Paveldimi medžiagų apykaitos sutrikimai (pabaiga). ITEB žino, kaip įveikti hiperamonemiją

Iš amoniako susidaro amonio junginiai, kurių pagrindiniai šaltiniai organizme yra deaminacijos procesai, vykstantys visuose audiniuose, bet daugiausia raumenyse, smegenyse, kepenyse ir inkstuose. Be to, amoniako šaltinis yra iš žarnyno pasisavintos amonio druskos, kurios susidaro skaidant baltymus ir jų katabolitus veikiant žarnyno florai. Susidaręs amoniakas greitai pasišalina iš organizmo arba panaudojamas trimis būdais: 1) sąveikauja su aminorūgštimis (glutamo, asparto ir kitomis); 2) išsiskiria per inkstus; 3) virsta karbamidu.

Hiperamonemija gali būti stebima eklampsijos priepuolių metu (žr.) dėl padidėjusio amonio jonų susidarymo raumenyse ir širdies dekompensacijos metu (nepakankamas amonio jonų išsiskyrimas per inkstus). Taip pat pasitaiko su paveldimais medžiagų apykaitos sutrikimais – arginino gintaro aminoacidurija (žr.), citrulinurija, šeimine hiperamonemija. Tačiau dažniausia hiperamonemijos priežastis yra kepenų liga, ypač cirozė. Hiperamonemija atsiranda dėl sumažėjusio gebėjimo susidaryti karbamidą arba dėl portakavalinio kraujo šunto buvimo. Laisvųjų amonio jonų kiekis tokiomis sąlygomis gali padidėti 5-10 kartų. Amonio kiekis pastebimai padidėja pacientams, sergantiems kepenų ciroze (žr.) po kraujavimo iš virškinimo trakto. Tai gali būti naudojama norint nustatyti kraujavimo priežastį: hiperamonemijos nebuvimas rodo, kad kraujavimas greičiausiai nėra susijęs su ciroze.

Diagnostinės reikšmės turi ir tyrimas su išprovokuota hiperamonemija, išgėrus 5 gramus acto rūgšties arba 1 gramą amonio chlorido; Tuo pačiu metu sveikų žmonių laisvųjų amonio jonų kiekis kraujyje nekinta, tačiau pacientams, sergantiems kepenų ciroze, jis žymiai padidėja. arterinio kraujo daugiau nei į veną. Didelė hiperamonemija stebima esant reikšmingam kepenų nepakankamumui ir vaidina patogenetinį vaidmenį vystantis kepenų koma(žr. Hepatargija, koma).

Hiperamonemijos nustatymo metodai apsiriboja amoniako atskyrimu ir jo kiekio nustatymu (žr. Amoniakas). Tyrimas turi būti atliekamas iškart po kraujo paėmimo, nes jam stovint amoniako kiekis greitai didėja (per 2 valandas padvigubėja).

Hiperamonemijos terapinės priemonės yra susijusios su amoniako suvartojimo iš žarnyno ribojimu (skiriant mažai baltymų turintį maistą, mažinant puvimo procesus žarnyne reguliariai valant ir vartojant antibiotikus) ir surišant amoniaką kraujyje (skiriant glutamo rūgštį, argininą, obuolių rūgštis). Taip pat rekomenduojama supažindinti hipertoninis tirpalas gliukozė su insulinu.

Šeiminė hiperamonemija - paveldima liga, perduodamas autosominiu recesyviniu būdu, susijęs su Krebso-Henseleit ciklo defektu dėl kepenų ornitino transkarbamilazės, atsakingos už citrulino susidarymą iš ornitino ir karbamilfosfato, aktyvumo sumažėjimo. Būdingas nuolatinis amoniako kiekio kraujyje padidėjimas. 1962 metais aprašė A. Russell. Pagrindiniai klinikiniai simptomai dažniausiai yra susiję su centrinės nervų sistemos pažeidimu. Pažymima aukštas laipsnis protinis atsilikimas, kurį sukelia toksinis poveikis padidėjusi koncentracija amoniako kiekis kraujyje. Liga pirmosiomis gyvenimo savaitėmis pasireiškia vėmimu, dehidratacijos išsivystymu, acidoze ir vėliau koma. Liga gali pasireikšti vėliau (yra 3 ir 9 metų vaikų stebėjimai). Laikinas baltymų apribojimas pagerina būklę, tačiau vėmimas periodiškai atsinaujina. Sunkiausią poveikį turi amoniako koncentracijos kraujyje padidėjimas ankstyva vaikystė, formuojantis smegenų funkcijoms. Karbamido azoto kiekis kraujyje smarkiai sumažėja.

Amoniakas yra gana agresyvi medžiaga, galinti apnuodyti mūsų organizmą. U sveikas žmogusŠio elemento organizme yra palyginti nedaug – ne daugiau kaip vienuolika-trisdešimt du mikromolius/litre, bet jei šios ribos padidėja maždaug du-tris kartus, pradeda vystytis apsinuodijimas amoniaku. Tuo atveju, jei panaši patologija yra pažeidimų pasekmė medžiagų apykaitos procesas, galime kalbėti apie hiperamonemijos išsivystymą. Ši liga gali pasireikšti bet kuriame amžiuje ir sukelti gana rimtų komplikacijų, reikalaujančių greito ir teisingo gydymo.

Nepaprastai leistinas lygis amoniako kiekis kraujyje laikomas šešiasdešimt mikromolių/litre, jei jo koncentracija viršija šias vertes, gali išsivystyti koma ir paciento mirtis. Lėtinė forma hiperamonemija provokuoja psichikos nepakankamumo susidarymą.

Kodėl atsiranda hiperamonemija? Būklės priežastys

Yra keletas veiksnių, galinčių sukelti šios patologijos vystymąsi. Taigi, trumpalaikė hiperamonemija kartais registruojama naujagimiams, kaip vienas iš adaptacijos prie negimdinio egzistavimo laikotarpio etapų. Tai patologinė būklė pasireiškia maždaug antrą-trečią dieną po gimimo ir dažnai išsivysto neišnešiotiems kūdikiams su intrauteriniu augimo sulėtėjimu. Kartais panašių problemų atsiranda visam laikui kūdikiams. Tačiau tam tikrai daliai jaunų pacientų klinikinių hiperamonemijos simptomų nepasireiškia. Šios patologijos priežastis yra deguonies badas (hipoksija) nėštumo metu arba tiesiogiai jo metu darbo veikla.

Hiperamonemija gali būti įgyta šiuo atveju, ji susidaro kepenų ligų fone, taip pat įvairios virusiniai pažeidimai. Taigi tokia patologinė būklė dažnai registruojama virusine hepatito forma, atsižvelgiant į ūminio hepatito išsivystymą. kepenų nepakankamumas. Karbamido gamyba iš amoniako gali būti sutrikusi, jei pažeista daugiau nei aštuoniasdešimt procentų kepenų parenchimos.

Be to, amoniako kiekis kraujyje žymiai padidėja sergant kepenų ciroze, šio organo vėžiu, riebaline degeneracija ir lėtiniu aktyviu hepatitu. Hiperamonemiją taip pat gali sukelti tam tikrų vaistai, įskaitant barbitūratus, narkotinių medžiagų, furosemidas ir kt.

Kita priežasčių, sukeliančių šią ligą, grupė yra paveldimi veiksniai. Tokiu atveju pacientas turi vieno iš karbamido gamybos fermentų, kurių iš viso yra penki, genetinį defektą. Taigi šios ligos skirstomos į penkias rūšis.

Kaip pasireiškia hiperamonemija? Būklės simptomai

Naujagimiams liga pasireiškia sutrikus smegenų veiklai. Tokios apraiškos tampa pastebimos per pirmąsias kelias dienas po baltymų mitybos pradžios. Kūdikis atsisako krūties ir pradeda vemti. Kūdikį taip pat neramina dusulys ir stiprus vangumas. Šios apraiškos gana greitai virsta gilia koma. Traukuliai taip pat laikomi klasikiniu simptomu. Tyrimo metu specialistas atkreipia dėmesį į kepenų dydžio padidėjimą, taip pat neurologinius gilios komos pasireiškimus.

Brandesniame amžiuje hiperamonemija pasireiškia vėmimu ir ataksija, taip pat pastebimu sumišimu. Pacientas tampa irzlus, jo elgesys tampa agresyvus. Tokie priepuoliai periodiškai persipina su mieguistumu ir tam tikru letargija, virsta koma.

