Ismeretes, hogy az új gyógyszerek létrehozásának folyamatában általában két fő meghatározó tényező van - objektív és szubjektív. Ezen tényezők mindegyike fontos a maga módján, de csak akkor érhető el bármely gyógyszerészeti kutatás végső célja - egy új gyógyszer beszerzése, ha az erővektoruk egyirányú.
A szubjektív tényezőt elsősorban a kutató tanulmányi vágya határozza meg tudományos probléma, műveltsége, képzettsége és tudományos tapasztalata. A folyamat objektív oldala a kiemelt és ígéretes kutatási területek azonosításához kapcsolódik, amelyek befolyásolhatják az életminőség szintjét (azaz az életminőség-indexet), valamint a kereskedelmi vonzerőt.
A szubjektív tényező részletes vizsgálata végső soron az egyik legérdekesebb kérdésre való válasz megtalálásához vezet filozófiai kérdések: milyen helyet kapott Őfelsége Esély abban, hogy éppen ez a kutató (vagy kutatócsoport) volt az, aki véletlenül a megfelelő időben és a jó helyen hogy releváns legyen egy adott gyógyszer kifejlesztése szempontjából? E tényező jelentőségének egyik feltűnő történelmi példája A. Fleming antibiotikumok és lizozim felfedezésének története. Ezzel kapcsolatban annak a laboratóriumnak a vezetője, amelyben Fleming dolgozott, ezt írta: „Az angol antibiotikumok atyja iránti minden tiszteletem ellenére meg kell jegyeznem, hogy egyetlen magát tisztelő laboráns, még kevésbé egy bakteriológus, soha nem engedné meg magának, hogy olyan tisztaságú Petri-csészét kell a kísérletekhez, hogy penészesedni tudjon. És ha figyelembe vesszük azt a tényt, hogy a penicillin létrehozása 1942-ben történt, i.e. világháború tetőpontján, és ezért a fertőző szövődmények csúcsán lőtt sebek a kórházakban, amikor az emberiségnek minden eddiginél nagyobb szüksége volt egy rendkívül hatékony antibakteriális gyógyszerre, önkéntelenül is eszébe jut a gondviselés gondolata.
Ami az objektív tényezőt illeti, annak megértése jobban alkalmas a logikai ok-okozati elemzésre. Ez azt jelenti, hogy egy új gyógyszer kidolgozásának szakaszában a tudományos kutatás irányait meghatározó kritériumok kerülnek előtérbe. Ennek a folyamatnak az elsődleges tényezője a sürgős orvosi szükséglet, illetve a lehetőség új, illetve a régi kezelés fejlesztésére, ami végső soron az életminőséget is befolyásolhatja. Jó példa– új, hatékony szív- és érrendszeri daganatellenes, hormonális gyógyszerek, a HIV-fertőzés elleni küzdelem eszközei. Ideje lenne erre emlékeztetni Az életminőség szintjének mutatói a személy fizikai és érzelmi állapota, intellektuális aktivitása, jólléte és élettel való elégedettsége, társadalmi aktivitása és elégedettségének mértéke. Meg kell jegyezni, hogy az életminőség-index közvetlenül kapcsolódik a betegség súlyosságához, amely meghatározza a társadalom anyagi költségeit a kórházi kezeléssel, a betegellátással, a terápia költségeivel és a krónikus patológia kezelésével.
Egy gyógyszer kereskedelmi vonzerejét az adott patológia előfordulási aránya, súlyossága, a kezelési költségek összege, a betegségben szenvedő betegek mintájának nagysága, a terápia időtartama, a beteg életkora határozza meg. betegek stb. Ezen túlmenően a fejlesztő és a leendő gyártó logisztikai és pénzügyi lehetőségeihez számos árnyalat kapcsolódik. Ezt az a tény határozza meg, hogy egyrészt a legtöbb a fejlesztő a tudományos kutatásra szánt forrásokat a nyert és a legtöbb fenntartására fordítja erős pozíciókat a piacon (ahol általában már vezető szerepet tölt be); másodszor, egy új gyógyszer kifejlesztésének középpontjában a várható költségek és a fejlesztő által a gyógyszer értékesítéséből várható tényleges profitszámok közötti kapcsolat, valamint e két paraméter közötti időbeli összefüggés áll. Így, ha 1976-ban a gyógyszergyárak átlagosan mintegy 54 millió dollárt költöttek egy új gyógyszer kutatására és gyártására, akkor 1998-ban már majdnem 597 millió dollárt.
