Aminoglikozidų grupės antibiotikai tabletėse. Antibakteriniai aminoglikozidų grupės vaistai: veikimo ir taikymo ypatybės. Kokie vaistai vartojami dažniausiai?

Aminoglikozidai – tai plati antibiotikų grupė, naudojama jiems jautrių mikroorganizmų sukeltų bakterinių infekcijų etiotropiniam gydymui (gydymui, kuriuo siekiama sunaikinti patogeną).

Aminoglikozidų pakanka ankstyvos rūšys antibakterinis vaistai. Jie buvo atrasti 1944 m., kai buvo atrastas penicilinas.

Veiksmo mechanizmas

Šios grupės antibakteriniai vaistai turi baktericidinį poveikį. Tai reiškia, kad junginiai sukelia bakterijos ląstelės mirtį, o ne tik slopina jos augimą ir dauginimąsi (bakteriostatinis poveikis). Baktericidinio poveikio mechanizmas yra tas, kad patekę į ląstelę aminoglikozidai negrįžtamai prisijungia prie 30S ribosomų subvieneto (ląstelių organelių, atsakingų už baltymų junginių sintezę). Dėl to sutrinka informacijos perdavimas iš genetinės medžiagos (vyksta per perdavimo RNR), normaliam bakterijų funkcionavimui reikalingų baltymų sintezė, o vėliau miršta. Taip pat šie antibiotikai iš dalies slopina 50S ribosomų subvieneto aktyvumą, o tai dar labiau apsunkina medžiagų apykaitos sintetinių procesų sutrikimą bakterijų ląstelėje.

Veiksmų spektras

Aminoglikozidai turi maksimalų baktericidinį poveikį prieš aerobines gramneigiamas bakterijas, tarp kurių yra enteropatogeninės Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa. Šios grupės antibiotikai yra neaktyvūs prieš gramteigiamus streptokokus ir stafilokokus. Dėl veikimo spektro ypatumų aminoglikozidai daugiausia naudojami patogeninės (ligą sukeliančios) ir oportunistinės mikrofloros sukeltų hospitalinių infekcijų etiotropiniam gydymui.

Antibiotikų grupės atstovai aminoglikozidai streptomicinas ir kanamicinas yra aktyvūs prieš mikobakterijas, todėl naudojami kaip antros eilės vaistai tuberkuliozės etiotropiniam gydymui.

Pagrindinės indikacijos

Medicininė aminoglikozidų vartojimo indikacija yra etiotropinė terapijaįvairios lokalizacijos organizme infekciniai procesai, kuriuos sukelia šiems antibiotikams jautrūs mikroorganizmai:

Taip pat aminoglikozidų grupės antibiotikai gali būti naudojami infekcinių komplikacijų prevencijai prieš ir po chirurginių intervencijų, trauminių procedūrų, įskaitant gydomąsias ar diagnostines procedūras.

Neigiamos reakcijos

Skirtingai nuo kitų antibakterinių vaistų grupių, aminoglikozidai yra gana toksiški junginiai, todėl, atsižvelgiant į jų sisteminį vartojimą, negalima atmesti neigiamo patologinio poveikio iš įvairių organizmo sistemų:

Be to, retai gali išsivystyti vietinė neigiama patologinė reakcija, kai į veną suleidžiamas parenterinis tirpalas flebito (venos sienelės uždegimo) forma. Siekiant sumažinti neigiamo šalutinio poveikio vystymąsi, aminoglikozidai turėtų būti naudojami atsižvelgiant į racionalaus antibiotikų terapijos principus.

Teisingas pritaikymas

Aminoglikozidai yra gana toksiški antibakterinis agentas, todėl juos reikia naudoti atsižvelgiant į keletą savybių, tarp kurių yra:

Dėl gana didelio toksiškumo aminoglikozidai yra antros eilės antibiotikai, jie naudojami tik pagal griežtas indikacijas. Šie antibiotikai yra neomicinas, streptomicinas, tobramicinas, kanamicinas ir gentamicinas.

Aminoglikozidai yra viena iš pirmųjų antibiotikų klasių. Pirmasis aminoglikozidas streptomicinas buvo gautas 1944 m. Šiuo metu išskiriamos trys aminoglikozidų kartos.

Aminoglikozidų klasifikacija

Pagrindai klinikinė reikšmė aminoglikozidai vartojami gydant aerobinių gramneigiamų patogenų sukeltas hospitalines infekcijas, taip pat infekcinį endokarditą. Streptomicinas ir kanamicinas naudojami tuberkuliozei gydyti. Neomicinas, kaip toksiškiausias tarp aminoglikozidų, vartojamas tik per burną ir lokaliai.

Aminoglikozidai gali sukelti nefrotoksiškumą, ototoksiškumą ir gali sukelti nervų ir raumenų blokadą. Tačiau, atsižvelgiant į rizikos veiksnius, vienkartinis visos paros dozės vartojimas, trumpi gydymo kursai ir TDM gali sumažinti NRV sunkumą.

Veiksmo mechanizmas

Aminoglikozidai turi baktericidinį poveikį, kuris yra susijęs su ribosomų baltymų sintezės sutrikimu. Aminoglikozidų antibakterinio aktyvumo laipsnis priklauso nuo jų didžiausios (pikiausios) koncentracijos kraujo serume. Vartojant kartu su penicilinais ar cefalosporinais, pastebimas sinergizmas prieš kai kuriuos gramneigiamus ir gramteigiamus aerobinius mikroorganizmus.

Veiklos spektras

Dėl aminoglikozidų II ir III karta pasižymi nuo dozės priklausomu baktericidiniu aktyvumu prieš gramneigiamus šeimos mikroorganizmus Enterobakterijos (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. ir kt.), taip pat nefermentuojančios gramneigiamos lazdelės ( P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Aminoglikozidai yra aktyvūs prieš stafilokokus, išskyrus MRSA. Streptomicinas ir kanamicinas veikia M. tuberculosis, o amikacinas yra aktyvesnis prieš M.avium ir kitos netipinės mikobakterijos. Streptomicinas ir gentamicinas veikia enterokokus. Streptomicinas yra aktyvus prieš maro, tuliaremijos ir bruceliozės sukėlėjus.

Aminoglikozidai yra neaktyvūs S. pneumoniae, S. maltophilia, B.cepacia, anaerobai ( Bacteroides spp., Clostridium spp. ir pan.). Be to, pasipriešinimas S. pneumoniae, S. maltophilia Ir B.cepacia aminoglikozidai gali būti naudojami identifikuojant šiuos mikroorganizmus.

Nors aminoglikozidai in vitro aktyvus prieš Haemophilus influenzae, Shigella, Salmonella, Legionella klinikinis efektyvumas gydant šių patogenų sukeltas infekcijas, nenustatytas.

Farmakokinetika

Vartojant per burną, aminoglikozidai praktiškai nepasisavinami, todėl vartojami parenteraliai (išskyrus neomiciną). Suleidus į raumenis, jie greitai ir visiškai absorbuojami. Didžiausia koncentracija susidaro praėjus 30 minučių po IV infuzijos pabaigos ir 0,5–1,5 valandos po injekcijos į raumenis.

Didžiausia aminoglikozidų koncentracija pacientams skiriasi, nes priklauso nuo pasiskirstymo tūrio. Pasiskirstymo tūris savo ruožtu priklauso nuo kūno svorio, skysčių ir riebalinio audinio tūrio bei paciento būklės. Pavyzdžiui, pacientams, kuriems yra dideli nudegimai ar ascitas, padidėja aminoglikozidų pasiskirstymo tūris. Priešingai, esant dehidratacijai ar raumenų distrofijai, jis mažėja.

Aminoglikozidai pasiskirsto tarpląsteliniame skystyje, įskaitant serumą, absceso eksudatą, ascitinį, perikardo, pleuros, sinovinį, limfinį ir pilvaplėvės skystį. Gali sukurti didelę koncentraciją organuose, kuriuose yra geras aprūpinimas krauju: kepenyse, plaučiuose, inkstuose (kur jie kaupiasi žievė). Mažos koncentracijos stebimos skrepliuose, bronchų sekrete, tulžyje ir motinos piene. Aminoglikozidai prastai kerta BBB. Dėl uždegimo smegenų dangalai pralaidumas šiek tiek padidėja. Naujagimiams CSF koncentracija būna didesnė nei suaugusiųjų.

Aminoglikozidai nemetabolizuojami ir nepakitę išsiskiria per inkstus per glomerulų filtraciją, todėl šlapime susidaro didelė koncentracija. Išsiskyrimo greitis priklauso nuo paciento amžiaus, inkstų funkcijos ir gretutinės patologijos. Sergantiems karščiavimu jis gali padidėti esant susilpnėjusiai inkstų funkcijai, labai sulėtėja. Vyresnio amžiaus žmonėms išsiskyrimas taip pat gali sulėtėti dėl sumažėjusios glomerulų filtracijos. Visų aminoglikozidų pusinės eliminacijos laikas suaugusiems, kurių inkstų funkcija normali, yra 2-4 valandos, naujagimiams - 5-8 valandos, vaikams - 2,5-4 valandos Esant inkstų nepakankamumui, pusinės eliminacijos laikas gali padidėti iki 70 valandų arba daugiau.

Nepageidaujamos reakcijos

Inkstai: Nefrotoksinis poveikis gali būti padidėjęs troškulys, reikšmingas šlapimo išskyrimo padidėjimas arba sumažėjimas, sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis ir padidėjęs kreatinino kiekis serume. Rizikos veiksniai: pradinis inkstų funkcijos sutrikimas, vyresnio amžiaus, didelės dozės, ilgi gydymo kursai, kartu vartojami kiti nefrotoksiniai vaistai (amfotericinas B, polimiksinas B, vankomicinas, kilpiniai diuretikai, ciklosporinas). Kontrolės priemonės: pakartotiniai klinikiniai šlapimo tyrimai, kreatinino koncentracijos serume nustatymas ir glomerulų filtracijos skaičiavimas kas 3 dienas (jei šis rodiklis sumažėja 50 proc., aminoglikozido vartojimą reikia nutraukti).

Ototoksiškumas: susilpnėjusi klausa, triukšmas, spengimas arba „pilnumo“ jausmas ausyse. Rizikos veiksniai: vyresnis amžius, esantis klausos sutrikimas, didelės dozės, ilgi gydymo kursai, kartu vartojami kiti ototoksiniai vaistai. Prevencinės priemonės: kontrolė klausos funkcija, įskaitant audiometriją.

