Absorbcija – tai vaisto patekimas iš vartojimo vietos į sisteminę kraujotaką. Natūralu, kad vartojant enteriniu būdu, vaistas išsiskiria iš dozavimo forma, per virškinamojo trakto epitelio ląsteles patenka į kraują, o vėliau pasiskirsto po visą organizmą. Tačiau net ir vartojant parenteraliniu būdu, kad pasiektų savo farmakologinio poveikio vietą, jis turi praeiti bent per kraujagyslių endotelį, t. y. naudojant bet kokį vartojimo būdą, kad pasiektų tikslą. organas, vaistas turi prasiskverbti per įvairias biologines epitelio ir (ar) endotelio ląstelių membranas.
Membraną vaizduoja dvisluoksnis lipidų (fosfolipidų) sluoksnis, persmelktas baltymų. Kiekvienas fosfolipidas turi 2 hidrofobines uodegas, nukreiptas į vidų, ir hidrofilinę galvutę.
Yra keletas variantų, kaip vaistui patekti per biologines membranas:
Pasyvi difuzija.
Filtravimas per poras.
Aktyvus transportas.
Pinocitozė.
Pasyvi difuzija - pagrindinis vaisto absorbcijos mechanizmas. Perdavimas vaistinių medžiagų atliekamas per lipidų membraną pagal koncentracijos gradientą (nuo didesnės koncentracijos srities iki mažesnės koncentracijos srities). Šiuo atveju molekulių dydis nėra toks reikšmingas kaip filtruojant (2 pav.).
Ryžiai. 2. Pasyvi difuzija
Veiksniai, turintys įtakos pasyviosios difuzijos greičiui:
Siurbimo paviršius(pagrindinė daugumos vaistų absorbcijos vieta yra proksimalinė plonosios žarnos dalis).
kraujotaka absorbcijos vietoje (in plonoji žarna jis didesnis nei skrandyje, todėl ir absorbcija didesnė).
Susisiekimo laikas Vaistai su siurbimo paviršiumi (su padidėjusi peristaltikažarnyne, vaistų absorbcija mažėja, o susilpnėjus – didėja).
Tirpumo laipsnis Vaistai lipiduose (kadangi membranoje yra lipidų, geriau pasisavinamos lipofilinės (nepolinės) medžiagos).
Jonizacijos laipsnis PM. Jei vaistas, esant kūno aplinkai būdingoms pH vertėms, daugiausia yra nejonizuotos formos, jis geriau tirpsta lipiduose ir gerai prasiskverbia per biologines membranas. Jei medžiaga yra jonizuota, ji prastai prasiskverbia pro membranas, tačiau geriau tirpsta vandenyje.
Koncentracijos gradientas.
Membranos storis.
Fiziologinėmis sąlygomis kūno skysčių pH yra 7,3–7,4. Skrandžio ir žarnyno turinys, šlapimas, uždegiminiai audiniai ir hipoksijos būklės audiniai turi skirtingą pH. Terpės pH lemia silpnų rūgščių ir silpnų bazių molekulių jonizacijos laipsnį (tarp vaistų yra daugiau silpnų bazių nei silpnų rūgščių) pagal Hendersono-Hasselbacho formulę.
Silpnoms rūgštims:
silpnoms bazėms:
Žinant terpės pH ir medžiagos pKa (duomenys lentelėse), galima nustatyti vaisto jonizacijos laipsnį, taigi ir jo absorbcijos iš virškinimo trakto, reabsorbcijos ar išskyrimo per inkstus laipsnį. skirtingos reikšmėsŠlapimo pH.
Iš to išplaukia, kad nejonizuotos atropino formos rūgštinė aplinka skrandis yra žymiai mažesnis nei jonizuotas (1 nejonizuotai formai yra 10 7,7 jonizuotas), o tai reiškia, kad jis praktiškai nebus absorbuojamas skrandyje.
2 pavyzdys.
Nustatykite, ar fenobarbitalis (pKa 7,4) bus reabsorbuojamas „rūgštiniame“ šlapime (pH 6,4). Fenobarbitalis yra silpna bazė.
Iš to išplaukia, kad tokiomis sąlygomis nejonizuotų fenobarbitalio molekulių yra 10 kartų mažiau nei jonizuotų, todėl „rūgštiniame“ šlapime jis bus blogai reabsorbuojamas ir gerai pasišalins.
Perdozavus fenobarbitalio, šlapimo rūgštinimas yra vienas iš kovos su intoksikacija būdų.
Filtravimas atliekami per poras, esančias tarp virškinamojo trakto gleivinės epidermio ląstelių, ragenos, kapiliarų endotelio ir pan. (dauguma smegenų kapiliarų tokių porų neturi (3 pav.)). Epitelio ląsteles skiria labai siauri tarpeliai, pro kuriuos praeina tik mažos vandenyje tirpios molekulės (karbamidas, aspirinas, kai kurie jonai).
Ryžiai. 3. Filtravimas
Aktyvus transportas yra vaistų gabenimas prieš koncentracijos gradientą. Šio tipo transportui reikia energijos sąnaudų ir prieinamumo specifinė sistema perkėlimas (4 pav.). Aktyvaus pernešimo mechanizmai yra labai specifiniai, jie susiformavo organizmo evoliucijos metu ir yra būtini jo fiziologiniams poreikiams patenkinti. Dėl šios priežasties vaistai, kurie per aktyvų transportą prasiskverbia į ląstelių membranas, savo chemine struktūra yra artimi organizmui natūralioms medžiagoms (pavyzdžiui, kai kurie citostatikai yra purinų ir pirimidinų analogai).
Ryžiai. 4. Aktyvus transportas
Pinocitozė . Jo esmė ta, kad gabenama medžiaga susiliečia su tam tikra membranos paviršiaus vieta ir ši sritis įlinksta į vidų, užsidaro įdubos kraštai ir susidaro burbulas su transportuojama medžiaga. Jis atsiskiria nuo išorinio membranos paviršiaus ir perkeliamas į ląstelę (primena makrofagų mikrobų fagocitozę). Vaistai, kurių molekulinė masė didesnė nei 1000, gali patekti į ląstelę tik pinocitozės būdu. Tokiu būdu jie perkeliami riebalų rūgštis, baltymų fragmentai, vitaminas B 12. Pinocitozė vaidina nedidelį vaidmenį vaisto absorbcijoje (5 pav.) .
Ryžiai. 5. Pinocitozė
Išvardyti mechanizmai, kaip taisyklė, „veikia“ lygiagrečiai, tačiau dažniausiai vienas iš jų įneša vyraujantį indėlį. Kuris priklauso nuo injekcijos vietos ir fizinės ir cheminės savybės PM. Taigi, į burnos ertmė ir skrandyje, daugiausia realizuojama pasyvi difuzija, o mažesniu mastu – filtravimas. Kiti mechanizmai praktiškai nedalyvauja. Plonojoje žarnoje nėra kliūčių įgyvendinti visus aukščiau išvardintus absorbcijos mechanizmus. Storojoje žarnoje ir tiesiojoje žarnoje vyrauja pasyvios difuzijos ir filtravimo procesai. Jie taip pat yra pagrindiniai vaistų absorbcijos per odą mechanizmai.
