreluje s klírensom endogénneho kreatinínu, T1/2 v sére - s koncentráciou sérového kreatinínu.

Distribúcia netilmicínu v tkanivách a tekutinách v tele je podobná distribúcii aminoglykozidov 3. generácie. Bezpečná koncentrácia liečiva v krvi je 5-12 mcg/ml.

Indikácie na použitie netilmicínu sú veľmi široké:

na bakteriémiu a septikémiu, vrátane neonatálnej sepsy, infekcií urogenitálneho traktu, ťažkých infekcií dýchacích ciest, kože a väziva, osteomyelitídy, ranných, predoperačných a intraperitoneálnych infekcií, infekčných ochorení gastrointestinálneho traktu;
na liečbu podozrenia na infekciu spôsobenú gramnegatívnymi mikróbmi;
v prípadoch, keď je patogén neznámy, je lepšie podávať netilmicín v kombinácii s penicilínmi alebo cefalosporínmi, kým sa nezískajú výsledky bakteriologickej štúdie;
u novorodencov so závažnou stafylokokovou (sepsa alebo pneumónia) infekciou sa odporúča podávať netilmicín s penicilínom;
v prítomnosti rizikových faktorov u chirurgických pacientov na prevenciu pooperačnej infekcie.

Kontraindikácie použitia netilmicínu sú rovnaké ako u celej skupiny aminoglykozidy. Netilmicín by sa nemal predpisovať (alebo by sa mal predpisovať s veľkou opatrnosťou) súčasne s liekmi, ktoré majú konkurenčný účinok a zvyšujú ho. toxické vlastnosti: polymyxín B, kolistín, cefaloridín a cefalotín, vankomycín a všetky aminoglykozidy, kyselina etakrynová a furosemid, neuromuskulárne blokátory, anestetiká a pri masívnych transfúziách citrátovej krvi s látkami podobnými kurare. Účinok netilmicínu na tehotné ženy sa neskúmal.