Vestibulotoksiškumas: judesių koordinacijos sutrikimas, galvos svaigimas. Rizikos veiksniai: senatvė, pagrindiniai vestibuliariniai sutrikimai, didelės dozės, ilgi gydymo kursai. Prevencinės priemonės: vestibuliarinio aparato funkcijos stebėjimas, įskaitant specialius tyrimus.

Neuroraumeninė blokada: kvėpavimo slopinimas iki visiško paralyžiaus kvėpavimo raumenys. Rizikos veiksniai: pagrindinės neurologinės ligos (parkinsonizmas, myasthenia gravis), kartu vartojami raumenų relaksantai, sutrikusi inkstų funkcija. Pagalba: intraveninis kalcio chlorido arba anticholinesterazės vaistų vartojimas.

Nervų sistema: galvos skausmas, bendras silpnumas, mieguistumas, raumenų trūkčiojimas, parestezija, traukuliai; Vartojant streptomiciną, veide ir burnos ertmėje gali atsirasti deginimo pojūtis, tirpimas ar parestezija.

Alerginės reakcijos(bėrimas ir kt.) yra reti.

Vietinės reakcijos(flebitas sušvirkštus į veną) yra reti.

Indikacijos

Empirinė terapija(daugeliu atvejų skiriama kartu su β-laktamais, glikopeptidais arba antianaerobiniais vaistais, priklausomai nuo įtariamo patogeno):

Vietinė terapija:

Specifinė terapija:

Antibiotikų profilaktika:

Žarnyno nukenksminimas prieš planinę storosios žarnos operaciją (neomicinas arba kanamicinas kartu su eritromicinu).

Aminoglikozidai neturėtų būti naudojami bendruomenėje įgytai pneumonijai gydyti nei ambulatoriškai, nei stacionare. Taip yra dėl šios grupės antibiotikų aktyvumo stokos prieš pagrindinį sukėlėją – pneumokoką. Gydant hospitalinę pneumoniją, aminoglikozidai skiriami parenteraliai. Dėl nenuspėjamos farmakokinetikos, endotrachėjinis aminoglikozidų skyrimas nepadidina klinikinio veiksmingumo.

Klaidinga aminoglikozidus skirti šigeliozei ir salmoneliozei gydyti (tiek per burną, tiek parenteraliniu būdu), nes jie kliniškai neveiksmingi prieš patogenus, lokalizuotus tarpląstelėje.

Aminoglikozidai neturėtų būti naudojami nekomplikuotoms UTI infekcijoms gydyti, nebent sukėlėjas yra atsparus kitiems, mažiau toksiškiems antibiotikams.

Aminoglikozidai taip pat neturėtų būti naudojami vietiniam vartojimui gydant odos infekcijas, nes greitai susidaro atsparumas mikroorganizmams.

Reikėtų vengti aminoglikozidų naudoti pratekamajam drenažui ir pilvo ertmės drėkinimui dėl jų didelio toksiškumo.

Aminoglikozidų dozavimo taisyklės

Suaugusiems pacientams gali būti naudojami du aminoglikozidų vartojimo būdai: tradicinis, kai jie skiriami 2–3 kartus per dieną (pavyzdžiui, streptomicinas, kanamicinas ir amikacinas – 2 kartus; gentamicinas, tobramicinas ir netilmicinas – 2–3 kartus), ir vienkartinė visos paros dozės dozė.

Vienkartinis visos aminoglikozido paros dozės vartojimas leidžia optimizuoti gydymą šios grupės vaistais. Daugybė klinikinių tyrimų parodė, kad gydymo veiksmingumas vienkartiniu aminoglikozidų skyrimu yra toks pat kaip ir tradicinis, o nefrotoksiškumas yra ne toks ryškus. Be to, vartojant vieną paros dozę, sumažėja ekonominės išlaidos. Tačiau šis aminoglikozidų režimas neturėtų būti naudojamas infekciniam endokarditui gydyti.

Aminoglikozidų dozės pasirinkimą įtakoja tokie veiksniai kaip paciento kūno svoris, infekcijos vieta ir sunkumas bei inkstų funkcija.

Vartojant parenteraliniu būdu, visų aminoglikozidų dozės turi būti skaičiuojamos kilogramui kūno svorio. Atsižvelgiant į tai, kad aminoglikozidai blogai pasiskirsto riebaliniame audinyje, pacientams, kurių kūno svoris didesnis nei 25 % idealaus, reikia koreguoti dozę. Tokiu atveju paros dozė, apskaičiuota pagal faktinį kūno svorį, turėtų būti empiriškai sumažinta 25%. Tuo pačiu metu nusilpusiems pacientams dozė padidinama 25%.

Sergant meningitu, sepsiu, pneumonija ir kitomis sunkiomis infekcijomis, skiriamos didžiausios aminoglikozidų dozės, skiriamos minimalios arba vidutinės dozės. Didžiausios dozės neturėtų būti skiriamas vyresnio amžiaus žmonėms.

Padidėjusi nervų ir raumenų blokada su vienu metu naudoti inhaliaciniai anestetikai, opioidiniai analgetikai, magnio sulfatas ir perpylimai dideli kiekiai kraujas su citrato konservantais.

Indometacinas, fenilbutazonas ir kiti NVNU, kurie sutrikdo inkstų kraujotaką, gali sulėtinti aminoglikozidų šalinimo greitį.

Informacija apie pacientą

Gydant aminoglikozidais, būtina atkreipti dėmesį į bet kokius klausos organų, vestibuliarinio aparato ar pakitimus. šlapimo organų sistema. Jei atsiranda triukšmas ar spengimas ausyse, svaigsta galva, sutriko koordinacija ar nestabilumas, pablogėja klausa, labai padidėja ar sumažėja šlapimo kiekis, padidėja troškulys, reikia kreiptis į gydytoją.

Laikykitės dozavimo formų naudojimo vietiniam vartojimui taisyklių.

Lentelė. Aminoglikozidų grupės preparatai.
Pagrindinės charakteristikos ir taikymo ypatybės

* Tuo normali funkcija inkstas

Farmakologinėje rinkoje atsiradę nauji plataus poveikio spektro antibiotikai, tokie kaip fluorokvinolonai, cefalosporinai, lėmė tai, kad gydytojai itin retai pradėjo skirti aminoglikozidus (vaistus). Į šią grupę įtrauktų vaistų sąrašas yra gana platus ir apima tokius gerai žinomus vaistus kaip penicilinas, gentamicinas, amikacinas. Iki šiol intensyviosios terapijos skyriuose ir chirurginiai skyriai Populiariausi išlieka aminoglikozidų serijos vaistai.

Trumpas grupės aprašymas

Aminoglikozidai – tai vaistai (toliau pažvelgsime į vaistų sąrašą), kurie skiriasi pusiau sintetine arba natūralia kilme. Šios grupės antibiotikai turi greitą ir galingą baktericidinį poveikį organizmui.

Privalumai ir trūkumai

Šie antibiotikai plačiai naudojami, kaip minėta aukščiau, chirurginėje praktikoje. Ir tai nėra atsitiktinumas. Gydytojai pabrėžia daugybę aminoglikozidų privalumų.

Vaistų poveikis organizmui turi šiuos teigiamus aspektus:

• didelis antibakterinis aktyvumas;
• skausmingos reakcijos nebuvimas (su injekcija);
• retas alergijos pasireiškimas;
• gebėjimas sunaikinti besidauginančias bakterijas;
• sustiprintas gydomasis poveikis, kai jis derinamas su beta laktaminiais antibiotikais;
• didelis aktyvumas kovojant su pavojingomis infekcijomis.

Tačiau kartu su aukščiau aprašytais pranašumais ši vaistų grupė turi ir trūkumų.

Aminoglikozidų trūkumai yra šie:

• mažas vaistų aktyvumas, kai nėra deguonies arba rūgščioje aplinkoje;
• prastas pagrindinės medžiagos prasiskverbimas į kūno skysčius (tulžį, cerebrospinalinis skystis, skrepliai);
• daugelio šalutinių poveikių atsiradimas.

Vaistų klasifikacija

Yra keletas klasifikacijų.

Taigi, atsižvelgiant į aminoglikozidų įvedimo į medicinos praktiką seką, išskiriamos šios kartos:

1. Pirmieji vaistai, naudojami kovojant su infekcinėmis ligomis, buvo streptomicinas, monomicinas, neomicinas, kanamicinas, paromomicinas.
2. Antroji karta apima modernesnius aminoglikozidus (vaistus). Vaistų sąrašas: „Gentamicinas“, „Tobramicinas“, „Sizomicinas“, „Netilmicinas“.
3. Šiai grupei priklauso pusiau sintetiniai vaistai, tokie kaip amikacinas ir izepamicinas.

Aminoglikozidai klasifikuojami šiek tiek skirtingai, atsižvelgiant į jų veikimo spektrą ir atsparumo atsiradimą.

Vaistų kartos yra šios:

1. 1 grupei priklauso šie vaistai: „Streptomicinas“, „Kanamicinas“, „Monomicinas“, „Neomicinas“. Šie vaistai padeda kovoti su tuberkuliozės sukėlėjais ir kai kuriomis netipinėmis bakterijomis. Tačiau jie yra bejėgiai prieš daugelį gramneigiamų mikroorganizmų ir stafilokokų.

2. Antrosios kartos aminoglikozidų atstovas yra vaistas Gentamicinas. Jis išsiskiria dideliu antibakteriniu aktyvumu.

3. Geresni vaistai. Jie turi didelį antibakterinį aktyvumą. Tai trečios kartos aminoglikozidai (vaistai), naudojami nuo Klebisiella, Enterobacter ir Pseudomonas aeruginosa. Vaistų sąrašas yra toks:

- "Sizomicinas";

- "Amikacinas";

- "Tobramicinas";

- "Netilmicinas".

4. Ketvirtajai grupei priklauso vaistas "Izepamicinas". Jis išsiskiria papildomu gebėjimu veiksmingai kovoti su citobakterijomis, aeromonomis ir nokardija.

Medicinos praktikoje buvo sukurta kita klasifikacija. Jis pagrįstas vaistų vartojimu, atsižvelgiant į klinikinį ligos vaizdą, infekcijos pobūdį ir taikymo būdą.