2 variantas (netikslus)
Įkvėpimas Skiriamos šios dozavimo formos:
aerozoliai (β-adrenerginiai agonistai);
dujinės medžiagos (lakieji anestetikai);
smulkūs milteliai (natrio kromoglikatas).
Šis vartojimo būdas suteikia tiek vietinį (adrenerginių agonistų), tiek sisteminį (anestetikų) poveikį. Vaistų įkvėpimas atliekamas naudojant specialią įrangą (nuo paprasčiausių purškimo skardinių iki savarankiškas naudojimas pacientų prie stacionarių prietaisų). Atsižvelgiant į glaudų įkvėpto oro kontaktą su krauju, taip pat į didžiulį alveolių paviršių, vaistų rezorbcijos greitis yra labai didelis. Neįkvėpkite vaistų, kurie turi dirginančių savybių. Reikia atsiminti, kad įkvėpus medžiagos per plaučių venas iš karto patenka į kairę širdies pusę, o tai sudaro sąlygas pasireikšti kardiotoksiniam poveikiui.
Metodo privalumai:
greitas poveikio vystymasis;
galimybė tiksliai dozuoti;
presisteminio pašalinimo nebuvimas.
Šio metodo trūkumai:
būtinybė naudoti sudėtingus techninius prietaisus (anestezijos aparatus);
gaisro pavojus (deguonis).
vaistinė antiaritminė susitraukianti gimda
Vaistų absorbcijos organizme mechanizmai.
Absorbcija yra vaisto patekimo iš injekcijos vietos į kraują procesas. Nepriklausomai nuo vartojimo būdo, vaisto absorbcijos greitį lemia trys veiksniai:
- a) dozavimo forma (tabletės, žvakutės, aerozoliai);
- b) tirpumas audiniuose;
- c) kraujotaka injekcijos vietoje.
Yra skaičius vienas po kito einantys etapai siurbimas vaistai per biologines kliūtis:
1) Pasyvi difuzija. Tokiu būdu prasiskverbia labai lipiduose tirpūs vaistai. Difuzija vyksta tiesiai per ląstelių membranas pagal koncentracijos gradientą, ištirpinant membranos lipiduose. Tai yra svarbiausias mechanizmas, nes daugumai vaistų būdingas žymiai didesnis tirpumas lipiduose nei vandenyje. Taigi, norint atlikti absorbciją (absorbciją) per antrąjį pasyviosios difuzijos kelią, vaistas turi būti lipofilinis, tai yra, jis turi turėti silpną jonizacijos laipsnį. Kitaip tariant, jis turėtų būti šiek tiek jonizuotas, nedisocijuotas.
Nustatyta, kad jei vaistinė medžiaga, esant pH vertėms, būdingoms organizmo aplinkai, daugiausia yra nejonizuotoje formoje (tai yra lipofilinėje), ji geriau tirpsta lipiduose nei vandenyje ir prasiskverbia. gerai per biologines membranas.
Ir atvirkščiai, jei medžiaga yra jonizuota, ji prastai prasiskverbia į ląstelių membranas įvairių organų ir audiniai, bet geriau tirpsta vandenyje.
Taigi, vaistų absorbcijos greitis ir mastas, pavyzdžiui, skrandyje ir žarnyne, priklauso nuo to, ar medžiaga daugiausia tirpi vandenyje (jonizuota, disocijuota), ar tirpi riebaluose (nejonizuota), ir tai daugiausia lemia ar tai (vaistas) yra silpna rūgštis ar silpna bazė.
Žinant vaistų fizikines ir chemines savybes ir ksenobiotinio įsiskverbimo per įvairius būdus procesų ypatybes. audinių barjerai, galima numatyti, kaip konkretus vaistas bus absorbuojamas į kraują, pasiskirstys organuose ir audiniuose bei pasišalins iš organizmo.
Vaistai, turintys stiprių rūgščių ar šarmų savybių, esant kraujo ir žarnyno turinio pH, yra jonizuotos formos, todėl prastai pasisavinami. Pavyzdžiui, streptomicinas, kanamicinas yra vaistai, turintys stiprių šarmų savybių, todėl jų absorbcija iš virškinimo trakto nereikšmingas ir nepastovus. Taigi daroma išvada, kad tokie vaistai turėtų būti vartojami tik parenteraliai.
Pastebėta, kad vaistų rezorbcija mažėja ir sulėtėja padidėjus žarnyno motorikai, taip pat sergant: viduriavimu (diarėja). Absorbcija taip pat kinta veikiant agentams, kurie mažina motorinė veiklažarnynas, pavyzdžiui, veikiamas anticholinerginių vaistų (atropino grupės vaistų).
Žarnyno gleivinės uždegiminius procesus, jos patinimą taip pat lydi vaistų absorbcijos slopinimas, pavyzdžiui, hipotiazido absorbcija smarkiai sumažėja pacientams, sergantiems stazinis nepakankamumasširdyse.
Vaistinės medžiagos cheminė ir fizinė struktūra taip pat turi įtakos absorbcijai. Pavyzdžiui, kai kurie ketvirtiniai amonio junginiai (turintys keturvalentinį azoto atomą N), kurie yra kurarepodatiniai vaistai (tubokurarinas, anatruksonis, ditilinas ir kt.) – raumenų relaksantai, visiškai neprasiskverbia į ląstelių lipidinį sluoksnį, todėl turi būti leisti tik į veną.
Vaisto įsisavinimui įtakos turi ir jo dalelių dydis. Tabletės, sudarytos iš didelių veikliosios medžiagos agregatų, net ir ilgai būnant virškinimo trakte, blogai suyra, todėl prastai absorbuojamos. Vaistinės medžiagos disperguotos arba emulsuotos geriau pasisavinamos.
2) Aktyvus transportas. Šiuo atveju medžiagų judėjimas per membranas vyksta transportavimo sistemų, esančių pačiose membranose, pagalba;
Aktyvus transportavimas daro prielaidą, kad absorbcija vyksta naudojant specialius nešiklius (palengvinta absorbcija) - nešiklius, tai yra, tam tikrų medžiagų pernešimas per ląstelių membranas, naudojant jose esančius baltymų nešiklius (fermentinius baltymus arba transportuojančių baltymų). Taip aminorūgštys (cukrus, pirimidino bazės) pernešamos per kraujo ir smegenų barjerą, placentą, o silpnosios rūgštys patenka į proksimaliniai kanalėliai inkstas
Aktyvus transportavimas - atliekamas specialių energijos sąnaudų nešėjų ir gali judėti prieš koncentracijos gradientą; Šiam mechanizmui būdingas selektyvumas, konkurencija tarp dviejų medžiagų dėl vieno nešiklio ir „sotumas“, tai yra pasiekimas. Maksimalus greitis procesas, kurį riboja nešiklio kiekis ir nedidėja toliau didėjant absorbuojamos medžiagos koncentracijai; tokiu būdu absorbuojamos hidrofilinės polinės molekulės, nemažai neorganinių jonų, cukrų, aminorūgščių ir kt.;
Svarbu atminti, kad aktyviam transportui įtakos praktiškai negalime daryti.