Egy új gyógyszer kifejlesztésének és forgalomba hozatalának folyamata átlagosan 12-15 évig tart. Az új gyógyszerek kifejlesztésének költségeinek növekedése a társadalom szigorúbb gyógyszerminőségi és -biztonsági követelményeivel függ össze. Ezen túlmenően, ha összehasonlítjuk a gyógyszeripar kutatás-fejlesztési költségeit más jövedelmező üzletágakkal, különösen a rádióelektronikával, akkor kiderül, hogy kétszer magasabbak, más iparágakhoz képest pedig hatszor magasabbak.
Új gyógyszerek felkutatásának módszertana
A közelmúltban az új gyógyszerek felkutatásának fő módszere a meglévő vagy újonnan szintetizáltak elemi empirikus szűrése volt. kémiai vegyületek. A természetben természetesen nem létezhet „tiszta” empirikus szűrés, hiszen minden vizsgálat végső soron korábban felhalmozott tényszerű, kísérleti és klinikai anyagokon alapul. Az ilyen szűrések szembetűnő történelmi példája a P. Ehrlich által 10 ezer arzénvegyület között végzett antiszifilitikus szerek keresése, amely a salvarsan gyógyszer megalkotásával zárul.
A modern high-tech megközelítések magukban foglalják a HTS módszer (High Through-put Screening) alkalmazását, azaz. egy új, rendkívül hatékony gyógyászati vegyület empirikus tervezésének módszere. Az első szakaszban, nagy sebességű számítógépes technológia segítségével, több százezer anyag aktivitását tesztelik a vizsgált molekulához viszonyítva (ez leggyakrabban a receptor molekuláris szerkezetét jelenti). A második szakaszban a strukturális aktivitás közvetlen modellezése olyan speciális programok segítségével történik, mint a QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Ennek a folyamatnak a végeredménye a legmagasabb aktivitású anyag létrehozása minimális mellékhatásokkal és anyagköltséggel. A modellezés két irányban haladhat. Az első egy ideális „kulcs” (azaz egy közvetítő) felépítése, amely alkalmas természetes „zárra” (azaz egy receptorra). A második egy „zár” kialakítása a meglévő természetes „kulcshoz”. Az erre a célra használt tudományos megközelítések számos technológián alapulnak, kezdve a molekuláris genetikától és az NMR-módszerektől az aktív molekula háromdimenziós térben történő közvetlen számítógépes modellezéséig, CAD (Computer Assisted Design) programok segítségével. A potenciális biológiailag aktív anyagok tervezésének és szintetizálásának folyamata azonban végső soron továbbra is a kutató intuícióján és tapasztalatán alapul.
Amint egy ígéretes kémiai vegyületet szintetizáltak, szerkezetét és tulajdonságait megállapították, megkezdődik a kutatás. preklinikai stádiumállatkísérletek. Tartalmazza a kémiai szintézis folyamatának leírását (adatot adunk a gyógyszer szerkezetére és tisztaságára vonatkozóan), a kísérleti farmakológiát (azaz farmakodinamikát), valamint a farmakokinetika, metabolizmus és toxicitás vizsgálatát.
Kiemeljük a preklinikai szakasz fő prioritásait. Mert farmakodinamika egy konkrét tanulmány farmakológiai aktivitás a gyógyszer és metabolitjai (beleértve a hatások sebességének, időtartamának, reverzibilitásának és dózisfüggésének meghatározását modellkísérletekben in vivo, ligandum-receptor kölcsönhatások, befolyás a főbb fiziológiai rendszerekre: idegrendszeri, mozgásszervi, genitourináris és kardiovaszkuláris); Mert farmakokinetikájaÉs anyagcsere- ez a felszívódás, eloszlás, fehérjekötődés, biotranszformáció és kiválasztódás tanulmányozása (beleértve az elimináció sebességi állandóinak (Kel), a felszívódásnak (Ka), a kiválasztásnak (Kex), a gyógyszer clearance-ének, a koncentráció-idő görbe alatti területnek, stb. .); Mert toxikológia- ez az akut és krónikus toxicitás (legalább kétféle kísérleti állaton), karcinogenitás, mutagenitás, teratogén hatás meghatározása.
