Sisteminių aminoglikozidų vartojimo indikacijos yra šios: Aminoglikozidai: šalutinis poveikis. Aminoglikozidai: šalutinis poveikis ir kontraindikacijos

Aminoglikozidai yra viena iš pirmųjų antibiotikų klasių. Pirmasis aminoglikozidas streptomicinas buvo gautas 1944 m. Šiuo metu išskiriamos trys aminoglikozidų kartos.

Aminoglikozidų klasifikacija

Pagrindai klinikinė reikšmė aminoglikozidai vartojami gydant aerobinių gramneigiamų patogenų sukeltas hospitalines infekcijas, taip pat infekcinį endokarditą. Streptomicinas ir kanamicinas naudojami tuberkuliozei gydyti. Neomicinas, kaip toksiškiausias tarp aminoglikozidų, vartojamas tik per burną ir lokaliai.

Aminoglikozidai gali sukelti nefrotoksiškumą, ototoksiškumą ir gali sukelti nervų ir raumenų blokadą. Tačiau, atsižvelgiant į rizikos veiksnius, vienkartinis visos paros dozės vartojimas, trumpi gydymo kursai ir TDM gali sumažinti NRV sunkumą.

Veiksmo mechanizmas

Aminoglikozidai turi baktericidinis poveikis, kuris yra susijęs su ribosomų baltymų sintezės pažeidimu. Aminoglikozidų antibakterinio aktyvumo laipsnis priklauso nuo jų didžiausios (pikiausios) koncentracijos kraujo serume. Vartojant kartu su penicilinais ar cefalosporinais, pastebimas sinergizmas prieš kai kuriuos gramneigiamus ir gramteigiamus aerobinius mikroorganizmus.

Veiklos spektras

Dėl aminoglikozidų II ir III karta būdingas nuo dozės priklausomas baktericidinis aktyvumas prieš gramneigiamus šeimos mikroorganizmus Enterobakterijos (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. ir kt.), taip pat nefermentuojančios gramneigiamos lazdelės ( P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Aminoglikozidai yra aktyvūs prieš stafilokokus, išskyrus MRSA. Streptomicinas ir kanamicinas veikia M. tuberculosis, o amikacinas yra aktyvesnis prieš M.avium ir kitos netipinės mikobakterijos. Streptomicinas ir gentamicinas veikia enterokokus. Streptomicinas yra aktyvus prieš maro, tuliaremijos ir bruceliozės sukėlėjus.

Aminoglikozidai yra neaktyvūs prieš S. pneumoniae, S. maltophilia, B.cepacia, anaerobai ( Bacteroides spp., Clostridium spp. ir pan.). Be to, pasipriešinimas S. pneumoniae, S. maltophilia Ir B.cepacia aminoglikozidai gali būti naudojami identifikuojant šiuos mikroorganizmus.

Nors aminoglikozidai in vitro aktyvus prieš Haemophilus influenzae, Shigella, Salmonella, Legionella klinikinis veiksmingumas gydant šių patogenų sukeltas infekcijas, nenustatytas.

Farmakokinetika

Vartojant per burną, aminoglikozidai praktiškai nepasisavinami, todėl vartojami parenteraliai (išskyrus neomiciną). Suleidus į raumenis, jie greitai ir visiškai absorbuojami. Didžiausia koncentracija susidaro praėjus 30 minučių po IV infuzijos pabaigos ir 0,5–1,5 valandos po injekcijos į raumenis.

Didžiausia aminoglikozidų koncentracija pacientams skiriasi, nes priklauso nuo pasiskirstymo tūrio. Pasiskirstymo tūris savo ruožtu priklauso nuo kūno svorio, skysčių ir riebalinio audinio tūrio bei paciento būklės. Pavyzdžiui, pacientams, kuriems yra dideli nudegimai ar ascitas, padidėja aminoglikozidų pasiskirstymo tūris. Priešingai, esant dehidratacijai ar raumenų distrofijai, jis mažėja.

Aminoglikozidai pasiskirsto tarpląsteliniame skystyje, įskaitant serumą, absceso eksudatą, ascitinį, perikardo, pleuros, sinovinį, limfinį ir pilvaplėvės skystį. Gali sukurti didelę koncentraciją organuose, kuriuose yra geras aprūpinimas krauju: kepenyse, plaučiuose, inkstuose (kur jie kaupiasi žievėje). Mažos koncentracijos stebimas skrepliuose, bronchų sekrete, tulžyje ir motinos piene. Aminoglikozidai prastai kerta BBB. Esant smegenų dangalų uždegimui, pralaidumas šiek tiek padidėja. Naujagimiams CSF koncentracija būna didesnė nei suaugusiųjų.

Aminoglikozidai nemetabolizuojami ir nepakitę išsiskiria per inkstus per glomerulų filtraciją, todėl šlapime susidaro didelė koncentracija. Išsiskyrimo greitis priklauso nuo paciento amžiaus, inkstų funkcijos ir gretutinės patologijos. Sergantiems karščiavimu jis gali padidėti esant susilpnėjusiai inkstų funkcijai, labai sulėtėja. Vyresnio amžiaus žmonėms išsiskyrimas taip pat gali sulėtėti dėl sumažėjusios glomerulų filtracijos. Visų aminoglikozidų pusinės eliminacijos laikas suaugusiems, kurių inkstų funkcija normali, yra 2-4 valandos, naujagimiams - 5-8 valandos, vaikams - 2,5-4 valandos Esant inkstų nepakankamumui, pusinės eliminacijos laikas gali padidėti iki 70 valandų arba daugiau.

Nepageidaujamos reakcijos

Inkstai: Nefrotoksinis poveikis gali būti padidėjęs troškulys, reikšmingas šlapimo išskyrimo padidėjimas arba sumažėjimas, sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis ir padidėjęs kreatinino kiekis serume. Rizikos veiksniai: pradinis inkstų funkcijos sutrikimas, senatvė, didelės dozės, ilgi gydymo kursai, kartu vartojami kiti nefrotoksiniai vaistai (amfotericinas B, polimiksinas B, vankomicinas, kilpiniai diuretikai, ciklosporinas). Kontrolės priemonės: kartojasi klinikiniai tyrimaišlapimas, serumo kreatinino nustatymas ir glomerulų filtracijos skaičiavimas kas 3 dienas (jei šis rodiklis sumažėja 50 proc., aminoglikozido vartojimą reikia nutraukti).

Ototoksiškumas: susilpnėjusi klausa, triukšmas, skambėjimas arba „pilnumo“ jausmas ausyse. Rizikos veiksniai: vyresnis amžius, esantis klausos sutrikimas, didelės dozės, ilgi gydymo kursai, kartu vartojami kiti ototoksiniai vaistai. Prevencinės priemonės: klausos funkcijos stebėjimas, įskaitant audiometriją.

Vestibulotoksiškumas: judesių koordinacijos sutrikimas, galvos svaigimas. Rizikos veiksniai: senatvė, pagrindiniai vestibuliariniai sutrikimai, didelės dozės, ilgi gydymo kursai. Prevencinės priemonės: stebėjimo funkcija vestibuliarinis aparatas, įskaitant specialius testus.

Neuroraumeninė blokada: kvėpavimo slopinimas iki visiško kvėpavimo raumenų paralyžiaus. Rizikos veiksniai: pagrindinės neurologinės ligos (parkinsonizmas, myasthenia gravis), kartu vartojami raumenų relaksantai, sutrikusi inkstų funkcija. Pagalba: intraveninis kalcio chlorido arba anticholinesterazės vaistų vartojimas.

Nervų sistema: galvos skausmas, bendras silpnumas, mieguistumas, raumenų trūkčiojimas, parestezija, traukuliai; Vartojant streptomiciną, veide ir burnos ertmėje gali atsirasti deginimo pojūtis, tirpimas ar parestezija.

Alerginės reakcijos(bėrimas ir kt.) pasitaiko retai.

Vietinės reakcijos(flebitas vartojant į veną) yra reti.

Indikacijos

Empirinė terapija(daugeliu atvejų skiriama kartu su β-laktamais, glikopeptidais arba antianaerobiniais vaistais, priklausomai nuo įtariamo patogeno):

Vietinė terapija:

Specifinė terapija:

Antibiotikų profilaktika:

Žarnyno nukenksminimas prieš planinę storosios žarnos operaciją (neomicinas arba kanamicinas kartu su eritromicinu).

Aminoglikozidai neturėtų būti naudojami bendruomenėje įgytai pneumonijai gydyti nei ambulatoriškai, nei stacionare. Taip yra dėl šios grupės antibiotikų aktyvumo stokos prieš pagrindinį sukėlėją – pneumokoką. Gydant hospitalinę pneumoniją, aminoglikozidai skiriami parenteraliai. Dėl nenuspėjamos farmakokinetikos, endotrachėjinis aminoglikozidų skyrimas nepadidina klinikinio veiksmingumo.

Klaidinga aminoglikozidus skirti šigeliozei ir salmoneliozei gydyti (tiek per burną, tiek parenteraliniu būdu), nes jie kliniškai neveiksmingi prieš patogenus, lokalizuotus tarpląstelėje.

Aminoglikozidai neturėtų būti naudojami nekomplikuotoms UTI infekcijoms gydyti, nebent sukėlėjas yra atsparus kitiems, mažiau toksiškiems antibiotikams.

Aminoglikozidai taip pat neturėtų būti naudojami vietiniam vartojimui odos infekcijoms gydyti, nes greitai susidaro mikroorganizmų atsparumas.

Reikėtų vengti aminoglikozidų naudoti pratekamajam drenažui ir pilvo ertmės drėkinimui dėl jų didelio toksiškumo.

Aminoglikozidų dozavimo taisyklės

Suaugusiems pacientams gali būti naudojami du aminoglikozidų vartojimo būdai: tradicinis, kai jie skiriami 2–3 kartus per dieną (pavyzdžiui, streptomicinas, kanamicinas ir amikacinas – 2 kartus; gentamicinas, tobramicinas ir netilmicinas – 2–3 kartus), ir vienkartinė visos paros dozės dozė.

Vienkartinis visos aminoglikozido paros dozės vartojimas leidžia optimizuoti gydymą šios grupės vaistais. Daugybė klinikinių tyrimų parodė, kad gydymo veiksmingumas vienkartiniu aminoglikozidų skyrimu yra toks pat kaip ir tradicinis, o nefrotoksiškumas yra ne toks ryškus. Be to, vartojant vieną paros dozę, sumažėja ekonominės išlaidos. Tačiau šis aminoglikozidų režimas neturėtų būti naudojamas infekciniam endokarditui gydyti.

Aminoglikozidų dozės pasirinkimą įtakoja tokie veiksniai kaip paciento kūno svoris, infekcijos vieta ir sunkumas bei inkstų funkcija.

Vartojant parenteraliniu būdu, visų aminoglikozidų dozės turi būti skaičiuojamos kilogramui kūno svorio. Atsižvelgiant į tai, kad aminoglikozidai blogai pasiskirsto riebaliniame audinyje, pacientams, kurių kūno svoris didesnis nei 25 % idealaus, reikia koreguoti dozę. Tokiu atveju paros dozė, apskaičiuota pagal faktinį kūno svorį, turėtų būti empiriškai sumažinta 25%. Tuo pačiu metu nusilpusiems pacientams dozė padidinama 25%.

Sergant meningitu, sepsiu, plaučių uždegimu ir kitomis sunkiomis infekcijomis, skiriamos didžiausios aminoglikozidų dozės, skiriamos minimalios arba vidutinės dozės. Didžiausios dozės neturėtų būti skiriamas vyresnio amžiaus žmonėms.

Neuroraumeninės blokados stiprinimas tuo pačiu metu naudojant inhaliacinę anesteziją, opioidinius analgetikus, magnio sulfatą ir perpilant didelį kiekį kraujo su citrato konservantais.

Indometacinas, fenilbutazonas ir kiti NVNU, kurie sutrikdo inkstų kraujotaką, gali sulėtinti aminoglikozidų šalinimo greitį.

Informacija apie pacientą

Gydant aminoglikozidais, būtina atkreipti dėmesį į bet kokius klausos organų, vestibiuliarinio aparato ar šlapimo sistemos pakitimus. Jei atsiranda triukšmas ar spengimas ausyse, svaigsta galva, sutriko koordinacija ar nestabilumas, pablogėja klausa, labai padidėja ar sumažėja šlapimo kiekis, padidėja troškulys, reikia kreiptis į gydytoją.

Laikykitės dozavimo formų naudojimo vietiniam vartojimui taisyklių.

Lentelė. Aminoglikozidų grupės preparatai.
Pagrindinės charakteristikos ir taikymo ypatybės