Hiperamonemija naujagimiams dažnai painiojama su sepsio išsivystymu, o neteisinga diagnozė gali sukelti kūdikio mirtį. Štai kodėl visi vaikai, kurių sunkios būklės neįmanoma aiškiai paaiškinti infekcinis pažeidimas, labai rekomenduojama tirti amoniako koncentraciją plazmoje.

Ką turėtų daryti tie, kurie serga hiperamonemija? Būklės gydymas

Ūminis hiperamonemijos išsivystymas reikalauja neatidėliotinos ir energingos korekcijos. Tuo pačiu metu pašalinamas amoniakas, imamasi priemonių organizmui užtikrinti tinkama suma kalorijų ir daug svarbių amino rūgščių. Visos maistinės medžiagos, skysčiai ir elektrolitai turi būti suleidžiami į veną.

Lipidų preparatai laikomi puikiu kalorijų šaltiniu. Be to, į intravenines infuzijas būtina pridėti nedidelį kiekį azoto turinčių junginių, geriausia neesminių aminorūgščių pavidalu. Paciento būklei pagerėjus, jam skiriamas mažai baltymų turintis maitinimas. maistinis mišinys per specialų nosies zondą.

Jei hiperamonemiją sukelia šlapalo ciklo sutrikimas (išskyrus arginazės trūkumą), skiriamas argininas.

Tuo atveju, jei nepaisant Imtasi priemonių paciento būklė negerėja, reikalinga hemodializė arba peritoninė dializė. Keitimosi perpylimai kraujas ypač nesumažina amoniako kiekio, todėl šis metodas naudojamas tais atvejais, kai neįmanoma atlikti greitos dializės arba jei naujagimiui yra hiperbilirubinemija. Praktiškiausia korekcijos galimybe laikoma peritoninė dializė, kuri padeda sumažinti amoniako kiekį jau po poros valandų. Šis metodas taip pat padeda susidoroti su antrine hiperamonemija.

Ilgalaikį šios ligos gydymą lemia jos vystymosi priežastys.

Žinomi medžiagų apykaitos sutrikimai, kuriuos sukelia kiekvieno iš 5 fermentų, katalizuojančių karbamido sintezės kepenyse reakciją, trūkumas (30.13 pav.). Greitį ribojantys žingsniai greičiausiai bus reakcijos, kurias katalizuoja karbamoilfosfato sintazė (1 reakcija), ornitino karbamoiltransferazė (2 reakcija) ir arginazė (5 reakcija). Kadangi karbamido ciklas amoniaką paverčia netoksišku karbamidu, visi karbamido sintezės sutrikimai sukelia apsinuodijimą amoniaku. Pastarasis yra ryškesnis, kai blokuojama 1 arba 2 reakcija, nes citrulino sintezės metu amoniakas jau yra kovalentiškai prijungtas prie anglies atomo. Klinikiniai simptomai, būdingi visiems karbamido ciklo sutrikimams, yra vėmimas (vaikams), nepasitenkinimas baltymų turinčiu maistu, koordinacijos sutrikimas, dirglumas, mieguistumas ir protinis atsilikimas.

Visų toliau aptartų ligų klinikinės apraiškos ir gydymo metodai yra labai panašūs. Reikšmingas pagerėjimas pastebimas, kai racione ribojamas baltymų kiekis, galima išvengti daugelio sutrikimų smegenų veikla. Norint to išvengti, reikia valgyti dažnai, mažomis porcijomis greitas skatinimas amoniako kiekis kraujyje.

I tipo hiperamonemija

Aprašytas ligos, susijusios su karbamonilfosfato sintazės trūkumu, atvejis (1 reakcija, 30.13 pav.). Ši liga tikriausiai yra paveldima.

II tipo hiperamonemija

Buvo pranešta apie daugybę ligų, susijusių su ornitino karbamoiltransferazės trūkumu, atvejų (2 reakcija, 30.13 pav.). Ši liga yra genetiškai susijusi su X chromosoma. Motina taip pat turi hiperamonemiją ir nemėgsta baltymų turinčio maisto. Vienintelis pastovus laboratorinis ir klinikinis rodiklis yra padidėjęs glutamino kiekis kraujyje, cerebrospinalinis skystis ir šlapimas. Atrodo, kad tai atspindi glutamino sintezės padidėjimą glutamino sintaze (30.8 pav.), kurį sukelia audinių amoniako kiekio padidėjimas.

Citrulinemija

Tai reta liga tikriausiai paveldimas recesyviniu būdu. Jam būdingas šlapimo išsiskyrimas didelis kiekis citrulinas (1-2 g-1 diena); žymiai padidėjo citrulino kiekis plazmoje ir smegenų skystyje. Vienam iš pacientų buvo užfiksuotas visiškas argininosukcinato sintazės aktyvumo nebuvimas (3 reakcija, 30.13 pav.). Kitam pacientui buvo nustatyta šio fermento modifikacija. Šio paciento fibroblastų kultūroje argininosukcinato sintazės aktyvumas buvo apibūdintas citrulino verte, kuri buvo 25 kartus didesnė nei įprasta. Tikriausiai įvyko mutacija, kuri sukėlė reikšmingą, bet ne „mirtiną“ fermento katalizinio centro struktūros modifikaciją.

Citrulinas (taip pat argininosukcinatas, žr. toliau) gali būti naudojamas kaip azoto nešiklis, nes jame yra azoto, „skirto“ karbamido sintezei. Arginino vartojimas padidina citrulino išsiskyrimą pacientams, sergantiems šiuo sutrikimu. Taip pat benzoato suvartojimas amonio azotą „perveda“ į hippuratą (per gliciną) (žr. 32.2 pav.).

Argininosukcinato acidurija

Ši reta liga, paveldima recesyviniu būdu, pasižymi padidėjusiu argininosukcinato kiekiu kraujyje, smegenų skystyje ir šlapime; jį dažnai lydi sutrikęs plaukų augimas. Nors pasitaiko ir ankstyvos, ir vėlyvos ligos pradžios, dažniausiai ji išsivysto apie dvejus metus ir būna mirtina ankstyvame amžiuje.

Ši liga susijusi su argininosukcinazės nebuvimu (4 reakcija, 30.13 pav.). Sveiko žmogaus kultivuotuose odos fibroblastuose šio fermento aktyvumas gali būti fiksuojamas, tačiau pacientams, sergantiems argininosukcinato acidurija, jo nėra. Pacientams argininosukcinazės taip pat nėra smegenyse, kepenyse, inkstuose ir raudonuosiuose kraujo kūneliuose. Diagnozė nustatoma gana nesunkiai: paciento šlapimas tiriamas naudojant dvimatę popierinę chromatografiją, aptinkamas argininosukcinatas. Jei analizuojate šlapimą ne iš karto, o po kurio laiko, chromatogramoje atsiranda papildomų dėmių, priklausančių cikliniams anhidridams, kurie susidaro iš argininosukcinato. Diagnozei patvirtinti matuojamas argininosukcinazės kiekis raudonuosiuose kraujo kūneliuose. Dėl ankstyva diagnostika kraujas paimtas iš virkštelės. Kadangi argininosukcinazė randama ir vaisiaus vandenų ląstelėse, diagnozę galima nustatyti atliekant amniocentezę (punkciją). amniono maišelis). Dėl tų pačių priežasčių, kurios buvo nurodytos nagrinėjant citrulinemiją, kai svarstomi pacientai vartoja argininą ir benzoatą, padidėja azoto turinčių metabolitų išsiskyrimas.

Hiperargininemija

Šiam karbamido sintezės sutrikimui būdingas padidėjęs arginino kiekis kraujyje ir smegenų skystyje, mažas turinys arginazė eritrocituose (5 reakcija, 30.13 pav.) ir daugybės aminorūgščių kiekio padidėjimas šlapime, kaip ir lizino-cistinurijos atveju. Tai gali atspindėti konkurenciją tarp arginino, viena vertus, ir lizino bei cistino, kita vertus, reabsorbcijos inkstų kanalėliuose metu. Jei pacientas pereina prie mažai baltymų turinčios dietos, sumažėja amoniako kiekis kraujo plazmoje ir kai kurių aminorūgščių kiekis šlapime.