A tapasztalatok azt mutatják, hogy a tesztelés során a jelölt anyagok körülbelül fele éppen az alacsony stabilitás, nagy mutagenitás, teratogén stb. miatt elutasításra kerül. A preklinikai, valamint a klinikai vizsgálatok négy szakaszra (szakaszra) oszthatók:
Preklinikai vizsgálatok (I. szakasz) (Ígéretes anyagok kiválasztása)
1.Szabadalmi lehetőségek értékelése és szabadalmi bejelentés benyújtása.
2.Alapvető farmakológiai és biokémiai szűrés.
3.A hatóanyag analitikai vizsgálata.
4.Toxikológiai vizsgálatok a maximális tolerált dózisok meghatározására.
Preklinikai vizsgálatok (II. szakasz) (Farmakodinamika/kinetika állatokban)
1.Részletes farmakológiai vizsgálatok (fő hatás, mellékhatások, hatás időtartama).
2.Farmakokinetika (felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztódás).
Preklinikai vizsgálatok ( szakasz III) (Biztonsági értékelés)
1.Akut toxicitás (egyszeri adagolás két állatfajnál).
2.Krónikus toxicitás (ismételt adagolás két állatfajnak).
3.Toxikológiai vizsgálat a hatás alapján szaporító rendszer(termékenység, teratogenitás, peri- és posztnatális toxicitás).
4.Mutagenitás vizsgálat.
5.Hatás az immunrendszerre.
6.Bőr- allergiás reakciók.
Preklinikai vizsgálatok (IV. szakasz) (Korai műszaki fejlesztés)
1.Szintézis gyártási körülmények között.
2.Analitikai módszerek kidolgozása a gyógyszer, a bomlástermékek és az esetleges szennyeződés meghatározására.
3.Radioaktív izotópokkal jelölt gyógyszer szintézise farmakokinetikai elemzéshez.
4.Stabilitási tanulmány.
5.Adagolási formák előállítása klinikai vizsgálatokhoz.
Miután a szükséges preklinikai vizsgálatok alapján bizonyítékot szereztek a gyógyszer biztonságosságáról és terápiás hatékonyságáról, valamint a minőség-ellenőrzés lehetőségéről, a fejlesztők kitöltik és benyújtják az engedélyező és szabályozó hatóságokhoz az engedélykérelmet. klinikai vizsgálatokat végezni. Mindenesetre, mielőtt a fejlesztő engedélyt kapna a klinikai vizsgálatok lefolytatására, kérelmet kell benyújtania az engedélyező hatóságokhoz, amely tartalmazza a következő információkat: 1) a gyógyszer kémiai összetételére vonatkozó adatok; 2) jelentést készít a preklinikai vizsgálatok eredményeiről; 3) az anyag beszerzésére vonatkozó eljárások és a gyártás során a minőségellenőrzés; 4) minden egyéb rendelkezésre álló információ (beleértve a más országokból származó klinikai adatokat is, ha rendelkezésre állnak); 5) a javasolt klinikai vizsgálatok programjának (protokolljának) leírása.
Humán vizsgálatok tehát csak akkor kezdhetők meg, ha az alábbi alapvető követelmények teljesülnek: a preklinikai vizsgálatokból származó információk meggyőzően igazolják, hogy a gyógyszer alkalmazható e konkrét patológia kezelésében; a klinikai vizsgálat tervét megfelelően megtervezték, és ezért a klinikai vizsgálatok megbízható információkat nyújthatnak a gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról; a gyógyszer elég biztonságos ahhoz, hogy embereken teszteljék, és az alanyok nem lesznek kitéve indokolatlan kockázatnak.
A preklinikai vizsgálatokból a klinikai vizsgálatokba való átmenet vázlatosan a következőképpen ábrázolható:
Az új gyógyszer humán klinikai vizsgálati programja négy szakaszból áll. Az első hármat a gyógyszer törzskönyvezése előtt hajtják végre, a negyediket, az úgynevezett utóregisztrációt vagy forgalomba hozatalt követően, a gyógyszer törzskönyvezése és használatba vétele után hajtják végre.