Ši aminoglikozidų klasifikacija yra tokia:

1. Vaistai sisteminiam poveikiui, įvedami į organizmą parenteriniu būdu (injekciniu būdu). Bakterijų gydymui pūlingos infekcijosįtekantis sunkios formos, provokuoja oportunistiniai anaerobiniai mikroorganizmai, skiriami šie vaistai: Gentamicinas, Amikacinas, Netilmicinas, Tobramicinas, Sizomicinas. Pavojingų monoinfekcijų, kurių pagrindas yra privalomi patogenai, gydymas yra efektyvus, kai į terapiją įtraukiami vaistai „Streptomicinas“ ir „Gentomicinas“. Nuo mikobakteriozės puikiai padeda vaistai „Amikacin“, „Streptomycin“, „Kanamycin“.
2. Vaistai, kurie naudojami tik viduje pagal specialias indikacijas. Tai yra: "Paromicinas", "Neomicinas", "Monomicinas".
3. Vaistai vietiniam vartojimui. Jie naudojami pūlingoms bakterinėms infekcijoms gydyti otorinolaringologijoje ir oftalmologijoje. Vaistai Gentamicinas, Framicetinas, Neomicinas ir Tobramicinas buvo sukurti vietiniam poveikiui.

Naudojimo indikacijos

Norint sunaikinti įvairius aerobinius gramneigiamus patogenus, patartina naudoti aminoglikozidus. Vaistai gali būti naudojami kaip monoterapija. Jie dažnai derinami su beta laktamais.

Aminoglikozidai skiriami gydyti:

• įvairios lokalizacijos ligoninės infekcijos;
• pūlingos pooperacinės komplikacijos;
• intraabdominalinės infekcijos;
• sepsis;
• pielonefritas, pasireiškiantis sunkiomis formomis;
• užkrėsti nudegimai;
• bakterinis pūlingas meningitas;
• tuberkuliozė;
• pavojingos infekcinės ligos (maras, bruceliozė, tuliaremija);
• septinis artritas, kurį sukelia gramneigiamos bakterijos;
• infekcijos šlapimo takų;
• oftalmologinės ligos: blefaritas, bakterinis keratitas, konjunktyvitas, keratokonjunktyvitas, uveitas, dakriocistitas;
• otorinolaringologiniai negalavimai: išorinis otitas, rinofaringitas, rinitas, sinusitas;

Šalutiniai poveikiai

Deja, gydant šios kategorijos vaistais pacientas gali patirti daugybę nepageidaujamų reiškinių. Pagrindinis vaistų trūkumas yra didelis jų toksiškumas. Štai kodėl tik gydytojas turi skirti pacientui aminoglikozidų.

Šalutinis poveikis gali būti:

1. Ototoksiškumas. Pacientai skundžiasi klausos praradimu, skambėjimu ir triukšmu. Jie dažnai rodo ausų užgulimą. Dažniausiai tokios reakcijos pastebimos vyresnio amžiaus žmonėms, žmonėms, kurie iš pradžių kenčia nuo klausos sutrikimų. Panašios reakcijos išsivysto pacientams, kuriems taikomas ilgalaikis gydymas arba didelės dozės.
2. Nefrotoksiškumas. Pasirodo pacientas ekstremalus troškulys, keičiasi šlapimo kiekis (gali padidėti arba mažėti), kreatinino kiekis kraujyje didėja, sumažėja glomerulų filtracija. Panašūs simptomai būdingi žmonėms, kenčiantiems nuo inkstų funkcijos sutrikimo.
3. Neuroraumeninė blokada. Kartais gydymo metu sutrinka kvėpavimas. Kai kuriais atvejais netgi stebimas kvėpavimo raumenų paralyžius. Paprastai tokios reakcijos būdingos pacientams, sergantiems neurologinės ligos arba kurių inkstų funkcija sutrikusi.
4. Vestibuliariniai sutrikimai. Jie pasireiškia kaip koordinacijos praradimas ir galvos svaigimas. Labai dažnai tokie šalutiniai poveikiai atsiranda, kai pacientui skiriamas vaistas "Streptomicinas".
5. Neurologiniai sutrikimai. Gali atsirasti parestezija ir encefalopatija. Kartais gydymą lydi regos nervo pažeidimas.

Labai retai aminoglikozidai sukelia alerginės apraiškos, pvz., odos bėrimas.

Kontraindikacijos

Aprašyti vaistai turi tam tikrų jų vartojimo apribojimų. Dažniausiai aminoglikozidai (kurių pavadinimai buvo pateikti aukščiau) yra draudžiami šioms patologijoms ar sąlygoms:

• individualus padidėjęs jautrumas;
• pažeidimas išskyrimo funkcija inkstas;
• klausos sutrikimai;
• sunkių neutropeninių reakcijų atsiradimas;
• vestibuliariniai sutrikimai;
• myasthenia gravis, botulizmas, parkinsonizmas;
• pasunkėjęs kvėpavimas, stuporas.

Be to, jie neturėtų būti naudojami gydymui, jei pacientas anksčiau buvo neigiamas reakcija į bet kurį šios grupės vaistą.

Pažvelkime į populiariausius aminoglikozidus.

"Amikacinas"

Vaistas turi ryškų bakteriostatinį, baktericidinį ir antituberkuliozinį poveikį Žmogaus kūnas. Jis pasireiškia didelis aktyvumas kovojant su daugybe gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų. Tai nurodo vaisto "Amikacin" naudojimo instrukcijos. Injekcijos veiksmingos gydant stafilokokus, streptokokus, pneumokokus, salmoneles, E. coli, tuberkuliozės mikobakterijas.

Vaistas negali būti absorbuojamas per virškinimo traktą. Todėl jis vartojamas tik į veną arba į raumenis. Didžiausia veikliosios medžiagos koncentracija kraujo serume stebima po 1 valandos. Teigiamas gydomasis poveikis trunka 10-12 valandų. Dėl šios savybės injekcijos atliekamos du kartus per dieną.

• pneumonija, bronchitas, plaučių abscesai;
• užkrečiamos ligos pilvaplėvės (peritonitas, pankreatitas, cholecistitas);
• šlapimo takų ligos (cistitas, uretritas, pielonefritas);
• odos patologijos (opiniai pažeidimai, nudegimai, pragulos, užkrėstos žaizdos);
• osteomielitas;
• meningitas, sepsis;
• tuberkuliozės infekcijos.

Dažnai ši priemonė naudojama dėl operacijos sukeltų komplikacijų.

Vaistą leidžiama vartoti pediatrinė praktika. Šį faktą patvirtina vaisto "Amikacin" naudojimo instrukcijos. Šį vaistą galima skirti vaikams nuo pirmųjų gyvenimo dienų.

Dozes nustato tik gydytojas, atsižvelgdamas į paciento amžių ir kūno svorį.

1. 1 kg paciento svorio (tiek suaugusiems, tiek vaikams) turi būti 5 mg vaisto. Pagal šią schemą antra injekcija atliekama po 8 valandų.
2. Jei vartojama 7,5 mg vaistų 1 kg kūno svorio, intervalas tarp injekcijų yra 12 valandų.
3. Atkreipkite dėmesį, kaip naudojimo instrukcijose rekomenduojama naudoti Amikaciną naujagimiams. Ką tik gimusiems vaikams dozė apskaičiuojama taip: 1 kg - 7,5 mg. Šiuo atveju intervalas tarp injekcijų yra 18 valandų.
4. Gydymo trukmė gali būti 7 dienos (su intravenine injekcija) arba 7-10 dienų (su injekcija į raumenis).

"Netilmicinas"

Šis vaistas savo antimikrobiniu poveikiu panašus į Amikaciną. Tuo pačiu metu yra atvejų, kai "Netilmicinas" buvo labai veiksmingas prieš tuos mikroorganizmus, kuriems aukščiau aprašytas vaistas buvo bejėgis.

Vaistas turi didelį pranašumą prieš kitus aminoglikozidus. Kaip nurodo vaisto "Netilmicinas" naudojimo instrukcijos, vaistas turi mažiau nefro- ir ototoksiškumo. Vaistas skirtas tik parenteriniam vartojimui.

• su septicemija, bakteriemija,
• įtariamoms infekcijoms, kurias sukelia gramneigiami mikrobai, gydyti;
• nuo kvėpavimo sistemos, urogenitalinių takų, odos, raiščių infekcijų, osteomielito;
• naujagimiams, sergantiems sunkia stafilokokine infekcija (sepsiu ar pneumonija);
• žaizdoms, priešoperacinėms ir intraperitoninėms infekcijoms;
• esant pooperacinių komplikacijų rizikai chirurginiams pacientams;
• sergant infekcinėmis virškinamojo trakto ligomis.

"Penicilinas"

Šis vaistas yra vienas iš pagrindinių antibiotikų grupės. Jis veikia prieš daugelį mikroorganizmų.

Jautrus penicilino poveikiui:

• streptokokai;
• gonokokai;
• meningokokai;
• pneumokokai;
• difterijos sukėlėjai, juodligė, stabligė, dujų gangrena;
• tam tikros stafilokokų padermės, Proteus.

Gydytojai atkreipia dėmesį daugiausia efektyvus poveikis ant kūno švirkščiant į raumenis. Su tokia injekcija po 30–60 minučių pastebima didžiausia penicilino koncentracija kraujyje.

Aminoglikozidai penicilino serija yra skiriami šiais atvejais:

1. Šie vaistai yra labai paklausūs gydant sepsį. Jais rekomenduojama gydyti gonokokines, meningokokines, pneumokokines infekcijas.
2. Vaistas "Penicilinas" skiriamas pacientams, kurie sirgo chirurginės intervencijos, siekiant išvengti komplikacijų.
3. Produktas padeda kovoti su pūlingu meningitu, smegenų abscesais, gonorėja, sikoze ir sifiliu. Jis rekomenduojamas esant dideliems nudegimams ir žaizdoms.
4. Gydymas vaistu "Penicilinas" skiriamas pacientams, kenčiantiems nuo ausies ir akių uždegimo.
5. Vaistas vartojamas židininei ir lobarinė pneumonija, cholangitas, cholecistitas, septinis endokarditas.
6. Žmonėms, sergantiems reumatu, šis vaistas skiriamas gydymui ir profilaktikai.
7. Vaistas vartojamas naujagimiams ir kūdikiams, kuriems diagnozuotas bambos sepsis, septikopemija arba septinė-toksinė liga.
8. Vaistas yra įtrauktas į šių negalavimų gydymą: vidurinės ausies uždegimą, skarlatina, difteriją, pūlingą pleuritą.

Sušvirkštus į raumenis, veiklioji vaisto medžiaga greitai absorbuojama į kraują. Bet po 3-4 valandų vaisto organizme nebesimato. Būtent todėl, norint užtikrinti reikiamą koncentraciją, injekcijas rekomenduojama kartoti kas 3-4 valandas.

Vaistas "Gentamicinas"

Jis gaminamas tepalo, injekcinio tirpalo ir tablečių pavidalu. Vaistas turi ryškių baktericidinių savybių. Tai daro žalingą poveikį daugeliui gramneigiamų bakterijų, Proteus, Campylobacter, Escherichia, Staphylococcus, Salmonella, Klebsiella.