UŽEIGA	Lekforma LS	T ½, h*	Dozavimo režimas	Narkotikų savybės
Streptomicinas	Por. d/in. 0,25 g; 0,5 g; 1,0 g; 2,0 g R-r d/in. 0,1 g; 0,2 g; 0,5 g	Visiems vaistams: suaugusiems 2-4 val., vaikai 2,5-4 val., naujagimiams 5-8 val	Parenteriniu būdu Suaugusiesiems ir vaikams: 15 mg/kg per parą (bet ne daugiau kaip 2,0 g per parą) 1-2 kartus Dėl tuberkuliozės: Suaugusiesiems - 1,0 g per parą IM (vyresniems nei 40 metų pacientams - 0,75 g per dieną) viena injekcija, 2 kartus per savaitę Vaikams - 20 mg/kg per parą vieną kartą, 2 kartus per savaitę	Oto ir vestibulotoksiškumas yra ryškesnis. Indikacijos: tuberkuliozė (pirmos eilės vaistas), infekcinis endokarditas, bruceliozė, tuliaremija, maras, žaizdos infekcija po žiurkės įkandimo
Neomicinas	Lentelė 0,1 g ir 0,25 g		Viduje Suaugusiesiems: 0,5 g kas 6 valandas 1-2 dienas	Toksiškiausias aminoglikozidas.
Kanamicinas	Lentelė 0,125 g ir 0,25 g Por. d/in. 0,5 g; 1,0 g R-r d/in. 5% už butelį. 10 ml ir 5 ml		Viduje Suaugusiesiems: 8-12 g per dieną, padalijus į 4 dozes Parenteriniu būdu Suaugusiesiems ir vaikams: 15 mg/kg per parą 1-2 kartus	Pasenęs aminoglikozidas. Didelis oto- ir nefrotoksiškumas. Išlaiko savo, kaip antros eilės vaistų nuo tuberkuliozės, svarbą. Vartojamas žarnyno dezaktyvavimui prieš planinę storosios žarnos operaciją (kartu su eritromicinu)
Gentamicinas	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,02 g/ml; 0,04 g/ml; 0,06 g/ml amp. Akis. dangtelis. 0,3% buteliuke. po 10 ml		Parenteriniu būdu Suaugusieji ir vyresni nei 1 mėnesio vaikai: 3-5 mg/kg per parą 1-2 kartus Vietoje Įlašinkite 1-2 lašus. į pažeistą akį 3-4 kartus per dieną	Pagrindinis antrosios kartos aminoglikozidas. Skirtumai nuo pirmosios kartos aminoglikozidų: - aktyvus, susijęs su P. aeruginosa(tačiau šiuo metu daugelis štamų yra atsparūs); - neturi įtakos M. tuberculosis; - lyginant su streptomicinu, jis yra labiau nefrotoksiškas, bet mažiau oto- ir vestibulotoksinis. Empiriškai gydant hospitalines infekcijas, reikia atsižvelgti į regioninius mikrofloros atsparumo duomenis.
Tobramicinas	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,04 g/ml amp. Por. d/in. 0,08 g Akis. dangtelis. 0,3% buteliuke. po 5 ml Akis. tepalas 0,3% tūbelėse po 3,5 g		Parenteriniu būdu Suaugusiesiems ir vaikams: 3-5 mg/kg per parą 1-2 kartus Naujagimiai: žr. skyrių „Antimikrobinių medžiagų vartojimas vaikams“ Vietoje Įlašinkite 1-2 lašus. į pažeistą akį 3-4 kartus per dieną Akis. tepalas tepamas ant pažeistos akies 3-4 kartus per dieną	Skirtumai nuo gentamicino: - aktyvesnis santykyje su P. aeruginosa; - šiek tiek mažiau nefrotoksinio poveikio
Netilmicinas	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,025 g/ml buteliuke.		Parenteriniu būdu Suaugusieji, vaikai ir naujagimiai: 4-7,5 mg/kg per parą 1-2 kartus	Skirtumai nuo gentamicino: - veikia prieš kai kurias hospitalines gentamicinui atsparias gramneigiamų bakterijų padermes; - neveikia enterokokų; - turi mažiau oto- ir nefrotoksiškumo
Amikacinas	R-r d/in. 0,1 g; 0,25 g; 0,5 g vienam amperiui. po 2 ml Por. d/in. 0,1 g, 0,25 g; 0,5 g R-r d/in. 1,0 g buteliuke. po 4 ml		Parenteriniu būdu Suaugusieji ir vaikai: 15-20 mg/kg per parą 1-2 kartus	Trečiosios kartos aminoglikozidas. Aktyvus prieš daugelį hospitalinių gramneigiamų bakterijų padermių (įskaitant P. aeruginosa), atsparus gentamicinui ir netilmicinui, todėl tarp aminoglikozidų jis yra tinkamiausias empirinė terapija hospitalinės infekcijos (reikia atsižvelgti į regioninius atsparumo duomenis). Aktyvus dėl M. tuberculosis(yra antros eilės vaistas nuo tuberkuliozės) ir kai kurios netipinės mikobakterijos. Neveikia enterokokų. Palyginti su gentamicinu, jis yra mažiau nefrotoksiškas, bet šiek tiek labiau ototoksiškas
Kombinuoti vaistai
Gentamicinas / betametazonas	Akis/ausis dangtelis. 5 mg + 1 mg 1 ml buteliuke. po 5 ml Akis. tepalas 5 mg + 1 mg 1 g 5 g tūbelėse	ND	Vietoje Akis/ausis dangtelis. įlašinti 1-2 lašus. į pažeistą akį 3-4 kartus per dieną, į pažeistą ausį - 3-4 lašus. 2-4 kartus per dieną	Indikacijos: bakterinės akių ir išorinio klausos kanalo infekcijos su ryškiu uždegiminiu komponentu
Gentamicinas/deksametazonas	Akis. dangtelis. 5 mg + 1 mg 1 ml buteliuke. po 5 ml Akis. tepalas 5 mg + 1 mg 1 g 2,5 g tūbelėse	ND	Vietoje Akis. dangtelis. įlašinti 1-2 lašus. į pažeistą akį 3-4 kartus per dieną Akis. tepalas dedamas į pažeistos akies junginės maišelį 3-4 kartus per dieną	Indikacijos: bakterinės akių infekcijos su ryškiu uždegiminiu komponentu
Tobramicinas/deksametazonas	Ch. tepalas 3 mg + 1 mg 1 g 3,5 g tūbelėse	ND	Vietoje Įdėkite į pažeistos akies junginės maišelį 3-4 kartus per dieną	Tas pats
neomicinas/ polimiksinas B/ deksametazonas	Akių/ausų gaubtelis. 3,5 mg + 6 tūkst. vienetų/1 mg 1 ml buteliuke. po 5 ml Akis. tepalas 3,5 mg + 6 tūkst. vienetų + 1 mg 1 g 3,5 g tūbelėse	–	Vietoje Akis. tepalas dedamas už voko 3-4 kartus per dieną Akis. dangtelis. įlašinti 1-2 lašus. 4-6 kartus per dieną, į ūminė stadija- po 2 lašus kas 1-2 valandas Ausys dangtelis. įlašinti 1-5 lašus. suaugusiems, 1-2 lašai. vaikai 2 kartus per dieną	Indikacijos: oftalmologijoje - bakterinės akių infekcijos su sunkiomis uždegiminėmis ar alerginis komponentas; otorinolaringologijoje – išorinis otitas

* Tuo normali funkcija inkstas

Aminoglikozidai (aminoglikozidų aminociklitoliai) – tai grupė natūralių ir pusiau sintetinių antibiotikų, kurių cheminė struktūra, antimikrobinio aktyvumo spektras, farmakokinetinės savybės ir šalutinio poveikio spektras yra panašūs. Šios grupės junginiai gavo bendrą pavadinimą „aminoglikozidai“ dėl to, kad molekulėje yra aminosacharidų, sujungtų glikozidine jungtimi su aglikono fragmentu - heksoze (aminociklitoliu). Heksozę atstovauja streptidinas (streptomicinas) arba 2-deoksi-D-streptaminas (kiti aminoglikozidai). Aminoglikozidų aminocukrų likučių skaičius skiriasi. Pavyzdžiui, neomicinas turi 3, kanamicinas ir gentamicinas – 2. Šiuo metu aminoglikozidų grupei priklauso daugiau nei 10 natūralių antibiotikų, kuriuos gamina spindintys grybai. Actinomyces(neomicinas, kanamicinas, tobramicinas ir kt.), Mikromonospora(gentamicinas ir kt.) ir keletas jų pagrindu gautų pusiau sintetinių (pavyzdžiui, amikacinas yra kanamicino A darinys ir gaunamas iš jo). Aminoglikozidų grupei taip pat priklauso struktūriškai panašus natūralus aminociklitolio antibiotikas spektinomicinas, kuriame nėra aminosacharidų.

Veiksmo mechanizmas Aminoglikozidiniai antibiotikai yra susiję su negrįžtamu baltymų sintezės slopinimu ribosomų lygiu jiems jautriuose mikroorganizmuose. Skirtingai nuo kitų baltymų sintezės inhibitorių, aminoglikozidai turi baktericidinį, o ne bakteriostatinį poveikį. Aminoglikozidai prasiskverbia į bakterijų ląsteles pasyvios difuzijos būdu per išorinės membranos poras ir aktyviai transportuodami. Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną priklauso nuo elektronų perdavimo kvėpavimo grandinėje, šis jų patekimo į ląstelę etapas, vadinamasis. nuo energijos priklausomas I etapas yra ribojantis. Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną sulėtėja arba visiškai blokuojamas esant Ca 2+ arba Mg 2+ jonams, hiperosmolinėje aplinkoje, kai žemos vertės pH ir anaerobinėmis sąlygomis. Pavyzdžiui, aminoglikozidų antibakterinis aktyvumas žymiai sumažėja anaerobinėje abscesų aplinkoje ir hiperosmoliniame rūgštiniame šlapime.

Patekę į ląstelę, aminoglikozidai prisijungia prie specifinių receptorių baltymų, esančių bakterijų ribosomų 30S subvienete. 30S subvienetas susideda iš 21 baltymo ir vienos 16S rRNR (ribosominės RNR) molekulės. Pavyzdžiui, mažiausiai trys baltymai ir galbūt 16S rRNR dalyvauja streptomicino prisijungime prie ribosomų. Aminoglikozidai ribosomų baltymų sintezę sutrikdo keliais būdais: 1) antibiotikai jungiasi prie ribosomos 30S subvieneto ir sutrikdo baltymų sintezės pradžią, fiksuodami kompleksą, susidedantį iš 30S ir 50S subvienetų mRNR iniciacijos kodone; tai veda prie nenormalių iniciacijos kompleksų (vadinamųjų monosomų) kaupimosi ir tolesnio vertimo nutraukimo; 2) prisijungdami prie ribosomos 30S subvieneto, aminoglikozidai sutrikdo informacijos nuskaitymą iš RNR, dėl to per anksti nutrūksta transliacija ir ribosomų kompleksas atsiskiria nuo baltymo, kurio sintezė nebaigta; 3) be to, aminoglikozidai sukelia pavienių aminorūgščių pakaitalus augančioje polipeptidinėje grandinėje, todėl susidaro defektiniai baltymai.

Susintetinti nenormalūs baltymai, integruoti į citoplazminę membraną, gali sutrikdyti jos struktūrą, pakeisti pralaidumą ir pagreitinti aminoglikozidų prasiskverbimą į ląstelę. Šis aminoglikozidų transportavimo etapas yra vadinamasis. nuo energijos priklausomas II etapas. Dėl laipsniško citoplazminės membranos sunaikinimo, išeikite iš bakterinė ląstelė jonai, didelės molekulės, baltymai. Baktericidinis poveikis aminoglikozidai gali būti paaiškinti tuo, kad defektinių polipeptidų susidarymas ir normalių baltymų sintezės slopinimas mikrobų ląstelėje sukelia sutrikimus. svarbias funkcijas ląstelės, kurios palaiko jo gyvybingumą, įskaitant. gali sutrikdyti bakterijų citoplazminės membranos struktūrą ir funkciją ir galiausiai sukelti ląstelių mirtį.

Istorinė nuoroda. Aminoglikozidai yra vieni pirmųjų antibiotikų. Pirmąjį aminoglikozidą, streptomiciną, išskyrė Z.A. Waksmanas ir jo kolegos 1943 m. nuo spindinčio grybo Streptomyces griseus. Streptomicinas buvo pirmasis chemoterapinis agentas, plačiai naudojamas tuberkuliozės, įskaitant tuberkuliozinį meningitą, gydymui.

1949 metais iš kultūros Streptomyces fradiae Waxman ir Lechevalier išskyrė neomiciną. Kanamicinas yra gaminamas antibiotikas Streptomyces kanamyceticus, pirmą kartą gavo Umezawa ir jo kolegos Japonijoje 1957 m. Gentamicinas yra antibiotikas, kurį gamina genties aktinomicetai. Mikromonospora, pirmą kartą ištyrė ir aprašė M. Weinsteinas ir jo kolegos 1963 m. Tobramicinas ir amikacinas klinikinėje praktikoje pradėti naudoti aštuntajame dešimtmetyje.

Netilmicinas savo savybėmis panašus į gentamiciną ir tobramiciną. Tačiau etilo grupės pridėjimas prie amino grupės pirmoje 2-deoksistreptamino žiedo padėtyje apsaugo molekulę nuo fermentinio skilimo. Šiuo atžvilgiu netilmicino neinaktyvuoja daugelis gentamicinui ir tobramicinui atsparių bakterijų. Netilmicinas, palyginti su kitais aminoglikozidais, turi ne tokį ryškų ototoksinį poveikį.

Yra įvairių klasifikacijos aminoglikozidai, įskaitant. pagal vaistų įvedimo į medicinos praktiką seką, pagal antimikrobinio aktyvumo spektrą, pagal antrinio mikroorganizmų atsparumo jiems išsivystymo ypatybes.

Taigi, pagal vieną iš klasifikacijų, į pirmąją grupę patenka pirmieji natūralūs aminoglikozidai, kurie buvo panaudoti infekcinių ligų gydymui: streptomicinas, neomicinas, monomicinas (paromomicinas), kanamicinas. Antrajai grupei priklauso modernesni natūralūs aminoglikozidai: gentamicinas, sisomicinas, tobramicinas. Trečiąją grupę sudaro pusiau sintetiniai aminoglikozidai: amikacinas, netilmicinas, isepamicinas (dar neregistruotas Rusijoje).

Pagal I. B. pateiktą klasifikaciją. Michailovas (remiantis veikimo spektru ir atsparumo atsiradimo ypatybėmis), yra keturios aminoglikozidų kartos:

I karta: streptomicinas, neomicinas, kanamicinas, monomicinas.

II karta: gentamicinas.

III karta: tobramicinas, amikacinas, netilmicinas, sisomicinas.

IV karta: isepamicinas.

Aminoglikozidiniai antibiotikai turi platų antimikrobinio poveikio spektrą. Jie ypač veiksmingi prieš aerobinę gramneigiamą florą, įskaitant. šeimos Enterobakterijos, įskaitant Escherichia coli, Klebsiella spp. Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktyvus prieš kitų šeimų gramneigiamas lazdeles, įskaitant. Acinetobacter spp. Moraxella spp., Pseudomonas spp. Tarp gramteigiamų bakterijų daugiausia gramteigiamų kokosų yra jautrūs aminoglikozidams. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis .

Atskiri aminoglikozidai skiriasi aktyvumu ir veikimo spektru. Pirmosios kartos aminoglikozidai (streptomicinas, kanamicinas) pasižymi didžiausiu aktyvumu prieš M. tuberculosis ir kai kurios netipinės mikobakterijos. Monomicinas yra mažiau aktyvus prieš kai kuriuos gramneigiamus aerobus ir stafilokokus, tačiau yra aktyvus prieš kai kuriuos pirmuonis.

Visi 2 ir 3 kartos aminoglikozidai, priešingai nei 1 kartos aminoglikozidai, veikia prieš Pseudomonas aeruginosa. Pagal antibakterinio poveikio prieš padermes laipsnį Pseudomonas aeruginosa vienas iš aktyviausių aminoglikozidų yra tobramicinas.

Sisomicino antimikrobinio poveikio spektras yra panašus į gentamicino, tačiau sizomicinas yra aktyvesnis nei gentamicinas. skirtingi tipai Proteus spp.., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomicinas yra aktyvus in vitro prieš daugelį gramteigiamų ir gramneigiamų mikroorganizmų, tačiau jo aktyvumas prieš gonokokus, įskaitant penicilinui atsparias padermes, turi klinikinę reikšmę. Klinikinėje praktikoje spektinomicinas naudojamas kaip alternatyvi priemonė gonorėjos gydymui pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas penicilinui arba gonokokų atsparumas penicilinui ir kitiems vaistams.

Vienas iš efektyviausių aminoglikozidų yra amikacinas. Amikacinas yra kanamicino A darinys, turintis plačiausią veikimo spektrą, palyginti su kitais aminoglikozidais, įskaitant aerobines gramneigiamas bakterijas. Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli ir tt) ir Mycobacterium tuberculosis. Amikacinas yra atsparus fermentams, kurie inaktyvuoja kitus aminoglikozidus, ir gali likti aktyvus prieš padermes Pseudomonas aeruginosa atsparus tobramicinui, gentamicinui ir netilmicinui. Remiantis kai kuriais duomenimis, empiriškai gydant skubias sąlygas, labiausiai tinka amikacinas, nes Daugiau nei 70% gramneigiamų ir gramteigiamų bakterijų padermių yra jautrios jo veikimui. Tuo pačiu metu kiti aminoglikozidai turi būti naudojami sunkiomis sąlygomis tik patvirtinus izoliuotų mikroorganizmų jautrumą gentamicinui ir kitiems šios grupės vaistams, kitaip gydymas gali būti neveiksmingas.

