Vaistų biotransformacija – klinikinė farmakologija. Vaistų apykaitą įtakojantys veiksniai Vaistų biotransformaciją įtakojantys veiksniai

Biotransformacija- yra fizikinių, cheminių ir biocheminių virsmų kompleksas vaistai, kurio metu susidaro metabolitai (vandenyje tirpios medžiagos), kurie lengvai pasišalina iš organizmo. Yra du metabolizmo tipai: nesintetinis ir sintetinis. Nesintetinės vaistų metabolizmo reakcijos skirstomos į katalizuojamas fermentų (mikrozomines) ir tas, kurias katalizuoja kitos lokalizacijos fermentai (ne mikrosominės).
Nesintetinės reakcijos yra oksidacija, redukcija ir hidrolizė. Sintetinės reakcijos yra pagrįstos vaistų konjugacija su endogeniniais substratais (pvz., glicinu, sulfatais, vandeniu ir kt.). Visi per burną vartojami vaistai patenka per kepenis, kur jie toliau virsta. Biotransformacijai įtakos turi mitybos pobūdis, kepenų ligos, lyties ypatumai, amžius ir daugelis kitų veiksnių, o esant kepenų pažeidimui ji didėja. toksinis poveikis daug vaistinių medžiagųį centrinę nervų sistema o sergamumas encefalopatija smarkiai išauga. Skiriama mikrosominė ir nemikrozominė biotransformacija. Riebaluose tirpios medžiagos mikrosomiškai transformuojasi lengviausiai. Ne mikrosominė biotransformacija daugiausia vyksta kepenyse. Išskirti
keli vaistų ir jų metabolitų pašalinimo (išskyrimo) iš organizmo būdai. Pagrindinės – išskyrimas su išmatomis ir šlapimu, iškvepiamu oru, prakaitu, ašarų ir pieno liaukomis.
Jie išsiskiria su šlapimu glomerulų filtracijos ir kanalėlių sekrecijos būdu, svarbi jų reabsorbcija inkstų kanalėliuose. At inkstų nepakankamumas glomerulų filtracija sumažėja, todėl padidėja koncentracija kraujyje įvairių narkotikų, todėl vaisto dozę reikia mažinti.
Vaistai palieka kepenis metabolitų pavidalu arba, nepakitę, patenka į tulžį ir išsiskiria su išmatomis. Veikiant fermentams ir bakterinė mikroflora Virškinimo trakto vaistai gali būti paverčiami kitais junginiais, vėl pristatomi į kepenis, kur vyksta naujas ciklas.
Gydant pacientus, sergančius kepenų ligomis, reikia atsižvelgti į vaistų pašalinimo laipsnį uždegiminės ligos tulžies takų. Klinikiniai stebėjimai parodė, kad skirtingų pacientų tų pačių vaistų veiksmingumas ir toleravimas skiriasi.
Farmakogenetika yra žmogaus organizmo jautrumo vaistams genetinio pagrindo tyrimas.
Paveldimi veiksniai, lemiantys neįprastas reakcijas į vaistus, daugiausia yra biocheminiai ir dažniausiai pasireiškia fermentų trūkumu.
Vaistų biotransformacija žmogaus organizme vyksta veikiant specifiniams baltymams (fermentams).
Fermentų sintezė yra griežtai kontroliuojama genetiškai. Kai atitinkami genai mutuoja, paveldimi sutrikimai fermentų struktūra ir savybės – fermentopatija.

Vaistinių medžiagų virsmo organizme greitį ir pobūdį lemia jų cheminė struktūra. Paprastai dėl biotransformacijos lipiduose tirpūs junginiai virsta vandenyje tirpiais, o tai pagerina jų išsiskyrimą per inkstus, tulžį ir prakaitą. Vaistų biotransformacija daugiausia vyksta kepenyse, dalyvaujant mikrosominiams fermentams, kurių substrato specifiškumas yra nereikšmingas. Vaistų transformacija gali vykti arba skaidant molekules (oksidacija, redukcija, hidrolizė), arba komplikuojant junginio struktūrą, jungiantis su kūno metabolitais (konjugacija).

Vienas iš pagrindinių transformacijos būdų yra vaistų oksidacija (deguonies pridėjimas, vandenilio pašalinimas, dealkilinimas, deamininimas ir kt.). Svetimų junginių (ksenobiotikų) oksidaciją atlieka oksidazės, dalyvaujant NADP, deguoniui ir citochromui P450. Tai vadinamoji nespecifinė oksidacinė sistema. Histaminas, acetilcholinas, adrenalinas ir daugybė kitų endogeninių biologinių veikliosios medžiagos oksiduojasi specifiniais fermentais.