- 3) Filtravimas(konvekcinis transportas) - vaistų molekulių perėjimas per membranos poras, kurios svarba gana ribota dėl porų mažumo (vidutiniškai iki 1 nm); be molekulių dydžio, filtravimas priklauso nuo jų hidrofiliškumo, gebėjimo disociuoti, dalelių ir porų krūvio santykio, taip pat nuo hidrostatinio, osmosinio ir onkotinio slėgio; tokiu būdu absorbuojamas vanduo, kai kurie jonai ir mažos hidrofilinės molekulės;
- 4) Pinocitozė. Vaistai, kurių molekulinė masė viršija 1000 daltonų, gali patekti į ląstelę tik per pinocitozę, tai yra, membranos pūslelėmis absorbuojant ekstraląstelinę medžiagą. Šis procesas ypač svarbus vaistams, turintiems polipeptidinę struktūrą, taip pat, matyt, cianokobalamino (vitamino B-12) kompleksui su būdingu pilies faktoriumi.
Išvardyti absorbcijos (absorbcijos) mechanizmai „veikia“, kaip taisyklė, lygiagrečiai, tačiau vyraujantį indėlį dažniausiai įneša vienas iš jų (pasyvi difuzija, aktyvus transportavimas, filtravimas, pinocitozė). Taigi burnos ertmėje ir skrandyje daugiausia realizuojama pasyvi difuzija, o kiek mažesniu mastu – filtravimas. Kiti mechanizmai praktiškai nedalyvauja.
Plonojoje žarnoje nėra kliūčių įgyvendinti visus absorbcijos mechanizmus; kuris iš jų yra dominuojantis, priklauso nuo vaisto.
Storojoje žarnoje ir tiesiojoje žarnoje vyrauja pasyvios difuzijos ir filtravimo procesai. Jie taip pat yra pagrindiniai vaistų įsisavinimo per odą mechanizmai.
Bet kokių vaistų vartojimas su gydomuoju ar prevencinis tikslas prasideda jo įvedimu į kūną arba panaudojimu kūno paviršiuje. Poveikio išsivystymo greitis, sunkumas ir trukmė priklauso nuo vartojimo būdo.
Vaistų pasiskirstymas ir transportavimas organizme
Po absorbcijos vaistinės medžiagos dažniausiai patenka į kraują ir vėliau patenka į ją skirtingi organai ir audiniai. Vaisto pasiskirstymo modelį lemia daugybė veiksnių, priklausomai nuo to, kuris vaistas organizme pasiskirstys tolygiai ar netolygiai. Reikia pasakyti, kad dauguma vaistų pasiskirsto netolygiai ir tik nedidelė dalis pasiskirsto gana tolygiai ( inhaliacinės medžiagos anestezijai). Dauguma svarbius veiksnius kurie turi įtakos vaisto pasiskirstymui, yra šie:
- 1) tirpumas lipiduose,
- 2) prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų laipsnis,
- 3) regioninės kraujotakos intensyvumas.
Vaisto tirpumas lipiduose lemia jo gebėjimą prasiskverbti per biologinius barjerus. Tai visų pirma kapiliarų sienelė ir ląstelių membranos, kurios yra pagrindinės įvairių struktūrų histohematiniai barjerai, ypač kraujo-smegenų ir placentos barjerai. Nejonizuoti riebaluose tirpūs vaistai lengvai prasiskverbia pro ląstelių membranas ir pasiskirsto visoje skystos terpės ai kūnas. Vaistų, kurie blogai prasiskverbia pro ląstelių membranas (jonizuoti vaistai), pasiskirstymas nėra toks vienodas.
BBB pralaidumas didėja didėjant osmoso slėgis kraujo plazma. Įvairios ligos gali pakeisti vaistų pasiskirstymą organizme. Taigi, susiformavus acidozei, į audinius gali lengviau prasiskverbti vaistai – silpnos rūgštys, kurios tokiomis sąlygomis mažiau disocijuoja.
Kartais vaistinės medžiagos pasiskirstymas priklauso nuo vaisto giminingumo tam tikriems audiniams, todėl jie kaupiasi atskiruose organuose ir audiniuose. Pavyzdys yra audinių depo susidarymas, kai audiniuose naudojami vaistai, kurių sudėtyje yra jodo (J). Skydliaukė. Vartojant tetraciklinus, pastarieji gali selektyviai kauptis kauliniame audinyje, ypač dantyse. Tokiu atveju dantys, ypač vaikų, gali pagelsti.
Tokį veikimo selektyvumą lemia tetraciklinų afinitetas biologiniams substratams kaulinis audinys, būtent švietimas
tetraciklino kalcio kompleksai kaip chelatai (hela – vėžio letena). Šiuos faktus svarbu atsiminti, ypač pediatrams ir akušeriams-ginekologams.
Kai kurie vaistai gali dideli kiekiai kaupiasi ląstelių viduje, formuodami ląstelių depus (akrikhin). Taip atsitinka dėl vaistinės medžiagos prisijungimo prie tarpląstelinių baltymų, nukleoproteinų ir fosfolipidų.
Dėl savo lipofiliškumo kai kurie anestetikai gali sudaryti riebalų sankaupas, į ką taip pat reikia atsižvelgti.
Vaistai paprastai nusėda dėl grįžtamųjų ryšių, kurie iš esmės lemia jų buvimo audinių sandėliuose trukmę. Tačiau jei susidaro patvarūs kompleksai su kraujo baltymais (sulfadimetoksinu) arba audiniais (sunkiųjų metalų druskomis), tai šių medžiagų buvimas sandėlyje žymiai pailgėja.
Taip pat reikia turėti omenyje, kad po absorbcijos į sisteminę kraujotaką dauguma Pirmosiomis minutėmis vaistinė medžiaga patenka į tuos organus ir audinius, kurie aktyviausiai perfuzuojami krauju (širdis, kepenys, inkstai). Vaisto įsotinimas į raumenis, gleivines, odą ir riebalinį audinį vyksta lėčiau. Norint pasiekti terapinę vaistų koncentraciją šiuose audiniuose, reikia laiko nuo kelių minučių iki kelių valandų.
Vaisto vartojimo būdas daugiausia lemia, ar jis gali pasiekti veikimo vietą (biofazę) (pavyzdžiui, uždegimo vietą) ir turėti gydomąjį poveikį.