LITERATŪRA

Adams E., Frank L. Prolino ir hidroksipro-linijų metabolizmas, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. ir kt. Įgimtų karbamido sintezės klaidų gydymas. Alternatyvių atliekų azoto sintezės ir ekspresijos būdų aktyvinimas, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Amino rūgščių metabolizmas žmogaus organizme, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. ir kt. Neurologinės pasekmės vaikams, turintiems įgimtų karbamido sintezės klaidų. Karbamido ciklo fermentopatijų rezultatas, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Paveldimi aminorūgščių metabolizmo sutrikimai. Patterns of Clinical Expression and Genetic Variation, Wiley, 1974.

Ratner S. Arginino ir karbamido sintezės fermentai, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. Ilgas azoto apykaitos vaizdas, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L. E., Scriver C. R. Disorders of amino rūgščių metabolizmas, 11 skyrius. In: Metabolic Control and Disease, Bondy P. K., Rosenberg L. E. (reds), Saunders, 1980.

Stanbury J.B. ir kt. Paveldimų ligų metabolizmo pagrindas, 5 leidimas, McGraw-Hill, 1983 m.

Torchinsky Y. M. Transaminacija: jos atradimas, biologiniai ir klinikiniai aspektai (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Azoto junginių asimiliacijos reguliavimas, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. Įgimtų aminorūgščių metabolizmo ir transportavimo klaidų tyrimas žmogui, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

Peržiūrėta: 8574

Suformavome paciento, sergančio organine acidurija (OA), „portretą“: svarbiausias požymis buvo nebuvimas tiksli diagnozė, kuris paaiškintų pasikartojančius simptomus. Pastebėtas įvairaus laipsnio vystymosi vėlavimas, augimas, psichozė, autizmas ir kiti elgesio sutrikimai. Pastebimas maisto netoleravimas mėsa, žuvis, pieno produktai ir vėmimas po jų vartojimo. Charakteristika specifinis kvapas kūno, neįprasto šlapimo kvapo ar spalvos. Yra centrinės ir periferinės nervų sistemos pažeidimo požymių, problemų su klausa, kalba ir regėjimu. Dėmesį patraukė ir dažnos infekcijos, ypač vidurinės ausies uždegimas, kandidozinis stomatitas, mielių infekcijos ir imunologinis nepakankamumas; miego apnėjos sindromas, hipotenzija, koma, Reye sindromas; apnėjos priepuoliai arba staigi mirtis; alopecija ir sunkus dermatitas; mikro- ir makrocefalija, veido dismorfija; širdies defektai; užsitęsęs nepaaiškinamas pykinimas ir vėmimas, jaunatvinis artritas ir sąnarių skausmas; nepatvirtintas autoimuninė liga; hepatomegalija, kraujo krešėjimo sutrikimas, išplitusi intravaskulinė koaguliacija, nesusijusi su žinomais kraujo sistemos sutrikimų veiksniais ar kitomis nosologinėmis formomis; užsitęsęs vidurių užkietėjimas arba viduriavimas, nesusijęs su žinoma būkle.

Bendrieji OA patogenetiniai mechanizmai

• Ūminis ar lėtinis vystymasis metabolinė acidozė dėl organinių rūgščių (OA) kaupimosi.
• Tokių junginių kaip OK-CoA susidarymas lemia sukcinil- ir acetil-CoA išeikvojimą ir gliukoneogenezės procesų sutrikimą.
• Krebso ciklo reakcijų slopinimas OK-CoA junginiais, dėl ko sutrinka CoA esterių panaudojimas, pažeidžiami ketolizės ir ATP sintezės procesai bei kaupiasi piruvatas ir laktatas.
• Karnitino esterių susidarymas su OK-CoA junginiais, dėl kurio išeikvojamos jo atsargos mitochondrijose.
• Mitochondrijų pažeidimas, kurį sukelia Krebso ciklo slopinimas ir karnitino išeikvojimas.
• Karbamido ciklo sutrikimas ir amoniako kaupimasis dėl mitochondrijų pažeidimo.
• Kai kurių glicino panaudojimo sistemos OC slopinimas, dėl kurio padidėja jo kiekis organizme ir pasireiškia jo neurotropinės savybės (ketozinės hiperglikemijos grupė, įskaitant propioninę, izovalerinę, metilmaloninę aciduriją ir p-ketotiolazės trūkumą).

Klasikinių organinių acidurijų klinikiniai tipai (pagal J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)

1. Naujagimių forma visada vyksta kaip „naujagimių laikotarpio katastrofa“. Žymėjimo ženklai:
   • staiga pasireiškė pirmosiomis gyvenimo dienomis anksčiau sveikas naujagimis atsisakymas valgyti ir vėmimas;
   • kvėpavimo distreso sindromas, apnėja ir cianozės priepuoliai, kurių negalima paaiškinti konkretesnėmis priežastimis;
   • atsirandančios pirmosiomis vaiko gyvenimo dienomis maitinimo metu Motinos pienas arba pieno mišiniai (pavėluotai maitinant krūtimi - esant nepakankamam skysčiui, nepakankamam energijos poreikiui papildyti gliukoze ir įvedus plazmą) encefalopatija, nepaaiškinta konkretesnėmis priežastimis, pradedant „letargija“, atsisakymu valgyti, vėmimu, progresuojanti iki komos ir lydima bendra raumenų hipotonija, kuri gali būti derinama su patologiniu galūnių hipertoniškumu, miokloniniais spazmais ir patologiniais okulomotoriniais simptomais.
2. Lėtinė protarpinė forma pasireiškia bet kuriame amžiuje po naujagimio laikotarpio. Įtartini ženklai:
   • „ketozinė hipoglikemija“, pasireiškianti ryškiais, įvairaus laipsnio trumpalaikiais simptomais neurologiniai sutrikimai(ypač vaikams iki 6 mėnesių ir vyresniems nei 6 metų);
   • medžiagų apykaitos katastrofa, kuri kilo fone kvėpavimo takų infekcija, viduriavimas, „banketinio“ maisto valgymas, kliniškai nesiskiriantis nuo Reye sindromo.
3. Lėtinė progresuojanti forma paprastai prasideda anksti vaikystė. Įtartini ženklai:
   • pirmaujantys yra progresuojantis psichomotorinio vystymosi vėlavimas ir progresuojantys arba periodiškai paūmėjantys ekstrapiramidiniai sutrikimai;
   • valgymo sutrikimai, anoreksija, dažnas pasikartojantis vėmimas;
   • medžiagų apykaitos katastrofos vystymasis, kaip ir lėtinės protarpinės formos, vėliau didėjant neurologiniams simptomams;
   • klinikinės apraiškos imunodeficitas lėtinės kandidozės forma;
   • osteoporozė.

Bet kokio amžiaus pacientui, kuriam staiga išsivysto medžiagų apykaitos katastrofa, organinės acidurijos tikimybė yra labai didelė.

Bendrieji laboratoriniai OA požymiai

Jie nustatomi tik metabolinės krizės metu.

1. Acidozė su padidėjusiu anijonų tarpu.
2. Ketonemija, ketonurija (ne su visais OA).
3. Ketonemija, ketonurija kartu su hiperglicinemija (su izovalerine, propionine, metilmalonine acidurija ir p-ketotiolazės trūkumu – ketozinė hiperglikemija).
4. Hipoglikemija, hiperglikemija arba dažni gliukozės kiekio kraujyje svyravimai.
5. Padidėjęs laktato kiekis.
6. Padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje (ne nuolatinis simptomas).
7. Periodiškai padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis.
8. Vidutinis arba ryškus amoniako kiekio padidėjimas kraujyje (gali būti nustatytas tik tada, kai streso testas su gyvuliniais baltymais).
9. Sumažintas karbamido azoto kiekis.
10. Padidėjęs kreatino fosfokinazės kiekis.
11. Pancitopenija, neutropenija, trombocitopenija, sumažėjęs T ir B limfocitų kiekis, megaloblastinė anemija (kai kurių OA).
12. Mielių grybelių augimas išmatose (turi būti vertinamas atsargiai, nes tikėtinas išmatų užteršimas mikroorganizmais iš perianalinių raukšlių).

Iki šiol labiausiai efektyvus metodas patvirtinamoji OA diagnozė yra rytinio šlapimo mėginių ir rečiau kraujo dujų chromatografija ir masės spektrometrija (jautrumas ir specifiškumas didesnis nei 90%). Šis metodas leidžia mums nustatyti (Willy Lennart, 2002):

• patognomoninių metabolitų kaupimasis šlapime dujų chromatografijos metu yra veiksmingesnis nei kraujo tyrimas (inkstų kanalėliai neefektyviai reabsorbuoja organines rūgštis);
• sumažėjęs karnitino kiekis kraujyje ir šlapime.