Redukcija yra retesnis vaistų metabolizmo būdas, vykstantis veikiant nitroreduktazėms ir azoreduktazėms bei kitiems fermentams. Šis metabolizmo kelias apima elektronų pridėjimą prie molekulės. Jis būdingas ketonams, nitratams, insulinui ir azo junginiams.

Hidrolizė yra pagrindinis esterių ir amidų inaktyvavimo būdas ( vietiniai anestetikai, raumenų relaksantai, acetilcholinas ir kt.). Hidrolizė vyksta veikiant esterazėms, fosfatazėms ir kt.

Konjugacija – tai vaisto molekulės susiejimas su kokiu nors kitu junginiu, kuris yra endogeninis substratas (gliukurono, sieros, acto rūgštimis, glicinu ir kt.).

Biotransformacijos procese vaistinė medžiaga praranda pirminę struktūrą – atsiranda naujų medžiagų. Kai kuriais atvejais jie yra aktyvesni ir toksiškesni. Pavyzdžiui, vitaminai suaktyvinami, virsdami kofermentais, metanolis yra mažiau toksiškas nei jo metabolitas – skruzdžių aldehidas.

Dauguma vaistų virsta kepenyse, o esant nepakankamam glikogeno, vitaminų, amino rūgščių kiekiui ir prastai aprūpinant organizmą deguonimi, šis procesas sulėtėja.

Yra trys pagrindiniai vaistinių medžiagų biotransformacijos organizme būdai:

* mikrosomų oksidacija
*ne mikrosominė oksidacija
*konjugacijos reakcijos

Išskiriami šie ne mikrosominės vaistų oksidacijos keliai:

1. Hidrolizės reakcija (acetilcholinas, novokainas, atropinas).
2. Oksido deaminizacijos reakcija (katecholaminai, tiraminas) - oksiduojasi atitinkamų aldehidų mitochondrijų MAO.
3. Alkoholių oksidacijos reakcijos. Daugelio alkoholių ir aldehidų oksidaciją katalizuoja tirpiosios ląstelės frakcijos (citozolio) fermentai – alkoholio dehidrogenazė, ksantino oksidazė (oksidacija). etilo alkoholisį acetaldehidą).

Nepakitusios vaistinės medžiagos ar jos metabolitų šalinimas vyksta per visus šalinimo organus (inkstus, žarnas, plaučius, krūtis, seiles, prakaito liaukos ir pan.).

Pagrindinis organas, padedantis pašalinti vaistus iš organizmo, yra inkstai. Vaistas išsiskiria per inkstus filtravimo ir aktyvaus arba pasyvaus transportavimo būdu. Lipiduose tirpios medžiagos lengvai filtruojamos glomeruluose, tačiau kanalėliuose jos vėl pasyviai absorbuojamos. Vaistai, kurie blogai tirpsta lipoiduose, greičiau pasišalina su šlapimu, nes prastai absorbuojami inkstų kanalėliuose. Rūgščioji šlapimo reakcija skatina šarminių junginių išsiskyrimą ir apsunkina rūgštinių. Todėl apsinuodijimui rūgštiniais vaistais (pavyzdžiui, barbitūratais) naudojamas natrio bikarbonatas ar kiti šarminiai junginiai, o apsinuodijimui šarminiais alkaloidais – amonio chloridas. Taip pat galima paspartinti vaistų pasišalinimą iš organizmo skiriant stiprių diuretikų, pavyzdžiui, osmosinių diuretikų ar furosemido, tuo pačiu įvedant į organizmą didelį kiekį skysčių (forsinė diurezė). Bazių ir rūgščių pašalinimas iš organizmo vyksta aktyviu transportu. Tai procesas vyksta sunaudojant energijos ir padedant tam tikroms fermentų transportavimo sistemoms. Sukūrus konkurenciją dėl nešiklio su bet kuria medžiaga, galima sulėtinti vaisto šalinimą (pavyzdžiui, etamidas ir penicilinas išskiriami naudojant tas pačias fermentų sistemas, todėl etamidas lėtina penicilino šalinimą).

Vaistai, kurie prastai pasisavinami iš virškinamojo trakto, išsiskiria per žarnyną ir vartojami sergant gastritu, enteritu ir kolitu (pvz. sutraukiančios medžiagos, kai kurie antibiotikai naudojami žarnyno infekcijos). Be to, iš kepenų ląstelių vaistai ir jų metabolitai patenka į tulžį ir su ja patenka į žarnyną, iš kur jie arba reabsorbuojami, patenka į kepenis, o paskui su tulžimi patenka į žarnyną (enterohepatinė cirkuliacija), arba pašalinami iš. kūnas su išmatos. Negalima atmesti tiesioginio daugelio vaistų ir jų metabolitų sekrecijos per žarnyno sienelę.