Narkotikų perėjimas per Virškinimo traktas glaudžiai susiję su jų tirpumu lipidais ir jonizacija. Nustatyta, kad vaistines medžiagas vartojant per burną, jų pasisavinimo greitis yra įvairūs skyriai Virškinimo traktas nėra tas pats. Praėjusi per skrandžio ir žarnyno gleivinę, medžiaga patenka į kepenis, kur, veikiant kepenų fermentams, vyksta reikšmingi pokyčiai. Vaistų absorbcijos skrandyje ir žarnyne procesui turi įtakos pH. Taigi skrandyje pH yra 1-3, o tai palengvina rūgščių pasisavinimą, o plonojoje ir storojoje žarnoje pH padidėja iki 8 bazių. Tuo pačiu metu rūgštinėje skrandžio aplinkoje kai kurie vaistai gali būti sunaikinti, pavyzdžiui, benzilpenicilinas. Virškinimo trakto fermentai inaktyvuoja baltymus ir polipeptidus bei druskas tulžies rūgštys gali pagreitinti vaistų įsisavinimą arba sulėtinti juos, sudarydami netirpius junginius. Absorbcijos skrandyje greitį įtakoja maisto sudėtis, skrandžio motorika, laiko tarpas tarp valgymų ir vaistų vartojimo. Pavartotas į kraują, vaistas pasiskirsto visuose organizmo audiniuose, svarbus yra jo tirpumas lipiduose, jungties su kraujo plazmos baltymais kokybė, regioninės kraujotakos intensyvumas ir kiti veiksniai. Didelė vaisto dalis pirmą kartą po absorbcijos patenka į organus ir audinius, kurie aktyviausiai aprūpinami krauju (širdis, kepenys, plaučiai, inkstai), raumenys, gleivinės, riebalinis audinys Ir oda vaistinėmis medžiagomis prisisotina lėtai. Vandenyje tirpūs vaistai, kurie prastai pasisavinami iš virškinimo sistemos, skiriami tik parenteraliai (pavyzdžiui, streptomicinas). Riebaluose tirpūs vaistai (dujiniai anestetikai) greitai pasiskirsto visame kūne.
Narkotikų gabenimas organizme iki jų veiksmų taikymo vietos yra atliekami skysti audiniai kūnas – kraujas ir limfa. Vaisto gali būti kraujyje laisva valstybė ir su baltymais susijusioje būsenoje ir formos elementai kraujo. Farmakologiškai aktyvus, t.y. galinti iš kraujo prasiskverbti į tikslinius audinius ir sukelti poveikį, yra laisva vaisto frakcija.
Surišta vaisto frakcija yra neaktyvus vaisto sandėlis ir užtikrina ilgesnį jo egzistavimą organizme.
Paprastai baziniai vaistai kraujo plazmoje jungiasi su rūgštiniais a1-glikoproteinais, o rūgštiniai vaistai pernešami albuminu. Kai kurie vaistai (hormoninės, vitamininės ar mediacinės medžiagos) gali būti pernešami ant specifinių nešiklių baltymų (tiroksiną surišančio globulino, transteritino, lytinio globulino ir kt.). Kai kurie vaistai gali susieti ir būti transportuojami į MTL arba DTL.
Atsižvelgiant į jų gebėjimą prisijungti prie baltymų, visi vaistai gali būti suskirstyti į 2 klases:
· I klasė: vaistai, kurių dozės yra mažesnės nei baltymų prisijungimo vietų skaičius. Tokie vaistai kraujyje beveik visiškai (90-95%) yra susieti su baltymais ir jų laisvosios frakcijos dalis nedidelė;
· II klasė: vaistai, kurių dozės yra didesnės nei baltymų prisijungimo vietų skaičius. Tokie vaistai kraujyje vyrauja laisvos būsenos ir jų surištos frakcijos dalis neviršija 20-30%.
Jei pacientas, vartojantis I klasės vaistą, kurio 95 % prisijungia prie baltymų (pvz., tolbutamido), vartojamas kartu su kitu vaistu, jis konkuruos dėl prisijungimo vietų ir išstums dalį pirmojo vaisto. Net jei darysime prielaidą, kad išstumtų vaistų dalis yra tik 10%, I klasės vaisto laisvosios frakcijos lygis bus 5 + 10 = 15%, t.y. padidės 3 kartus (!) ir rizika susirgti toksinis poveikis tokiam pacientui bus gana didelis.
Jei pacientas vartoja II klasės vaistą, kurio 30% yra prisijungę prie baltymų, tada, jei 10% išstumiama skiriant kitą vaistą, laisva frakcija bus tik 70 + 10 = 80% arba padidės 1,14 karto.
3 schema. I ir II klasės vaistų susiejimas su albuminu, kai jie skiriami atskirai ir kartu. A. I klasės narkotikai. Vaisto dozė yra mažesnė nei turimų surišimo vietų skaičius. Dauguma vaistų molekulių yra susijungusios su albuminu, o laisvosios vaisto frakcijos koncentracija yra maža.
B. II klasės vaistai. Dozė yra didesnė už turimų surišimo vietų skaičių. Daugumoje albumino molekulių yra surišto vaisto, tačiau laisvosios frakcijos koncentracija vis dar yra reikšminga.
C. I ir II klasės vaistų išrašymas kartu. At vienalaikis administravimas I klasės vaistas išstumiamas iš baltymo ir padidėja jo laisvosios frakcijos lygis.
Taigi vaistai, kurie reikšmingai jungiasi su baltymais, veikia ilgiau, tačiau gali sukelti toksinių reakcijų išsivystymą, jei juos vartojant pacientui skiriamas papildomas vaistas, nekoreguojant pirmojo vaisto dozės.
Kai kurie vaistai yra kraujyje tokioje būsenoje, kuri yra susijusi su suformuotais elementais. Pavyzdžiui, pentoksifilinas pernešamas ant eritrocitų, o aminorūgštys ir kai kurie makrolidai – ant leukocitų.
Paskirstymas Vaistas yra jo pasiskirstymo per organus ir audinius procesas, kai jis patenka į sisteminę kraujotaką. Būtent vaistų paskirstymas užtikrina, kad jie pasiektų tikslines ląsteles. Vaistų pasiskirstymas priklauso nuo šių veiksnių:
Vaistinės medžiagos prigimtis – kokia mažesni dydžiai molekulių ir kuo lipofiliškesnis vaistas, tuo greitesnis ir tolygesnis jo pasiskirstymas.
Organų dydžiai - nei didesnio dydžio organas, tuo daugiau narkotikų gali patekti į jį be reikšmingas pokytis koncentracijos gradientas. Pavyzdžiui, griaučių raumenų tūris yra labai didelis, todėl vaisto koncentracija jame išlieka maža net ir absorbavus nemažą kiekį vaisto. Atvirkščiai, smegenų tūris yra ribotas ir net nedidelio kiekio vaistų patekimas į jas lydimas staigus padidėjimas jo koncentracija centrinės nervų sistemos audiniuose ir gradiento išnykimas.
· Kraujo tekėjimas organe. Gerai perfuzuojamuose audiniuose (smegenyse, širdyje, inkstuose) terapinė medžiagos koncentracija susidaro daug anksčiau nei blogai perfuzuojamuose audiniuose (riebaluose, kauluose). Jei vaistas greitai suyra, jo koncentracija blogai perfuzuojamuose audiniuose niekada negali padidėti.