Vaistas "Gentamicinas" (tabletės arba tirpalas), patekęs į organizmą, naikina infekcinius agentus ląstelių lygiu. Kaip ir bet kuris aminoglikozidas, jis sutrikdo patogeninių mikroorganizmų baltymų sintezę. Dėl to tokios bakterijos praranda galimybę toliau daugintis ir negali išplisti visame kūne.

Antibiotikas skiriamas sergant infekcinėmis ligomis įvairios sistemos ir organai:

• meningitas;
• peritonitas;
• prostatitas;
• gonorėja;
• osteomielitas;
• cistitas;
• pielonefritas;
• endometritas;
• pleuros empiema;
• bronchitas, pneumonija;

Vaistas "Gentamicinas" yra gana paklausus medicinoje. Jis gali išgydyti pacientus nuo sunkių kvėpavimo takų ir šlapimo takų infekcijų. Šis įrankis rekomenduojamas infekciniai procesai, apimantis pilvaplėvę, kaulus, minkšti audiniai arba oda.

Aminoglikozidai nėra skirti savarankiškam gydymui. Nepamirškite, kad reikiamą antibiotiką gali parinkti tik kvalifikuotas gydytojas. Todėl neužsiimkite savigyda. Patikėkite savo sveikatą profesionalams!

12. AMINOGLIKOZIDŲ GRUPĖS ANTIBIOTOKŲ KLINIKINĖS IR FARMAKOLOGINĖS CHARAKTERISTIKOS

aminoglikozidai - baktericidiniai antibiotikai Platus pasirinkimas veiksmai, antibiotikų grupė, turinti bendrą cheminę struktūrą, kai molekulėje yra aminocukrus, sujungtas glikozidine jungtimi su aminocikliniu žiedu. Pagrindinė klinikinė reikšmė yra aktyvumas prieš aerobines gramneigiamas bakterijas(Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Protea, Klebsiella, Enterobacter, Serration) ir stafilokokus (įskaitant

atsparus meticilinui). Jie veikia greičiau nei beta laktamai, labai retai sukelia alergines reakcijas, tačiau tuo pat metu yra toksiškesni. Anaerobinė flora ir dauguma gramteigiamos mikrofloros yra atsparios aminoglikozidams.

Pirmasis aminoglikozidas buvo streptomicinas, išskirtas 1944 m. iš aktinomiceto Streptomyces griseus. 1957 m. kanamicinas buvo išskirtas. Antibiotikų terapijos eros pradžioje streptomicinas kartu su penicilinu buvo vartojamas beveik nekontroliuojamai, o tai prisidėjo prie didėjančio įprastų infekcijų patogenų atsparumo jam ir dalinio kryžminio atsparumo kitiems aminoglikozidams atsiradimo.

Vėliau streptomicinas dėl didelio ototoksiškumo ir nefrotoksiškumo bei spartaus daugumos patogenų atsparumo jam išsivystymo buvo pradėtas naudoti beveik išimtinai kaip sudėtinių specifinių gydymo režimų dalis.tuberkuliozės chemoterapija e už nugaros , taip pat kai kurios retos, dabar jau beveik pašalintos infekcijos, pvzkaip maras , o kanamicinas ilgą laiką tapo pagrindiniu aminoglikozidu, naudotu kitose klinikinėse situacijose.

Aminoglikozidai klasifikuojami pagal kartas(1 lentelė).

1 lentelė

Farmakokinetika

Išgerti aminoglikozidai iš virškinimo trakto (GIT) praktiškai nepasisavinami, todėl vartojami parenteraliai (išskyrus neomiciną) – į raumenis, į veną, į pilvaplėvės ertmę ir į pleuriją. Naujagimiams dėl padidėjusio gleivinės pralaidumo jie gali būti absorbuojami į virškinamąjį traktą. Palyginti su beta laktamais ir fluorochinolonais, jie prasiskverbia pro audinių barjerus (kraujo-smegenis ir kt.) ir prasčiau prasiskverbia pro placentą.

Aminoglikozidai pasiskirsto tarpląsteliniame skystyje, įskaitant kraujo serumą, absceso eksudatą, ascitinį, perikardo, pleuros, sinovinį, limfinį ir pilvaplėvės skystį, todėl susidaro mažesnė koncentracija bronchų sekrete, tulžyje ir motinos piene. Didelis kiekis stebimas organuose, kuriuose yra geras aprūpinimas krauju: kepenyse, plaučiuose, inkstuose (kur jie kaupiasi žievėje).

Po vartojimo jie greitai ir visiškai absorbuojami. Vidutinė terapinė koncentracija palaikoma 8 valandas.

Nemetabolizuojamas kepenyse. Nepakitęs išsiskiria per inkstus. Esant normaliai inkstų funkcijai, daugumos aminoglikozidų pusinės eliminacijos laikas yra apie 2 valandas susidaro šlapime, 5–10 kartų didesnės nei koncentracijos kraujo plazma ir, kaip taisyklė, daug kartų didesnė už minimalią baktericidinę koncentraciją daugumai gramneigiamų šlapimo takų infekcijų patogenų.

Dėl šios priežasties aminoglikozidai yra labai aktyvūs prieš šlapimo takų infekcijas (pielonefritą, cistitą, uretritą). Sergant inkstų nepakankamumu, pusinės eliminacijos laikas žymiai pailgėja ir gali atsirasti antibiotiko kumuliacija (akumuliacija).

Taip pat gana didelės aminoglikozidų koncentracijos susidaro vidinės ausies endolimfoje, o tai paaiškina jų selektyvų toksinį poveikį inkstams ir klausos organui. Tuo pačiu metu dėl šios savybės aminoglikozidai yra pasirenkami vaistai nuo sunkaus ūminio bakterinio nefrito ir ūminio labirinto (vidinės ausies uždegimo).

Aminoglikozidai gali būti absorbuojami, kai naudojami lokaliai deginti paviršius, gali atsirasti opų ar žaizdų (tirpalų ar tepalų) ir sisteminio toksiškumo (otoksinio poveikio oto arba nefrotoksiniam poveikiui).

Farmakodinamika

Aminoglikozidai turi baktericidinis poveikis, kuris yra susijęs su negrįžtamų kovalentinių ryšių su bakterijų ribosomų 30S subvieneto baltymais susidarymu, dėl kurio sutrinka baltymų biosintezė ribosomose, sutrinka genetinės informacijos srautas ląstelėje. Dėl šios priežasties jie pasižymi greitu gydomuoju poveikiu daugeliui sunkių infekcijų, kurias sukelia jiems jautrūs mikroorganizmai, atveju, o jų klinikinis efektyvumas daug mažiau priklauso nuo paciento imuninės sistemos nei nuo bakteriostatikų veiksmingumo. Dėl to jie yra vienas iš pasirinktų vaistų nuo sunkių infekcijų, susijusių su dideliu imuninės sistemos slopinimu.

Aminoglikozidų aktyvumo spektras

Gram(+) cocci: Stafilokokai, įskaitant PRSA ir kai kuriuos MRSA (II-III kartos aminoglikozidai).

Streptokokai ir enterokokai yra vidutiniškai jautrūs streptomicinui

ir gentamicinas.

Gram(–) kokcius: Gonokokai, meningokokai – vidutiniškai jautrūs.

Gram(–) strypai: E.coli, Proteus (I-III kartos aminoglikozidai), Klebsiella, Enterobacter, Serration (II-III kartos aminoglikozidai).

P.aeruginosa (II-III kartos aminoglikozidai)

Mikobakterijos: M. tuberculosis ( streptomicinas, kanamicinas ir amikacinas )

Anaerobai yra atsparūs .

Kad aminoglikozidai veiktų, reikalingos aerobinės sąlygos (deguonies buvimas) tiek tikslinės bakterinės ląstelės viduje, tiek infekcinio židinio audiniuose. Todėl aminoglikozidai neveikia anaerobinių mikroorganizmų, taip pat nepakankamai veiksmingi organuose, kurių kraujo tiekimas prastas, hipokseminiuose ar nekroziniuose (negyvuose) audiniuose, absceso ertmėse ir ertmėse.

Siekiant mažinti antibakterinį poveikį, aminoglikozidai gali būti išdėstyti taip: amikacinas > netilmicinas > sizomicinas > gentamicinas > tobramicinas > streptomicinas > neomicinas > kanamicinas > monomicinas.

Pirmosios kartos aminoglikozidai . Plačiai naudojamas tik kanamicinas. Streptomicinas daugiausia naudojamas kaip vaistas nuo tuberkuliozės. Dėl didelio toksiškumo neomicinas ir monomicinas nėra vartojami parenteraliai ir skiriami per burną. žarnyno infekcijos, taip pat priešoperacinei žarnyno „sterilizacijai“ ir lokaliai. Kanamicinas, mažiausiai toksiškas iš pirmos kartos vaistų, savo aktyvumu prieš pneumokokus, enterokokus ir daugelį hospitalinių gramneigiamų bakterijų padermių yra prastesnis už antros ir trečios kartos aminoglikozidus, o Pseudomonas aeruginosa neveikia.

Antros kartos aminoglikozidai aktyvus prieš Pseudomonas aeruginosa, veikia mikroorganizmų padermes, kurios yra atsparios pirmosios kartos aminoglikozidams.

Gentamicinas veikia kanamicinui, kai kurioms Pseudomonas aeruginosa padermėms atsparią mikroflorą, aktyvumu prieš enterokokus ir dantytus yra pranašesnis už tobramiciną, bet prastesnis už jį antipseudomonų aktyvumu ir turi didesnį nefrotoksiškumą.

Trečiosios kartos aminoglikozidai aktyvus prieš Pseudomonas aeruginosa . Antrinis mikrofloros atsparumas jiems sutinkamas daug rečiau nei pirmosios ir antrosios kartos vaistams.

Tobramicinas mažiau nefrotoksiškas, palyginti su gentamicinu.

Sizomicinas– dauguma aktyvus vaistas tarp antros kartos aminoglikozidų.

Netilmicinas turi mažiau oto- ir nefrotoksiškumo, palyginti su kitais aminoglikozidais.

Bakterijų atsparumo aminoglikozidams mechanizmai

Mikroorganizmų atsparumas streptomicinui išsivysto daug greičiau nei kitiems aminoglikozidams ir iš dalies yra kryžminis. Streptomicinui atsparios padermės daugeliu atvejų yra jautrios visiems kitiems aminoglikozidams. Dažnai yra padermių, atsparių streptomicinui, monomicinui ir neomicinui

išlieka jautrūs gentamicinui ir kitiems naujiems aminoglikozidams.