1. fázisú klinikai vizsgálatok. Ezt a fázist gyakran orvosbiológiainak vagy klinikai-farmakológiainak is nevezik, ami jobban tükrözi céljait és célkitűzéseit: a gyógyszer tolerálhatóságának és farmakokinetikai jellemzőinek megállapítását emberekben. Az 1. fázisú klinikai vizsgálatokban (CT) általában 80-100 fő egészséges önkéntesek vesznek részt (a mi állapotunkban általában 10-15 fiatal egészséges férfi). A kivétel a tesztek daganatellenes gyógyszerek valamint az AIDS elleni szerek magas toxicitása miatt (ilyen esetekben azonnal elvégzik a vizsgálatokat az ilyen betegségekben szenvedő betegeken). Meg kell jegyezni, hogy a CI 1. fázisában átlagosan a jelölt anyagok körülbelül 1/3-a eliminálódik. Valójában a CI 1. fázisának kell válaszolnia fő kérdés: Érdemes-e új gyógyszerrel foglalkozni, és ha igen, milyen terápiás dózisok és beadási módok lennének előnyösek?
2. fázisú klinikai vizsgálatok — az első tapasztalatok egy új gyógyszer egy adott patológia kezelésére történő alkalmazásáról. Ezt a fázist gyakran pilot-, vagy pilot-tanulmányoknak is nevezik, mivel a tesztek során kapott eredmények költségesebb és kiterjedtebb tanulmányok tervezését teszik lehetővé. A 2. szakaszban 200-600 fő között szerepelnek férfiak és nők is (beleértve a fogamzóképes korú nőket is, amennyiben védve vannak a terhességtől és kontroll terhességi tesztet végeztek). Hagyományosan ez a fázis 2a és 2b szakaszra oszlik. A fázis első szakaszában a gyógyszer biztonságossági szintjének meghatározásának problémáját oldják meg a betegek kiválasztott csoportjaiban, akik speciális betegségben vagy szindrómában szenvednek, és amely kezelésre szorul, míg a második szakaszban a gyógyszer optimális dózisszintje. a következő, 3. fázishoz van kiválasztva. A 2. fázisú kísérletek természetesen ellenőrzöttek, és kontrollcsoport jelenlétét jelentik pp, amely sem nem, sem életkor, sem kezdeti háttérkezelés tekintetében nem térhet el jelentősen a kísérleti (fő)től. Hangsúlyozni kell, hogy a háttérkezelést (ha lehetséges) a vizsgálat megkezdése előtt 2-4 héttel le kell állítani. Emellett csoportokat kell alakítani véletlenszerűsítéssel, pl. véletlenszerű elosztással véletlenszámtáblázatok segítségével.
3. fázisú klinikai vizsgálatok - ezek olyan klinikai vizsgálatok, amelyek egy gyógyszer biztonságosságáról és hatékonyságáról szólnak olyan körülmények között, amelyek hasonlóak azokhoz a feltételekhez, amelyekben azt orvosi használatra engedélyezték. Vagyis a 3. fázisban a vizsgált gyógyszer és más gyógyszerek közötti szignifikáns kölcsönhatásokat, valamint az életkor, nem, kísérő betegségek stb. Ezek általában vak, placebo-kontrollos vizsgálatok. , amelynek során a kezelési ciklusokat összehasonlítják a standard gyógyszerekkel. Ebben a fázisban természetesen a CI is részt vesz nagyszámú betegek (legfeljebb 10 ezer ember), ami lehetővé teszi a gyógyszer hatásának jellemzőinek tisztázását és a viszonylag ritka mellékhatások meghatározását hosszú távú használat esetén. A klinikai vizsgálat 3. fázisában farmakoökonómiai mutatókat is elemeznek, amelyek segítségével a későbbiekben értékelik a betegek életminőségét és jólétét. egészségügyi ellátás. A 3. fázisú vizsgálatokból nyert információk alapvetőek a gyógyszer törzskönyvezésére és gyógyászati felhasználásának lehetőségére vonatkozó döntés meghozatalához.
Így egy gyógyszer klinikai felhasználásra történő ajánlása akkor tekinthető indokoltnak, ha az hatékonyabb; jobban tolerálható, mint az ismert gyógyszerek; gazdaságilag előnyösebb; egyszerűbb és kényelmesebb kezelési módszerrel rendelkezik; növeli a meglévő gyógyszerek hatékonyságát kombinált kezelés. A gyógyszerfejlesztési tapasztalatok azonban azt mutatják, hogy a fejlesztési engedélyt kapott gyógyszereknek csak körülbelül 8%-a engedélyezett gyógyászati használatra.