· Histohematinių barjerų (HB) buvimas. HGB yra biologinių membranų rinkinys tarp kapiliarų sienelės ir jo tiekiamo audinio. Jei audinys turi prastai apibrėžtą HGB, vaistas lengvai prasiskverbia pro jį. Ši situacija atsiranda kepenyse, blužnyje, raudona kaulų čiulpai, kur yra sinusoidinio tipo kapiliarai (t.y. kapiliarai, kurių sienelėje yra skylės – fenestrae). Priešingai, audiniuose, kuriuose yra tankių HGB, vaistų pasiskirstymas vyksta labai prastai ir įmanomas tik labai lipofiliniams junginiams. Galingiausi HGB žmogaus kūne yra:
[Kruo-smegenų barjeras yra barjeras tarp kraujo kapiliarų ir smegenų audinio. Apima visą smegenų audinį, išskyrus hipofizę ir ketvirtojo skilvelio apačią. Uždegimo metu barjero pralaidumas smarkiai padidėja.
[ Kraujo-oftalminis barjeras – barjeras tarp kapiliarų ir audinių akies obuolys;
[ Kraujo-skydliaukės barjeras yra barjeras tarp skydliaukės kapiliarų ir folikulų;
[ Kraujo-placentos barjeras – atskiria motinos ir vaisiaus kraujotaką. Viena galingiausių kliūčių. Praktiškai neleidžia prasiskverbti vaistinėms medžiagoms, kurių Mr>600 Taip, nepaisant jų lipofiliškumo. Barjeros pralaidumas padidėja nuo 32-35 nėštumo savaitės. Taip yra dėl jo retėjimo.
[Kraujo sėklidžių barjeras yra barjeras, kuris atskiria kraujagyslės ir sėklidžių audinį.
· Vaisto prisijungimas prie plazmos baltymų. Kuo didesnė surišta vaisto frakcija, tuo blogesnis jo pasiskirstymas audiniuose. Taip yra dėl to, kad iš kapiliaro gali išeiti tik laisvos molekulės.
· Vaisto nusėdimas audiniuose. Vaisto prisijungimas prie audinių baltymų skatina jo kaupimąsi juose, nes Laisvo vaisto koncentracija perivaskulinėje erdvėje mažėja ir nuolat palaikomas didelis koncentracijos gradientas tarp kraujo ir audinių.
Kiekybinė vaisto pasiskirstymo charakteristika yra tariamasis pasiskirstymo tūris (V d). Tariamasis pasiskirstymo tūris yra hipotetinis skysčio tūris, į kurį galima paskirstyti visą suvartotą vaisto dozę, kad susidarytų koncentracija, lygi koncentracijai kraujo plazmoje. Tai. V d yra lygus suvartotos dozės (bendro vaisto kiekio organizme) ir jo koncentracijos kraujo plazmoje santykiui:
.
Panagrinėkime dvi hipotetines situacijas (žr. 4 diagramą). Tam tikra medžiaga A praktiškai nesijungia su makromolekulėmis (schemoje storos, vingiuotos linijos) tiek hipotetinio organizmo kraujagysliniame, tiek ekstravaskuliniame skyriuje. Todėl medžiaga A laisvai pasklinda tarp šių dviejų skyrių. Į organizmą patekus 20 vienetų medžiagos, susidaro stabilios pusiausvyros būsena, kai medžiagos A koncentracija kraujyje yra 2 vnt./l, o pasiskirstymo tūris atitinkamai yra 10 l. Medžiaga B, priešingai, glaudžiai jungiasi su kraujo baltymais, todėl medžiagos difuzija yra žymiai apribota. Nusistovėjus pusiausvyrai, tik 2 vienetai bendro B medžiagos kiekio pasklinda į ekstravaskulinį tūrį, o likę 18 vienetų lieka kraujyje, o pasiskirstymo tūris yra 1,1 l. Kiekvienu atveju bendras vaisto kiekis organizme yra vienodas (20 vienetų), tačiau apskaičiuoti pasiskirstymo tūriai, kaip galima lengvai pastebėti, labai skiriasi.
4 schema. Medžiagų surišimo audiniuose įtaka jų pasiskirstymo tūriui. Paaiškinimai tekste.
Taigi, kuo didesnis tariamasis pasiskirstymo tūris, tuo daugiau vaisto pasiskirsto audiniuose. Žmogui, sveriančiam 70 kg, skystos terpės tūris yra 42 litrai (žr. 5 diagramą). Tada jei:
[V d =3-4 l, tada visi vaistai pasiskirsto kraujyje;
[ V d<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;
[V d =14-48 l, tada visas vaistas organizme pasiskirsto maždaug tolygiai;
[ V d >48 l, tada visas vaistas daugiausia yra tarpląstelinėje erdvėje.
5 schema. Įvairių kūno skysčių tūrių santykinis dydis, kai vaistai pasiskirsto 70 kg sveriančiam asmeniui.
Tariamasis pasiskirstymo tūris dažnai naudojamas planuojant dozavimo režimus, kad būtų galima apskaičiuoti įsotinimo dozes ( D n) ir jų pataisymai. Įsotinamoji dozė yra vaisto dozė, leidžianti visiškai prisotinti organizmą vaistu ir užtikrinti jo terapinę koncentraciją kraujyje:
NARKOTIKŲ LAIKYMAS
Narkotikų pašalinimas ( lat. elimino- peržengti slenkstį) - vadinamas medžiagų apykaitos ir išskyrimo procesų rinkiniu, kuris prisideda prie pašalinimo aktyvi forma vaistai iš organizmo ir jo koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimas. Eliminacija apima 2 procesus: biotransformaciją (metabolizmą) ir vaistų išsiskyrimą. Pagrindiniai šalinimo organai yra kepenys ir inkstai. Kepenyse eliminacija vyksta biotransformacijos būdu, o inkstuose – ekskrecijos būdu.
Bendroji farmakologija. Farmakokinetika. Vaistinių medžiagų patekimo į organizmą būdai ir būdai.
Klinikinės farmakologijos dalykas ir uždaviniai.
Klinikinė farmakologija(KF)– mokslas, tiriantis efektyvios ir saugios farmakoterapijos principus ir metodus, klinikinės vertės nustatymo metodus ir optimalus naudojimas vaistai (vaistai).
Klinikinės farmakologijos dalykas yra vaistas klinikinėje praktikoje.
Farmakokinetika– vaistinių medžiagų koncentracijos pokyčiai sveiko ir sergančio žmogaus organizmo aplinkose, taip pat mechanizmai, kuriais šie pokyčiai atliekami.
Farmakokinetika – absorbcija, pasiskirstymas, nusėdimas, transformacijos
ir vaistų išsiskyrimas.