Naudojimo terapinėje klinikoje indikacijos ir principai

- Empirinis gydymas (daugeliu atvejų skiriamas kartu su beta laktamais, glikopeptidamais arba antianaerobiniais vaistais, priklausomai nuo įtariamo patogeno):

1) Nežinomos etiologijos sepsis.

2) Infekcinis endokarditas.

3) Potrauminis ir pooperacinis meningitas.

4) Pseudomonas infekcija

5) Nozokominė pneumonija (įskaitant ventiliaciją).

6) Pielonefritas.

7) Intraabdominalinės infekcijos.

8) Dubens organų infekcijos.

9) Diabetinė pėda.

10) Pooperacinis arba potrauminis osteomielitas.

11) Septinis artritas.

- Vietinė terapija:

12) Akių infekcijos – bakterinis konjunktyvitas ir keratitas.

- Specifinė terapija:

13) Maras (streptomicinas).

14) Tularemija (streptomicinas, gentamicinas).

15) Bruceliozė (streptomicinas).

16) Tuberkuliozė (streptomicinas, kanamicinas).

17) Enterokokinė infekcija (gentamicinas).

- Antibiotikų profilaktika:

Žarnyno nukenksminimas prieš planinę gaubtinės žarnos operaciją

žarnyne (neomicinas arba kanamicinas kartu su eritromicinu).

Aminoglikozidai lengvai prasiskverbia į tarpląstelines erdves, taip pat į pleuros, pilvaplėvės ir sinovinius skysčius. Tačiau jie blogai prasiskverbia į smegenų skystį (CSF) ir į skystos terpės akyse, taip pat prostatos audinyje. Todėl jie yra neveiksmingi, kai sistemiškai skiriami sergant meningitu ir encefalitu, oftalmitu, prostatitu, net ir tiems, kuriuos sukelia jiems jautrūs mikroorganizmai. Esant jautrių mikroorganizmų sukeltam meningitui ir encefalitui, gali būti taikomas endolumbalinis vartojimas.

Aminoglikozidų paros dozės ir vartojimo dažnumas

Klinikinis aminoglikozidų veiksmingumas daugeliu atvejų priklauso nuo didžiausios jų koncentracijos plazmoje, o ne nuo pastovios koncentracijos palaikymo, todėl daugeliu klinikinių situacijų jie yra gali būti skiriamas vieną kartą per dieną, nors nefrotoksiškumas sumažėja, o gydomasis poveikis nekinta, tačiau esant sunkioms infekcijoms, tokioms kaip bakterinis endokarditas, sepsis, sunki pneumonija, meningitas, naujagimių laikotarpis, toks vartojimo režimas yra nepriimtinas ir pirmenybė turėtų būti teikiama klasikiniam režimui, kai streptomicinas, kanamicinas ir amikacinas skiriami 2 kartus per dieną, o gentamicinas, tobramicinas ir netilmicinas – 2-3 kartus per dieną.

Vienkartiniam vartojimui aminoglikozidus geriausia lašinti į veną per 15–20 minučių, nes sunku suleisti didelį vaisto kiekį į raumenis.

Aminoglikozidų dozės pasirinkimą įtakoja tokie veiksniai kaip paciento kūno svoris, infekcijos vieta ir sunkumas bei inkstų funkcija. Kadangi aminoglikozidai pasiskirsto tarpląsteliniame skystyje ir nesikaupia riebaliniame audinyje, nutukimo atveju jų dozes reikia mažinti. Viršijus ideali masė kūno svorio 25% ar daugiau, dozė, apskaičiuota pagal faktinį kūno svorį, turėtų būti sumažinta 25%. Priešingai, išsekusiems pacientams dozę reikia didinti 25%.

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumas Reikia sumažinti aminoglikozidų dozes. Tai pasiekiama sumažinus vienkartinę dozę arba ilginant intervalus tarp dozių.

Kadangi aminoglikozidų farmakokinetika yra nestabili ir priklauso nuo daugelio veiksnių, pasiekti maksimalų klinikinį poveikį ir sumažinti vystymosi riziką. nepageidaujamos reakcijos vykdyti terapinis vaistų stebėjimas . Tuo pačiu metu nustatomos didžiausios ir liekamosios aminoglikozidų koncentracijos serume.

kraujo. Didžiausia koncentracija (60 minučių po IM arba 15–30 minučių po IV vartojimo), nuo kurios priklauso gydymo veiksmingumas, įprastu dozavimo režimu turėtų būti gentamicinas, tobramicinas ir netilmicinas.

ne mažiau kaip 6–10 µg/ml, kanamicinui ir amikacinui – ne mažiau kaip 20–30 µg/ml.

Kadangi aminoglikozidai nepakitę iš organizmo išsiskiria su šlapimu, informatyviausias inkstų funkcijos rodiklis yra endogeninio kreatinino klirensas (glomerulų filtracija). Norint teisingai parinkti aminoglikozidų dozę, prieš skiriant vaistą reikia nustatyti kreatinino kiekį serume ir apskaičiuoti jo klirensą ir kartoti kas 2-3 dienas.

Kreatinino klirenso sumažėjimas daugiau nei 25 % pradinė linija rodo galimą nefrotoksinį aminoglikozidų poveikį, sumažėjus daugiau nei 50%, reikia nutraukti aminoglikozidų vartojimą.

Šalutiniai poveikiai

Inkstai: nefrotoksinis poveikis gali pasireikšti padidėjusiu troškuliu, reikšmingu šlapimo išsiskyrimo padidėjimu arba sumažėjimu, sumažėjusiu glomerulų filtracijos greičiu ir padidėjusiu kreatinino kiekiu serume.

Kontrolės priemonės: pakartotiniai klinikiniai šlapimo tyrimai, kreatinino koncentracijos serume nustatymas ir glomerulų filtracijos skaičiavimas kas 3 dienas.

Ototoksiškumas: klausos praradimas, triukšmas, skambėjimas arba „pilnumo“ jausmas ausyse.

Prevencinės priemonės: klausos funkcijos stebėjimas, įskaitant

audiometrija.

Vestibulotoksiškumas: judesių koordinacijos sutrikimas, galvos svaigimas.

Neuroraumeninė blokada: kvėpavimo slopinimas iki visiško kvėpavimo raumenų paralyžiaus.

Pagalba: intraveninis kalcio chlorido arba anticholinesterazės vaistų vartojimas.

Nervų sistema: galvos skausmas, bendras silpnumas, mieguistumas, raumenų trūkčiojimas, parestezija, traukuliai; Vartojant streptomiciną, veide ir burnos ertmėje gali atsirasti deginimo pojūtis, tirpimas ar parestezija.

Alerginės reakcijos: bėrimas ir kt. pasitaiko retai.

Vietinės reakcijos: flebitas suleidžiant į veną yra retas.

Nepageidaujamų reakcijų rizikos veiksniai:

- Senyvas amžius.

- Didelės dozės.

- Ilgalaikis naudojimas (daugiau nei 7-10 dienų).

- Hipokalemija.

– Dehidratacija.

– Vestibulinio aparato pažeidimai ir klausos aparatas.

- Inkstų nepakankamumas.

- Vienu metu vartojami kiti nefrotoksiniai ir ototoksiniai vaistai (amfotericinas B, polimiksinas B, furosemidas ir kt.).

- Vartoti vienu metu su raumenų relaksantais.

– Miastenija.

- Greitai į veną aminoglikozidai arba didelės jų dozės į pilvo ir pleuros ertmę.

Kontrolės priemonės vartojant aminoglikozidus

– Neviršykite didžiausios paros dozės, jei neįmanoma nustatyti aminoglikozidų koncentracijos kraujyje.

– Stebėkite inkstų funkciją prieš skirdami aminoglikozidus, o vėliau kas 2–3 dienas nustatydami kreatinino koncentraciją serume ir apskaičiuodami kreatinino klirensą.

– Laikytis maksimalios gydymo trukmės – 7–10 dienų, išskyrus bakterinį endokarditą – iki 14 dienų, tuberkuliozę – iki 2 mėnesių.

– Neskirkite dviejų aminoglikozidų vienu metu ir nekeiskite vieno vaisto kitu, jei pirmasis aminoglikozidas buvo vartojamas 7-10 dienų.

Pakartotinis kursas gali būti atliekamas ne anksčiau kaip po 4-6 savaičių.

– Stebėkite savo klausą ir vestibuliarinis aparatas(paciento apklausa, jei reikia, audiometrija).

Pagalbos priemonės

Visų pirma, narkotikų atsisakymas. Klausos sutrikimas paprastai yra negrįžtamas, o inkstų funkcija palaipsniui atsistato. Kai išsivysto neuromuskulinė blokada, kaip priešnuodis skiriamas kalcio chloridas.

Nėštumas. Aminoglikozidai prasiskverbia per placentą ir gali turėti nefrotoksinį poveikį vaisiui. Nėščioms moterims vartoti galima tik dėl sveikatos priežasčių.

Laktacija. Aminoglikozidai patenka į motinos pieną mažos koncentracijos. Galimas poveikis žindomo vaiko žarnyno mikroflorai.

Neomicinas draudžiamas žindančioms moterims, nes nėra duomenų apie jo vartojimo saugumą šiuo laikotarpiu. Kitus aminoglikozidus reikia vartoti atsargiai.

Vartojant didesnes dozes kūdikiams, yra

centrinės nervų sistemos (CNS) slopinimas, pasireiškiantis stuporu, letargija, giliu kvėpavimo slopinimu arba koma. Atsargiai reikia vartoti aminoglikozidus neišnešiotiems kūdikiams ir naujagimiams. Dėl susilpnėjusios inkstų funkcijos jų pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis, todėl aminoglikozidai gali kauptis ir sukelti toksiškumą.

Geriatrija. Vyresnio amžiaus žmonėms aminoglikozidai turėtų būti vartojami tik tada, kai nėra mažiau toksiškų antibiotikų. Senyviems žmonėms, net ir kurių inkstų funkcija normali, gali sutrikti klausa, todėl būtina tinkamai stebėti, įskaitant audiometriją.

Sąveika su kitais vaistais

Nemaišykite tame pačiame švirkšte ar infuzijos sistemoje su beta laktaminiais antibiotikais ar heparinu dėl fizikinio ir cheminio nesuderinamumo.

Sustiprėja toksinis poveikis, kai du aminoglikozidai vartojami vienu metu arba kai jie derinami su kitais nefro- ir ototoksiniais vaistais: polimiksinu B, amfotericinu B, etakrino rūgštimi, furozemidu, vankomicinu.