4. fázisú klinikai vizsgálatok - ezek az úgynevezett forgalomba hozatalt követő vagy regisztrációt követő vizsgálatok, amelyeket a hatósági engedély megszerzése után végeznek orvosi felhasználás drog. A CI-k általában két fő irányban haladnak. Az első az adagolási rendek, a kezelési időszakok javítása, az élelmiszerekkel és más gyógyszerekkel való kölcsönhatások tanulmányozása, a hatékonyság értékelése korcsoportok, gazdasági mutatókra vonatkozó kiegészítő adatok gyűjtése, hosszú távú hatások vizsgálata (elsősorban a kapott betegek halálozási arányának csökkenését vagy növekedését befolyásoló ezt a gyógyszert). A második a gyógyszer új (nem bejegyzett) indikációinak, felhasználási módszereinek és más gyógyszerekkel kombinált klinikai hatásainak vizsgálata. Megjegyzendő, hogy a 4. fázis második irányát egy új gyógyszer tesztelésének tekintik a vizsgálat korai szakaszában.
A fentiek mindegyike sematikusan látható az ábrán.
A klinikai vizsgálatok típusai és típusai: tervezés, tervezés és felépítés
A klinikai vizsgálat típusának meghatározásánál a fő kritérium a kontroll megléte vagy hiánya. Ebben a tekintetben minden klinikai vizsgálat felosztható kontrollálatlan (nem összehasonlító) és kontrollált (összehasonlító kontrollal). Ugyanakkor a szervezetet érő bármely hatás és a válasz közötti ok-okozati összefüggés csak a kontrollcsoportban kapott eredményekkel való összehasonlítás alapján ítélhető meg.
Természetesen a nem kontrollált és a kontrollált vizsgálatok eredményei minőségileg eltérőek. Ez azonban nem jelenti azt, hogy egyáltalán nincs szükség kontrollálatlan vizsgálatokra. Jellemzően olyan kapcsolatok és minták azonosítására szolgálnak, amelyeket azután ellenőrzött vizsgálatokkal igazolnak. A kontrollálatlan vizsgálatok viszont az 1. és 2. fázisú vizsgálatokban indokoltak, amikor az emberre gyakorolt toxicitást vizsgálják, biztonságos dózisokat határoznak meg, „pilot” vizsgálatokat, tisztán farmakokinetikai vizsgálatokat végeznek, valamint hosszú távú forgalomba hozatalt követő vizsgálatok, amelyek célja az azonosítás. ritka mellékhatások.
Ugyanakkor a 2. és 3. fázisú vizsgálatoknak, amelyek egy bizonyos klinikai hatás bizonyítására és a különböző kezelési módszerek összehasonlító hatékonyságának elemzésére irányulnak, definíció szerint összehasonlító jellegűnek kell lenniük (azaz kontrollcsoportokkal kell rendelkezniük). Így a kontrollcsoport jelenléte alapvető egy összehasonlító (kontrollos) vizsgálathoz. A kontrollcsoportokat viszont a kezelés típusa és a kiválasztás módja szerint osztályozzák. A kezelési megbízás típusa alapján a csoportokat alcsoportokra osztják, akik placebót kapnak, nem kapnak kezelést, különböző dózisú gyógyszert vagy eltérő kezelési rendet kapnak, és más aktív gyógyszert kapnak. A betegek kontrollcsoportba történő kiválasztásának módszere szerint különbséget kell tenni az azonos populációból történő randomizációs szelekció és a „külső” („történelmi”) között, amikor a populáció eltér a vizsgálat populációjától. A csoportképzési hibák minimalizálása érdekében vakvizsgálati módszert és rétegződéssel történő randomizálást is alkalmaznak.
Randomizálás az alanyok véletlenszerű mintavételezéssel (lehetőleg véletlenszám-sorozaton alapuló számítógépes kódok használatával) csoportokba sorolásának módszere, míg rétegzés olyan folyamat, amely garantálja az alanyok egyenletes csoportos elosztását, figyelembe véve a betegség kimenetelét jelentősen befolyásoló tényezőket (életkor, túlsúly, kórtörténet stb.).