Lakiosios medžiagos ir dujos (eteris, azoto oksidas, kamparas ir kt.) pasišalina per plaučius. Norint pagreitinti jų išsiskyrimą, būtina padidinti plaučių ventiliacijos tūrį.

Daugelis vaistų gali išsiskirti su pienu, ypač silpnų bazių ir neelektrolitų, į kuriuos reikia atsižvelgti gydant maitinančias motinas.

Kai kurie vaistai iš dalies pašalinami per burnos gleivinės liaukas, todėl jie turi vietinį (pavyzdžiui, dirginantį) poveikį išskyrimo takams. Taip išsiskiria sunkieji metalai (gyvsidabris, švinas, geležis, bismutas). seilių liaukos, dirgina burnos gleivinę, sukelia stomatitą ir gingivitą. Be to, jie sukelia tamsių kraštų atsiradimą palei dantenų kraštą, ypač karieso dantų srityje, kuri atsiranda dėl sunkiųjų metalų sąveikos su vandenilio sulfidu burnos ertmėje ir praktiškai netirpių sulfidų susidarymo. Ši „siena“ yra diagnostinis ženklas lėtinis apsinuodijimas sunkiaisiais metalais.

Tema: „NARKOTIKŲ BIOTRANFORMACIJA“

1. Ksenobiotikų biotransformacijos organizme samprata. Vaistai kaip svetimi junginiai.

2. Vaistinių junginių perėjimo (farmakokinetikos) organizme stadijos (absorbcija, pasiskirstymas, biotransformacija, sąveika su receptoriais, išskyrimas). Veiksniai, įtakojantys farmakokinetikos stadijas.

3. Vaistinių medžiagų pavertimas virškinamojo trakto fermentais ir mikroorganizmais.

4. Vaistų įsisavinimas, perėjimas per biologines membranas. Veiksniai, įtakojantys medžiagų pernešimą per membranas.

5. Vaistų surišimas kraujo transportavimo sistemomis. Specifinės ir nespecifinės kraujo transportavimo sistemos.

6. Dvi ksenobiotikų biotransformacijos organizme fazės (su medžiagomis vykstančių reakcijų esmė).

7. Kepenų ląstelių endoplazminis tinklas. Mikrosominės hidroksilinimo sistemos.

8. Elektronų perkėlimas hidroksilinančios (laisvosios) oksidacijos grandinėje. Galutiniai produktai. Deguonies ir NADPH vaidmuo.

9. Citochromas P450. Ksenobiotikų metabolizmo savybės ir vaidmuo. Substratų hidroksilinimo mechanizmas dalyvaujant citochromui P450 (schema).

10. Pagrindiniai vaistinių medžiagų biotransformacijos fazės reakcijų tipai (alifatinių ir aromatinių junginių C-hidroksilinimas, deamininimas, dealkilinimas, redukcija). Reakcijų pavyzdžiai.

11. Vaistų metabolizmo (konjugacijos) II fazės reakcijos - metilinimas, acetilinimas, sulfatinimas, gliukuronidų susidarymas, peptidų konjugacija. Reakcijų pavyzdžiai.

12. Veiksniai, įtakojantys vaistinių medžiagų biotransformaciją.

33.1. Bendrosios charakteristikos.

Ksenobiotikai(svetimieji junginiai) – natūralios arba sintetinės medžiagos, kurios organizme nenaudojamos kaip energijos šaltiniai ar audinių struktūriniai komponentai. Šiai medžiagų kategorijai gali priklausyti daug vaistų, taip pat augalų apsaugai naudojami junginiai, insekticidai, pramoninės atliekos, maisto papildai, dažikliai, kvapiosios medžiagos, konservantai, kosmetikos kompozicijos. Į organizmą patekę ksenobiotikai, kaip taisyklė, nelieka nepakitę per visą cirkuliacijos audiniuose laikotarpį, o patiria tam tikrų cheminių transformacijų. Šioms transformacijoms apibūdinti vartojamas terminas "biotransformacija" arba "Ksenobiotikų metabolizmas". Į organizmą patekę ksenobiotikų virsmo produktai vadinami metabolitais. Jie gali būti aktyvesni farmakologiškai ar toksikologiškai, bet dažniau turi mažiau aktyvumo arba visiškai jį praranda.