Neuroraumeninės blokados stiprinimas tuo pačiu metu naudojant inhaliacinę anesteziją, opioidinius analgetikus, magnio sulfatą ir perpilant didelį kiekį kraujo su citrato konservantais.

Indometacinas, fenilbutazonas ir kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, kurie sutrikdo inkstų kraujotaką, gali sulėtinti aminoglikozidų šalinimo greitį.

Aminoglikozidai(aminopikozidų aminociklitoliai) yra baktericidiniai, slopinantys sintezę. voverė. Nepaisant didesnio toksiškumo, palyginti su kitais antibiotikais, aminoglikozidai vis dar naudojami kliniškai, daugiausia aerobinių gramneigiamų bakterijų sukeliamoms infekcijoms gydyti, o streptomicinas – tuberkuliozei ir kai kurioms retoms infekcijoms gydyti. Šiame straipsnyje aptariamas aminoglikozidų veikimo spektras, farmakokinetika ir šalutinis poveikis, taip pat jų naudojimas. individualūs vaistaiŠiai grupei priklauso gentamicinas, tobramicinas, amikacinas, netilmicinas, kanamicinas, streptomicinas ir neomicinas.

Aminoglikozidai susideda iš aminocukrų liekanų, glikozidinėmis jungtimis susietų su heksoze (aminociklitoliu). Tai yra poliniai junginiai, kurių sudėtyje yra didelis skaičius teigiamai įkrautų grupių, o tai iš esmės lemia šiai vaistų grupei būdingas farmakokinetines savybes. Taigi visi aminoglikozidai prastai absorbuojami, kai vartojami per burną, sunkiai prasiskverbia į CSF ir paprastai gana greitai išsiskiria per inkstus.

Aminoglikozidai pirmiausia naudojami infekcijoms, kurias sukelia aerobinės gramneigiamos bakterijos. Šių vaistų veikimo mechanizmas – sutrikdyti baltymų sintezę jiems jautriuose mikroorganizmuose. Skirtingai nuo kitų baltymų sintezės inhibitorių, aminoglikozidai turi baktericidinį, o ne bakteriostatinį poveikį. Dėl mutacijų, dėl kurių pasikeičia baltymai, nukreipti į aminoglikozidus (ribosomų baltymus), mikroorganizmai gali tapti atsparūs šiems vaistams. Tačiau dažniausiai atsparumą aminoglikozidams sukelia vaistų transportavimo į ląstelę pažeidimas arba juos inaktyvuojančių bakterijų fermentų sintezė. Šiuos fermentus koduojantys genai yra plazmidėse arba transpozonuose. Galimas kryžminis atsparumas keliems aminoglikozidams.

Aminoglikozidai yra veiksmingi ir plačiai naudojami antibiotikai, tačiau reikšmingas šalutinis poveikis riboja jų naudojimą. Visi aminoglikozidai turi panašų šalutinį poveikį, ypač nefrotoksiškumą ir ototoksiškumą. Pastaroji pasireiškia tiek klausos, tiek vestibuliariniais sutrikimais ir atsiranda dėl vidinės ausies plauko ląstelių pažeidimo.

Istorinė nuoroda

Streptomicinas buvo gautas kruopščiai suplanuotų mokslinių tyrimų metu. Penicilino atradimas paskatino Waksmaną ir jo kolegas ištirti dirvožemio aktinomicetus (1939–1943). 1943 m. buvo išskirta Streptomyces griseus padermė, gaminanti galingą antimikrobinę medžiagą, vadinamą streptomicinas. Streptomicinas slopino Mycobacterium tuberculosis – daugelio aerobinių gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų – augimą. Per mažiau nei 2 metus antimikrobinės, cheminės ir farmakologinės savybės streptomicinas ir jo klinikinis veiksmingumas buvo įrodytas (Waksman, 1949). Atsiradus streptomicinui atsparioms gramneigiamoms baciloms ir gramteigiamiems kokiams (enterokokams), šio vaisto taikymo sritis susiaurėjo, o dabar jis vartojamas tik tuberkuliozės, tuliaremijos, maro ir kai kurių streptokokų bei enterokokinis endokarditas.

1949 metais Waxman ir Lechevalier išskyrė dirvožemio mikroorganizmą Streptomyces fradiae, kuris gamino grupę antimikrobinių medžiagų, vadinamų. neomicinas. Viena iš šių medžiagų, neomicinas B, vis dar skiriama lokaliai paviršinėms odos infekcijoms gydyti arba per burną slopinti. žarnyno mikroflora. Vaistas nevartojamas parenteraliai dėl stipraus nefro- ir ototoksiškumo.

Kanamicinas- Streptomyces kanamyceticus gaminamas antibiotikas. Pirmą kartą šį vaistą gavo Umezawa ir jo bendradarbiai Japonijos nacionaliniame sveikatos institute 1957 m. Dabar kanamicinas beveik niekada nenaudojamas dėl didelio toksiškumo ir atsparių mikroorganizmų plitimo; vietoj to skiriami modernesni aminoglikozidai.

Gentamicinas Ir netilmicinas- plataus veikimo spektro antibiotikai, kuriuos gamina Micromonospora genties aktinomicetai, o ne Streptomyces, kaip ir kiti aminoglikozidai. Įvairios kilmės narkotikai atsispindi ir jų galūnėse Lotyniški vardai(-micinas gentamicinui ir netilmicinas ir -mucinas kitiems aminoglikozidams). Gentamiciną pirmą kartą ištyrė ir aprašė Weinsteinas ir jo kolegos 1963 m. Šis vaistas turi platesnį veikimo spektrą nei kanamicinas ir vis dar naudojamas labai dažnai. Tobramicinas Ir amikacinas buvo įvesti klinikinė praktika aštuntajame dešimtmetyje Tobramicinas yra vienas iš ne bramicino komplekso, kurį gamina Streptomyces tenebrarius (Higgins ir Kastner, 1967), komponentų. Pagal antimikrobinį aktyvumą ir šalutinį poveikį jis artimas gentamicinui. Amikacinas ir netilmicinas yra pusiau sintetiniai aminoglikozidai: amikacinas yra kanamicino darinys (Kawaguchi ir kt., 1972), o netilmicinas yra sizomicino darinys. Arbekacinas, isepamicinas ir sisomicinas JAV nenaudojami, nes yra daug kitų vienodai aktyvių, bet mažiau toksiškų vaistų, tokių kaip plataus spektro ir fluoras.

Cheminės savybės

Aminoglikoziduose yra dviejų ar daugiau aminocukrų likučių, kurios glikozidiniais ryšiais sujungtos su heksoze (aminociklitoliu), kuri vaisto molekulėje dažniausiai užima centrinę vietą (46.1 pav.). Heksozę sudaro streptidinas (streptomicine) arba 2-deoksistreptaminas (kituose aminoglikoziduose). Taigi pagal struktūrą šie vaistai yra aminoglikozidų aminociklitoliai, nors jie dažniau vadinami tiesiog aminoglikozidais. Taip pat yra aminociklitolis, kuriame nėra amino cukrų – spektinomicinas (47 skyrius).

Struktūrinė formulė neomicinas B

Kanamicino šeimos vaistuose (kanamicinas A, kanamicinas B, amikacinas, tobramicinas) prie 2-deoksistreptamino prisijungia dvi aminocukraus liekanos, iš kurių viena yra gliukozaminas (46.1 pav.). Kanamicino A (pagrindinio vaisto, parduodamo kanamicino pavadinimu) komponento struktūrinė formulė yra tokia:

Kanamicino A struktūrinė formulė

Amikacinas yra pusiau sintetinis vaistas, gaunamas iš kanamicino A, acilinant 2-deoksist-reptamino amino grupę pirmoje padėtyje su 2-hidroksi-4-aminosviesto rūgštimi.

Gentamicino šeimos vaistai - gentamicinai C1, C1a ir C2, sizomicinas ir netilmicinas (sisomicino 1-N-etilo darinys) turi dar vieną 3-amino cukraus likutį - garozaminą (3-deoksi-C-4-metil-3-metilamino- L-arabinozė). Gentamicinai C1, C1a ir C2 skiriasi vienas nuo kito metilo grupių skaičiumi prie antrosios aminocukraus liekanos (46.1 pav.). Skirtumai tarp cheminė struktūra, matyt, beveik neturi įtakos šių vaistų biologiniam aktyvumui.

Streptomicinas ir dihidrostreptomicinas (pastarasis nebenaudojamas dėl didelio ototoksiškumo), skirtingai nuo kitų aminoglikozidų, turi streptidino, o ne 2-deoksistreptamino, kuris vaisto molekulėje neužima centrinės padėties. Struktūrinė streptomicino formulė yra tokia:

46.1 pav. Aminoglikozidų inaktyvavimas bakterijų fermentais.

Struktūrinė streptomicino formulė

Veiksmo mechanizmas

Aminoglikozidai yra baktericidiniai antibiotikai. Jų aktyvumas priklauso nuo koncentracijos: kuo didesnė antibiotiko koncentracija, tuo greičiau bakterijos žūva. Kita būdinga šios grupės vaistų savybė yra jų antibakterinis poveikis: jie išlaiko baktericidinį aktyvumą kurį laiką po to, kai vaisto koncentracija serume tampa mažesnė už MIC. Antibakterinio poveikio laikas taip pat priklauso nuo koncentracijos. Dėl šių savybių aminoglikozidai yra veiksmingi vartojant vieną kartą per dieną. Šių vaistų greito baktericidinio veikimo mechanizmas nėra visiškai aiškus, nors jų gebėjimas slopinti baltymų sintezę ir sumažinti mRNR transliacijos tikslumą buvo gerai ištirtas (Shannon ir Phillips, 1982).