Vidutiniškai jautrus arba atsparus aminoglikozidams Streptococcus spp., Dauguma tarpląstelinių mikroorganizmų yra atsparūs anaerobai: Bacteroides spp., Clostridium spp.. Izepamicinas (IV kartos aminoglikozidai) taip pat veikia prieš Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglikozidai gali turėti poantibiotinį poveikį, kuris priklauso nuo mikroorganizmo padermės ir vaisto koncentracijos infekcijos vietoje.

Ilgalaikis ir plačiai paplitęs aminoglikozidų naudojimas paskatino daugelio mikroorganizmų padermių įgytą atsparumą (apie 70-ųjų vidurį). Nustatyti trys galimi bakterijų atsparumo vaistams vystymosi mechanizmai:

1) fermentinis inaktyvavimas – bakterijų gaminami fermentai, modifikuojantys antibiotikus;

2) sumažėjęs citoplazminės membranos pralaidumas (sutrikusi transporto sistemos ląstelės);

3) veikimo taikinio modifikavimas – bakterijos chromosomos 30S subvienetas (30S subvieneto receptoriaus baltymo gali nebūti arba jis gali pasikeisti dėl chromosomų mutacijos).

Aprašytas ketvirtasis atsparumo aminoglikozidams mechanizmas – vadinamasis. natūralus stabilumas. Taigi fakultatyviniai mikroorganizmai, egzistuojantys anaerobinėmis sąlygomis, dažniausiai yra atsparūs aminoglikozidams, nes jiems trūksta nuo deguonies priklausančių vaistų transportavimo į ląstelę.

Įgytas atsparumas dažnai grindžiamas aminoglikozido inaktyvavimu bakterijų fermentais. Tai yra pagrindinis gramneigiamų bakterijų atsparumo tipas žarnyno grupė, kurią kontroliuoja plazmidės.

Buvo atrastos trys aminoglikozidus naikinančių/modifikuojančių fermentų klasės (vadinamieji aminoglikozidą modifikuojantys fermentai, AGM) – acetiltransferazės ( priimta santrumpa AAC), fosfotransferazė (APH), nukleotidilo transferazė (adeniltransferazė, ANT). Kiekvienas fermentas yra atstovaujamas kelių tipų. Yra žinoma daugiau nei 50 AGMF. Yra mažiausiai 4 AAC tipai, mažiausiai 5 ANT tipai, daugiau nei 10 APH tipų. Acetiltransferazės veikia aminogrupes, o fosfotransferazės ir nukleotidiltransferazės – aminoglikozido molekulės hidroksilo grupes. Dėl acetilinimo, fosforilinimo ir adenilinimo procesų pakinta antibiotiko molekulės struktūra, todėl jai neleidžiama prisijungti prie bakterinės ribosomos, aminoglikozidas neslopina baltymų sintezės ir ląstelė išlieka gyvybinga.

Inaktyvuojančius fermentus koduoja plazmidiniai genai, kurie daugiausia perduodami konjugacijos metu. Plačiai paplitęs atsparumas plazmidėms, ypač tarp ligoninių mikroorganizmų padermių, labai riboja aminoglikozidų naudojimą. Amikacinas yra atsparesnis bakterijų fermentų veikimui (dėl šalutinių radikalų).

AGMF daugiausia lokalizuojasi ląstelės periplazminėje erdvėje ir neišsiskiria į tarpląstelinę erdvę. Didžiausias AGMF skaičius būdingas gramneigiamoms bakterijoms ir lemia kryžminio atsparumo išsivystymą aminoglikozidų grupėje. Modifikuojančių fermentų skaičius gramteigiamose bakterijose yra daug mažesnis.

Manoma, kad neįmanoma susintetinti aminoglikozido, kuris nebus inaktyvuotas bakterijų fermentų, nes yra ryšys tarp antibiotiko bakterinio aktyvumo ir modifikuojamų funkcinių grupių buvimo jo struktūroje.

Greitai išsivysto antrinis mikroorganizmų atsparumas aminoglikozidams – atsparumo streptomicinui tipas. Aminoglikozidų derinys su beta laktamais gali užkirsti kelią mikrobų atsparumo išsivystymui gydymo metu dėl antibakterinio poveikio sinergijos.

Pirmosios kartos aminoglikozidus veikia 15 fermentų, 2 kartos - 10 fermentų, o 3 fermentai gali veikti 3 ir 4 kartų aminoglikozidus. Šiuo atžvilgiu, jei gydant infekcinę ligą buvo neveiksmingi vaistai III kartos, nėra prasmės skirti I ar II kartos aminoglikozidus.

Mikroorganizmų atsparumas aminoglikozidams, kurį sukelia ribosomų struktūros pokyčiai, yra gana retas (išskyrus streptomiciną). Ribosomų modifikacija lemia 5% padermių atsparumą streptomicinui Pseudomonas aeruginosa o pusėje jai atsparių padermių Enterococcus spp.. Streptomicino ir penicilinų derinys neturi sinerginio poveikio tokioms enterokokų padermėms. in vitro, tačiau šie mikroorganizmai dažniausiai yra jautrūs gentamicino ir penicilinų deriniui, kadangi gentamicinui toks atsparumo išsivystymo mechanizmas nėra būdingas.

Yra nuo streptomicino priklausomų bakterijų, kurios naudoja šią medžiagą savo augimui. Šis reiškinys yra susijęs su mutacija, sukeliančia P12 receptorių baltymo pokyčius.

Farmakokinetika visų aminoglikozidų yra maždaug vienodas. Aminoglikozidų molekulės yra labai poliniai junginiai, todėl blogai tirpsta lipiduose, todėl išgertos praktiškai nėra absorbuojamos iš virškinimo trakto (mažiau nei 2% patenka į sisteminę kraujotaką). Tačiau, sergant infekcinėmis virškinamojo trakto ligomis, absorbcija padidėja, todėl ilgai vartojant per burną, gali kauptis aminoglikozidai ir atsirasti toksinių koncentracijų. Pagrindiniai aminoglikozidų vartojimo būdai, kai jie naudojami sistemiškai, yra į raumenis ir į veną. Aminoglikozidų prisijungimas prie kraujo baltymų yra mažas ir skiriasi nuo 0 iki 30% skirtingų šios grupės vaistų (pavyzdžiui, tobramicinas praktiškai nesijungia su baltymais). Sušvirkštus aminoglikozidus Cmax pasiekiama per 1–1,5 valandos. Pacientams, kurių būklė yra sunki, ypač šoko, absorbcija po injekcijos į raumenis gali sulėtėti dėl prasto audinių aprūpinimo krauju. Gydomosios koncentracijos kraujyje palaikymo laikas, vartojant kas 8 valandas, yra maždaug 8-10 valandų. Pasiskirstymo tūris (0,15-0,3 l/kg) yra artimas ekstraląstelinio skysčio tūriui ir yra 25% liesos kūno masės. Dėl savo poliškumo aminoglikozidai neprasiskverbia į daugumą ląstelių. Jie daugiausia pasiskirsto kraujo plazmoje ir tarpląsteliniame skystyje (įskaitant absceso skystį, pleuros efuzija, ascitinis, perikardo, sinovinis, limfinis ir pilvaplėvės skysčiai), išskyrus smegenų skystį. Esant terapinėms koncentracijoms suaugusiems, aminoglikozidai nepraeina per BBB su smegenų dangalų uždegimu, padidėja pralaidumas. Pavyzdžiui, nesant uždegimo, aminoglikozido koncentracija smegenų skystyje gali būti mažesnė nei 10 % serumo, o sergant meningitu – 20-50 % kiekio kraujyje. Naujagimiams smegenų skystyje pasiekiama didesnė koncentracija nei suaugusiųjų. Tačiau yra kūno audinių, į kuriuos aminoglikozidiniai antibiotikai gerai prasiskverbia ir kur kaupiasi tarpląstelėje. Tai gerai aprūpinami krauju organai – kepenys, inkstai (kaupiasi žievėje), vidinės ausies audiniai. Taigi aminoglikozidų koncentracija vidinėje ausyje ir inkstuose gali būti 10 ar daugiau kartų didesnė už jų koncentraciją plazmoje. Polimorfonukleariniuose leukocituose aminoglikozidų koncentracija yra maždaug 70% tarpląstelinės koncentracijos. Aminoglikozidai praktiškai nevyksta biotransformacijos. Jie nepakitę išsiskiria per inkstus per glomerulų filtraciją, todėl šlapime susidaro didelė koncentracija. Tais atvejais, kai aminoglikozidai vartojami per burną, 80-90% nepakitusio išsiskiria su išmatomis. Maža koncentracija stebima tulžyje, motinos piene ir bronchų sekrete. T1/2 iš kraujo suaugusiems, kurių inkstų funkcija normali, yra maždaug 2-2,5 valandos; vaikams šis laikas ilgesnis (dėl išsiskyrimo mechanizmų nebrandumo). Taigi, naujagimiams pirmosiomis gyvenimo dienomis T1/2 gali būti iki 15-18 valandų, sutrumpėjus iki 6 valandų iki 21 gyvenimo dienos T1/2 pailgėja esant inkstų nepakankamumui (7 ar daugiau kartų). Perdozavus ar susikaupus aminoglikozidams, hemodializė ir peritoninė dializė yra veiksmingos.

Pagrindinis parodymus aminoglikozidų vartojimas yra sunkios sisteminės infekcijos, kurias daugiausia sukelia aerobinės gramneigiamos bakterijos ir stafilokokai (gentamicinas, netilmicinas, amikacinas, tobramicinas ir kt.). Aminoglikozidai kartais skiriami empiriškai kaip monoterapija, dažniau, jei įtariama mišri etiologija, jie vartojami kartu su beta laktamais ir vaistais, aktyviaisiais prieš anaerobus (pavyzdžiui, linkozamidais).

Aminoglikozidai turi siaurą terapinį diapazoną ir yra toksiškesni nei kitų grupių antibiotikai, todėl juos reikia skirti tik tada, kai sunkios ligos, ir tik tais atvejais, kai mažiau toksiškas antibakteriniai agentai yra neveiksmingi arba dėl kokių nors priežasčių kontraindikuotini.

Aminoglikozidai gali būti skiriami gydant ligoninėje (stacionare, ligoninėje, iš graikų k. nosokomeo- ligonio priežiūra) įvairios lokalizacijos infekcijos, veiksmingos sergant bakteriemija, sepsiu, įtariamu sepsiu sergant neutropenija, endokarditu, osteomielitu, komplikuotomis intraabdominalinėmis infekcijomis (peritonitu, abscesu pilvo ertmėje). Urologijoje šie vaistai vartojami (daugiausia ligoninėse) gydant komplikuotas šlapimo sistemos infekcijas (sunkios pielonefrito formos, paranefritas, urosepsis, inkstų karbunkulas). Aminoglikozidai naudojami pooperaciniam gydymui pūlingos komplikacijos, po kaulų ir sąnarių operacijų, infekcijų profilaktikai pacientams, sergantiems neutropenija.

Aminoglikozidai skirti pavojingoms infekcinėms ligoms gydyti, t. maras ir tuliaremija (pirmiausia streptomicinas).

Aminoglikozidai naudojami kombinuotoje tuberkuliozės terapijoje: streptomicinas – priklauso pagrindinių vaistų nuo tuberkuliozės grupei, taip pat vartojamas kai kurioms retoms infekcijoms gydyti; kanamicinas ir amikacinas yra rezerviniai vaistai nuo tuberkuliozės.

Autorius specialios indikacijos (žarnyno infekcijos, selektyvus žarnyno nukenksminimas) skiriami geriamieji aminoglikozidai (neomicinas, kanamicinas).

Privalomos aminoglikozidų skyrimo sąlygos yra šios:

Griežtas dozės apskaičiavimas, atsižvelgiant į paciento kūno svorį, amžių, inkstų funkciją, infekcijos vietą ir sunkumą;

Dozavimo režimo laikymasis;

Stebėti medžiagos koncentraciją kraujyje;

Kreatinino koncentracijos kraujo plazmoje nustatymas (dėl T1/2 padidėjimo esant inkstų nepakankamumui);

Audiometrija prieš ir po gydymo.

Oftalmologijoje aminoglikozidai (amikacinas, gentamicinas, neomicinas, netilmicinas, tobramicinas) naudojami lokaliai instiliacijų, subkonjunktyvinių ir intravitrealinių injekcijų pavidalu, taip pat sistemiškai. Paruošiami tirpalai vietiniam vartojimui ex tempore. Aminoglikozidai gana gerai praeina per kraujo-oftalminį barjerą. Sistemiškai vartojant, terapinė koncentracija priekinės kameros skystyje ir stiklakūnio humore pasiekiama lėtai (1-2 val.). Įlašintos į junginės maišelį, jie praktiškai nėra sistemiškai absorbuojami ir terapinės koncentracijos randamos ragenos stromoje, priekinės kameros drėgme ir stiklakūnyje per 6 valandas.

Indikacijos aminoglikozidų skyrimui oftalmologinė praktikaŠios infekcinės ir uždegiminės ligos yra: blefaritas, konjunktyvitas, keratokonjunktyvitas, bakterinis keratitas, dakriocistitas, uveitas ir kt. Aminoglikozidai taip pat naudojami pooperacinių ir potrauminių ligų profilaktikai. infekcinės komplikacijos. Streptomicinas yra veiksmingiausias tuberkulioziniams akių pažeidimams gydyti.

Vietiniam vartojimui oftalmologijoje ir otorinolaringologijoje dėl pūlingos bakterinės infekcijos buvo sukurtos specialios gentamicino, tobramicino ir neomicino dozavimo formos. Infekcijoms, turinčioms ryškų uždegiminį ir alerginį komponentą, lekformos yra veiksmingos, įskaitant. tepalai, kurių sudėtyje yra papildomo deksametazono arba betametazono.

Visi aminoglikozidiniai antibiotikai turi savybę toksiškos savybės- ototoksiškumas (kochlearinis ir vestibulinis), nefrotoksiškumas ir, rečiau, neurotoksiškumas, kai išsivysto nervų ir raumenų blokada.

Dažniau nefro- ir ototoksiškumas pasireiškia vaikams, senyviems pacientams, kurių iš pradžių sutrikusi inkstų ir klausos funkcija. Tačiau nefrotoksiškumas vaikams iki trijų mėnesių yra mažiau tikėtinas nei suaugusiesiems, nes aminoglikozidų grupės antibiotiko pasisavinimo per inkstų epitelio šepetėlį mechanizmas dar nėra pakankamai išvystytas.