Biotransformacija daugeliu atvejų atliekama kontroliuojant fermentus. Galima ir nefermentinė transformacija, pavyzdžiui, hidrolizė veikiant druskos rūgšties skrandžio sulčių. Ksenobiotikų metabolizme dalyvaujantys fermentai daugiausia lokalizuoti kepenyse, nors ir daug svarbus vaidmuoŽarnyno, plaučių, inkstų, odos ir kitų audinių fermentai gali atlikti tam tikrą vaidmenį.

Biotransformacija yra vienas iš veiksnių, turinčių įtakos vaistų koncentracijai ir jos išlaikymo audiniuose trukmei. Vaisto koncentracijai organizme įtakos turi ir absorbcijos, pasiskirstymo kraujyje ir audiniuose bei išskyrimo procesai. Šių veiksnių derinį tiria speciali farmakologijos sritis - farmakokinetika.

33.2. Ksenobiotikų transformacija į virškinimo trakto.

Reakcijos, susijusios su fermentais, gali atlikti svarbų vaidmenį ksenobiotikų metabolizme Virškinimo traktas ir žarnyno mikroorganizmus. Šios transformacijos gali turėti įtakos vaistų įsisavinimui ir tolesniam jų likimui. Virškinimo trakte vykstančios reakcijos yra labai įvairios – gliukuronidų, glikozidų, esterių, amidų hidrolizė, deamininimo, dehidroksilinimo, dekarboksilinimo procesai ir kt. Kai kurie vaistai yra specialiai sukurti atsižvelgiant į tai, kad jų veiklioji medžiaga išsiskiria tik virškinimo trakte.

Pavyzdžiui, antibiotikas chloramfenikolis turi labai kartaus skonio. Tai sukelia nepatogumų jį naudojant, ypač pediatrinė praktika. Todėl chloramfenikolis naudojamas stearino rūgšties esterio pavidalu (levomicetino stearatas), kuris yra beskonis. Žarnyne, veikiant kasos lipazei, vyksta esterio hidrolizė ir vaistas tampa aktyvus.

Vaistas salazopiridazinas veikiama azoreduktazės iš žarnyno mikroorganizmų, ji redukciniu būdu skaidosi, sudarydama antibakterinį sulfonamidą sulfapiridazinas ir 5-aminosalicilo rūgštis, turintis priešuždegiminį poveikį. Kaip rezultatas kombinuotas veiksmasŠie metabolitai gali būti naudojami veiksmingai gydyti, pavyzdžiui, opinį kolitą.

33.3. Vaistų absorbcija ir pasiskirstymas audiniuose.

Vaistų junginiai įveikia daugybę biologinių organizmo membranų (odos ląsteles, žarnyno epitelį, kvėpavimo takai t.t.) Šiuo atveju medžiagų perkėlimas į ląsteles vadinamas absorbcija, o priešinga kryptimi – medžiagos išsiskyrimu. Vaistai prasiskverbia pro membranas daugiausia per pasyvų transportą – paprastą arba palengvintą difuziją naudojant nešiklius, nenaudojant energijos. Ksenobiotikų įsisavinimui pirmiausia įtakos turi medžiagų tirpumas lipiduose ar vandenyje ir jų molekulių disociacijos laipsnis.

Vaistų pasiskirstymas organizme yra netolygus, vyksta daugiausia selektyviai ir priklauso nuo pH skirtumo abiejose membranos pusėse, nuo medžiagų tirpumo riebaluose ir nuo medžiagų gebėjimo jungtis su audinių baltymais. Pavyzdžiui, odos, plaukų, nagų baltymai keratinas selektyviai jungiasi arseno. Todėl apibrėžiant turinį Kaip naguose ir plaukuose gali būti naudojamas apsinuodijimui arsenu diagnozuoti. Atrankinis radioaktyviųjų medžiagų kaupimasis jodas 131ašV Skydliaukė naudojamas šios liaukos ligoms diagnozuoti ir jų gydymui.

Riebaliniame audinyje gali kauptis riebaluose tirpūs junginiai (pvz. dietilo eteris). Kai kurie vaistai pirmiausia kaupiasi audiniuose smegenys, kokia yra jų vyraujančio poveikio nervų sistemai priežastis (pvz. chlorpromazinas).

33.4. Transporto sistemos, skirtos vaistams pernešti kraujyje ir audiniuose.

Pagrindiniai komponentai, jungiantys vaistus kraujyje ir audiniuose, yra baltymai. Vaistų prisijungimas prie kraujo plazmos baltymų buvo labiausiai ištirtas. Kraujyje išskiriamos specifinės ir nespecifinės baltymų transportavimo sistemos.