Bendrieji gydymo principai

1. Infekcijų, ypač gripo ir vėjaraupių, prevencija.
2. Aktyvus kūno temperatūros sumažėjimas bet kokio karščiavimo metu (pacientai, sergantys OA, neturėtų vartoti salicilatų bet kuriame amžiuje).
3. Žymus baltymų kiekio sumažėjimas ( ūminis laikotarpis nutraukti maitinimą, aminorūgščių ir kraujo preparatai yra kontraindikuotini; interiktaliniu laikotarpiu sumažinant baltymų kiekį maiste nuo 2,0 iki 0,5 g/kg), esant galimybei, valgant, išskyrus nevirškinamų aminorūgščių šaltinį.
4. Katabolizmo mažinimas didinant kalorijų kiekį maiste dėl angliavandenių interiktaliniu laikotarpiu; metabolinės krizės metu kalorijų poreikio papildymas į veną leidžiant 10% gliukozės tirpalą su insulinu (pagrindiniu anaboliniu hormonu). Gliukozės koncentraciją kraujyje galima palaikyti šiek tiek aukštesnėje nei 3,33 mmol/l naujagimiams ir 5,55 mmol/l vyresniems vaikams ir suaugusiems.
5. Toksiškų metabolitų surišimas ir pašalinimas.
6. Karnitino trūkumo papildymas (L-karnitinas 50-100 mg/kg/d.).
7. Sugedusio fermento aktyvumo didinimas skiriant kofaktorius.

Tarp medžiagų apykaitos ligų, kurioms reikia skubios pagalbos, yra amoniako detoksikacijos sutrikimai. Skilus baltymams, susidaro didelis azoto kiekis amoniako pavidalu – cheminė medžiaga, kuri turi neurotoksinį poveikį ir paprastai virsta karbamidu ir išsiskiria su šlapimu. Hiperamonemija sukelia „perinatalinio laikotarpio katastrofą“. Ji savalaikė diagnostika leidžia veiksmingai gydyti (4 lentelė).

Amoniako detoksikacija į karbamidą vyksta per keletą reakcijų, vadinamų karbamido ciklu. Karbamido sintezei reikalingi penki fermentai:

• karbamilfosfato sintetazė;
• ornitino transkarbamilazė (ornitino karbamoiltransferazė);
• arginino sukcinato sintetazė (arginino sukcinato sintazė);
• arginino sukcinato liazė (arginisukcinazė);
• arginazė.

Šių fermentų defektai yra vieni iš labiausiai paplitusių genetinės priežastys hiperamonemija vaikams. Be to, ryškus amoniako koncentracijos plazmoje padidėjimas gali atsirasti dėl kitų įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų. Pagrindinis būdas azoto išskyrimas žmonėms - karbamido sudėtyje, kuris sintetinamas kepenyse, tada patenka į kraują ir išsiskiria per inkstus.

1 molio karbamido susidarymas apima 1 molį amonio jonų, 1 molį anglies dioksido (aktyvuoja Mg + ir ATP) ir 1 molį amino azoto aspartato. Sintezės metu sunaudojama 3 moliai ATP, 2 iš jų paverčiami ADP ir P1, o treti į AMP ir P, jame nuosekliai dalyvauja 5 fermentai. Iš 6 aminorūgščių, dalyvaujančių karbamido sintezės procese, viena (N-acetilglutamatas) veikia kaip vieno iš fermentų aktyvatorius ir nedalyvauja cheminėse transformacijose. Likę 5 – aspartatas, argininas, ornitinas, citrulinas ir argininosukcinatas – tarnauja kaip atomų nešikliai, tai yra, šlapime sudaro karbamido molekulę. Aspartatas ir argininas yra įtraukti į baltymus, o kitos 3 aminorūgštys - ornitinas, citrulinas ir argininosukcinatas neįeina į baltymus. Jų pagrindinis vaidmuo yra dalyvavimas karbamido sintezėje, kuri yra cikliškas procesas. Taigi karbamido sintezės metu netenkama ir nesikaupia ornitinas, citrulinas, argininosukcinatas ir argininas, sunaudojami tik amonio jonai, CO 2, ATP ir aspartatas.

Kadangi karbamido ciklas amoniaką paverčia netoksišku karbamidu, bet koks jo sintezės sutrikimas sukelia apsinuodijimą amoniaku.

Vaikų hiperamonemijos klinikinės apraiškos daugiausia susijusios su sutrikusia smegenų funkcija ir yra panašios viena į kitą, neatsižvelgiant į priežastis.

I. Naujagimio laikotarpis.

Simptomai dažniausiai pasireiškia antrąją gyvenimo dieną ir greitai progresuoja. Galite pasirinkti sekančius simptomus: atsisakymas valgyti, vėmimas, letargija, tachipnėja, vangumas, traukuliai, koma, hepatomegalija, temperatūros labilumas (hipotermija), intrakranijinis kraujavimas (dėl koagulopatijos).

II. Maži vaikai.

Simptomai: augimo sulėtėjimas, fizinis vystymasis, vėmimas, maisto selektyvumas, sumažėjęs apetitas, ataksija, encefalopatija su letargijos ir vangumo epizodais, traukuliai, protinis atsilikimas.

III. Vyresni vaikai ir paaugliai.

Simptomai: lėtiniai neurologiniai simptomai, psichiniai sutrikimai: dezorientacijos periodai, psichozė, deviantinės elgesio formos, letargija, pasikartojanti encefalopatija, susijusi su dideliu baltymų vartojimu, stresas. Vaikams, sergantiems hiperamonemija, dažnai diagnozuojama generalizuota infekcija. Laikotarpis nuo pirmųjų simptomų atsiradimo iki negrįžtamo smegenų pažeidimo yra labai trumpas, todėl kiekvienam vaikui, kurio klinikinių simptomų negalima paaiškinti banalia infekcija, būtina nustatyti amoniako kiekį plazmoje.

Hiperamonemijos klasifikaciją pateikia Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999).

1. 1 tipo hiperamonemija (sukelta karbamilfosfato sintetazės ir N-acetilglutamato sintetazės trūkumo).
2. 2 tipo hiperamonemija (sukelta ornitino transkarbamilazės trūkumo).
3. Laikina naujagimių hiperamonemija.

Diagnostika:

• skubus amoniako laktato kiekio kraujyje nustatymas;
• bendros skubios pagalbos tyrimų programos vykdymas: hemograma, cukraus kiekio kraujyje nustatymas, elektrolitų tyrimas, kepenų funkcijos tyrimai, koagulograma, rūgščių-šarmų būklės nustatymas, kraujo dujų tyrimas;
• skubus aminorūgščių kiekio kraujyje ir šlapime nustatymas;
• avarinis organinių rūgščių nustatymas arba oroto rūgštisšlapime.

Diagnostikos kriterijai

Pagrindinis diagnostikos kriterijus yra hiperamonemija. Kai amoniako koncentracija kraujo plazmoje yra 118 mmol/l, atsiranda vėmimas ir vangumas, esant 175 mmol/l - koma, 290 mmol/l - traukuliai, o esant 465 mmol/l - mirtis.

Įjungta Ankstyva stadija Patognomoninis ligos rodiklis yra dujų alkalozė dėl centrinio hiperamonemijos poveikio.

Tačiau naujagimiams ir kūdikiams – metabolinė alkalozė (dėl vėmimo) arba metabolinė (laktatinė) acidozė (dėl sumažėjusio periferinė kraujotaka). Visi rezultatai laboratoriniai tyrimai, įskaitant specialius medžiagų apykaitos tyrimus, turi būti gauti per kelias valandas, o prireikus – net per naktį. Amoniako lygio žinojimas leidžia diferencinė diagnostika karbamido ciklo fermentų defektų lygyje.