Aminoglikozidai patenka į gramneigiamų bakterijų periplazminę erdvę difuzijos būdu per porino baltymų suformuotas išorinės membranos poras (Nakae ir Nakae, 1982). Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną priklauso nuo elektronų perdavimo kvėpavimo grandinėje, iš dalies dėl to varomoji jėgaŠį transportavimą atlieka membranos potencialas (vidinis bakterijų membranų paviršius yra neigiamai įkrautas) (Bryan ir Kwan, 1983). Būtent ši aminoglikozidų patekimo į ląstelę stadija (vadinamoji nuo energijos priklausoma I stadija) riboja. Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną sulėtėja arba visiškai blokuojamas esant dvivalečiams katijonams (Ca2+, Mg2+), hiperosmolinėje aplinkoje, esant žemam pH ir anaerobinėms sąlygoms (pastaraisiais dviem atvejais transporto sutrikimo priežastis). yra membranos potencialo sumažėjimas). Taigi, aminoglikozidų antimikrobinis aktyvumas žymiai sumažėja, pavyzdžiui, anaerobinėje abscesų aplinkoje ir hiperosmoliniame rūgštiniame šlapime. Ląstelės viduje aminoglikozidai jungiasi prie poliribosomų, sutrikdo mRNR skaitymą ir sukelia priešlaikinį transliacijos nutraukimą, taip slopindami baltymų sintezę (46.2 pav.). Šiuo atveju susidarę nenormalūs baltymai, integruoti į citoplazminę membraną, gali pakeisti jos pralaidumą ir pagreitinti aminoglikozidų prasiskverbimą į ląstelę (Busse ir kt., 1992). Šis aminoglikozidų transportavimo etapas (vadinamasis nuo energijos priklausomas II etapas) buvo mažai ištirtas. Daroma prielaida, kad tai yra kažkaip susiję su citoplazminės membranos struktūros sutrikimu, kuris tikriausiai yra dėl nenormalių baltymų įtraukimo. Mažų jonų, vėliau didesnių molekulių ir galiausiai baltymų nutekėjimas, pastebėtas prieš bakterinės ląstelės mirtį, patvirtina šią prielaidą. Laipsniškas citoplazminės membranos sunaikinimas ir kitų gyvybiškai svarbių funkcijų sutrikimas svarbias funkcijas bakterinė ląstelė, galbūt paaiškinanti baktericidinį aminoglikozidų poveikį (Bryan, 1989).

46.2 pav. Aminoglikozidų poveikis baltymų sintezei.

Pagrindinis aminoglikozidų taikinys, 308 ribosomų subvienetas, susideda iš 21 baltymo ir vienos 16S rRNR molekulės. Mažiausiai trys baltymai ir galbūt 16S rRNR dalyvauja streptomicino prisijungime prie ribosomų. Surišimo vietų struktūros pakeitimas reikšmingai veikia streptomicino veikimą. Pavyzdžiui, dėl mutacijos, dėl kurios ribosominio baltymo Sh Lys42 pakeičiamas asparaginu, sutrinka streptomicino prisijungimas prie ribosomų ir bakterija tampa atspari vaistui. Jei lizinas šioje padėtyje pakeičiamas glutaminu, streptomicinas tampa būtinas bakterinės ląstelės gyvybei. Kiti aminoglikozidai jungiasi ne tik prie 30S, bet ir su 508 ribosomų subvienetu, kuris turi keletą šių vaistų surišimo vietų (Davis, 1988).

Aminoglikozidai sutrikdo baltymų sintezės inicijavimą, dėl to kaupiasi nenormalūs iniciacijos kompleksai, vadinamosios monosomos – pav. 46.2, A (Luzzatto ir kt., 1969). Be to, aminoglikozidai sutrikdo mRNR skaitymą, sukeldami aminorūgščių pakaitalus augančioje polipeptidinėje grandinėje (Tai ir kt., 1978). Skirtingiems aminoglikozidams ši savybė išreiškiama įvairaus laipsnio, greičiausiai dėl jų afiniteto ribosomų baltymams skirtumų. Įrodyta, kad vaisto baktericidinis aktyvumas labai priklauso nuo jo gebėjimo sutrikdyti mRNR skaitymą (Hummel ir Bock, 1989), tačiau šio mechanizmo indėlis į baktericidinį aminoglikozidų poveikį nebuvo galutinai nustatytas.

Tvarumas

Mikroorganizmų atsparumas aminoglikozidams atsiranda dėl sumažėjusio antibiotiko patekimo į ląstelę, mažo vaisto afiniteto ribosomoms ir vaisto inaktyvavimo bakterijų fermentais. Įgytas pasipriešinimas dažniausiai grindžiamas pastaruoju mechanizmu.

46.2 pav. Aminoglikozidų poveikis baltymų sintezei. A. Antibiotikas (pažymėtas juodu apskritimu) jungiasi prie ribosomos ZOS subvieneto ir sutrikdo baltymų sintezės inicijavimą, fiksuodamas kompleksą, susidedantį iš 30S ir 508 subvienetų prie mRNR iniciacijos kodono (AUG). Dėl to kaupiasi nenormalūs iniciacijos kompleksai (vadinamosios monosomos), o tolesnis vertimas sustoja. B. Prisijungdami prie ribosomų 30-S subvieneto, aminoglikozidai taip pat sutrikdo iRNR skaitymą, todėl per anksti nutrūksta transliacija ir ribosomų kompleksas atsiskiria nuo baltymo, kurio sintezė nebaigta. B. Be to, aminoglikozidai sukelia pavienių aminorūgščių pakaitalų (nurodytų kryžiumi) augančioje polipeptidinėje grandinėje, dėl ko sintezuojami defektiniai baltymai.

Atsparumas dėl uždelsto aminoglikozidų prasiskverbimo į gramneigiamų bakterijų periplazminę erdvę per išorinės membranos poras yra retas. Dažnesnis mechanizmas – vaisto inaktyvavimas periplazminėje erdvėje bakterijų fermentais fosforilinant, adenilinant arba acetilinant hidroksilo grupes arba amino grupes (46.1 pav.). Modifikuotas antibiotikas konkuruoja su nepakitusiu vaistu dėl patekimo į ląstelę, tačiau nesijungia su ribosomomis ir neveikia baltymų sintezės. Inaktyvuojančius fermentus (iš viso daugiau nei 20) koduoja plazmidiniai genai, kurie daugiausia perduodami konjugacijos metu (Davies, 1994; taip pat žr. 43 skyrių). Plačiai paplitęs atsparumas plazmidėms, ypač tarp ligoninių mikroorganizmų padermių, labai apribojo aminoglikozidų naudojimą. Amikacinas yra atsparesnis bakterijų fermentų veikimui dėl šalutinių radikalų (46.1 pav.), todėl vaidina. svarbus vaidmuo gydant tam tikras ligoninės infekcijas.

Atsparumo plitimas dėl aminoglikozidų inaktyvavimo bakterijų fermentais tarp enterokokų tapo rimta problema. Keliose klinikose didelė dalis iš pacientų išskirtų Enterococcus faecalis ir Enterococcus faecium padermių yra labai atsparios visiems šios grupės vaistams (Spera ir Farber, 1992; Vemuri ir Zervos, 1993). Nedidelė dalis gentamicinui atsparių enterokokų padermių yra jautrios streptomicinui, nes gentamicinas ir streptomicinas yra inaktyvuojami skirtingų fermentų. Gentamicinui atsparios padermės taip pat yra atsparios tobramicinui, amikacinui, kanamicinui ir netilmicinui, nes visus šiuos vaistus inaktyvuoja tas pats bifunkcinis fermentas (Murray, 1991). Kalbant apie aminoglikozidams atsparias enterokokų padermes, penicilinų arba vankomicino derinys su aminoglikozidais neturi sinergetinio baktericidinio poveikio. Be to, enterokokai įsigijo plazmides, turinčias β-laktamazės genus (Murray ir Mederski-Samaroj, 1983), taip pat plazmides, koduojančias atsparumą vankomicinui (Leclercq ir kt., 1988). Visa tai labai apsunkino sunkių enterokokinių infekcijų gydymą. JAV intensyvios terapijos skyriuose išplito infekcijos, kurias sukelia Enterococcus faecium padermės, atsparios beveik visoms šiuo metu žinomoms antibakterinėms medžiagoms.

Natūralus atsparumas aminoglikozidams gali atsirasti dėl jų pernešimo per citoplazmos membraną pažeidimo. Kaip jau minėta, aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną yra aktyvus procesas, kuriam reikalingas deguonis, todėl privalomi anaerobai, taip pat fakultatyviniai anaerobai, auginami anaerobinėmis sąlygomis (Mates ir kt., 1983), yra atsparūs šiems vaistams. Panašios priežastys tikriausiai paaiškina natūralų Stenotrophomonas maltophilia ir kai kurių kitų mikroorganizmų atsparumą amikacinui, taip pat vidutinį kai kurių gramteigiamų kokosų atsparumą aminoglikozidams. Tiksliai nenustatyta, ar sutrikęs aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną turi įtakos aerobinių gramneigiamų bakterijų atsparumo vystymuisi.

Atsparumas aminoglikozidams dėl ribosomų struktūros pokyčių yra gana retas; išimtis yra streptomicinas. Taigi dėl taškinės mutacijos, sukeliančios aminorūgščių pakeitimą viename iš Escherichia coli ribosomų baltymų, streptomicino prisijungimas prie ribosomų sutrinka. Tokios Escherichia coli padermės yra labai atsparios streptomicinui, tačiau gamtoje nėra paplitusios. Ribosomų modifikavimas lemia atsparumą streptomicinui 5 % Pseudomonas aeruginosa padermių, taip pat pusės enterokokų padermių, atsparių šiam vaistui (Eliopoulos ir kt., 1984). Tokioms enterokokų padermėms penicilinų derinys su streptomicinu sinergetinio poveikio in vitro nesukelia. Tačiau šie mikroorganizmai paprastai yra jautrūs penicilino deriniui su gentamicinu in vitro, nes panašus atsparumo mechanizmas gentamicinui nėra būdingas.

Antibakterinis aktyvumas

Gentamicinas, tobramicinas, kanamicinas, netilmicinas ir amikacinas pirmiausia veikia prieš aerobines gramneigiamas lazdeles. Kanamicino, kaip ir streptomicino, veikimo spektras yra siauresnis nei kitų aminoglikozidų. Visų pirma, kanamicino negalima vartoti Serratia spp. ir Pseudomonas aeruginosa. Kaip minėta aukščiau, aminoglikozidai beveik neturi įtakos privalomiems anaerobams ir fakultatyviniams anaerobams, auginamiems anaerobinėmis sąlygomis. Be to, šios grupės vaistai nėra pakankamai aktyvūs prieš daugumą gramteigiamų bakterijų. Streptococcus pneumoniae ir Streptococcus pyogenes yra tokie atsparūs aminoglikozidams, kad gentamicinas naudojamas šiems mikroorganizmams identifikuoti skreplių ir nosiaryklės išskyrose, pridedant vaisto į kraujo agarą. Kartu su ląstelių sienelių sintezės inhibitoriais (penicilinais, vankomicinu) streptomicinas ir gentamicinas turi sinergetinį baktericidinį poveikį jautrioms enterokokų ir streptokokų padermėms. Gentamicinas ir tobramicinas in vitro veikia daugiau nei 90 % Staphylococcus aureus padermių ir 75 % Staphylococcus epidermidis. Dėl sunkių stafilokokinės infekcijos Monoterapija aminoglikozidais neskiriama, nes jos klinikinis veiksmingumas neįrodytas. Gydant gentamicinu, greitai atsiranda mutantinių stafilokokų padermių, atsparių vaistui. Meticilinui atsparūs stafilokokai dažnai yra atsparūs aminoglikozidams dėl šiuos vaistus inaktyvuojančių fermentų genų, esančių pernešamose plazmidėse.