Tyrimų su gyvūnais ir žmonėmis duomenimis, aminoglikozidų grupės antibiotikų nefro- ir ototoksiškumą lemia tai, kad didelės koncentracijos jie kaupiasi inkstų žievėje, taip pat vidinės ausies endolimfoje ir perilimfoje.

Aminoglikozidų ototoksiškumas yra rimtas jų šalutinio poveikio pasireiškimas. Medžiagos kaupimasis Corti organo išorinėse ir vidinėse plaukų ląstelėse lemia jų pokyčius. Atvirkštinė medžiagos difuzija į kraują vyksta lėtai. T1/2 aminoglikozidų iš vidinės ausies skysčių yra 5-6 kartus didesnis nei T1/2 iš kraujo. Esant didelei aminoglikozidų koncentracijai serume, padidėja ototoksiškumo rizika.

Nuolatinių klausos ir vestibuliarinių sutrikimų sunkumas priklauso nuo pažeistų plaukų ląstelių skaičiaus ir didėja ilgėjant gydymo trukmei. Pakartotinai vartojant aminoglikozidus, miršta vis daugiau plaukų ląstelių, kurios galiausiai sukelia kurtumą. Plaukų ląstelių skaičius mažėja su amžiumi, todėl vyresnio amžiaus pacientams labiau tikėtinas ototoksiškumas.

Nors visi aminoglikozidai gali sukelti ir klausos, ir vestibuliarinius sutrikimus, tam tikrų vaistų ototoksinis poveikis yra iš dalies selektyvus. Taigi streptomicinas ir gentamicinas dažniausiai sukelia vestibuliarinius sutrikimus; amikacinas, kanamicinas ir neomicinas – klausos, tobramicinas – abu. Sunku įvertinti ototoksiškumo dažnį. Pagal audiometriją vidutiniškai 10-25 proc. Kochleariniai sutrikimai vaikams gali pasireikšti kurtumu, o vaikams iki 1 metų – kurčnebylumu. Išsivysčius ototoksiškumui, pirmiausia sutrinka aukštų dažnių (daugiau nei 4000 Hz) suvokimas, kurį galima nustatyti naudojant audiometriją, tada atsiranda negrįžtamas klausos praradimas, pastebimas pacientui.

Kadangi pradinės ototoksiškumo apraiškos yra grįžtamos, pacientai, vartojantys aminoglikozidų grupės antibiotikus didelėmis dozėmis ir (arba) ilgą laiką, turi būti atidžiai stebimi. Tačiau klausos praradimas gali atsirasti praėjus kelioms savaitėms po antibiotikų vartojimo nutraukimo.

At parenterinis vartojimas labiausiai ototoksiški: neomicinas > monomicinas > kanamicinas > amikacinas.

Vestibuliariniai sutrikimai gali pasireikšti galvos svaigimu, sutrikusia judesių koordinacija, eisenos pokyčiais ir kt. Vartojant streptomiciną, vestibuliarinių sutrikimų rizika ypač didelė: tyrimų duomenimis, kliniškai reikšmingi negrįžtami vestibuliariniai sutrikimai pasireiškė 20 % pacientų, vartojusių streptomicino 500 mg 2 dozę. kartus per dieną 4 savaites.

Aminoglikozidų nefrotoksiškumas atsiranda dėl to, kad jie selektyviai kaupiasi inkstų žievės epitelio ląstelėse ir gali sukelti struktūrinius ir funkcinius pokyčius. proksimaliniai kanalėliai. Vartojant vidutines dozes, atsiranda kanalėlių epitelio patinimas, vartojant dideles dozes, gali išsivystyti ūmi kanalėlių nekrozė. Dėl nefrotoksiškumo padidėja kreatinino koncentracija serume arba sumažėja kreatinino klirensas. Lengvas ir dažniausiai grįžtamas inkstų funkcijos sutrikimas pasireiškia 8-26 % pacientų, vartojančių aminoglikozidus ilgiau nei kelias dienas. Nefrotoksiškumas priklauso nuo bendros dozės, todėl ilgalaikio gydymo metu pasireiškia dažniau. Nefrotoksinis poveikis sustiprėja, jei C min kraujyje viršija toksiškumo slenkstį. Atskiri aminoglikozidai skiriasi nefrotoksiškumo laipsniu, kuris, remiantis eksperimentais su gyvūnais, priklauso nuo vaisto koncentracijos inkstų žievėje. Neomicinas, daugiau nei kiti aminoglikozidai, kaupiasi inkstuose ir pasižymi dideliu nefrotoksiškumu, daugiausia naudojamas lokaliai. Streptomicinas ir netilmicinas turi mažiausiai nefrotoksiškumo. Palyginti su gentamicinu, amikacinas yra mažiau nefrotoksiškas, bet šiek tiek labiau ototoksiškas (VIII poros kaukolės nervų klausos dalis pažeidžiama dažniau nei vestibulinė). Ototoksiškumo tikimybė yra didesnė esant inkstų funkcijos sutrikimui ir dehidratacijai, įskaitant. deginti Vienkartinė paros dozės (80-100 % standartinės) dozė sumažina toksinio poveikio riziką, išlaikant panašų klinikinį efektyvumą. Nefrotoksiškumo laipsnis mažėja tokia tvarka: gentamicinas> amikacinas> kanamicinas> tobramicinas. Manoma, kad nefrotoksiškumo rizikos veiksniai yra senyvas amžius, kepenų liga ir septinis šokas. Pavojingiausia inkstų pažeidimo pasekmė – lėtesnis medžiagos pasišalinimas, o tai dar labiau padidina toksiškumą. Kadangi proksimalinės kanalėlių ląstelės gali atsinaujinti, inkstų funkcijos sutrikimas paprastai yra grįžtamas, nebent pacientas jau serga inkstų liga.

Aminoglikozidai gali sutrikdyti neuromuskulinį perdavimą ir sukelti neuromuskulinę blokadą. Dėl diafragmos ir kitų kvėpavimo raumenų silpnumo galimas kvėpavimo paralyžius. Remiantis eksperimentais su gyvūnais, aminoglikozidai slopina acetilcholino išsiskyrimą iš presinapsinių galų ir sumažina n-cholinerginių receptorių, esančių ant posinapsinių membranų, jautrumą jam.

Šios komplikacijos rizika padidėja šiais atvejais: atsiranda toksinė vaistų koncentracija kraujyje (8-10 kartų didesnė nei gydomoji); paveldimas ar įgytas polinkis į sutrikimą neuromuskulinis perdavimas(pvz., parkinsonizmas, myasthenia gravis); naujagimių laikotarpis, ypač neišnešiotiems naujagimiams (naujagimiams acetilcholino atsargos yra mažos, o atsiradus sužadinimui mažiau išsiskiria į sinapsinį plyšį; be to, vaikams yra didesnis acetil- ir butirilcholinesterazės, naikinančios acetilcholiną, aktyvumas); vienu metu skiriant raumenis atpalaiduojančius vaistus ir kitus vaistus, turinčius įtakos neuromuskuliniam perdavimui.

Aminoglikozidų poveikį nervų ir raumenų laidumui neutralizuoja kalcis, todėl šiai komplikacijai gydyti pacientui į veną suleidžiamos kalcio druskos.

Kiti neurologiniai sutrikimai, kuriuos gali sukelti aminoglikozidai, yra encefalopatija ir parestezija. Streptomicinas gali pažeisti regos nervą.

Aminoglikozidai nėra stiprūs alergenai, todėl odos bėrimas, niežėjimas ir patinimas yra nedažni. Vietinis dirginantis poveikis teisinga technika administravimas pasitaiko retai.

Toksinis aminoglikozidų poveikis taip pat galimas vartojant lokaliai (ypač esant inkstų nepakankamumui). Taigi, ilgai vartojant išoriškai, ypač esant dideliems pažeistos odos plotams (didelės žaizdos, nudegimai), vaistas absorbuojamas į sisteminę kraujotaką. Patekę į serozines ertmes, aminoglikozidai greitai absorbuojami, todėl galima blokuoti neuromuskulinį perdavimą.

Vartoti nėštumo metu. Visi aminoglikozidai prasiskverbia per placentą, kartais sukuriant didelę koncentraciją virkštelės kraujyje ir (arba) vaisiaus vandenyse ir gali turėti nefrotoksinį poveikį vaisiui (aminoglikozidų koncentracija vaisiaus kraujyje yra 50 % motinos kraujo). Be to, yra pranešimų, kad kai kurie aminoglikozidai (streptomicinas, tobramicinas) sukėlė klausos praradimą iki visiško negrįžtamo dvišalio įgimto kurtumo vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo aminoglikozidus. Nėra pakankamai duomenų apie kitų aminoglikozidų vartojimą nėštumo metu, taip pat nėra tinkamų ir griežtai kontroliuojamų vartojimo žmonėms tyrimų. Atsižvelgiant į tai, aminoglikozidų vartojimas nėštumo metu galimas tik dėl sveikatos priežasčių, kai kitų grupių antibiotikai negali būti naudojami arba pasirodė neveiksmingi.

Vartoti žindymo metu. Aminoglikozidai prasiskverbia į Motinos pienas skirtingais, bet mažais kiekiais (pavyzdžiui, iki 18 μg/ml kanamicino). Tačiau aminoglikozidai prastai absorbuojami iš virškinamojo trakto ir su jais susijusių komplikacijų vaikams nepastebėta. Tačiau gydymo metu žindymą reikia nutraukti, nes yra didelė tikimybė, kad vaikui išsivystys disbiozė.

Sąveika su kitais vaistais. Aminoglikozidų grupės antibiotikai farmaciniu požiūriu nesuderinami su penicilinais, cefalosporinais, natrio heparinu, chloramfenikoliu (nuosėdomis). Negalima skirti kartu arba per 2-4 savaites po gydymo aminoglikozidais, ototoksiniais (furosemidas, etakrino rūgštis, polimiksinai, glikopeptidai, acetilsalicilo rūgštis ir kt.) ir nefrotoksiniais (meticilinu, ureido ir karboksipenicilinai, polimiksinai, pirmos kartos cefalicinai). , acikloviras, gancikloviras, amfotericinas B, platinos ir aukso preparatai, dekstranai – Poligliukinas, Reopoligliukinas, indometacinas ir kt.) agentai. Raumenų relaksantai padidina kvėpavimo paralyžiaus tikimybę. Indometacinas, fenilbutazonas ir kiti NVNU, kurie trikdo inkstų kraujotaką, gali sulėtinti aminoglikozidų pasišalinimą iš organizmo. Vienu metu ir (arba) paeiliui vartojant du ar daugiau aminoglikozidų (neomicino, gentamicino, monomicino ir tobramicino, netilmicino, amikacino), jų antibakterinis poveikis susilpnėja (konkurencija dėl vieno mikrobinės ląstelės „pagavimo“ mechanizmo), sustiprėja toksinis poveikis. Vartojant kartu su vaistais inhaliacinei anestezijai, įskaitant. metoksifluranas, į kurarę panašūs vaistai, opioidiniai analgetikai, magnio sulfatas ir polimiksinai, skirti parenteraliniam vartojimui, taip pat perpylus didelius kiekius kraujo su citrato konservantais, padidėja nervų ir raumenų blokada.

Reakcijų buvimas padidėjęs jautrumas Anksčiau buvęs vieno iš aminoglikozidų poveikis yra kontraindikacija vartoti kitus šios grupės vaistus dėl kryžminio padidėjusio jautrumo. Vartojant sisteminius aminoglikozidinius antibiotikus, būtina pasverti riziką ir naudą, kai yra šios sveikatos problemos: dehidratacija, sunkus inkstų nepakankamumas su azotemija ir uremija, VIII poros kaukolės nervų pažeidimai, klausos ir vestibuliarinės sistemos ligos. , akustinis neuritas, myasthenia gravis, parkinsonizmas ir botulizmas (dėl to, kad aminoglikozidai gali sutrikdyti neuroraumeninį perdavimą, dėl kurio dar labiau susilpnėja griaučių raumenys), naujagimio laikotarpis, neišnešiotumas, senatvė.

Reikia atsižvelgti į tai, kad sąlygos, prisidedančios prie ototoksiškumo ir nefrotoksiškumo atsiradimo, yra šios: ilgalaikis vaisto terapinės koncentracijos perteklius (net ir nedideliu mastu) kraujyje; inkstų ligos ir širdies ir kraujagyslių sistemos, vedantis į kaupimąsi; ligos, kurios palengvina aminoglikozido prasiskverbimą į vidinės ausies smegenų skystį (vidurinės ausies uždegimas, meningitas, gimdymo trauma, hipoksija gimdymo metu ir kt.), kartu vartojami oto- ir nefrotoksiniai vaistai.

Norint išvengti aminoglikozidų nefrotoksiškumo, būtina nuolat stebėti inkstų funkciją: atlikti šlapimo analizę, kraujo tyrimą su kreatinino kiekiu ir glomerulų filtracijos skaičiavimu kas tris dienas (jei šis rodiklis sumažėja 50%, būtina nutraukti vaisto vartojimą), stebėti vaistų koncentraciją kraujyje. Reikia nepamiršti, kad pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, aminoglikozidai kaupiasi ir padidėja nefrotoksiškumo rizika, todėl būtina koreguoti dozę.

Norint išvengti ototoksiškumo, būtina bent du kartus per savaitę atlikti audiometrinį ir laboratorinį stebėjimą, taip pat atidžiai stebėti aminoglikozidų koncentraciją kraujyje.

Gydant aminoglikozidais gali sutrikti nervų ir raumenų perdavimas, todėl šių vaistų negalima skirti pacientams, sergantiems myasthenia gravis, raumenų relaksantų vartojimo metu ir po jo.

Atsižvelgiant į tai, kad aminoglikozidų farmakokinetika yra kintama ir gali būti viršytos terapinės koncentracijos, gydymo metu būtina stebėti vaistų koncentraciją kraujyje. Didžiausia koncentracija kraujyje skiriasi skirtingi pacientai ir priklauso nuo pasiskirstymo tūrio. Pasiskirstymo tūris priklauso nuo kūno svorio, skysčių ir riebalinio audinio tūrio bei paciento būklės. Pavyzdžiui, pasiskirstymo tūris padidėja pacientams, kuriems yra dideli nudegimai ir ascitas, ir, atvirkščiai, sumažėja raumenų distrofija.

Dėl aminoglikozidų T1/2 iš vidinės ausies ir inkstų gali siekti 350 ar daugiau valandų. Antibiotikų pėdsakų koncentracija kraujyje nustatoma dvi ar daugiau savaičių po gydymo nutraukimo. Šiuo atžvilgiu neįmanoma atlikti pakartotinio gydymo aminoglikozidais per 2–4 savaites po to paskutinis susitikimasšios grupės narkotikų dėl didelė tikimybėšalutinio poveikio vystymasis.