Visi vaisto vartojimo į organizmą būdai gali būti suskirstyti į enterinį ir parenterinį. Enteraliniai vartojimo būdai ( enteros– žarnynas) užtikrina vaisto patekimą į organizmą per virškinamojo trakto gleivinę. Enteraliniai vartojimo būdai apima:
· Vartojimas per burną (per os)– vaisto patekimas į organizmą nurijus. Tokiu atveju vaistas pirmiausia patenka į skrandį ir žarnyną, kur per 30-40 minučių absorbuojamas į vartų venų sistemą. Tada per kraują vaistas patenka į kepenis, tada į apatinę tuščiąją veną, dešinę širdies pusę ir galiausiai į plaučių kraujotaką. Šiuo būdu dažniausiai vartojamos kietos ir skystos vaisto formos (tabletės, dražė, kapsulės, tirpalai, pastilės ir kt.).
· Tiesiosios žarnos maršrutas(> tiesiojoje žarnoje)- vaisto suleidimas per išangę į tiesiosios žarnos ampulę. Tokiu būdu suleidžiamos minkštos vaisto formos (žvakutės, tepalai) arba tirpalai (naudojant mikroklizmas). Medžiaga absorbuojama į hemoroidinių venų sistemą. Rektalinis vartojimo būdas dažnai vartojamas pirmųjų trejų gyvenimo metų vaikams.
· Vartojimas po liežuviu ir subbukalinis (į ertmę tarp dantenų ir skruosto). Tokiu būdu skiriamos kietos vaisto formos (tabletės, milteliai), dalis jų skystos formos(tirpalai) ir aerozoliai. Taikant šiuos vartojimo būdus, vaistas absorbuojamas į burnos gleivinės venas ir nuosekliai patenka į viršutinę tuščiąją veną, dešinę širdies pusę ir plaučių kraujotaką. Po to vaistas tiekiamas į kairę širdies pusę ir arterinio kraujo pasiekia tikslinius organus.
Parenterinis vartojimas- vaisto vartojimo būdas, kuriuo jis patenka į organizmą apeinant virškinamojo trakto gleivinę.
· Injekcijos administravimas. Naudojant šį vartojimo būdą, vaistas iš karto patenka į sisteminę kraujotaką, aplenkdamas vartų venos intakus ir kepenis. Injekcija apima visus metodus, kuriais pažeidžiamas vidinio audinio vientisumas. Jie atliekami naudojant švirkštą ir adatą.
· Vartojimas į veną. Taikant šį vartojimo būdą, švirkšto adata perveria odą, poodį ir venos sienelę, o vaistas tiesiogiai suleidžiamas į sisteminę kraujotaką (apatinę arba viršutinę tuščiąją veną). Vaistas gali būti suleidžiamas lėtai arba greitai (boliusas), taip pat lašinamas.
· Įvedimas į raumenis. Tokiu būdu įvedamos visų tipų skystos vaisto formos ir miltelių tirpalai. Švirkšto adata perveria odą, poodį, raumenų fasciją, o po to jos storį, kur suleidžiamas vaistas. Poveikis pasireiškia po 10-15 minučių. Suleidžiamo tirpalo tūris neturi viršyti 10 ml. At injekcija į raumenis vaistas absorbuojamas mažiau visiškai nei į veną, bet geriau nei vartojant per burną.
Įkvėpimas - vaistinės medžiagos įvedimas įkvepiant jos garus ar smulkias daleles.
Transderminis vartojimas– gydomosios medžiagos tepimas ant odos, siekiant užtikrinti jos sisteminį poveikį.
Vietinis taikymas. Apima vaisto tepimą ant odos, akių gleivinės (junginės), nosies ir gerklų.
Vaistų absorbcijos mechanizmai.
Siurbimas– Tai vaisto patekimo iš injekcijos vietos į kraują procesas. Vaistinės medžiagos rezorbcija priklauso nuo patekimo į organizmą būdo, vaisto formos, fizikinių ir cheminių savybių (medžiagos tirpumo lipiduose arba hidrofiliškumo), taip pat nuo kraujotakos intensyvumo injekcijos vietoje.
Vaistai, vartojami per burną, yra absorbuojami, praeinant per virškinimo trakto gleivinę, o tai lemia jų tirpumas lipiduose ir jonizacijos laipsnis. Yra 4 pagrindiniai absorbcijos mechanizmai: difuzija, filtravimas, aktyvus transportas, pinocitozė.
Pasyvi difuzija vyksta per ląstelės membraną. Absorbcija vyksta tol, kol vaisto koncentracija abiejose biomembranos pusėse yra vienoda. Lipofilinės medžiagos (pavyzdžiui, barbitūratai, benzodiazepinai, metoprololis ir kt.) absorbuojamos panašiai ir kuo didesnis jų lipofiliškumas, tuo aktyviau prasiskverbia pro ląstelės membraną. Pasyvi medžiagų difuzija vyksta nenaudojant energijos pagal koncentracijos gradientą.
Supaprastinta difuzija – tai vaistų pernešimas per biologines membranas, dalyvaujant specifinėms transporterių molekulėms. Šiuo atveju vaisto perdavimas taip pat vyksta pagal koncentracijos gradientą, tačiau perdavimo greitis yra daug didesnis. Pavyzdžiui, tokiu būdu pasisavinamas cianokobalaminas. Jo sklaidoje dalyvauja specifinis baltymas gastromukoproteinas (vidinis pilies faktorius), kuris susidaro skrandyje. Jei šio junginio gamyba sutrinka, sumažėja cianokobalamino absorbcija ir dėl to išsivysto žalinga anemija.
Filtravimas atliekamas per ląstelių membranų poras. Šis pasyviosios absorbcijos mechanizmas vyksta nenaudojant energijos ir vyksta išilgai koncentracijos gradiento. Būdinga hidrofilinėms medžiagoms (pavyzdžiui, atenololiui, lizinopriliui ir kt.), taip pat jonizuotiems junginiams.
Aktyvus transportavimas atliekamas dalyvaujant specifinėms ląstelių membranų transportavimo sistemoms. Skirtingai nei pasyvioji difuzija ir filtravimas, aktyvus transportavimas yra daug energijos reikalaujantis procesas ir gali vykti esant koncentracijos gradientui. IN tokiu atveju kelios medžiagos gali konkuruoti dėl to paties transportavimo mechanizmas. Aktyvūs transportavimo būdai yra labai specifiniai, nes jie susiformavo per ilgą organizmo evoliuciją, kad patenkintų jo fiziologinius poreikius. Šie mechanizmai yra pagrindiniai patekimo į ląsteles mechanizmai maistinių medžiagų ir medžiagų apykaitos produktų pašalinimas.
Pinocitozė (kūno korpuso absorbcija arba pensorbcija) taip pat yra absorbcijos tipas su energijos sąnaudomis, kurį galima atlikti atsižvelgiant į koncentracijos gradientą. Šiuo atveju vaistas yra pagaunamas ir invaginuojamas. ląstelės membrana susidarant vakuolei, kuri nukreipiama į priešingą ląstelės pusę, kur vyksta egzocitozė, išskirianti vaisto junginį.