33.4.1. Specifinės kraujo transportavimo sistemos. Tai apima α- ir β-globulino frakcijų baltymus, kurie suriša ir perneša endogeninius fiziologiškai aktyvius junginius. Hormonas Skydliaukėtiroksinas, pavyzdžiui, sudaro specifinį kompleksą su tiroksiną surišantis globulinas, antinksčių hormonai kortizolis ir kortikosteronas - su transkortinu, lytiniai hormonai testosteronas ir estradiolis – su lytinius steroidus surišančiu globulinu. Jonai liauka transportuoja transferinas, jonų varis yra ceruloplazminas, hemas yra hemopeksinas, o globinas yra haptoglobinas. Galima gabenti riebaluose tirpias medžiagas lipoproteinai kraujo.

33.4.2. Nespecifinės kraujo transportavimo sistemos. Pagrindinis atstovas nespecifinis transporto sistemos kraujas yra serumas albuminas.Šis baltymas gali surišti beveik visas egzogenines ir endogenines mažos molekulinės masės medžiagas, o tai daugiausia lemia jo gebėjimas lengvai pakeisti savo molekulės konformaciją ir didelė suma hidrofobinės sritys molekulėje.

Nekovalentiniais ryšiais prie kraujo albumino jungiasi įvairios medžiagos: vandenilinis, joninis, hidrofobinis. Kuriame įvairios grupės medžiagos sąveikauja su tam tikromis albuminų grupėmis, sukeldamos būdingus jo molekulės konformacijos pokyčius. Yra nuomonė, kad medžiagos, kurios glaudžiai jungiasi su kraujo baltymais, dažniausiai išsiskiria kepenyse su tulžimi, o medžiagos, kurios sudaro silpnus kompleksus su baltymais, išsiskiria per inkstus su šlapimu.

Vaistų prisijungimas prie kraujo baltymų sumažina jų panaudojimo audiniuose greitį ir sukuria tam tikrą rezervą kraujyje. Įdomu pastebėti, kad pacientams, sergantiems hipoalbuminemija, yra didesnė tikimybė nepageidaujamos reakcijos skiriant vaistus dėl sutrikusio jų transportavimo į tikslines ląsteles.

33.4.3. Intraląstelinės transporto sistemos. Kepenų ląstelių ir kitų organų citoplazmoje yra nešančių baltymų, kurie anksčiau buvo vadinami Y- Ir Z baltymai arba ligandinai. Dabar nustatyta, kad šie baltymai yra skirtingi glutationo-S-transferazės izofermentai. Šie baltymai jungiasi didelis skaičiusįvairūs junginiai: bilirubinas, riebalų rūgštis, tiroksinas, steroidai, kancerogenai, antibiotikai (benzilpenicilinas, cefazolinas, chloramfenikolis, gentamicinas). Yra žinoma, kad šios transferazės vaidina vaidmenį pernešant šias medžiagas iš kraujo plazmos per hepatocitus į kepenis.

5. Ksenobiotinio metabolizmo fazės.

Ksenobiotikų metabolizmas susideda iš dviejų etapų (fazių):

1) modifikavimo fazė- ksenobiotiko struktūros keitimo procesas, dėl kurio išsiskiria arba atsiranda naujų polinių grupių (hidroksilas, karboksilaminas). Tai atsiranda dėl oksidacijos, redukcijos ir hidrolizės reakcijų. Gauti produktai tampa hidrofiliškesni nei pradinės medžiagos.

2) konjugacijos fazė- įvairių biomolekulių prijungimo prie modifikuotos ksenobiotinės molekulės procesas naudojant kovalentiniai ryšiai. Tai palengvina ksenobiotikų pašalinimą iš organizmo.

33.5.1. Modifikacijos fazė

5.1. Modifikacijos fazė. Pagrindinis šios biotransformacijos fazės reakcijų tipas yra mikrosominė oksidacija. Tai atsiranda dalyvaujant monooksigenazės elektronų transportavimo grandinės fermentams. Šie fermentai yra įterpti į hepatocitų endoplazminio tinklo membranas (1 pav.).

33.5.2. Ksenobiotinės konjugacijos reakcijos

5.2. Ksenobiotinės konjugacijos reakcijos. Konjugacijos reakcijos apima gliukuronido, sulfato, acetilo, metilo ir peptido konjugaciją.