Aminoglikozidai(aminopikozidų aminociklitoliai) yra baktericidiniai, slopinantys sintezę. voverė. Nepaisant didesnio toksiškumo, palyginti su kitais antibiotikais, aminoglikozidai vis dar naudojami kliniškai, daugiausia aerobinių gramneigiamų bakterijų sukeliamoms infekcijoms gydyti, o streptomicinas – tuberkuliozei ir kai kurioms retoms infekcijoms gydyti. Šiame straipsnyje aptariamas aminoglikozidų veikimo spektras, farmakokinetika ir šalutinis poveikis, taip pat atskirų šios grupės vaistų – gentamicino, tobramicino, amikacino, netilmicino, kanamicino, streptomicino ir neomicino – vartojimas.

Aminoglikozidai susideda iš aminocukrų liekanų, glikozidinėmis jungtimis susietų su heksoze (aminociklitoliu). Tai yra poliniai junginiai, kuriuose yra daug teigiamo krūvio grupių, kurios iš esmės lemia šiai vaistų grupei būdingas farmakokinetines savybes. Taigi visi aminoglikozidai prastai absorbuojami, kai vartojami per burną, sunkiai prasiskverbia į CSF ir paprastai gana greitai išsiskiria per inkstus.

Aminoglikozidai pirmiausia naudojami infekcijoms, kurias sukelia aerobinės gramneigiamos bakterijos. Šių vaistų veikimo mechanizmas – sutrikdyti baltymų sintezę jiems jautriuose mikroorganizmuose. Skirtingai nuo kitų baltymų sintezės inhibitorių, aminoglikozidai turi baktericidinį, o ne bakteriostatinį poveikį. Dėl mutacijų, dėl kurių pasikeičia baltymai, nukreipti į aminoglikozidus (ribosomų baltymus), mikroorganizmai gali tapti atsparūs šiems vaistams. Tačiau dažniausiai atsparumą aminoglikozidams sukelia vaistų transportavimo į ląstelę pažeidimas arba juos inaktyvuojančių bakterijų fermentų sintezė. Šiuos fermentus koduojantys genai yra plazmidėse arba transpozonuose. Galimas kryžminis atsparumas keliems aminoglikozidams.

Aminoglikozidai yra veiksmingi ir plačiai naudojami antibiotikai, tačiau reikšmingas šalutinis poveikis riboja jų naudojimą. Visi aminoglikozidai turi panašų šalutinį poveikį, ypač nefrotoksiškumą ir ototoksiškumą. Pastaroji pasireiškia tiek klausos, tiek vestibuliariniais sutrikimais ir atsiranda dėl vidinės ausies plauko ląstelių pažeidimo.

Istorinė nuoroda

Streptomicinas buvo gautas kruopščiai suplanuotų mokslinių tyrimų metu. Penicilino atradimas paskatino Waksmaną ir jo kolegas ištirti dirvožemio aktinomicetus (1939–1943). 1943 m. buvo išskirta Streptomyces griseus padermė, gaminanti galingą antimikrobinę medžiagą, vadinamą streptomicinas. Streptomicinas slopino Mycobacterium tuberculosis – daugelio aerobinių gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų – augimą. Per mažiau nei 2 metus buvo išsamiai ištirtos streptomicino antimikrobinės, cheminės ir farmakologinės savybės bei įrodytas jo klinikinis veiksmingumas (Waksman, 1949). Atsiradus streptomicinui atsparioms gramneigiamoms baciloms ir gramteigiamiems kokiams (enterokokams), šio vaisto taikymo sritis susiaurėjo, o dabar jis vartojamas tik tuberkuliozės, tuliaremijos, maro ir kai kurių streptokokų bei enterokokinis endokarditas.

1949 metais Waxman ir Lechevalier išskyrė dirvožemio mikroorganizmą Streptomyces fradiae, kuris gamino grupę antimikrobinių medžiagų, vadinamų. neomicinas. Viena iš šių medžiagų, neomicinas B, vis dar skiriama lokaliai paviršinėms odos infekcijoms gydyti arba per burną slopinti. žarnyno mikroflora. Vaistas nevartojamas parenteraliai dėl stipraus nefro- ir ototoksiškumo.

Kanamicinas- Streptomyces kanamyceticus gaminamas antibiotikas. Pirmą kartą šį vaistą gavo Umezawa ir jo bendradarbiai Japonijos nacionaliniame sveikatos institute 1957 m. Dabar kanamicinas beveik niekada nenaudojamas dėl didelio toksiškumo ir atsparių mikroorganizmų plitimo; vietoj to skiriami modernesni aminoglikozidai.

Gentamicinas Ir netilmicinas- plataus veikimo spektro antibiotikai, kuriuos gamina Micromonospora genties aktinomicetai, o ne Streptomyces, kaip ir kiti aminoglikozidai. Skirtinga narkotikų kilmė atsispindi ir jų galūnėse. Lotyniški vardai(-micinas gentamicinui ir netilmicinas ir -mucinas kitiems aminoglikozidams). Gentamiciną pirmą kartą ištyrė ir aprašė Weinsteinas ir jo kolegos 1963 m. Šis vaistas turi platesnį veikimo spektrą nei kanamicinas ir vis dar naudojamas labai dažnai. Tobramicinas Ir amikacinasĮ klinikinę praktiką buvo įtrauktos aštuntajame dešimtmetyje. Tobramicinas yra vienas iš ne bramicino komplekso, kurį gamina Streptomyces tenebrarius (Higgins ir Kastner, 1967), komponentų. Pagal antimikrobinį aktyvumą ir šalutinį poveikį jis artimas gentamicinui. Amikacinas ir netilmicinas yra pusiau sintetiniai aminoglikozidai: amikacinas yra kanamicino darinys (Kawaguchi ir kt., 1972), o netilmicinas yra sizomicino darinys. Arbekacinas, isepamicinas ir sisomicinas JAV nenaudojami, nes yra daug kitų vienodai aktyvių, bet mažiau toksiškų vaistų, tokių kaip plataus spektro ir fluoras.

Cheminės savybės

Aminoglikoziduose yra dviejų ar daugiau aminocukrų likučių, kurios glikozidiniais ryšiais sujungtos su heksoze (aminociklitoliu), kuri vaisto molekulėje dažniausiai užima centrinę vietą (46.1 pav.). Heksozę sudaro streptidinas (streptomicine) arba 2-deoksistreptaminas (kituose aminoglikoziduose). Taigi pagal struktūrą šie vaistai yra aminoglikozidų aminociklitoliai, nors jie dažniau vadinami tiesiog aminoglikozidais. Taip pat yra aminociklitolis, kuriame nėra amino cukrų – spektinomicinas (47 skyrius).

Neomicino B struktūrinė formulė

Kanamicino šeimos vaistuose (kanamicinas A, kanamicinas B, amikacinas, tobramicinas) prie 2-deoksistreptamino prisijungia dvi aminocukraus liekanos, iš kurių viena yra gliukozaminas (46.1 pav.). Kanamicino A (pagrindinio vaisto, parduodamo kanamicino pavadinimu) sudedamoji dalis yra tokia:

Kanamicino A struktūrinė formulė

Amikacinas yra pusiau sintetinis vaistas, gaunamas iš kanamicino A, acilinant 2-deoksist-reptamino amino grupę pirmoje padėtyje su 2-hidroksi-4-aminosviesto rūgštimi.

Gentamicino šeimos vaistai - gentamicinai C1, C1a ir C2, sizomicinas ir netilmicinas (sisomicino 1-N-etilo darinys) turi dar vieną 3-amino cukraus likutį - garozaminą (3-deoksi-C-4-metil-3-metilamino- L-arabinozė). Gentamicinai C1, C1a ir C2 skiriasi vienas nuo kito metilo grupių skaičiumi prie antrosios aminocukraus liekanos (46.1 pav.). Skirtumai tarp cheminė struktūra, matyt, beveik neturi įtakos šių vaistų biologiniam aktyvumui.

Streptomicinas ir dihidrostreptomicinas (pastarasis nebenaudojamas dėl didelio ototoksiškumo), skirtingai nuo kitų aminoglikozidų, turi streptidino, o ne 2-deoksistreptamino, kuris vaisto molekulėje neužima centrinės padėties. Struktūrinė streptomicino formulė yra tokia:

46.1 pav. Aminoglikozidų inaktyvavimas bakterijų fermentais.

Struktūrinė streptomicino formulė

Veiksmo mechanizmas

Aminoglikozidai yra baktericidiniai antibiotikai. Jų aktyvumas priklauso nuo koncentracijos: kuo didesnė antibiotiko koncentracija, tuo greičiau bakterijos žūva. Kita būdinga šios grupės vaistų savybė yra jų antibakterinis poveikis: jie išlaiko baktericidinį aktyvumą kurį laiką po to, kai vaisto koncentracija serume tampa mažesnė už MIC. Antibakterinio poveikio laikas taip pat priklauso nuo koncentracijos. Dėl šių savybių aminoglikozidai yra veiksmingi vartojant vieną kartą per dieną. Šių vaistų greito baktericidinio veikimo mechanizmas nėra visiškai aiškus, nors jų gebėjimas slopinti baltymų sintezę ir sumažinti mRNR transliacijos tikslumą buvo gerai ištirtas (Shannon ir Phillips, 1982).

Aminoglikozidai patenka į gramneigiamų bakterijų periplazminę erdvę difuzijos būdu per porino baltymų suformuotas išorinės membranos poras (Nakae ir Nakae, 1982). Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną priklauso nuo elektronų pernešimo kvėpavimo grandinėje, iš dalies todėl, kad šio transportavimo varomoji jėga yra membranos potencialas. vidinis paviršius bakterijų membranos yra neigiamai įkrautos) (Bryan ir Kwan, 1983). Būtent ši aminoglikozidų patekimo į ląstelę stadija (vadinamoji nuo energijos priklausoma I stadija) riboja. Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną sulėtėja arba visiškai blokuojamas esant dvivalečiams katijonams (Ca2+, Mg2+), hiperosmolinėje aplinkoje, esant žemam pH ir anaerobinėms sąlygoms (pastaraisiais dviem atvejais transporto sutrikimo priežastis). yra membranos potencialo sumažėjimas). Taigi, aminoglikozidų antimikrobinis aktyvumas žymiai sumažėja, pavyzdžiui, anaerobinėje abscesų aplinkoje ir hiperosmoliniame rūgštiniame šlapime. Ląstelės viduje aminoglikozidai jungiasi prie poliribosomų, sutrikdo mRNR skaitymą ir sukelia priešlaikinį transliacijos nutraukimą, taip slopindami baltymų sintezę (46.2 pav.). Šiuo atveju susidarę nenormalūs baltymai, integruoti į citoplazminę membraną, gali pakeisti jos pralaidumą ir pagreitinti aminoglikozidų prasiskverbimą į ląstelę (Busse ir kt., 1992). Šis aminoglikozidų transportavimo etapas (vadinamasis nuo energijos priklausomas II etapas) buvo mažai ištirtas. Daroma prielaida, kad tai yra kažkaip susiję su citoplazminės membranos struktūros sutrikimu, kuris tikriausiai yra dėl nenormalių baltymų įtraukimo. Mažų jonų, vėliau didesnių molekulių ir galiausiai baltymų nutekėjimas, pastebėtas prieš bakterinės ląstelės mirtį, patvirtina šią prielaidą. Laipsniškas citoplazminės membranos sunaikinimas ir kitų gyvybiškai svarbių bakterinės ląstelės funkcijų sutrikimas gali paaiškinti baktericidinį aminoglikozidų poveikį (Bryan, 1989).

46.2 pav. Aminoglikozidų poveikis baltymų sintezei.

Pagrindinis aminoglikozidų taikinys, 308 ribosomų subvienetas, susideda iš 21 baltymo ir vienos 16S rRNR molekulės. Mažiausiai trys baltymai ir galbūt 16S rRNR dalyvauja streptomicino prisijungime prie ribosomų. Surišimo vietų struktūros pakeitimas reikšmingai veikia streptomicino veikimą. Pavyzdžiui, dėl mutacijos, dėl kurios ribosominio baltymo Sh Lys42 pakeičiamas asparaginu, sutrinka streptomicino prisijungimas prie ribosomų, todėl bakterija tampa atspari vaistui. Jei lizinas šioje padėtyje pakeičiamas glutaminu, streptomicinas tampa būtinas bakterinės ląstelės gyvybei. Kiti aminoglikozidai jungiasi ne tik prie 30S, bet ir su 508 ribosomų subvienetu, kuris turi keletą šių vaistų surišimo vietų (Davis, 1988).

Aminoglikozidai sutrikdo baltymų sintezės inicijavimą, dėl to kaupiasi nenormalūs iniciacijos kompleksai, vadinamosios monosomos – pav. 46.2, A (Luzzatto ir kt., 1969). Be to, aminoglikozidai sutrikdo mRNR skaitymą, sukeldami aminorūgščių pakaitalus augančioje polipeptidinėje grandinėje (Tai ir kt., 1978). Skirtingiems aminoglikozidams ši savybė išreiškiama įvairaus laipsnio, greičiausiai dėl jų afiniteto ribosomų baltymams skirtumų. Įrodyta, kad vaisto baktericidinis aktyvumas labai priklauso nuo jo gebėjimo sutrikdyti mRNR skaitymą (Hummel ir Bock, 1989), tačiau šio mechanizmo indėlis į baktericidinį aminoglikozidų poveikį nebuvo galutinai nustatytas.

Tvarumas

Mikroorganizmų atsparumas aminoglikozidams atsiranda dėl sumažėjusio antibiotiko patekimo į ląstelę, mažo vaisto afiniteto ribosomoms ir vaisto inaktyvavimo bakterijų fermentais. Įgytas pasipriešinimas dažniausiai grindžiamas pastaruoju mechanizmu.

46.2 pav. Aminoglikozidų poveikis baltymų sintezei. A. Antibiotikas (pažymėtas juodu apskritimu) jungiasi prie ribosomos ZOS subvieneto ir sutrikdo baltymų sintezės inicijavimą, fiksuodamas kompleksą, susidedantį iš 30S ir 508 subvienetų prie mRNR iniciacijos kodono (AUG). Dėl to kaupiasi nenormalūs iniciacijos kompleksai (vadinamosios monosomos), o tolesnis vertimas sustoja. B. Prisijungdami prie ribosomų 30-S subvieneto, aminoglikozidai taip pat sutrikdo iRNR skaitymą, todėl per anksti nutrūksta transliacija ir ribosomų kompleksas atsiskiria nuo baltymo, kurio sintezė nebaigta. B. Be to, aminoglikozidai sukelia pavienių aminorūgščių pakaitalų (nurodytų kryžiumi) augančioje polipeptidinėje grandinėje, dėl ko sintezuojami defektiniai baltymai.