Aerobinių gramneigiamų lazdelių jautrumas aminoglikozidams skiriasi (46.1 lentelė). Patogenas laikomas jautriu, jei serume susidariusioje koncentracijoje antibiotikas slopina jo augimą nesukeldamas reikšmingo šalutinio poveikio. Vartojant kas 8-12 valandų, didžiausia gentamicino, tobramicino ir netilmicino koncentracija serume yra 4-12 μg/ml, o amikacino ir kanamicino - 20-35 μg/ml. Tobramicinas ir gentamicinas yra vienodai veiksmingi prieš daugumą gramneigiamų bacilų, tačiau pirmasis dažniausiai yra aktyvesnis prieš Pseudomonas aeruginosa ir kai kurias Proteus spp. Daugelis gramneigiamų lazdelių, kurios yra atsparios gentamicinui dėl vaistus inaktyvuojančių fermentų, taip pat inaktyvuoja tobramiciną. Per pastaruosius 20–30 metų ligoninių padermių, atsparių gentamicinui ir tobramicinui, skaičius nuolat didėjo, o atsparių padermių dalis gali labai skirtis net skirtinguose tos pačios ligoninės skyriuose (Cross ir kt., 1983). Laimei, tokios padermės išlieka jautrios amikacinui, o kartais ir netilmicinui, tikriausiai dėl to, kad šie vaistai yra mažiau jautrūs bakterijų fermentų veikimui. Todėl amikacinas ir netilmicinas pirmiausia skiriami ligoninėje įgytoms infekcijoms gydyti.

Farmakokinetika

Siurbimas

Kadangi aminoglikozidai yra poliniai junginiai, turintys daug teigiamo krūvio grupių, jie labai prastai absorbuojami iš virškinimo trakto. Vartojant per burną ir į tiesiąją žarną, į sisteminę kraujotaką patenka mažiau nei 1 % dozės. Aminoglikozidai žarnyne nesunaikinami ir nepakitę išsiskiria su išmatomis. Tačiau pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu ilgalaikis naudojimas Vartojant per burną arba tiesiąją žarną, aminoglikozidai gali susikaupti iki toksiškos koncentracijos. Kai pažeidžiamas virškinimo traktas (opos, uždegiminės žarnyno ligos; Breen ir kt., 1972), gentamicino absorbcija padidėja. Patekę į serozines ertmes, aminoglikozidai greitai absorbuojami ir gali sukelti šalutinį poveikį (pavyzdžiui, nervų ir raumenų laidumo blokadą). Toksinis poveikis taip pat galimas ilgai vietinis gydymas su šiais vaistais didelėms žaizdoms, nudegimams, odos opoms gydyti, ypač esant inkstų nepakankamumui.

Sušvirkštus į raumenis, visi aminoglikozidai greitai absorbuojami; didžiausia koncentracija serume pasiekiama po 30-90 minučių. Ta pati koncentracija stebima praėjus 30 minučių po pusvalandžio IV vaisto infuzijos ta pačia doze. Sunkiems pacientams, ypač ištiktiems šoko, absorbcija po injekcijos į raumenis gali sulėtėti dėl prastas aprūpinimas krauju audiniai.

46.1 lentelė. Minimali aminoglikozidų koncentracija, kuriai esant slopinamas 90 % mikroorganizmų padermių augimas (MPC)

Paskirstymas

Dėl savo poliškumo aminoglikozidai neprasiskverbia į daugumą ląstelių, taip pat į centrinę nervų sistemą ir akių audinius. Visi šios grupės vaistai, išskyrus streptomiciną, beveik nesijungia su plazmos albuminu. Aminoglikozidų pasiskirstymo tūris yra artimas ekstraląstelinio skysčio pasiskirstymui ir sudaro 25% liesos kūno masės (Barza ir kt., 1975).

Aminoglikozidų koncentracijos audiniuose ir biologiniai skysčiaižemas. Didelėse koncentracijose šie vaistai kaupiasi tik inkstų žievėje, vidinės ausies endolimfoje ir perilimfoje, o tai paaiškina jų nefro- ir ototoksiškumą. Nors su tulžimi išsiskiria tik nedidelis aminoglikozidų kiekis, dėl aktyvios sekrecijos jų koncentracija serume sudaro apie 30 %.

Kvėpavimo takų sekrete aminoglikozidų koncentracija maža (Levy, 1986). Šie vaistai į pleuros ir sinovinį skystį patenka lėtai, tačiau pakartotinai vartojant gali pasiekti beveik tokią pat koncentraciją kaip ir serume. Sergant peritonitu ir perikarditu, palengvinamas vaistų įsiskverbimas į pilvaplėvės ir perikardo ertmes.

Po to parenterinis vartojimas aminoglikozidų koncentracija CSF nepasiekia terapinio lygio ir, remiantis tyrimais su gyvūnais ir žmonėmis, nesant smegenų dangalų uždegimo, yra mažesnė nei 10% koncentracijos serume, o sergant meningitu - iki 25% (Strausbaugh ir kt. al., 1977). Gramneigiamų bacilų sukeltam meningitui gydyti tokios koncentracijos nepakanka, todėl vaistai leidžiami intratekaliai ir į smegenų skilvelius. Atsiradus trečios kartos cefalosporinams, aminoglikozidų vartojimo poreikis daugeliu atvejų išnyko. Naujagimiams, sergantiems meningitu, intratekalinis ar intraventrikulinis aminoglikozidų skyrimas neturi pranašumo, palyginti su intraveniniu vartojimu dėl kraujo ir smegenų barjero nesubrendimo (McCracken ir kt., 1980). Aminoglikozidai labai prastai prasiskverbia į vandeninis humoras ir stiklakūnį, todėl sergant bakteriniu endoftalmitu, reikalingos vietinės injekcijos – subkonjunktyvinė, retrobulbarinė, į stiklakūnį (Barza, 1978).

Aminoglikozidų receptas vėliau nėštumo metu vaisiaus kraujyje ir vaisiaus vandenyse gali kauptis vaistai. Vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo streptomiciną ar tobramiciną, gali sutrikti klausa (Warkany, 1979). Duomenų apie kitų aminoglikozidų vartojimą nėštumo metu nėra pakankamai, todėl šie vaistai nėščiosioms skiriami atsargiai ir tik pagal griežtas indikacijas, jei negalima vartoti kitos grupės antibiotikų.

Dozės

Rekomenduojamos atskirų aminoglikozidų dozės tam tikroms infekcijoms gydyti pateiktos tolesniuose skyriaus skyriuose. Paros dozė paprastai dalijama į 2-3 dozes. Tačiau buvo nustatyta, kad vieną kartą per dieną vartojami antibiotikai yra vienodai veiksmingi ir mažiau linkę sukelti šalutinį poveikį (Veipooten ir kt., 1989; Gilbert, 1991; Prins ir kt., 1993; Europos tyrimų organizacijos Tarptautinė antimikrobinės terapijos bendradarbiavimo grupė ir Vėžio gydymas, 1993; Chamas ir kt., 1997; Aminoglikozidų šalutinis poveikis atsiranda dėl jų kaupimosi vidinė ausis ir inkstuose, o tai palengvina didelė antibiotiko koncentracija serume ir ilgalaikis gydymas. Pašalinimas iš šių organų vyksta lėčiau nei iš kraujo, o esant didelei vaisto koncentracijai serume, jis dar labiau sulėtėja (Tran Ba ​​​​Huy ir kt., 1983). Todėl aminoglikozidų toksiškumas priklauso nuo jų minimalios koncentracijos serume (Swan, 1997). Kuo ilgiau koncentracija serume viršija santykinai saugią ribą (rekomenduojama minimali koncentracija serume), tuo didesnė toksiškumo tikimybė. Vartojant vieną kartą per dieną maksimali koncentracija vaistas yra didesnis, bet laikas, per kurį koncentracija serume yra mažesnė už toksiškumo ribą, yra ilgesnis nei vartojant 3 kartus per dieną (atitinkamai 12 ir 3 val., 46.3 pav.). Todėl pirmuoju atveju toksinio poveikio tikimybė yra mažesnė. Kita vertus, nuo jų koncentracijos priklauso aminoglikozidų baktericidinis aktyvumas ir antibakterinis poveikis. Vartojant visą paros dozę vienu kartu, laikas, per kurį antibiotiko koncentracija serume yra mažesnė už MIK, pailgėja, tačiau pasiekiama didesnė vaisto koncentracija serume. Tai tikriausiai paaiškina vienodą abiejų gydymo režimų veiksmingumą.

Daugybė tyrimų, atliktų įvairiose klinikinėse situacijose, parodė, kad beveik visi aminoglikozidai, vartojami vieną kartą per parą, yra bent jau tokie pat saugūs (o kartais ir dar labiau) ir tokie pat veiksmingi, kaip vartojant kelis kartus per dieną (Barza ir kt., 1996; Deaney ir Tate, 1996; Ferri-ols-Lisart ir Alos-Alminana, 1996; Ali ir Goetz, 1997; Be to, suleisti visą paros dozę vienu metu yra pigiau ir patogiau. Todėl šis metodas dažniausiai yra pageidautinas. Išimtis yra nėštumas, naujagimių laikotarpis ir kombinuota terapija infekcinis endokarditas, kai aminoglikozidai skiriami mažomis dozėmis. Šiais atvejais vienodas šių gydymo režimų veiksmingumas ir saugumas nebuvo įrodytas. Kai GFG yra mažesnis nei 20-25 ml/min, aminoglikozidai skiriami dar rečiau, pavyzdžiui, kas 48 val., kad būtų išvengta vaistų kaupimosi.

Pacientams, kurių GFG mažesnis nei 80-100 ml/min, aminoglikozidų dozė mažinama nepriklausomai nuo vartojimo būdo (46.2 lentelė). Jei numatoma gydymo trukmė yra ilgesnė nei 3-4 dienos, reikia stebėti vaisto koncentraciją serume, kad jis nesikauptų. Monoterapija aminoglikozidais skiriama retai, nes jie prastai prasiskverbia į audinius, o monoterapija kitų grupių antibiotikais duoda geresnių rezultatų (Bodey ir kt., 1985; Leibovici ir kt., 1997). Išimtis yra šlapimo takų infekcijos.

0 0 1295