Gliukuronido konjugacija. Reakciją katalizuoja gliukuroniltransferazė, kofermentas yra aktyvi gliukurono rūgšties forma. uridino-difosfogliukurono rūgšties (UDP-gliukurono rūgšties). Alkoholiai, fenoliai, karboksirūgštys, tioliai ir aminai reaguoja. Endogeniniai substratai yra bilirubinas, steroidiniai hormonai, vitamino D. Reakcijos pavyzdys yra fenilgliukuronido susidarymas:

Sulfato konjugacija. Reakciją katalizuoja sulfotransferazė. Aktyvi sulfato forma yra 3-fosfoadenozin-5-fosfosulfatas (FAPS). Substratai dažniausiai yra alkoholiai ir fenoliai, rečiau – amino junginiai. Reakcijos pavyzdys yra indoksilo konjugacija, kuri susidaro dėl indolo hidroksilinimo (žr. 33.5.1. Aromatinių junginių hidroksilinimo reakcijos):

Šios reakcijos produktas yra kalio druskos(indėnų gyvūnas) išsiskiria per inkstus. Nustačius indų kiekį šlapime, galima įvertinti baltymų puvimo procesų intensyvumą žarnyne.

Acetilo konjugacija. Acetilinimas – tai ksenobioto ar jo metabolito liekanos pridėjimas prie molekulės acto rūgštis. Medžiagos, turinčios laisvą amino grupę (alifatiniai ir aromatiniai aminai, aminorūgštys, hidrazinai, hidrazidai), acetilinamos. Endogeniniams substratams priskiriami aminocukrūs (gliukozaminas, galaktozaminas) ir biogeniniai aminai.

Acetiltransferazės fermentai katalizuoja acetilinimo reakcijas acetil-CoA. Pavyzdys reakcijos - izoniazido (izonikotinoilhidrazido) acetilinimas:

Metilo konjugacija (metilinimas). Metilinimo reakcijas (metilo grupės pridėjimą) katalizuoja fermentai metiltransferazė arba transmetilazė. Metilo grupės donoras yra aktyvi aminorūgšties metionino forma - S-adenozilmetioninas. Metilinimas būdingas kai kuriems endogeniniams substratams (guanidino acetatui, norepinefrinui, fosfatidiletanolaminui). Fenoliai, tioliai ir aminai yra metiltransferazių substratai. Reakcijos pavyzdys - histamino metilinimas:

Ksenobiotikų metilinimas turi vieną ypatybę, palyginti su kitomis konjugacijos reakcijomis. Dėl metilo grupės pridėjimo reakcijos produktas netampa hidrofiliškesnis. Nepaisant to, metilo konjugacija atlieka svarbų vaidmenį, nes dėl metilinimo pašalinamos ypač reaktyvios SH ir NH grupės.

Peptidų konjugacija - ksenobiotikų ar jų metabolitų sąveika su aminorūgštimis (glicinas, glutaminas, taurinas ir kt.), naudojant peptidinius (amidinius) ryšius. Šio tipo konjugacijos ypatumas yra tas, kad ksenobiotikas reaguoja aktyvi forma(kitų tipų konjugacijose biomolekulė aktyvuojama). Peptidų konjugacija būdinga junginiams, turintiems karboksilo grupių. Pavyzdys būtų konjugacija benzenkarboksirūgštis su glicinu, todėl susidaro hipuro rūgštis:

Ši reakcija yra Quick testo, naudojamo kepenų detoksikacinei funkcijai įvertinti, pagrindas.

Konjugacijos reakcijoje su glicinas(H2N-CH2-COOH) ir taurinas(H2N-CH2-CH2-SO3H) taip pat įveskite tulžies rūgštys(pavyzdžiui, cholic), sudarydami „suporuotus junginius“ arba konjugatus.

33.6. Vaistinių medžiagų biotransformaciją įtakojantys veiksniai.

Gali būti paveiktas vaistų metabolizmo greitis įvairių veiksnių, tarp kurių didžiausia vertė turėti šiuos dalykus:

Genetiniai veiksniai. Vaistų biotransformacijos greitis priklauso nuo fermentų, dalyvaujančių ksenobiotikų metabolinėse reakcijose, kiekio ir aktyvumo. Dėl genetinių šių fermentų defektų sumažėja vaistų metabolizmo greitis ir padidėja jų aktyvumas ir toksiškos savybės. Pavyzdžiui, apsigimimas fermentas arilamino-N-acetiltransferazė, kuris inaktyvuoja izoniazidą (žr. 5.2., acetilo konjugacijos reakcija), padidina šio vaisto toksiškumą. Į tai reikia atsižvelgti skiriant izoniazidą tuberkulioze sergantiems pacientams.