Atsparumas dėl uždelsto aminoglikozidų prasiskverbimo į gramneigiamų bakterijų periplazminę erdvę per išorinės membranos poras yra retas. Dažnesnis mechanizmas – vaisto inaktyvavimas periplazminėje erdvėje bakterijų fermentais fosforilinant, adenilinant arba acetilinant hidroksilo grupes arba amino grupes (46.1 pav.). Modifikuotas antibiotikas konkuruoja su nepakitusiu vaistu dėl patekimo į ląstelę, tačiau nesijungia su ribosomomis ir neveikia baltymų sintezės. Inaktyvuojančius fermentus (iš viso daugiau nei 20) koduoja plazmidiniai genai, kurie daugiausia perduodami konjugacijos metu (Davies, 1994; taip pat žr. 43 skyrių). Plačiai paplitęs atsparumas plazmidėms, ypač tarp ligoninių mikroorganizmų padermių, labai apribojo aminoglikozidų naudojimą. Amikacinas yra atsparesnis bakterijų fermentų veikimui dėl šalutinių radikalų (46.1 pav.), todėl vaidina. svarbus vaidmuo gydant tam tikras ligoninės infekcijas.

Atsparumo plitimas dėl aminoglikozidų inaktyvavimo bakterijų fermentais tarp enterokokų tapo rimta problema. Keliose klinikose didelė dalis Enterococcus faecalis padermių išskirta iš pacientų ir Enterococcus faecium labai atsparūs visiems šios grupės vaistams (Spera ir Farber, 1992; Vemuri ir Zervos, 1993). Nedidelė dalis gentamicinui atsparių enterokokų padermių yra jautrios streptomicinui, nes gentamicinas ir streptomicinas yra inaktyvuojami skirtingų fermentų. Gentamicinui atsparios padermės taip pat yra atsparios tobramicinui, amikacinui, kanamicinui ir netilmicinui, nes visus šiuos vaistus inaktyvuoja tas pats bifunkcinis fermentas (Murray, 1991). Kalbant apie aminoglikozidams atsparias enterokokų padermes, penicilinų arba vankomicino derinys su aminoglikozidais neturi sinergetinio baktericidinio poveikio. Be to, enterokokai įsigijo plazmides, turinčias β-laktamazės genus (Murray ir Mederski-Samaroj, 1983), taip pat plazmides, koduojančias atsparumą vankomicinui (Leclercq ir kt., 1988). Visa tai labai apsunkino sunkių enterokokinių infekcijų gydymą. JAV intensyvios terapijos skyriuose išplito infekcijos, kurias sukelia Enterococcus faecium padermės, atsparios beveik visoms šiuo metu žinomoms antibakterinėms medžiagoms.

Natūralus atsparumas aminoglikozidams gali atsirasti dėl jų pernešimo per citoplazmos membraną pažeidimo. Kaip jau minėta, aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną yra aktyvus procesas, reikalaujantis deguonies, todėl privalomi anaerobai, taip pat fakultatyviniai anaerobai, auginami anaerobinėmis sąlygomis (Mates ir kt., 1983), yra atsparūs šiems vaistams. Panašios priežastys tikriausiai paaiškina natūralų Stenotrophomonas maltophilia ir kai kurių kitų mikroorganizmų atsparumą amikacinui, taip pat vidutinį kai kurių gramteigiamų kokosų atsparumą aminoglikozidams. Tiksliai nenustatyta, ar sutrikęs aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną turi įtakos aerobinių gramneigiamų bakterijų atsparumo vystymuisi.

Atsparumas aminoglikozidams dėl ribosomų struktūros pokyčių yra gana retas; išimtis yra streptomicinas. Taigi dėl taškinės mutacijos, sukeliančios aminorūgščių pakeitimą viename iš Escherichia coli ribosomų baltymų, streptomicino prisijungimas prie ribosomų sutrinka. Tokios Escherichia coli padermės yra labai atsparios streptomicinui, tačiau gamtoje nėra paplitusios. Ribosomų modifikavimas lemia atsparumą streptomicinui 5 % Pseudomonas aeruginosa padermių, taip pat pusės enterokokų padermių, atsparių šiam vaistui (Eliopoulos ir kt., 1984). Tokioms enterokokų padermėms penicilinų derinys su streptomicinu sinergetinio poveikio in vitro nesukelia. Tačiau šie mikroorganizmai paprastai yra jautrūs penicilino deriniui su gentamicinu in vitro, nes panašus atsparumo mechanizmas gentamicinui nėra būdingas.

Antibakterinis aktyvumas

Gentamicinas, tobramicinas, kanamicinas, netilmicinas ir amikacinas pirmiausia veikia prieš aerobines gramneigiamas lazdeles. Kanamicino, kaip ir streptomicino, veikimo spektras yra siauresnis nei kitų aminoglikozidų. Visų pirma, kanamicino negalima vartoti Serratia spp. ir Pseudomonas aeruginosa. Kaip minėta aukščiau, aminoglikozidai beveik neturi įtakos privalomiems anaerobams ir fakultatyviniams anaerobams, auginamiems anaerobinėmis sąlygomis. Be to, šios grupės vaistai nėra pakankamai aktyvūs prieš daugumą gramteigiamų bakterijų. Streptococcus pneumoniae ir Streptococcus pyogenes yra tokie atsparūs aminoglikozidams, kad gentamicinas naudojamas šiems mikroorganizmams identifikuoti skreplių ir nosiaryklės išskyrose, pridedant vaisto į kraujo agarą. Kartu su ląstelių sienelių sintezės inhibitoriais (penicilinais, vankomicinu) streptomicinas ir gentamicinas turi sinergetinį baktericidinį poveikį jautrioms enterokokų ir streptokokų padermėms. Gentamicinas ir tobramicinas in vitro yra aktyvūs prieš daugiau nei 90 % Staphylococcus aureus padermių ir 75 % Staphylococcus epidermidis padermių. Sunkioms stafilokokinėms infekcijoms monoterapija aminoglikozidais neskiriama, nes jos klinikinis veiksmingumas neįrodytas. Gydant gentamicinu, greitai atsiranda mutantinių stafilokokų padermių, atsparių vaistui. Meticilinui atsparūs stafilokokai dažnai yra atsparūs aminoglikozidams dėl šiuos vaistus inaktyvuojančių fermentų genų, esančių pernešamose plazmidėse.

Aerobinių gramneigiamų lazdelių jautrumas aminoglikozidams skiriasi (46.1 lentelė). Patogenas laikomas jautriu, jei serume susidariusioje koncentracijoje antibiotikas slopina jo augimą nesukeldamas reikšmingo šalutinio poveikio. Vartojant kas 8-12 valandų, didžiausia gentamicino, tobramicino ir netilmicino koncentracija serume yra 4-12 μg/ml, o amikacino ir kanamicino - 20-35 μg/ml. Tobramicinas ir gentamicinas yra vienodai veiksmingi prieš daugumą gramneigiamų lazdelių, tačiau pirmasis dažniausiai yra aktyvesnis prieš Pseudomonas aeruginosa ir kai kurias Proteus spp. Daugelis gramneigiamų lazdelių, kurios yra atsparios gentamicinui dėl vaistus inaktyvuojančių fermentų, taip pat inaktyvuoja tobramiciną. Per pastaruosius 20–30 metų ligoninių padermių, atsparių gentamicinui ir tobramicinui, skaičius nuolat didėjo, o atsparių padermių dalis gali labai skirtis net skirtinguose tos pačios ligoninės skyriuose (Cross ir kt., 1983). Laimei, tokios padermės išlieka jautrios amikacinui, o kartais ir netilmicinui, tikriausiai dėl to, kad šie vaistai yra mažiau jautrūs bakterijų fermentų veikimui. Todėl amikacinas ir netilmicinas pirmiausia skiriami ligoninėje įgytoms infekcijoms gydyti.

Farmakokinetika

Siurbimas

Kadangi aminoglikozidai yra poliniai junginiai, turintys daug teigiamo krūvio grupių, jie labai prastai absorbuojami iš virškinimo trakto. Vartojant per burną ir į tiesiąją žarną, į sisteminę kraujotaką patenka mažiau nei 1 % dozės. Aminoglikozidai žarnyne nesunaikinami ir nepakitę išsiskiria su išmatomis. Tačiau pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, ilgai vartojami geriamieji ar rektalinis vartojimas gali sukelti aminoglikozidų kaupimąsi iki toksiškos koncentracijos. Kai pažeidžiamas virškinimo traktas (opos, uždegiminės žarnyno ligos; Breen ir kt., 1972), gentamicino absorbcija padidėja. Patekę į serozines ertmes, aminoglikozidai greitai absorbuojami ir gali sukelti šalutinį poveikį (pavyzdžiui, nervų ir raumenų laidumo blokadą). Toksinis poveikis taip pat galimas ilgai vietiškai gydant plačias žaizdas, nudegimus ir odos opas šiais vaistais, ypač esant inkstų nepakankamumui.

Sušvirkštus į raumenis, visi aminoglikozidai greitai absorbuojami; didžiausia koncentracija serume pasiekiama po 30-90 minučių. Ta pati koncentracija stebima praėjus 30 minučių po pusvalandžio IV vaisto infuzijos ta pačia doze. Sunkiai sergantiems pacientams, ypač patyrusiems šoką, absorbcija po IM injekcijos gali sulėtėti dėl prasto audinių aprūpinimo krauju.

46.1 lentelė. Minimali aminoglikozidų koncentracija, kuriai esant slopinamas 90 % mikroorganizmų padermių augimas (MPC)

Mikroorganizmas	MPC, µg/ml
	Kanamicinas	Gentamicinas	Netilmicinas	Tobramicinas	Amikacinas
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus

Paskirstymas

Dėl savo poliškumo aminoglikozidai neprasiskverbia į daugumą ląstelių, taip pat į centrinę nervų sistemą ir akių audinius. Visi šios grupės vaistai, išskyrus streptomiciną, beveik nesijungia su plazmos albuminu. Aminoglikozidų pasiskirstymo tūris yra artimas ekstraląstelinio skysčio pasiskirstymui ir sudaro 25% liesos kūno masės (Barza ir kt., 1975).

Aminoglikozidų koncentracijos audiniuose ir biologiniai skysčiaižemas. Didelėse koncentracijose šie vaistai kaupiasi tik inkstų žievėje, vidinės ausies endolimfoje ir perilimfoje, o tai paaiškina jų nefro- ir ototoksiškumą. Nors su tulžimi išsiskiria tik nedidelis aminoglikozidų kiekis, dėl aktyvios sekrecijos jų koncentracija serume sudaro apie 30 %.

Kvėpavimo takų sekrete aminoglikozidų koncentracija maža (Levy, 1986). Šie vaistai į pleuros ir sinovinį skystį patenka lėtai, tačiau pakartotinai vartojant gali pasiekti beveik tokią pat koncentraciją kaip ir serume. Sergant peritonitu ir perikarditu, palengvinamas vaistų įsiskverbimas į pilvaplėvės ir perikardo ertmes.

Po parenterinio vartojimo aminoglikozidų koncentracija CSF nepasiekia terapinio lygio ir, remiantis tyrimais su gyvūnais ir žmonėmis, nesant smegenų dangalų uždegimo, yra mažesnė nei 10% koncentracijos serume, o sergant meningitu - iki 25% Strausbaugh ir kt., 1977). Gramneigiamų bacilų sukeltam meningitui gydyti tokios koncentracijos nepakanka, todėl vaistai leidžiami intratekaliai ir į smegenų skilvelius. Atsiradus trečiosios kartos cefalosporinams, aminoglikozidų vartojimo poreikis daugeliu atvejų išnyko. Naujagimiams, sergantiems meningitu, intratekalinis ar intraventrikulinis aminoglikozidų skyrimas neturi pranašumo, palyginti su intraveniniu vartojimu dėl kraujo ir smegenų barjero nesubrendimo (McCracken ir kt., 1980). Aminoglikozidai labai prastai prasiskverbia į vandeninį humorą ir stiklakūnį, todėl sergant bakteriniu endoftalmitu, reikalingos vietinės injekcijos – subkonjunktyvinė, retrobulbarinė, į stiklakūnį (Barza, 1978).

Aminoglikozidų skyrimas vėlyvojo nėštumo metu gali sukelti vaistų kaupimąsi vaisiaus kraujyje ir vaisiaus vandenyse. Vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo streptomiciną ar tobramiciną, gali sutrikti klausa (Warkany, 1979). Duomenų apie kitų aminoglikozidų vartojimą nėštumo metu nėra pakankamai, todėl šie vaistai nėščiosioms skiriami atsargiai ir tik pagal griežtas indikacijas, jei negalima vartoti kitos grupės antibiotikų.

Dozės

Rekomenduojamos atskirų aminoglikozidų dozės tam tikroms infekcijoms gydyti pateiktos tolesniuose skyriaus skyriuose. Paros dozė paprastai dalijama į 2-3 dozes. Tačiau buvo nustatyta, kad vieną kartą per dieną vartojami antibiotikai yra vienodai veiksmingi ir mažiau linkę sukelti šalutinį poveikį (Veipooten ir kt., 1989; Gilbert, 1991; Prins ir kt., 1993; Europos tyrimų organizacijos Tarptautinė antimikrobinės terapijos bendradarbiavimo grupė ir Vėžio gydymas, 1993; Chamas ir kt., 1997; Urban ir Craig; Šalutinis aminoglikozidų poveikis atsiranda dėl jų kaupimosi vidinėje ausyje ir inkstuose, o tai palengvina didelė antibiotiko koncentracija serume ir ilgalaikis gydymas. Pašalinimas iš šių organų vyksta lėčiau nei iš kraujo, o esant didelei vaisto koncentracijai serume, jis dar labiau sulėtėja (Tran Ba ​​​​Huy ir kt., 1983). Todėl aminoglikozidų toksiškumas priklauso nuo minimalios jų koncentracijos serume (Swan, 1997). Kuo ilgiau koncentracija serume viršija santykinai saugią ribą (rekomenduojama minimali koncentracija serume), tuo didesnė toksiškumo tikimybė. Vartojant vieną kartą per parą, didžiausia vaisto koncentracija būna didesnė, tačiau laikas, per kurį koncentracija serume yra mažesnė už toksiškumo ribą, yra didesnis nei vartojant 3 kartus per dieną (atitinkamai 12 ir 3 val., 46.3 pav.). Todėl pirmuoju atveju toksinio poveikio tikimybė yra mažesnė. Kita vertus, nuo jų koncentracijos priklauso aminoglikozidų baktericidinis aktyvumas ir antibakterinis poveikis. Vartojant visą paros dozę vienu kartu, laikas, per kurį antibiotiko koncentracija serume yra mažesnė už MIK, pailgėja, tačiau pasiekiama didesnė vaisto koncentracija serume. Tai tikriausiai paaiškina vienodą abiejų gydymo režimų veiksmingumą.

Daugybė tyrimų, atliktų įvairiose klinikinėse situacijose, parodė, kad beveik visi aminoglikozidai, vartojami vieną kartą per parą, yra bent jau tokie pat saugūs (o kartais ir dar labiau) ir tokie pat veiksmingi, kaip vartojant kelis kartus per dieną (Barza ir kt., 1996; Deaney ir Tate, 1996; Ferri-ols-Lisart ir Alos-Alminana, 1996; Ali ir Goetz, 1997; Be to, suleisti visą paros dozę vienu metu yra pigiau ir patogiau. Todėl šis metodas dažniausiai yra pageidautinas. Išimtis yra nėštumas, naujagimių laikotarpis ir kombinuota terapija infekcinis endokarditas, kai aminoglikozidai skiriami mažomis dozėmis. Šiais atvejais vienodas šių gydymo režimų veiksmingumas ir saugumas nebuvo įrodytas. Kai GFG yra mažesnis nei 20-25 ml/min, aminoglikozidai skiriami dar rečiau, pavyzdžiui, kas 48 val., kad būtų išvengta vaistų kaupimosi.