Ateityje patikslinti diagnozę (pvz., hiperamonemiją) ir elgesį diferencinė diagnostika kepenų nepakankamumas (įgimtas hepatitas, 1 tipo tirozinemija, galaktozemija, a-1-antitripsino trūkumas, sintezės sutrikimai tulžies rūgštys) būtina nustatyti fermentų kiekį kepenyse. Esant karbamido ciklo defektams ir organinėms acidurijai (pvz., propiono acidurija, kuri sudaro apie 30 % sunkių įgimtų hiperamonemijų), šlapalo sintezė blokuojama dėl acetil-CoA (reikalingo N-acetilglutamato sintezei) trūkumo. organinės rūgštys) ir N-acetilglutamato susidarymo slopinimas organinėmis rūgštimis. Ankstyvoje ligos stadijoje organinės acidurijos yra susijusios su pieno rūgšties acidoze, tačiau kartais dėl vėmimo gali išsivystyti alkalozė.

Amoniako kiekis gali padidėti esant per dideliam raumenų aktyvumui pagalbinės ventiliacijos metu, naujagimių kvėpavimo distreso sindromui arba po generalizuoto priepuolis. Tokiais atvejais amoniako kiekis retai viršija 180 µmol/L.

Laikina hiperamonemija dėl atviro veninio latako, ypač naujagimiams, sergantiems kvėpavimo distreso sindromas. MNZ kiekis plazmoje< 1,6 мкмоль/л.

Šiuo metu sukurta skubioji terapija su hiperamonemija (laisvųjų amonio jonų kiekis kraujo plazmoje viršija 200 µmol/l ir 350 mg/dl).

Šiuo atveju būtina:

• nustoti vartoti baltymus;
• nutraukti katabolinę būseną kaloringos infuzijos terapija (>120 kcal/kg/d.);
• skirti arginino, kad palaikytų ornitino ciklo (karbamido ciklo) funkcionavimą;
• amoniako detoksikacija.

Per pirmąsias dvi valandas atliekama tokia infuzinė terapija:

• 20% gliukozės 20 ml/kg (po 2 valandų patikrinkite laktato kiekį kraujyje); arginino hidrochloridas 360 μ/kg (»2 mmol/kg, monomolinis tirpalas=2 ml/kg); karnitinas 50 mg/kg; Na-benzoatas 350 mg/kg + Na-fenilbutiratas arba fenilacetatas 250 mg/kg (nenaudokite, jei įtariama organinė acidurija).

• arginino hidrochloridas 350 mg/kg;
• natrio benzoatas 250 mg/kg (neduoti, jei įtariama organinė acidurija);
• fenilacetatas - 250-500 mg/kg (neduoti, jei įtariama organinė acidurija);
• gliukozė 10-20-30 mg/kg;
• intralipidų nuo 0,5-1 g/kg iki 3 g/kg (kontroliniai trigliceridai);
• reikiamą kiekį skysčių ir elektrolitų.

Be to:

• karnitinas 100 mg/kg per parą 3-4 dozėmis (mažinti, jei pasitvirtina karbamido ciklo defektas);
• priverstinė diurezė (furosemidas 2 mg/kg per burną arba 1 mg/kg į veną kas 6 val.);
• neduoti keto rūgščių.

Prognozė nepalanki, jei koma trunka ilgiau nei 3 dienas, taip pat pasireiškia intrakranijinės hipertenzijos simptomai ir požymiai.

Tarp įvairių formų Dažniausios hiperamonemijos yra šios (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Karbamilfosfato sintetazės trūkumas (I tipo hiperamonemija)

Daugeliu atvejų defektas atsiranda sporadiškai, tačiau negalima atmesti autosominio recesyvinio perdavimo tipo.

Klinikinės apraiškos priklauso nuo fermento trūkumo sunkumo. At visiškas nebuvimas fermento, liga greitai progresuoja ir mirtis gali ištikti per 2-3 dienas. Naujagimiams, kuriems yra nepilna fermento blokada, ligos eiga yra ne tokia sunki. Žinomos vėlyvosios karbamilfosfato sintetazės trūkumo formos, pasireiškiančios protiniu atsilikimu, vėmimo priepuoliais ir letargija.

Neurologinių sutrikimų sunkumas paaiškinamas ne tik intoksikacija, bet ir galvos smegenų žievės bei smegenėlių pažeidimais, neuronų pažeidimais, fibrilinių astrocitų proliferacija bei skleroziniais pokyčiais.

Laboratorinė diagnostika:

• hiperamonemija, nepadidinant specifinių aminorūgščių kiekio plazmoje;
• antrinis glutamino ir alanino padidėjimas;
• šlapime orotinės rūgšties nėra arba jos kiekis sumažėja.

Gydymas. Mažai baltymų dieta – 0,6 g/kg/dieną natūralus produktas ir 0,6 g/kg per dieną kaip nepakeičiamos aminorūgštys. Esant N-acetilglutamato sintetazės trūkumui, karbamilglutamato vartojimas per burną yra veiksmingas.

Prognozė. Išgyvenusių vaikų vystymasis gali sulėtėti.

Ornitino transkarbamilazės trūkumas (II tipo hiperamonemija)

Fermentas katalizuoja citrulino gamybą. Fermento defektas paveldimas dominuojančiu X susietu būdu.

Homozigotiniai patinai yra labiau paveikti nei heterozigotinės patelės. Naujagimiams berniukams būdingos tokios pat klinikinės apraiškos kaip ir sunkios hiperamonemijos atveju. Ištrintos formos imituoja Reye sindromą. Nervų sistemos pokyčius sukelia degeneraciniai procesai pilkojoje ir baltojoje smegenų pusrutulių medžiagoje. Aptinkama daug nenormalių astrocitų, blyškių branduolių, pakitimų neuronų citoplazmoje.

Laboratorinė diagnostika:

• padidėjęs glutamino ir oroto rūgšties kiekis, sumažėjęs citrulino kiekis;
• heterozigotinėms merginoms po baltymų apkrovos kraujo plazmoje galima aptikti amoniako ir ornitino, o su šlapimu išsiskiria orotinė rūgštis.

Diagnozė gali būti patvirtinta nustačius fermento, kuris paprastai randamas tik kepenyse, aktyvumą. Prenatalinė diagnostika atliekama naudojant vaisiaus kepenų biopsiją.

Gydymas. Panašus į karbamilfosfato sintetazės trūkumą, išskyrus tai, kad vietoj arginino galima naudoti citruliną.

Prognozė. Jei naujagimių fermentų trūkumas yra mažesnis nei 2% normos, pagerėjimas pasireiškia per pirmąją savaitę; kurių aktyvumas mažesnis nei 14% ir laiku taikoma mityba, psichikos ir fizinis vystymasis gali vykti patenkinamai. Asimptominiai nešiotojai turi vidutinio sunkumo centrinės nervų sistemos disfunkciją, palyginti su sveikais asmenimis.

Citrulinemija (arginino gintaro rūgšties sintezės trūkumas)

Liga pagrįsta arginino sukcinato sintetazės trūkumu, dėl kurio smarkiai padaugėja citrulino plazmoje ir padidėja šios aminorūgšties išsiskyrimas su šlapimu. Liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu.

Yra reikšmingas klinikinis ir genetinis polimorfizmas nuo besimptomių iki sunkių ir mirtinų formų.

Visoms formoms būdingas protinis atsilikimas ir neurologiniai simptomai. Esant visiškam fermento blokavimui, letargija, hipotenzija, traukuliai ir koma atsiranda jau pirmąją gyvenimo dieną po žindymo. Mirtis gali įvykti pirmąją gyvenimo dieną. Morfologinis mirusių vaikų smegenų tyrimas atskleidžia nervų degeneraciją ir mielinizacijos sutrikimus. Glialinės ląstelės yra išsiplėtusios ir turi daug lipidų intarpų.

Laboratorinė diagnostika:

• citrulino koncentracijos plazmoje padidėjimas. Diagnozė patvirtinama nustačius fermentų aktyvumą leukocituose, fibroblastuose ir kepenų ląstelėse;
• Hiperamonemija ne visada nustatoma naujagimiams, sergantiems citrulinemija. Klinikiniai simptomai nekoreliuoja su amoniako koncentracija plazmoje;
• prenatalinė diagnozė pagrįsta fermento aktyvumo nustatymu amniono skysčio pasėlyje.

Gydymas. Mažai baltymų turinti dieta (1,2–1,5 g/kg per dieną), pridedant arginino (0,4–0,7 g/kg).

Prognozė. Naujagimiams su sunkiais klinikiniais ligos simptomais prognozė yra itin nepalanki. Ištrintomis formomis pacientai paprastai gerai reaguoja į dietos terapiją su baltymų apribojimu.