Amžius. Embriono ir naujagimio vaistams neutralizuojančios fermentų sistemos veikia prastai, nes kepenų ląstelės gamina nedidelį kiekį fermentų. Taigi mažas gliukuronido konjugacijos greitis naujagimiams sukelia bilirubino neutralizavimo sutrikimą ir sukelia vystymąsi. fiziologinė gelta. Senatvėje sumažėja ir fermentinių sistemų, katalizuojančių egzogeninių medžiagų apykaitą, veikla. cheminiai junginiai. Dėl to padidėja organizmo jautrumas daugeliui vaistų.

Grindys. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad patinuose svetimų junginių biotransformacija vyksta intensyviau nei patelėms. Matyt, taip yra dėl to, kad androgenai (vyriški lytiniai hormonai) yra ksenobiotikų oksidacijos ir konjugacijos monooksigenazės grandinės fermentų induktoriai, o estrogenai (moteriški lytiniai hormonai) slopina šių fermentų veiklą.

Dieta. Dėl baltymų bado sutrinka endoplazminio tinklo fermentų sintezė ir sumažėja mikrosomų oksidacijos bei ksenobiotikų konjugacijos greitis. Todėl, jei dietoje trūksta baltymų, gali atsirasti požymių. apsvaigimas nuo narkotikų. Lipotropinių faktorių trūkumas taip pat gali sutrikdyti ksenobiotikų biotransformacijos procesus.

Vaistų vartojimo būdas. At parenteriniu būdu Vartojant, vaisto metabolizmo greitis yra žymiai mažesnis nei vartojant enteriniu būdu, nes parenteralinio vartojimo atveju vaistas patenka į bendrą kraują apeinant kepenis. Todėl suteikti terapinis poveikis adresu parenterinis vartojimas Reikalingas mažesnis vaisto kiekis.

Patologinės sąlygos. Kai kepenų parenchima pažeidžiama įvairių patologiniai procesai sulėtėja vaistinių medžiagų neutralizavimas, todėl padidėja jų toksiškumas.

33.7. Vaistinių medžiagų biotransformacijos nesuderinamumas.

Vartojant vaistus kartu, galime susidurti su nesuderinamumu. Gali atsirasti vaistų nesuderinamumas, pavyzdžiui:

a) jų fizinės ar cheminės sąveikos virškinimo trakte metu tarpusavyje, taip pat su komponentai maistas, virškinimo sultys ir žarnyno mikroflora;

b) dėl kai kurių vaistų įtakos kitų vaistų absorbcijai, pasiskirstymui audiniuose ir pašalinimui;

c) su visišku antagonizmu - susilpnėja arba visiškai pašalinamas visas vaisto poveikis veikiant kitiems vaistams.

Ypatingas vaistų nesuderinamumo tipas yra biotransformacijos (metabolizmo) nesuderinamumas- vaistinės medžiagos metabolizmo greičio pokytis, veikiant tuo pačiu metu arba nuoseklus taikymas kiti vaistai. Tai gali pasireikšti tiek biotransformacijos procesų pagreitėjimu, tiek lėtėjimu.

Biotransformacijos pagreitis induktoriai mikrosominiai fermentai. Induktoriai apima:

a) vaistai - fenobarbitalis, butadionas, reopirinas, amidopirinas, rifampicinas, fenitoinas, imipraminas ir kt.;

b) vyriški lytiniai hormonai (testosteronas);

c) policikliniai aromatiniai angliavandeniliai - 3,4-benzpirenas, 3-metilcholantrenas;

d) chlorinti insekticidai;

e) etanolis ir nikotinas (naudojant ilgai).

Biotransformacijos nesuderinamumo reiškinys buvo išsamiai ištirtas naudojant pavyzdį kombinuotas naudojimas fenobarbitalis su antikoaguliantu varfarinu.

Kai fenobarbitalis ir varfarinas skiriami vienu metu, daugiau didelėmis dozėmis antikoaguliantas, nes tokiomis sąlygomis jis greitai inaktyvuojamas. Jei staiga nutraukiate fenobarbitalio vartojimą, antikoaguliantinis varfarino poveikis greitai sustiprėja ir sukelia kraujavimą. Todėl nepatartina barbitūratų vartoti kartu su antikoaguliantais, tokiais kaip varfarinas.

Biotransformacijos lėtėjimas narkotikai atsiranda apsvaigę inhibitoriai fermentai, dalyvaujantys ksenobiotikų metabolizme. Tokiu atveju padidėja vaistų koncentracija kraujyje. Biotransformacijos inhibitorių pavyzdžiai:

a) anglies tetrachloridas (CCl4), chloroformas (CHCl3), fluorotanas;

b) organofosfatiniai insekticidai;

c) anglies monoksidas (CO), ozonas, azidai, fosfinai;

G) antihistamininiai vaistai cimetidinas.