Pacientams, kurių GFG mažesnis nei 80-100 ml/min., aminoglikozidų dozė mažinama nepriklausomai nuo vartojimo būdo (46.2 lentelė). Jei numatoma gydymo trukmė yra ilgesnė nei 3-4 dienos, reikia stebėti vaisto koncentraciją serume, kad jis nesikauptų. Monoterapija aminoglikozidais skiriama retai, nes jie prastai prasiskverbia į audinius, o monoterapija kitų grupių antibiotikais suteikia. geriausias rezultatas(Bodey ir kt., 1985; Leibovici ir kt., 1997). Išimtis yra šlapimo takų infekcijos.

0 0 1295

Farmakologinėje rinkoje atsiradę nauji plataus poveikio spektro antibiotikai, tokie kaip fluorokvinolonai, cefalosporinai, lėmė tai, kad gydytojai itin retai pradėjo skirti aminoglikozidus (vaistus). Įtrauktų vaistų sąrašas ši grupė, yra gana platus ir apima tokius gerai žinomus vaistus kaip penicilinas, gentamicinas, amikacinas. Reanimacijos ir chirurgijos skyriuose iki šių dienų populiariausi išlieka aminoglikozidiniai vaistai.

Trumpas grupės aprašymas

Aminoglikozidai yra vaistai (žr. toliau pateiktą vaistų sąrašą), kurie yra pusiau sintetiniai arba natūralios kilmės. Šios grupės antibiotikai turi greitą ir galingą baktericidinį poveikį organizmui.

Privalumai ir trūkumai

Šie antibiotikai plačiai naudojami, kaip minėta aukščiau, chirurginėje praktikoje. Ir tai nėra atsitiktinumas. Gydytojai pabrėžia daugybę aminoglikozidų pranašumų.

Vaistų poveikis organizmui turi šiuos teigiamus aspektus:

• didelis antibakterinis aktyvumas;
• skausmingos reakcijos nebuvimas (su injekcija);
• retas alergijos pasireiškimas;
• gebėjimas sunaikinti besidauginančias bakterijas;
• sustiprėjo terapinis poveikis kartu su beta laktaminiais antibiotikais;
• didelis aktyvumas kovojant su pavojingomis infekcijomis.

Tačiau kartu su aukščiau aprašytais pranašumais ši vaistų grupė turi ir trūkumų.

Aminoglikozidų trūkumai yra šie:

• mažas vaistų aktyvumas, kai nėra deguonies arba rūgščioje aplinkoje;
• prastas pagrindinės medžiagos prasiskverbimas į kūno skysčius (tulžį, smegenų skystį, skreplius);
• daugelio šalutinių poveikių atsiradimas.

Vaistų klasifikacija

Yra keletas klasifikacijų.

Taigi, atsižvelgiant į aminoglikozidų įvedimo į medicinos praktiką seką, išskiriamos šios kartos:

1. Pirmieji vaistai, naudojami kovojant su infekcinėmis ligomis, buvo streptomicinas, monomicinas, neomicinas, kanamicinas, paromomicinas.
2. Antroji karta apima modernesnius aminoglikozidus (vaistus). Vaistų sąrašas: „Gentamicinas“, „Tobramicinas“, „Sizomicinas“, „Netilmicinas“.
3. Šiai grupei priklauso pusiau sintetiniai vaistai, tokie kaip amikacinas ir izepamicinas.

Aminoglikozidai klasifikuojami šiek tiek skirtingai, atsižvelgiant į jų veikimo spektrą ir atsparumo atsiradimą.

Vaistų kartos yra šios:

1. 1 grupei priklauso šie vaistai: „Streptomicinas“, „Kanamicinas“, „Monomicinas“, „Neomicinas“. Šie vaistai padeda kovoti su tuberkuliozės sukėlėjais ir kai kuriomis netipinėmis bakterijomis. Tačiau jie yra bejėgiai prieš daugelį gramneigiamų mikroorganizmų ir stafilokokų.

2. Antrosios kartos aminoglikozidų atstovas yra vaistas Gentamicinas. Jis išsiskiria dideliu antibakteriniu aktyvumu.

3. Geresni vaistai. Jie turi didelį antibakterinį aktyvumą. Tai trečios kartos aminoglikozidai (vaistai), naudojami nuo Klebisiella, Enterobacter ir Pseudomonas aeruginosa. Vaistų sąrašas yra toks:

- "Sizomicinas";

- "Amikacinas";

- "Tobramicinas";

- "Netilmicinas".

4. Ketvirtajai grupei priklauso vaistas "Izepamicinas". Jis išsiskiria papildomu gebėjimu veiksmingai kovoti su citobakterijomis, aeromonomis ir nokardija.

Medicinos praktikoje buvo sukurta kita klasifikacija. Jis pagrįstas vaistų vartojimu, atsižvelgiant į klinikinį ligos vaizdą, infekcijos pobūdį ir taikymo būdą.

Ši aminoglikozidų klasifikacija yra tokia:

1. Vaistai sisteminiam poveikiui, įvedami į organizmą parenteriniu būdu (injekciniu būdu). Bakterijų gydymui pūlingos infekcijosįtekantis sunkios formos, provokuoja oportunistiniai anaerobiniai mikroorganizmai, skiriami šie vaistai: Gentamicinas, Amikacinas, Netilmicinas, Tobramicinas, Sizomicinas. Pavojingų monoinfekcijų, kurių pagrindas yra privalomi patogenai, gydymas yra efektyvus, kai į terapiją įtraukiami vaistai „Streptomicinas“ ir „Gentomicinas“. Nuo mikobakteriozės puikiai padeda vaistai „Amikacin“, „Streptomycin“, „Kanamycin“.
2. Vaistai, kurie naudojami tik viduje pagal specialias indikacijas. Tai yra: "Paromicinas", "Neomicinas", "Monomicinas".
3. Vaistai vietiniam vartojimui. Jie naudojami pūlingoms bakterinėms infekcijoms gydyti otorinolaringologijoje ir oftalmologijoje. Vaistai Gentamicinas, Framicetinas, Neomicinas ir Tobramicinas buvo sukurti vietiniam poveikiui.

Naudojimo indikacijos

Norint sunaikinti įvairius aerobinius gramneigiamus patogenus, patartina naudoti aminoglikozidus. Vaistai gali būti naudojami kaip monoterapija. Jie dažnai derinami su beta laktamais.

Aminoglikozidai skiriami gydyti:

• įvairios lokalizacijos ligoninės infekcijos;
• pūlingos pooperacinės komplikacijos;
• intraabdominalinės infekcijos;
• sepsis;
• pielonefritas, pasireiškiantis sunkiomis formomis;
• užkrėsti nudegimai;
• bakterinis pūlingas meningitas;
• tuberkuliozė;
• pavojingos infekcinės ligos (maras, bruceliozė, tuliaremija);
• septinis artritas, kurį sukelia gramneigiamos bakterijos;
• šlapimo takų infekcijos;
• oftalmologinės ligos: blefaritas, bakterinis keratitas, konjunktyvitas, keratokonjunktyvitas, uveitas, dakriocistitas;
• otorinolaringologiniai negalavimai: išorinis otitas, rinofaringitas, rinitas, sinusitas;

Šalutiniai poveikiai

Deja, gydant šios kategorijos vaistais pacientas gali patirti daugybę nepageidaujamų reiškinių. Pagrindinis vaistų trūkumas yra didelis jų toksiškumas. Štai kodėl tik gydytojas turi skirti pacientui aminoglikozidų.

Šalutinis poveikis gali būti:

1. Ototoksiškumas. Pacientai skundžiasi klausos praradimu, skambėjimu ir triukšmu. Jie dažnai rodo ausų užgulimą. Dažniausiai tokios reakcijos pastebimos vyresnio amžiaus žmonėms, žmonėms, kurie iš pradžių kenčia nuo klausos sutrikimų. Panašios reakcijos išsivysto pacientams, kuriems taikomas ilgalaikis gydymas arba didelės dozės.
2. Nefrotoksiškumas. Pacientui pasireiškia stiprus troškulys, keičiasi šlapimo kiekis (gali padidėti arba mažėti), padidėja kreatinino kiekis kraujyje, sumažėja glomerulų filtracija. Panašūs simptomai būdingi žmonėms, kenčiantiems nuo inkstų funkcijos sutrikimo.
3. Neuroraumeninė blokada. Kartais gydymo metu sutrinka kvėpavimas. Kai kuriais atvejais netgi stebimas kvėpavimo raumenų paralyžius. Paprastai tokios reakcijos būdingos pacientams, sergantiems neurologinėmis ligomis arba sutrikusia inkstų funkcija.
4. Vestibuliariniai sutrikimai. Jie pasireiškia kaip koordinacijos praradimas ir galvos svaigimas. Labai dažnai toks šalutinis poveikis atsiranda, kai pacientui skiriamas vaistas Streptomycin.
5. Neurologiniai sutrikimai. Gali atsirasti parestezija ir encefalopatija. Kartais gydymą lydi regos nervo pažeidimas.

Labai retai aminoglikozidai sukelia alergines reakcijas, tokias kaip odos bėrimas.

Kontraindikacijos

Aprašyti vaistai turi tam tikrų jų vartojimo apribojimų. Dažniausiai aminoglikozidai (kurių pavadinimai buvo pateikti aukščiau) yra draudžiami šioms patologijoms ar sąlygoms:

• individualus padidėjęs jautrumas;
• sutrikusi inkstų išskyrimo funkcija;
• klausos sutrikimai;
• sunkių neutropeninių reakcijų atsiradimas;
• vestibuliariniai sutrikimai;
• myasthenia gravis, botulizmas, parkinsonizmas;
• pasunkėjęs kvėpavimas, stuporas.

Be to, jie neturėtų būti naudojami gydymui, jei pacientas anksčiau buvo neigiamas reakcija į bet kurį šios grupės vaistą.

Pažvelkime į populiariausius aminoglikozidus.

"Amikacinas"

Vaistas turi ryškų bakteriostatinį, baktericidinį ir antituberkuliozinį poveikį žmogaus organizmui. Jis yra labai aktyvus kovojant su daugeliu gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų. Tai nurodo vaisto "Amikacin" naudojimo instrukcijos. Injekcijos veiksmingos gydant stafilokokus, streptokokus, pneumokokus, salmoneles, E. coli, tuberkuliozės mikobakterijas.

Vaistas negali būti absorbuojamas per virškinimo traktą. Todėl jis vartojamas tik į veną arba į raumenis. Didžiausia veikliosios medžiagos koncentracija kraujo serume stebima po 1 valandos. Teigiamas gydomasis poveikis trunka 10-12 valandų. Dėl šios savybės injekcijos atliekamos du kartus per dieną.

• pneumonija, bronchitas, plaučių abscesai;
• infekcinės pilvaplėvės ligos (peritonitas, pankreatitas, cholecistitas);
• šlapimo takų ligos (cistitas, uretritas, pielonefritas);
• odos patologijos ( opiniai pažeidimai, nudegimai, pragulos, užkrėstos žaizdos);
• osteomielitas;
• meningitas, sepsis;
• tuberkuliozės infekcijos.

Dažnai ši priemonė naudojama dėl operacijos sukeltų komplikacijų.

Vaistą leidžiama vartoti pediatrinė praktika. Šį faktą patvirtina vaisto "Amikacin" naudojimo instrukcijos. Šį vaistą galima skirti vaikams nuo pirmųjų gyvenimo dienų.

Dozes nustato tik gydytojas, atsižvelgdamas į paciento amžių ir kūno svorį.

1. 1 kg paciento svorio (tiek suaugusiems, tiek vaikams) turi būti 5 mg vaisto. Pagal šią schemą antra injekcija atliekama po 8 valandų.
2. Jei vartojama 7,5 mg vaistų 1 kg kūno svorio, intervalas tarp injekcijų yra 12 valandų.
3. Atkreipkite dėmesį, kaip naudojimo instrukcijose rekomenduojama naudoti Amikaciną naujagimiams. Ką tik gimusiems vaikams dozė apskaičiuojama taip: 1 kg - 7,5 mg. Šiuo atveju intervalas tarp injekcijų yra 18 valandų.
4. Gydymo trukmė gali būti 7 dienos (su intravenine injekcija) arba 7-10 dienų (su injekcija į raumenis).

"Netilmicinas"

Šis vaistas savo antimikrobiniu poveikiu panašus į Amikaciną. Tuo pačiu metu yra atvejų, kai "Netilmicinas" buvo labai veiksmingas prieš tuos mikroorganizmus, kuriems aukščiau aprašytas vaistas buvo bejėgis.

Vaistas turi didelį pranašumą prieš kitus aminoglikozidus. Kaip nurodo vaisto "Netilmicinas" naudojimo instrukcijos, vaistas turi mažiau nefro- ir ototoksiškumo. Vaistas skirtas tik parenteriniam vartojimui.

• su septicemija, bakteriemija,
• įtariamoms infekcijoms, kurias sukelia gramneigiami mikrobai, gydyti;
• nuo kvėpavimo sistemos, urogenitalinių takų infekcijų, oda, raiščiai, osteomielitas;
• naujagimiams, sergantiems sunkia stafilokokine infekcija (sepsiu ar pneumonija);
• žaizdoms, priešoperacinėms ir intraperitoninėms infekcijoms;
• esant pooperacinių komplikacijų rizikai chirurginiams pacientams;
• sergant infekcinėmis virškinamojo trakto ligomis.

"Penicilinas"

Šis vaistas yra vienas iš pagrindinių antibiotikų grupės. Jis veikia prieš daugelį mikroorganizmų.

Jautrus penicilino poveikiui:

• streptokokai;
• gonokokai;
• meningokokai;
• pneumokokai;
• difterijos, juodligės, stabligės, dujinės gangrenos sukėlėjai;
• tam tikros stafilokokų padermės, Proteus.

Gydytojai atkreipia dėmesį į veiksmingiausią poveikį organizmui, kai švirkščiama į raumenis. Su tokia injekcija po 30–60 minučių pastebima didžiausia penicilino koncentracija kraujyje.