Argininemija

Pirmą kartą ligą 1969 m. aprašė Terheggen ir kt.

Paveldėjimo tipas yra autosominis recesyvinis.

Žmogaus kepenų arginazės genas buvo susietas su 6q23 chromosoma.

Pagrindinis biocheminis defektas yra fermento arginazės trūkumas, kuris katalizuoja arginino skilimą į ornitiną ir karbamidą.

Simptomai dažniausiai pasireiškia po 6 mėnesių amžiaus: vėmimas, dirglumas, sulėtėjusi psichomotorinė raida. KAM dažni simptomai vyresniems vaikams yra progresuojantis spazmiškumas sukryžiuotomis kojomis, spazminė diplegija, ataksija, choreoatetozė ir traukuliai. Klinikines apraiškas sukelia lėtinis apsinuodijimas amoniaku. Turi prasmę toksinis poveikis arginino kaupimasis, sukeliantis protinį atsilikimą po 2-ųjų gyvenimo metų.

Laboratorinė diagnostika:

• padidintas turinys argininas plazmoje;
• arginazės aktyvumo eritrocituose nustatymas;
• šlapime nustatomas padidėjęs oroto rūgšties kiekis;
• intrauterinė diagnozė galima nustačius fermentinis aktyvumas arginazė vaisiaus eritrocituose.

Gydymas. Dieta be arginino. Mišinio terapija nepakeičiamos aminorūgštys su apribojimu Bendras priėmimas voverė.

Arginino gintaro rūgšties acidurija

Pirmą kartą ligą 1958 metais aprašė S. Alanas. Paveldėjimo tipas yra autosominis recesyvinis.

Mutantinis genas yra lokalizuotas 7 chromosomoje.

Pirminis biocheminis defektas yra fermento arginino sukcinazės trūkumas, kuris katalizuoja arginino ir fumarato susidarymą iš arginino gintaro rūgšties. Klinikinių apraiškų sunkumas ir biocheminiai pokyčiai smarkiai svyruoja. Esant naujagimių ligos formai, per pirmąsias gyvenimo dienas išsivysto sunki hiperamonemija, o mirtingumas yra labai didelis. Po trumpo besimptomio periodo pastebimas maisto atsisakymas ir anoreksija. Tada naujagimiai tampa mieguisti, atsiranda centrinės nervų sistemos slopinimo požymių, galiausiai ištinka koma. Taip pat pastebėtas kvėpavimo sutrikimas, raumenų hipotonija, konvulsinis sindromas, hepatomegalija, vėmimas. Mirties priežastis buvo apnėja ir širdies sustojimas.

Esant poūmioms ar vėlyvoms ligos formoms, pirmosios klinikinės apraiškos gali pasireikšti ankstyvoje vaikystėje. Svarbus simptomas yra neurologiniai sutrikimai: traukuliai, laikina ataksija, sulėtėjusi psichomotorinė raida ar protinis atsilikimas. Pastebimi tokie požymiai kaip vėmimas, hepatomegalija, padidėjęs trapumas ir sausi plaukai.

Laboratoriniai duomenys:

• arginino gintaro rūgšties koncentracijos padidėjimas šlapime, kraujyje ir smegenų skystyje;
• vidutinio sunkumo kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas;
• arginino gintaro rūgštis padidintas kiekis taip pat randama vaisiaus vandenyse, jei vaisius serga.

Gydymas: Remiantis baltymų apribojimu. Manoma, kad argininą patartina vartoti laikantis mažai baltymų turinčios dietos.

Tarp mūsų pastebėjimų yra orientaciniai.

Vaikas G., 2 m. 3 mėn., išsiųstas į Klinikinę klinikinę ligoninę ir PD, diagnozavus cerebrinį paralyžių. Pavėluotas psichomotorinis vystymasis.

Skundai priėmimo metu: dirglumas, agresyvumas, Stiprus kvapasšlapimas.

Proband nuo 1-o nėštumo iš 1-o gimimo. Nėštumas tęsėsi su grėsme nutraukti nuo 13 savaičių. Buvo atlikta konservavimo terapija. Pristatymas 38 savaites. Gimė mergaitė, m=2900 g, aukštis=49 cm, virkštelę tris kartus apvyniojusi aplink kaklą. Iš gimdymo namų ji išrašyta 8 dieną, diagnozuota 1-ojo laipsnio asfiksija, 1-ojo laipsnio NGLD.

Buvo įjungtas natūralus maitinimas iki 7 mėnesių. Iki metų ji buvo mieguista ir mieguista. Galvą laiko nuo 5 mėn., sėdi nuo 9 mėn., vaikšto nuo 1 metų 2 mėn. Nuo 4 mėnesių atsirado stiprus šlapimo kvapas („amonio alkoholis“). Pirmaisiais gyvenimo metais ji sirgo ūminiu bronchitu. Nuo 11 mėnesių mergaitė pradėjo atsisakyti maisto ir periodiškai vemti. Vaikas tapo agresyvus, lengvai susijaudinęs, blogai bendravo. Pirmą kartą ją apžiūrėjo neurologas 1 metų 8 mėnesių amžiaus ir diagnozavo cerebrinį paralyžių, atopinę-ataksinę formą. Buvo atliktas gydymas. Gydymas nėra veiksmingas. Nuo 2 metų pastebimi eisenos sutrikimai: klumpa, dažnai griūva. Vaikas nežaidžia su vaikais, nesidomi žaislais, nekalba.

Fenotipo ypatybės

Mažai maitinantis vaikas. Oda blyški, sausa. Plaukai ploni ir šviesūs. Galvos apimtis 50 cm, iškili kakta. Palpebraliniai plyšiai D>S, epikantas, žvairumas. Trumpa nosis. Aukštas dangus. Šonkaulių narvas platus. Sąnarių hipermobilumas viršutinės galūnės. Varus pėdų padėtis. Dalinė II ir III pirštų odos sindaktilija. Neurologinė būklė: S

Laboratoriniai tyrimai:

• Tiriant aminorūgščių kiekį kraujyje PICO TAG metodu, nustatytas lizino ir treonino padidėjimas;
• Aminorūgščių TLC 24 valandų šlapime: padidėjęs ornitino, arginino, glicino, asparto rūgšties kiekis;
• šlapimo rūgšties kiekis yra 2 kartus didesnis nei normalus;
• smegenų kompiuterinės tomografijos tyrimas atskleidžia vidutiniškai ryškius hidrocefalijos požymius, pasireiškiančius nedideliu skilvelių sistemos ir subarachnoidinės erdvės išsiplėtimu su vidutine smegenų žievės hipoplazija;
• Širdies ultragarsas: displazinė kardiopatija;
• Kepenų echoskopija: kepenys + 3,5 cm kraštas sutankintas, granuliuota parenchima, žymiai padidėjęs echogeniškumas;
• Kasa: kapsulės sustorėjimas, padidėjęs echogeniškumas;
• Inkstų ultragarsas: druskos intarpas;
• atliekant šlapimo tyrimą - azoto tyrimas = 1,3 (N - 1,1 g/l).

Paskyrus ribojamą baltymų dietą, vaiko būklė gerokai pagerėjo.

Atsižvelgiant į nusiskundimus, anamnezę, papildomų tyrimo metodų duomenis, vaikui nustatytas ornitino transkarbamilazės trūkumas (hiperamonemija) su X susietu dominuojančiu paveldėjimo tipu. Uždelstas psicho-kalbos vystymosi greitis. Displazinė kardiopatija. Dismetabolinė nefropatija.

Nepaisant to, kad periodinė anemija ir hemolizė būdinga daugeliui organinės acidurijos ir hiperamonemijos atvejų, penkiems pacientams susidūrėme su tais atvejais, kai šiuos simptomus sukėlė eritrocitų gemalo ląstelių fermentiniai defektai – paveldimos eritrocitų fermentopatijos. Labiausiai susisteminti iš jų yra šie.