Laisvas Dauguma kraujo plazmoje esančių vaistų yra tik iš dalies surišti ir iš dalies yra laisvos formos, o likusi surištos vaisto formos dalis yra susijusi su nešikliais baltymais. Šis įrišimas yra grįžtamasis ir gali būti aprašytas schema:
Pagal schemą (2.3) galima nustatyti surišimo laipsnį vaistinis preparatas Kaip:
Kuo didesnis surišimo laipsnis, tuo mažiau laisvo vaisto yra kraujo plazmoje ir tuo mažesnį gydomąjį poveikį jis sukelia, nes Vaistas, prijungtas prie baltymo nešiklio, negali sąveikauti su efektorinėmis sistemomis (ypač receptoriais), t.y. jis veikia kaip depas.
Vaistinių medžiagų gabenimas - svarbus procesas. Be to, įvairios mažos molekulinės masės biologiškai veikliosios medžiagos pasklinda po visą organizmą, per kraują pasiekia savo veikimo vietas ir šalinimo organus. Pernešamos medžiagos cirkuliacija kraujyje sukuria sąlygas jos sisteminiam veikimui, o šio veikimo trukmė dažnai koreliuoja su vaisto buvimo kraujyje trukme.
Vaistų sąveikos su kraujo transportavimo sistemomis pobūdis lemia jų farmakologinį aktyvumą ir selektyvų kaupimąsi tam tikrame organe. Nesusijungusi vaisto dalis patenka į eferentinius organus ir audinius ir yra metabolizuojama, o surišta frakcija tarnauja tik kaip rezervas. veiklioji medžiaga. Baltymų-nešiklių įtakos vaistų farmakokinetikai diagrama pateikta Fig. 2.4.
Ryžiai. 2.4. Transporto baltymų įtaka vaistų farmakokinetikai
Tik daugeliui vaistų yra specifinių pernešėjų baltymų. Specifinių transportavimo baltymų pavyzdžiai yra: tiroksiną jungiantis globulinas skydliaukės hormonams, transkortinas kortizoliui, kortikosteronas ir progesteronas, lytinius steroidus surišantis globulinas testosteronui ir estradioliui, transferinas geležies atžvilgiu ir kt.
Dauguma vaistų neturi specifinių pernešėjų kraujo plazmoje, jų molekulės pernešamos jungiantis prie nespecifinių transportuojančių baltymų kraujo plazma, pirmiausia albuminas. Kiti nespecifiniai pernešėjai gali būti kraujo ląstelės, daugiausia eritrocitai ir trombocitai.
Serumo albuminas
Serumo albuminas turi unikalų gebėjimą surišti beveik visas egzogenines ir endogenines mažos molekulinės masės medžiagas, o tai tikriausiai nulemta molekulės struktūrinių ypatybių. Įdomu pastebėti, kad albumino kompleksavimas su vaistais padidina pastarųjų hidrofobiškumą. Tai taip pat gali būti laikoma vienu iš veiksnių, skatinančių vaistų susilaikymą (nusėdimą) organizme*.
Nespecifinis vaistų prisijungimo prie albumino pobūdis neturėtų būti suprantamas taip, tarsi komplekso susidarymas nepriklauso nuo veikliosios medžiagos molekulės struktūros. Labai dažnai yra tokia priklausomybė; kartais polinių grupių įvedimas netgi padidina vaistų afinitetą albuminui, o benzodiazepinų ir triptofano sąveika su serumo albuminu yra stereospecifinė. Polinių liekanų buvimas vaisto molekulėje sukelia ryškų komplekso susidarymą su albumino molekule. Lentelėje 2.2 išvardytos vaistinės medžiagos, kurios, patekusios į organizmą gydomosiomis dozėmis, daugiau nei 80 % susijungia su serumo albuminu.
Serumo albuminas turi unikalų gebėjimą surišti daug mažos molekulinės masės vaistų. Ant albumino randamos bent kelios vaistų surišimo vietos (2.3 lentelė). Medžiagos, kurios jungiasi prie tos pačios vietos, gali išstumti kitus junginius, todėl pasikeičia jų koncentracija kraujo plazmoje. Toliau pateikiamos pagrindinės žmogaus serumo albumino4 surišimo vietos:
- Vieta, jungianti riebalų rūgštis (oleino, palmitino, stearino, linolo ir kitas ilgos grandinės riebalų rūgštis). Šios rūgštys netirpsta kraujo plazmoje, kai fiziologines vertybes pH. Riebalų rūgščių prisijungimas prie albumino yra svarbus ne tik jų transportavimui, bet ir stabilumui
- Kaip bus parodyta skyriuje. 3, hidrofilinės medžiagos lengviau pašalinamos iš organizmo.
albuminas: iš riebalų pašalintas albuminas yra nestabilus. Albumine buvo rasta keletas vietų, kurios jungiasi su riebalų rūgštimis įvairaus laipsnio specifiškumas. Tikėtina, kad šie regionai negali surišti kitų junginių.
- Bilirubino surišimo vieta. Netiesioginis bilirubinas, susidaręs sunaikinus hemoglobiną, netirpsta vandenyje. Jo pernešimą kraujyje vykdo albuminas, turintis kelias surišimo vietas, turinčias skirtingą afiniteto laipsnį. Bilirubino prisijungimas prie albumino pakeičia pastarojo konformaciją, o tai lemia jo afiniteto kitoms transportuojamoms molekulėms pasikeitimą. Daugelis vaistų (varfarinas, sulfonamidai, steroidiniai hormonai, organiniai dažikliai, riebalų rūgštys, radioaktyviosios medžiagos ir kt.) gali išstumti bilirubiną iš jo komplekso su albuminu, todėl padidėja jo koncentracija kraujo plazmoje. Padidėjusi koncentracija netiesioginis bilirubinas gali lydėti intoksikacijos simptomai ir suprahepatinė gelta.
- Varfarino surišimo vieta absorbuoja daug endogeninių mažos molekulinės masės junginių ir vaistų. Vietos surišimo gebėjimas turi ryškų stereospecifiškumą, todėl L(-)- ir R(+)-fenprokumonas turi skirtingą afinitetą šiai vietai. Pagrindiniai vaistai, kurie jungiasi prie varfarino surišimo vietos: varfarinas, testosteronas, kortizolis, chlorfibratas, homopirimidazolo dariniai, bromsulftaleinas, bilignostas, trijotrastas.
- Indolo surišimo vieta sudaro kompleksus su triptofanu, L-tiroksinu, trankviliantais benzodiazepinais, ibuprofenu ir penicilinais. Benzodiazepinai gali išstumti kitus vaistus, taip pat triptofaną, iš komplekso su serumo albuminu, taip padidindami jų koncentraciją kraujo plazmoje.