Penicilino serijos aminoglikozidai skiriami šiais atvejais:

1. Šie vaistai yra labai paklausūs gydant sepsį. Jais rekomenduojama gydyti gonokokines, meningokokines, pneumokokines infekcijas.
2. Vaistas "Penicilinas" skiriamas pacientams, kurie sirgo chirurginės intervencijos, siekiant išvengti komplikacijų.
3. Produktas padeda kovoti pūlingas meningitas, smegenų abscesai, gonorėja, sikozė, sifilis. Jis rekomenduojamas esant dideliems nudegimams ir žaizdoms.
4. Gydymas vaistu "Penicilinas" skiriamas pacientams, kenčiantiems nuo ausies ir akių uždegimo.
5. Vaistas vartojamas židininei ir lobarinei pneumonijai, cholangitui, cholecistitui ir septiniam endokarditui gydyti.
6. Žmonėms, sergantiems reumatu, šis vaistas paskirta gydymui ir profilaktikai.
7. Vaistas vartojamas naujagimiams ir kūdikiams, kuriems diagnozuotas bambos sepsis, septikopemija arba septinė-toksinė liga.
8. Vaistas yra įtrauktas į šių negalavimų gydymą: vidurinės ausies uždegimą, skarlatina, difteriją, pūlingą pleuritą.

At injekcija į raumenis veiklioji medžiaga Vaistas greitai absorbuojamas į kraują. Bet po 3-4 valandų vaisto organizme nebesimato. Būtent todėl, norint užtikrinti reikiamą koncentraciją, injekcijas rekomenduojama kartoti kas 3-4 valandas.

Vaistas "Gentamicinas"

Jis gaminamas tepalo, injekcinio tirpalo ir tablečių pavidalu. Vaistas turi ryškių baktericidinių savybių. Tai daro žalingą poveikį daugeliui gramneigiamų bakterijų, Proteus, Campylobacter, Escherichia, Staphylococcus, Salmonella, Klebsiella.

Vaistas "Gentamicinas" (tabletės ar tirpalas), patekęs į organizmą, naikina infekcinius agentus. ląstelių lygis. Kaip ir bet kuris aminoglikozidas, jis sutrikdo patogeninių mikroorganizmų baltymų sintezę. Dėl to tokios bakterijos praranda galimybę toliau daugintis ir negali išplisti visame kūne.

Antibiotikas skiriamas sergant infekcinėmis ligomis įvairios sistemos ir organai:

• meningitas;
• peritonitas;
• prostatitas;
• gonorėja;
• osteomielitas;
• cistitas;
• pielonefritas;
• endometritas;
• pleuros empiema;
• bronchitas, pneumonija;

Vaistas "Gentamicinas" yra gana paklausus medicinoje. Jis gali išgydyti pacientus nuo sunkių kvėpavimo takų ir šlapimo takų infekcijų. Šis produktas rekomenduojamas infekciniai procesai, apimantis pilvaplėvę, kaulus, minkšti audiniai arba oda.

Aminoglikozidai nėra skirti savarankiškam gydymui. Nepamirškite, ką pasiimti būtinas antibiotikas Tik kvalifikuotas gydytojas gali. Todėl neužsiimkite savigyda. Patikėkite savo sveikatą profesionalams!

Jie jungiasi prie strumos ribosomos, taip slopindami bakterijų baltymų sintezę.

Farmakologija

Išgerti aminoglikozidai prastai absorbuojami, tačiau gerai absorbuojami per pilvaplėvę, pleuros ertmę ir sąnarius (ir jų niekada negalima lašinti į šias kūno ertmes) ir pažeistą odą. Aminoglikozidai paprastai leidžiami į veną. Aminoglikozidai gerai pasiskirsto tarpląsteliniame skystyje, išskyrus stiklakūnį, CSF, kvėpavimo takų sekretą ir tulžį (ypač pacientams, kurių tulžies latakų obstrukcija). Endoftalmitui gydyti reikalinga injekcija į stiklakūnį. Į likvorą dažnai reikia skirti antibiotikų, kad būtų pasiektas pakankamas antibiotikų kiekis smegenų skystyje gydant meningitą.

Aminoglikozidai išsiskiria glomerulų filtracijos būdu per inkstus, jų pusinės eliminacijos laikas serume yra 2-3 valandos; pusinės eliminacijos laikas didėja eksponentiškai mažėjant glomerulų filtracijos greičiui (pvz., sergant inkstų nepakankamumu, vyresnio amžiaus žmonėms).

Indikacijos

Aminoglikozidai skiriami esant sunkioms gramneigiamoms bacilinėms infekcijoms (ypač toms, kurias sukelia Pseudomonas aeruginosa). Aminoglikozidai yra aktyvūs prieš daugumą gramneigiamų aerobinių ir fakultatyvinių anaerobinių infekcijų, tačiau neturi aktyvumo prieš anaerobus ir daugumą gramteigiamų bakterijų, išskyrus stafilokokus; tačiau kai kurios gramneigiamos bacilos ir meticilinui atsparūs stafilokokai yra atsparūs.

Aminoglikozidai, kurie yra aktyvūs prieš P. aeruginosa infekciją, yra tobramicinas (ypač), gentamicinas ir amikacinas. Streptomicinas, neomicinas ir kanamicinas nėra aktyvūs prieš P. aeruginosa. Gentamicinas ir tobramicinas turi panašų antibakterinį spektrą prieš gramneigiamas bacilas, tačiau tobramicinas yra aktyvesnis prieš P. aeruginosa, o gentamicinas – prieš Serratia marcescens. Amikacinas dažnai veikia prieš gentamicinui ir tobramicinui atsparius patogenus.
Aminoglikozidai retai naudojami atskirai, dažniausiai sergant maru ir tuliaremija. Paprastai jie skiriami kartu su plataus spektro 3-laktamais, kai yra sunki infekcija, kurią sukelia gramneigiamų bacilų rūšys. Tačiau dėl didėjančio atsparumo aminoglikozidams fluorochinolonai gali pakeisti aminoglikozidus pradinėse empirinėse gydymo stadijose arba, jei sukėlėjas yra patogenas. nustatytas jautrumas kartu vartojamam antibiotikui, aminoglikozido vartojimą galima nutraukti po 2-3 dienų, jei P. aeruginosa jautrumas aminoglikozidams nenustatytas.

Gentamicinas arba, rečiau, streptomicinas gali būti vartojamas kartu su kitais antibiotikais streptokokų ar enterokokų sukeltam endokarditui gydyti. Enterokokų atsparumas aminoglikozidams tapo dažna problema. Kadangi enterokokinio endokardito gydymui reikia ilgai vartoti potencialiai nefrotoksinį ir ototoksinį aminoglikozidą ir ląstelių sienelę aktyvų vaistą (pvz., peniciliną, vankomiciną), kad būtų pasiektas baktericidinis sinergizmas, aminoglikozidas turėtų būti pasirenkamas remiantis jautrumo in vitro įvertinimu. Jautrumas tik dideliam aminoglikozidų kiekiui in vitro numato sinergetinį poveikį, kai gydymas mažomis aminoglikozidų dozėmis derinamas su vaistu, veikiančiu prieš ląstelės sienelę. Jei padermė yra atspari dideliam gentamicino ir streptomicino kiekiui, pirmenybė teikiama gentamicinui, nes galima greitai nustatyti koncentraciją serume ir sumažinti toksiškumą. Didelis enterokokų atsparumas gentamicinui in vitro neatmeta šių padermių jautrumo dideliam streptomicino kiekiui; tokiais atvejais reikia vartoti streptomiciną. Yra keletas gydymo būdų, kaip gydyti endokarditą, kurį sukelia enterokokai, atsparūs dideliam gentamicino ir streptomicino kiekiui; Dėl tokių padermių endokarditui gydyti nėra sinergetinio anti-ląstelių sienelę veikiančio vaisto/aminoglikozidų derinio, tačiau ilgalaikiai, vien tik ląstelių sienelę veikiančio vaisto arba kartu su daptomicinu ar linezolidu, gydymo kursai buvo riboti.

Streptomicino vartojimą riboja atsparumas ir toksiškumas. Jis vartojamas kartu su kitais antibiotikais tuberkuliozei gydyti.

Dėl toksiškumo neomicino ir kanamicino vartojimas yra ribotas vietinis pritaikymas nedideliais kiekiais. Neomicinas gali būti naudojamas akims, ausims, per burną, rektaliniu būdu ir kaip dušo metodas. Šlapimo pūslė. Geriamasis neomicinas vartojamas lokaliai nuo žarnyno floros, kad paruoštų žarnyną prieš operaciją ir gydytų kepenų komą.

Kontraindikacijos

Aminoglikozidai yra kontraindikuotini pacientams, kurie yra jiems alergiški.

Receptas nėštumo ir žindymo laikotarpiu

Nėštumo metu aminoglikozidai priskiriami D kategorijai (yra įrodymų, kad jie kelia pavojų žmonėms, tačiau teigiamų pusių klinikinis planas gali būti didesnis už riziką). Aminoglikozidai lengvai patenka į motinos pieną, bet prastai absorbuojami per burną. Taigi manoma, kad jų naudojimas žindymo laikotarpiu yra įmanomas.

Neigiamas poveikis

Visi aminoglikozidai turi

• toksinis poveikis inkstams (dažnai grįžtamas),
• vestibuliarinis ir klausos toksiškumas (dažnai negrįžtamas),
• gebėjimas pailginti neuromuskulinių blokatorių poveikį.

Vestibuliarinių pažeidimų simptomai ir požymiai yra galvos svaigimas, pykinimas, vėmimas, nistagmas ir ataksija.

Inkstų, vestibuliarinio ir klausos toksiškumo rizikos veiksniai yra šie:

• Dažnos arba labai didelės dozės.
• Labai aukštus lygius narkotikų kraujyje.
• Ilgalaikis gydymas (ypač >3 dienos).
• senatvė,
• Inkstų funkcijos sutrikimo istorija.
• Kartu skiriant vankomicino, ciklosporino arba amfotericino B.
• Esant toksiniam poveikiui inkstams - tuo pačiu metu skirti kontrastinių medžiagų,
• Dėl klausos toksiškumo, anksčiau turėjusių klausos sutrikimų ir tuo pačiu metu paskirtų kilpinių diuretikų.

Pacientai, vartojantys aminoglikozidus ilgiau kaip 2 savaites ir kuriems gresia toksinis poveikis vestibuliariniam ir klausos aparatui, turi būti stebimi atliekant serijinę audiografiją. Atsiradus pirmiesiems toksiškumo požymiams, vaisto vartojimą reikia nutraukti (jei įmanoma) arba atitinkamai koreguoti dozę.

Aminoglikozidai gali pailginti neuromuskulinių blokatorių (pvz., sukcinilino, vaisto, panašaus į curare) poveikį ir padidinti silpnumą esant sutrikimams, turintiems įtakos neuroraumeniniam perdavimui (pvz., myasthenia gravis). Toks poveikis ypač tikėtinas, kai vaistas suleidžiamas per greitai arba jo koncentracija serume yra per didelė. Poveikis kartais išnyksta greičiau, jei pacientams į veną leidžiama neostigmino arba Ca. Kiti neurologiniai poveikiai yra parestezija ir periferinė neuropatija.

Alerginės reakcijos yra nedažnos. Didelės geriamosios neomicino dozės gali būti blogai absorbuojamos.

Dozės pasirinkimas

Kadangi toksiškumas labiau priklauso nuo terapinių lygių trukmės, o ne nuo didžiausio lygio, o veiksmingumas labiau priklauso nuo koncentracijos nei nuo laiko, todėl vengiama dažnai vartoti vaistą. Daugeliu atvejų, išskyrus enterokokinį endokarditą, pageidautina leisti į veną kartą per parą. Intraveniniai aminoglikozidai leidžiami lėtai (30 min., dalijant paros dozes, arba 30-45 min., vartojant vieną kartą per parą).

Pacientams, kurių inkstų funkcija normali, vienkartinė gentamicino arba tobramicino dozė yra 5 mg/kg (7 mg/kg, jei pacientas sunkiai serga) kas 24 valandas, o amikacinui – 15 mg/kg kas 24 valandas daugiau didelė dozė gentamicino klinikai ir inkstų funkcija išlieka normali, po kelių pirmųjų gydymo dienų paros dozę galima sumažinti iki mažesnės.

Kritinės būklės pacientams didžiausia koncentracija serume turi būti nustatyta po pirmosios dozės. Visiems pacientams didžiausias ir slenkstinis lygis matuojamas po 2-osios ar 3-osios dozės (kai paros dozė dalijama) arba kai gydymas trunka >3 dienas, ir pakeitus dozę. Kreatinino kiekis serume matuojamas kas 2–3 dienas, o jei jis išlieka, aminoglikozidų koncentracijos serume nebereikėtų matuoti. Didžiausia koncentracija pasiekiama praėjus 60 minučių po injekcijos į raumenis arba 30 minučių po 30 minučių trukmės intraveninės infuzijos. Slenkstinis lygis matuojamas likus 30 minučių iki kitos dozės.

Pageidautina, kad didžiausia koncentracija serume būtų bent 10 kartų didesnė už MIC. Dozavimas koreguojamas taip, kad būtų pasiektas garantuotas terapinis didžiausias serumo lygis (kad būtų užtikrintas nuo koncentracijos priklausomas aktyvumas) ir netoksiška mažiausia koncentracija. Sunkios būklės pacientams, vartojantiems didesnes pradines dozes, tikslinė didžiausia koncentracija serume yra 16–24 mg/ml gentamicino ir tobramicino ir 56–64 mg/ml amikacino. Gentamicino ir tobramicino likučiai turėtų būti<1 мг/мл спустя 18-24 ч после первой дозы при одноразовом назначении и между 1 и 2 мг/ мл при разделенной ежедневной дозировке.

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, įsotinamoji dozė yra tokia pati kaip ir pacientams, kurių inkstų funkcija normali; paprastai didinkite intervalą tarp dozavimo, o ne sumažinkite dozę. Yra dozavimo titravimo gairės, pagrįstos kreatinino kiekiu serume arba kreatinino klirensu, tačiau jos nėra tikslios ir pageidautina išmatuoti koncentraciją kraujyje.

Jei pacientai gauna didelę β-laktamo (pvz., piperacilino, tikarcilino) ir aminoglikozido dozę, didelis β-laktamo kiekis serume gali inaktyvuoti aminoglikozidą, kaip parodyta in vitro serumo mėginiuose, paimtuose vaisto kiekiui nustatyti, jei mėginys. nebuvo iš karto įvertintas ar užšaldytas. Jei pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kartu vartoja aminoglikozidą ir didelę β-laktamo dozę, aminoglikozidų koncentracija serume gali būti mažesnė, nes in vivo sąveika pailgėja.

Spektinomicinas

Spektinomicinas yra bakteriostatinis antibiotikas, chemiškai panašus į aminoglikozidus. Spektinomicinas jungiasi prie 30S ribosomų subvieneto, taip slopindamas bakterijų baltymų sintezę. Jo veikla apsiriboja gonokokais. Spektinomicinas pašalinamas glomerulų filtracijos būdu.

Priskyrimo rodikliai:

• gonokokinis uretritas,
• Cervicitas.
• Proktitas.

Spektinomicinas nėra veiksmingas sergant gonorėjiniu faringitu. Jis skirtas pacientams, kurių negalima gydyti ceftriaksonu, cefpodoksimu, cefiksimu ar fluorokvinolonu.

Nepageidaujamas poveikis, įskaitant alergines reakcijas ir karščiavimą, yra retas.