Fermentų, naikinančių vaistus, gamybos slopinimą taip pat sukelia medžiagos, slopinančios DNR ir RNR sintezę, pavyzdžiui, antibiotikai puromicinas ir aktinomicinas D.

Kai kurie vaistai gali slopinti ne mikrosominę ksenobiotikų oksidaciją. Monoaminooksidazės inhibitoriai (iprasidas, nialamidas ir kt.) turi savybę slopinti katecholaminų, tiramino, serotonino ir jų naikinimą. sintetiniai analogai. Todėl pacientams, vartojantiems monoaminooksidazės inhibitorius, nerekomenduojama vienu metu vartoti simpatomimetikus, triciklius antidepresantus, valgyti sūrio, alaus, paukščių kepenėlių ir kito maisto, kuriame yra tiramino.

Ksantino oksidazės inhibitorius alopurinolis Jis taip pat slopina sintetinių ksantino darinių, pavyzdžiui, 6-merkaptopurino, metabolizmą, padidindamas jų aktyvumą ir toksiškumą.

Dėl cheminės modifikacijos vaistai dažniausiai praranda savo biologinį aktyvumą. Taigi šios reakcijos laiku riboja vaistų poveikį. Esant kepenų patologijai, kartu su mikrosominių fermentų aktyvumo sumažėjimu, pailgėja daugelio vaistinių medžiagų veikimo trukmė. Kai kurie vaistai mažina monooksigenazės sistemos aktyvumą. Pavyzdžiui, chloramfenikolis ir butadienas slopina mikrosomų oksidacijos fermentus. Anticholinesterazės vaistai, monoaminooksidazės inhibitoriai, sutrikdo konjugacijos fazės funkcionavimą, todėl pailgina šių fermentų inaktyvuojamų vaistų poveikį. Be to, kiekvienos vaistinės medžiagos biotransformacijos reakcijos greitis priklauso nuo genetinės, fiziologiniai veiksniai ir aplinkos būklę aplinką.

Amžiaus ypatybės. Jautrumas vaistams skiriasi priklausomai nuo amžiaus. Pavyzdžiui, naujagimių vaistų apykaitos aktyvumas pirmąjį gyvenimo mėnesį gerokai skiriasi nuo suaugusiųjų. Taip yra dėl daugelio fermentų, dalyvaujančių vaistų biotransformacijoje, inkstų funkcijos trūkumo, padidėjusio kraujo ir smegenų barjero pralaidumo bei nepakankamo centrinės nervų sistemos išsivystymo. Taigi naujagimiai yra jautresni tam tikroms medžiagoms, kurios veikia centrinę nervų sistemą (ypač morfijui). Levomicetinas jiems yra labai toksiškas; tai paaiškinama tuo, kad naujagimių kepenyse jo biotransformacijai būtini fermentai yra neaktyvūs. Senatvėje vaistų apykaita yra ne tokia efektyvi: sumažėja kepenų funkcinis aktyvumas, sutrinka vaistų išsiskyrimo per inkstus greitis. Apskritai senatvėje jautrumas daugumai vaistų yra padidėjęs, todėl jų dozę reikia mažinti.

Genetiniai veiksniai. Individualūs daugelio vaistų metabolizmo ir reakcijų į vaistus skirtumai paaiškinami genetiniu polimorfizmu, t.y. kai kurių biotransformacijos fermentų izoformų egzistavimas populiacijoje. Kai kuriais atvejais padidėjęs jautrumas narkotikų vartojimas gali būti dėl paveldimo tam tikrų fermentų, dalyvaujančių cheminėje modifikacijoje, trūkumo. Pavyzdžiui, esant genetiniam kraujo plazmos cholinesterazės trūkumui, raumenis atpalaiduojančio ditilino veikimo trukmė smarkiai padidėja ir gali siekti 6-8 valandas ar ilgiau (įprastomis sąlygomis ditilinas veikia 5-7 minutes). Yra žinoma, kad prieštuberkuliozinio vaisto izoniazido acetilinimo greitis gana įvairus. Yra asmenų, kurių metabolizmas yra greitas ir lėtas. Manoma, kad žmonėms, kurių izoniazidas inaktyvuojamas lėtai, sutrinka acetiltransferazės fermento, užtikrinančio izoniazido konjugaciją su acetilo liekana, sintezę reguliuojančių baltymų struktūra.

Aplinkos faktoriai. Aplinkos veiksniai, tokie kaip jonizuojanti spinduliuotė, temperatūra, maisto sudėtis ir ypač įvairūs cheminių medžiagų(ksenobiotikų), įskaitant pačias vaistines medžiagas.