2.2 lentelė. Kai kurių vaistų prisijungimas prie albumino3
|
Vaistas |
Laisvoji trupmena, % |
Vaistas |
Laisvoji trupmena, % |
|
Amitriptilinas |
4 |
Natrio tiopentalis |
13 |
|
Varfarinas |
3 |
Tolbutamidas |
1 |
|
Desipraminas |
8 |
Fenilbutazonas |
1 |
|
Diazepamas |
1 |
Fenoprofenas |
1 |
|
Digitoksinas |
10 |
Fenitoinas |
9 |
|
Doksiciklinas |
7 |
Furosemidas |
3 |
|
Imipraminas |
4 |
Chinidinas |
11 |
|
Indometacinas |
3 |
Chlordiazepoksidas |
5 |
|
Klofibratas |
10 |
Chlorpropamidas |
4 |
|
Sulfadimetoksinas |
10 |
Etakrinas rūgšties |
10 |
|
Sulfinpirazonas |
5 |
2.3 lentelė. Narkotikai, kurie sąveikauja su skirtingos sritys serumo albuminas
|
Bilirubino surišimo vieta |
Varfarinas- jungiamoji dalis |
Indolas- jungiamoji dalis |
|
Aldosteronas |
Bilignost |
Diazepamas |
|
Bromosulftaleinas |
Bromosulftaleinas |
Ibuprofenas |
|
Varfarinas |
Varfarinas |
Indometacinas |
|
Hidrokortizonas |
Kortizolis |
oksazepamas |
|
Deoksikortikosteronas |
Klorfibratas |
Penicilino dariniai |
|
Jodipamidas |
Homopirimidazolo dariniai |
L-tiroksinas |
|
Kortikosteronas |
Testosteronas |
Chlordiazepoksidas |
|
Sulfonamidai |
Endografinas |
Flubiprofenas |
|
Estradiolis |
|
|
- Taigi -
- Dažniausiai vaistai jungiasi prie serumo albumino, nes jo kiekis kraujyje ir surišimo pajėgumas yra žymiai didesnis, palyginti su kitais transportiniais baltymais – P-globulinais ir rūgštiniais glikoproteinais.
- Sumažėjus albumino koncentracijai kraujyje (hipoalbuminemija), pastebimas ryškus vaisto surišimo pažeidimas.
- vaistinių medžiagų
vaistas pagal kraujo baltymus ir vaistinės medžiagos cheminę struktūrą;
vaistinės medžiagos koncentracija. Kadangi kraujo transportavimo sistemos turi ribotą pajėgumą, per didelis vaisto koncentracijos padidėjimas sumažina surišimo laipsnį, padidina laisvąją frakciją ir tikimybę, kad jis vystysis. šalutiniai poveikiai(2.5a pav.);
albumino koncentracija. Kuo didesnė albumino koncentracija, tuo labiau vaistas prie jo jungiasi (2.5b pav.). Hipoalbuminemija sumažina vaistų surišimo laipsnį ir padidina šalutinio poveikio atsiradimo tikimybę, ypač tuos vaistus, kurių surišimo laipsnis yra didelis (digitoksinas, varfarinas, fenitoinas ir kt.);
kitų vaistų, kurie sąveikauja su albuminu, buvimas. Ypatingas dėmesys vaistus reikia duoti kartu su aukštas laipsnis prisijungimas prie albumino (žr. 2.2 lentelę), nes šie vaistai gali išstumti kitus nuo prisijungimo prie albumino, todėl gali pasikeisti jų poveikis 6 7, taip pat padidėti tikimybė susirgti. nepageidaujamos reakcijos;
endogeninės kilmės medžiagų, kurios gali išstumti vaistus nuo prisijungimo prie albumino. Visų pirma, šios medžiagos yra riebalų rūgštys ir bilirubinas. Vaisto išstūmimas iš jo ryšio su albuminu padidina jo laisvosios frakcijos koncentraciją ir atitinkamai padidina šalutinio poveikio tikimybę.
Galima apskaičiuoti atitinkamą vaisto dozės pokytį nuo pradinės dozės, kad surištos vaisto frakcijos koncentracija liktų nepakitusi. Šie skaičiavimai grafiškai pateikti fig. 2.6. Paveiksle pateikti duomenys yra teisingi, jei darome prielaidą, kad tarp vaisto dozės ir jo koncentracijos kraujo plazmoje yra tiesinis ryšys.
Skaičiavimo rezultatai (2.6 pav.) rodo, kad jei vaisto prisijungimo prie kraujo baltymų laipsnis yra apie 99%, tai hipoalbuminemijos atveju jo dozę reikia mažinti proporcingai kraujo baltymų koncentracijos sumažėjimo laipsniui. Sunkios hipoalbuminemijos atveju šių vaistų vartoti negalima, nes tokiomis sąlygomis gali sutrikti tiesinis ryšys tarp vaisto dozės ir jo koncentracijos kraujo plazmoje. Be to, net ir nedidelis vaisto laisvosios frakcijos koncentracijos perviršis gali sukelti šalutinį poveikį.
Baltymų kiekis kraujyje, % standartines vertes
Ryžiai. 2.6. Apytikslis vaistų, skirtų hipoalbuminemijai, dozės pokytis
Šalia eilučių esantys skaičiai rodo vaistinės medžiagos surišimo su kraujo plazmos baltymais laipsnį (CC). Norint rasti norimą vaistinės medžiagos dozę, reikia rasti hipoalbuminemijos laipsnį išilgai X ašies ir iš šio taško pakelti statmeną, kol jis susikerta su norimos vaistinės medžiagos CC atitinkančia linija. Gauto taško Y ašyje reikšmė parodys rekomenduojamą vaisto dozę.
Vaistų, kurie mažai jungiasi su kraujo baltymais, dozę reikia koreguoti tik sunkios hipoalbuminemijos atvejais.
Atkreipkite dėmesį, kad kraujo pakaitalai (dekstranai, reopoligliucinas ir kt.) leidžia atkurti cirkuliuojančio kraujo tūrį. Tačiau jie praktiškai neatlieka transportavimo funkcijos.
- Taigi -
- Pagrindiniai veiksniai, lemiantys vaistų su kraujo plazmos baltymais kompleksinio susidarymo laipsnį, yra šie: cheminė struktūra ir vaistų koncentracija, kitų vaistų ar endogeninių junginių, kurie gali konkuruoti dėl kai kurių albumino surišimo vietų, buvimas.
- Prisijungimo prie kraujo baltymų laipsnis keičiasi esant hipoalbuminemijai. Didžiausias klinikinė reikšmė taip gali būti vartojant vaistus, kurie daugiau nei 90 % jungiasi su kraujo baltymais. Hipoalbuminemijos atveju tokių vaistų dozė turi būti mažinama proporcingai kraujo baltymų koncentracijos sumažėjimo laipsniui.
Dauguma vaistų randami kraujo plazmoje surišta forma. Vaisto, kuris yra komplekse su baltymu, nėra farmakologinis aktyvumas. Tik laisva vaisto dalis turi gydomąjį poveikį.
Laisvosios ir surištosios vaisto frakcijos yra dinaminės pusiausvyros būsenoje. Prisijungimo prie plazmos baltymų laipsnis turi įtakos vaisto pasiskirstymo tūriui ir gydomojo poveikio atsiradimo greičiui.
Pagrindinė kraujo transportavimo sistema yra serumo albuminas. Gali atsirasti konkurencija tarp vaistų ir endogeninių substratų (riebalų rūgščių, bilirubino) dėl prisijungimo prie albumino, todėl padidėja šalutinio poveikio tikimybė.