• Glutationo reduktazės trūkumas. Nesusijęs su hemolize. Labiausiai tikėtina priežastis yra riboflavino trūkumas.
• Glutationo peroksidazės trūkumas. Ryšys su hemolize nenustatytas.
• Glutationo sintetinių fermentų trūkumas. Galimas šių fermentų (gama-glutamil-cisteino sintetazės ir glutationo sintetazės) trūkumas tiek eritrocituose, tiek audiniuose. Klinikinis vaizdas priklauso nuo fermentų aktyvumo sumažėjimo laipsnio ir nuo to, ar yra paveiktas gama-glutamino ciklas ne eritroidiniame audinyje.
• Gama-glutamil-cisteino sintetazės 2 nepakankamumas pasireiškia 5% likusiu fermento aktyvumu, kartu su periodine gelta, splenomegalija, akmenų susidarymu, neurologiniais sutrikimais ir generalizuota aminoacidurija.
• 2 glutationo sintetazės nepakankamumas, kai sumažėja fermentų aktyvumas tik eritrocituose, pastebimi lėtinei hemolizei būdingi požymiai, kai dalyvauja audinių fermentas, be šių požymių, yra neurologiniai sutrikimai, protinis atsilikimas ir 5-oksoprolino hiperprodukcija su oksoprolinurija; pažymėjo.
• Glikolitinių fermentų trūkumas. Dažni klinikiniai požymiai yra lėtinė anemija, retikulocitozė ir protarpinė hiperbilirubinemija. Anemijos lygis didėja sergant virusinėmis infekcijomis. Daugumai vaikų, kuriems trūksta glikolitinių fermentų, naujagimių laikotarpiu išsivysto reikšminga hiperbilirubinemija, kurios lygiui gali prireikti pakaitinio kraujo perpylimo. Patognomoninių glikolitinių fermentų trūkumo požymių nėra. Paveldimi šios fermentų grupės sutrikimai turėtų būti laikomi tuomet, kai lėtinės hemolizinės anemijos negalima paaiškinti dažnesnėmis paveldimomis priežastimis – sferocitoze ir hemoglobinopatija.
• Piruvato kinazės trūkumas. Piruvato kinazę koduoja 2 skirtingi genai. Vienas (nurodytas 1 chromosomoje) yra išreikštas kepenyse ir eritrocituose; kita (pažymėta 15 chromosomoje) – raumenyse ir leukocituose. Hemolizė stebima homozigotuose dėl nenormalaus geno, esančio 1 chromosomoje. Hemolizė gali būti labai ryški. Splenektomijos metu sumažėja hemolizės intensyvumas, išlaikant didelį retikulocitų skaičių.
• Gliukozės-fosfato izomerazės trūkumas. Antra pagal dažnumą paveldima fermentopatija. Genas lokalizuotas 19 chromosomoje. Pagrindinis ligos pasireiškimas yra hemolizė. Hemolizinė anemija dėl šio fermento trūkumo laikoma naujagimių polihidramniono priežastimi. Suaugusiesiems splenektomija yra vidutiniškai veiksminga.
• Heksokinazės trūkumas. Retas paveldimas defektas. Genas lokalizuotas 10 chromosomoje.
• Fosfogliceratkinazės trūkumas. X susietas defektas. Moterys kenčia nuo įvairaus sunkumo hemolizės. Vyrams defektą lydi sunki hemolizė, protinis atsilikimas, kalbos sutrikimas ir kiti neurologiniai sutrikimai.
• Fosfofruktokinazės trūkumas. Fermentas susideda iš 2 tipų subvienetų – raumenų (genas 1 chromosomoje) ir kepenų (genas 21 chromosomoje). Hemolizė vyksta tik tada, kai fermentų aktyvumas yra mažesnis nei 50%. Tačiau jau esant 50% fermentų aktyvumo, pastebima ryški raumenų hipotenzija. Be to, yra ir kitokio tipo šio fermento defektas su nedidele hemolize ir be raumenų pažeidimo.
• Triozės fosfato izomerazės trūkumas. Lydimas neurologinių sutrikimų ir sulėtėjusio psichomotorinio vystymosi, išsivysto po 6 mėn.
• Purinų ir pirimidinų apykaitos sutrikimai, lydimi hemolizės.
• Pirimidino 5'-nukleotidazės trūkumas. Viena iš labiausiai paplitusių fermentopatijų yra susijusi su hemolize. Yra lengva ar vidutinio sunkumo anemija, splenomegalija ir polinkis į pigmentinių akmenų susidarymą tulžies pūslėje. Splenektomija yra neveiksminga.
• Adenozino deminazės perteklius. Paveldimas autosominiu dominuojančiu būdu. Naujagimių laikotarpiu stebima hiperbilirubinemija. Vyresniame amžiuje pastebima lengva anemija ir retikulocitozė.
• Adenilato kinazės trūkumas. Ryšys su hemolizine anemija neįrodytas.

Tarpinių medžiagų apykaitos sutrikimų grupei priskiriami riebalų rūgščių, angliavandenių apykaitos ir jų transportavimo sutrikimai, mitochondrijų sutrikimai, sutrikimai, susiję su vitaminų trūkumu, aminorūgščių transportavimo sutrikimai, mineralų apykaitos sutrikimai.

Antrąją grupę sudaro kompleksinių molekulių biosintezės ir skilimo sutrikimai – purinų ir pirimidinų apykaitos defektai, lizosomų kaupimosi ligos, peroksisominiai izoprenoidų ir sterolių apykaitos sutrikimai, tulžies rūgščių ir hemų apykaitos sutrikimai, įgimti sutrikimai. glikozilinimas, lipoproteinų apykaitos sutrikimai.

Šios medžiagų apykaitos ligų grupės pokyčiai, skirtingai nei ankstesnioji, pasireiškia lėtai progresuojančia eiga ir yra menkai pripažįstami visuotinai pripažintų medžiagų apykaitos tyrimų. Norint juos nustatyti, reikalingi specialūs tyrimai.

Trečioji medžiagų apykaitos sutrikimų grupė – mediatorių defektai ir su jais susiję sutrikimai – glicinų ir serinų, pterinų ir biogeninių aminų, gama-aminobutiratų apykaitos sutrikimai. Tikimės apie tai pranešti artimiausiu metu.

Bandome sugriauti standartinę idėją, kad medžiagų apykaitos sutrikimus gali suprasti tik biochemikai.

Jei jūsų gyvenime buvo tokių puikių biochemijos mokytojų kaip profesorius Aronas Abramovičius Utevskis ir tokie kolegos kaip biochemikas profesorius Ivanas Fedorovičius Paskevičius, įsitikinimas, kad medžiagų apykaitos ligas gali suprasti gydytojas, visada bus su jumis. Tik reikia stengtis viską aiškiai pasakyti.

Literatūra

1. Berezovas T.T., Korovkinas B.F. Biologinė chemija. M., Medicina, 1990, 528 p.
2. Bermanas R.E., Vaughanas V.K. Pediatrijos vadovas. M., Medicina, 1991, 2 tomas, 540 p.
3. Bočkovas N.P. Klinikinė genetika. M., Medicina, 2001, 388 p.
4. Bradbury M. Hematoencefalinio barjero samprata: Trans. iš anglų kalbos M., Medicina, 1983, 421 p.
5. Veltishchev Yu.E., Bochkov N.P. Žmogaus paveldima patologija. M., SSRS medicinos mokslų akademija, 1992, t. 2, 246 p.
6. Gerasimova N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. Fenilalanino nustatymo plazmoje ir ant popieriaus išdžiovintų kraujo dėmių metodai // Laboratorinis darbas, 1995, Nr.3, p. 38-41.
7. Gorbunova V.N., Baranova B.S. Įvadas į paveldimų ligų molekulinę diagnostiką ir genų terapiją. Sankt Peterburgas, Specialioji literatūra, 1997, 287 p.
8. Zapadnyuk V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S.. Aminorūgštys medicinoje. K., Sveikata, 1982, 199 p.
9. Kopylova N.V., Bankovas A.D. Kaip gyventi su fenilketonurija? - Respublikinis naujagimių patikros centras, Maskva, 1990, 223 p.
10. Lambot P. Ligų identifikavimas naujagimio periode ir jo kriterijai//Rew. Med. Liedge, 1984, nr. 10, p. 410-412.
11. Mac Murray W. Metabolizmas žmonėms. Pagrindiniai mokymai apie biochemijos ryšį su fiziologija ir patologija. M., Mir, 1980, 368 p.
12. Marshall William J. Klinikinė biochemija: Trans. iš anglų kalbos/Red. Dr med. Mokslai N.I. Novikova. Sankt Peterburgas, Mokslas RAS, 2000, 367 p.
13. Murray R, Groener D, Mayes P, Rodwell. Žmogaus biochemija: vert. iš anglų kalbos / Red. L.M. Ginodmanas. M., Mir, 1993, t. 2, 414 p.
14. Novikova I.V., Pesochina E.A., Tikotskaya A.G. 10 metų masinės naujagimių patikros dėl fenilketonurijos rezultatai // Ultragarsinė perinatalinė diagnostika. Charkovas - Lvovas, 1997, Nr. 8, p. 197-208.
15. Rokitsky P.F. Biologinė statistika. Minskas: VSh, 1967, 327 p.
16. Paveldimi vaikų neuropsichinės raidos sutrikimai. Red. P.A. Temina, L.3. Kazantseva. M., Medicina, 1998, 518 p.
17. Klinikinių laboratorinių tyrimų enciklopedija. Red. R. Titsa: Trans. iš anglų kalbos Red. prof. V.V. Menšikovas. M., Labinform, 1997, 942 p.
18. Kirsten K. Ahring. Mūsų patirtis su PreKUnil tabletėmis. Neuropediatrijos skyrius, John F. Kennedy institutas, Glostmp, Danija. 2002.-1-12 p.
19. I G Jennings, R G H Cotton, B Kobe. Struktūrinis fenilalanino hidroksilazės baltymo mutacijų aiškinimas padeda nustatyti genotipo ir fenotipo koreliacijas sergant fenilketonurija // Genetika. - 2000, - Nr.8. - P. 683-696.
20. Giovannini M, Fiori L. PKU gydytų ir priešgydytų suaugusiųjų organizme.// 5th Meeting of the International Society for neonatal screening. — Milano universitetas, Italija. 2002. -30 rub.
21. Harvey L. Levy. Naujagimių patikra Nuo vietos iki diagnostikos ir gydymo.// 5-asis tarptautinės naujagimių patikros draugijos susitikimas. Bostonas, Masačusetsas, JAV. — 2002. — 22-24 p.
22. Reksas Moatsas. Smegenų fenilalanino koncentracija: PKU mitybos pokyčio svarba // Įgimtų klaidų apžvalga, serija Nr. 11. – Los Andželo vaikų ligoninė, JAV. 2001 m. - 20 val.
23. Elizabeth J., Quackenbush ir Harvey Levy. Atipinio biopterino sintazės trūkumo stebėjimas, nustatytas atliekant naujagimių patikrą // Trečiasis tarptautinės naujagimių patikros draugijos susitikimas ir 12-asis nacionalinis naujagimių patikros simpoziumas. – Bostonas, Masačusetsas, JAV. -1996 m. – 57 p.

Jei šiame puslapyje radote klaidą, pažymėkite ją ir paspauskite Ctrl+Enter.

Ūminės hiperamonemijos gydymas Hiperamonemija reikalauja greito ir energingo gydymo. Jo tikslas – pašalinti amoniaką ir aprūpinti organizmą pakankamu kiekiu kalorijų ir nepakeičiamų aminorūgščių (katabolinių procesų slopinimas) (133.2-2 lentelė). Maistinės medžiagos, skysčiai ir elektrolitai leidžiami į veną. Patikimas kalorijų šaltinis yra lipidų preparatai (1 g/kg per dieną), skirti į veną. Į intraveninius tirpalus dedamas minimalus azoto turinčių junginių kiekis (0,25 g/kg per dieną), geriausia būtinų aminorūgščių pavidalu. Iškart pagerėjus būklei, per nosies zondą pradedamas maitinimas mažai baltymų turinčiais (0,5-1,0 g/kg per dieną) maistiniais mišiniais.

Sergant hiperamonemija dėl karbamido ciklo sutrikimo (išskyrus arginazės trūkumą), reikia skirti arginino, nes jis yra šio ciklo ornitino ir N-acetilglutamato šaltinis (133.12 pav.). Pacientams, sergantiems citrulinemija, 1 molis arginino reaguoja su 1 moliu amoniako (karbamido fosfato pavidalu), sudarydamas citruliną. Esant arginino gintaro acidemijai, 2 moliai amoniako (kaip karbamilfosfatas ir aspartatas) reaguoja su argininu ir susidaro arginino gintaro rūgštis. Citrulinas ir arginino gintaro rūgštis yra daug mažiau toksiškos ir lengviau išsiskiria per inkstus nei amoniakas. Arginino skyrimas, kai trūksta karbamilfosfato sintetazės arba yra indikuotinas, nes tokiomis sąlygomis jis tampa nepakeičiama aminorūgštimi. Esant ornitino transkarbamilazės trūkumui padeda citrulinas (200 mg/kg per dieną), nes 1 molis jo suriša 1 molį amoniako (asparto rūgšties pavidalu), sudarydamas argininą. Pacientams, kuriems trūksta arginazės, arginino ar citrulino vartoti draudžiama. Arginazės trūkumas yra retas ir taip pat retai sukelia ūminę gineramonemiją. Antrinės hiperamonemijos (dėl organinės acidemijos) atvejais argininas nerekomenduojamas, nes tokiomis sąlygomis jis gali būti nenaudingas. Tačiau pirmuoju naujagimių hiperamonemijos epizodu, kol nebus nustatyta galutinė diagnozė, reikia skirti arginino.

Siekiant maksimalaus poveikio, benzoatą, fenilacetatą ir argininą galima vartoti kartu. Sušvirkštus vienkartines dozes, šie junginiai nuolat infuzuojami tol, kol išnyksta ūminė būklė (133.2-2 lentelė). Reikėtų prisiminti, kad benzoatas ir fenilacetatas yra koncentruoti prieš vartojant į veną, juos reikia atskiesti, kad būtų gautas 1-2% tirpalas. Kai šie junginiai vartojami tinkamomis dozėmis, organizmas gauna didelį natrio kiekį, ir į tai reikia atsižvelgti apskaičiuojant bendrą paros natrio poreikį. Naujagimiams, sergantiems hiperamonemija, benzoatą ir fenilacetatą reikia skirti atsargiai, nes šios medžiagos išstumia bilirubiną nuo prisijungimo prie albumino ir taip gali padidinti netiesioginio bilirubino koncentraciją plazmoje. Tokiais atvejais prieš skiriant benzoatą ar fenilacetatą rekomenduojama sumažinti bilirubino kiekį iki saugaus lygio.

Jei po kelių valandų, nepaisant visų šių priemonių, amoniako koncentracija kraujyje pastebimai nesumažėja, reikia pradėti hemodializę arba peritoninę dializę. Mainų kraujo perpylimas silpnai sumažina amoniako kiekį organizme. Šis metodas taikomas tik tada, kai neįmanoma greitai atlikti dializės arba naujagimiui yra hiperbilirubinemija. Hemodializės procedūra yra techniškai sudėtinga ir ne visada prieinama. Todėl praktiškiausias būdas yra peritoninė dializė. Kai tai atliekama, per kelias valandas amoniako kiekis plazmoje žymiai sumažėja, o daugeliu atvejų po 48 valandų jis visiškai normalizuojasi. Peritoninė dializė efektyviai pašalina iš organizmo ne tik amoniaką, bet ir organines rūgštis, todėl indikuotina ir esant antrinei hiperamonemijai.

Ankstyvas neomicino ir laktuliozės suleidimas per nosies vamzdelį neleidžia žarnyno bakterijoms gaminti amoniako. Normalizavus amoniako kiekį, neurologiniai simptomai išnyksta ne iš karto, kartais tai trunka keletą dienų.

Ilgalaikis gydymas. Kai tik vaikas nusitaiko į save, imamasi priemonių prieš pagrindinę hiperamonemijos priežastį. Nepriklausomai nuo fermentinio defekto, visiems pacientams reikalingas tam tikras baltymų apribojimas (ne daugiau kaip 1-2 g/kg per dieną). Jei karbamido ciklas sutrinka, normalus amoniako kiekis kraujyje palaikomas nuolat vartojant benzoato (250-500 mg/kg per parą), fenilacetatą (250-500 mg/kg 8 dienas) ir argininą (200-400). mg/kg per parą) arba citruliną (ornitino transkarbamilazės trūkumo atvejais 200-400 mg/kg per parą). Vietoj nemalonaus kvapo fenilacetato galima naudoti fenilbutiratą. Taip pat rekomenduojama į dietą įtraukti karnitino, nes beisoatas ir fenilacetatas sumažina jo kiekį organizme. Tačiau klinikinis ornitino veiksmingumas neįrodytas. Būtina užkirsti kelią kitoms sąlygoms, kurios sustiprina katabolinius procesus.