Vaktanulmány feltételezi, hogy az alany nincs tisztában a kezelési módszerrel. Nál nél kettős vak módszer A kutató nem tud az elvégzett kezelésről, de a monitor igen. Létezik az úgynevezett „hármas vakítás” módszer is, amikor a monitor nem tud a kezelési módról, csak a szponzor tud. A kutatás minősége jelentős hatással van megfelelés , azaz a vizsgálati rend szigorú betartása az alanyok részéről.
Így vagy úgy, a magas színvonalú klinikai kutatáshoz szükség van egy jól megírt vizsgálati tervre és tervezésre. világos meghatározás bevonási/kizárási kritériumok a vizsgálathoz és a klinikai relevanciáját (jelentőség).
A standard klinikai vizsgálat tervezési elemei a következők: elérhetőség orvosi beavatkozás; összehasonlító csoport jelenléte; randomizálás; rétegzés; álcázás használata. Mindazonáltal, bár a tervezésben számos közös pont van, a tervezés a klinikai vizsgálat céljaitól és szakaszától függően eltérő lehet. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban használt tipikus vizsgálati tervek szerkezetét az alábbiakban mutatjuk be.
1) A vizsgálati modell vázlata egy csoportban: Minden alany ugyanazt a kezelést kapja, de annak eredményeit nem a kontrollcsoport eredményeivel, hanem az egyes betegek kiindulási állapotának eredményeivel, vagy az archív statisztika szerinti kontroll eredményeivel vetik össze, i. az alanyok nem véletlenszerűek. Ezért ez a modell használható az 1. fázisú vizsgálatokban, vagy kiegészíthet más típusú vizsgálatokat (különösen az antibiotikum-terápiát értékelőket). Így a modell fő hátránya a kontrollcsoport hiánya.
2) A párhuzamos csoportos vizsgálati modell diagramja: két vagy több csoportba tartozó alanyok különböző kezelési módokat vagy különböző dózisú gyógyszereket kapnak. Természetesen ebben az esetben véletlenszerűsítésre kerül sor (általában rétegződéssel). Ez a típus A modellt tartják a legoptimálisabbnak a kezelési rendek hatékonyságának meghatározására. Meg kell jegyezni, hogy a legtöbb klinikai vizsgálatot párhuzamos csoportokban végzik. Sőt, a szabályozó hatóságok előnyben részesítik ezt a típusú CT-t, így a fő 3. fázisú vizsgálatok is párhuzamos csoportokban zajlanak. Az ilyen típusú vizsgálat hátránya, hogy megköveteli több betegek és ezért magas költségek; A séma szerinti kutatás időtartama jelentősen megnő.
3)Keresztmodell diagram: az alanyokat véletlenszerűen olyan csoportokba osztják, amelyek ugyanazt a kezelést kapják, de eltérő sorrendben. Általános szabály, hogy a kúrák között öt felezési időből álló kiürülési időszakra van szükség ahhoz, hogy a betegek visszatérjenek a kiindulási értékekhez. A crossover modelleket jellemzően farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálatokban használják, mert költséghatékonyabbak (kevesebb beteget igényelnek), és amikor a klinikai állapotok viszonylag állandóak a vizsgálati időszak során.
Így a klinikai vizsgálatok teljes szakaszában, a tervezéstől a kapott adatok értelmezéséig a statisztikai elemzés az egyik stratégiai helyet foglalja el. Figyelembe véve a klinikai vizsgálatok lefolytatásának sokféle árnyalatát és sajátosságait, nehéz megtenni egy speciális biológiai statisztikai elemzés szakembere nélkül.
Bioekvivalens klinikai vizsgálatok
A klinikusok jól tudják, hogy az azonos hatóanyagú, de különböző gyártók által előállított gyógyszerek (ún. generikus gyógyszerek) terápiás hatásukban, valamint a mellékhatások gyakoriságában és súlyosságában jelentősen eltérnek egymástól. Példa erre a diazepam parenterális adagolása esetén. Így a 70-90-es években dolgozó neurológusok és újraélesztők tudják, hogy a rohamok leállításához vagy az indukciós érzéstelenítés végrehajtásához elegendő volt, ha a beteg intravénásan 2-4 ml seduxent fecskendez be (azaz 10-20 mg diazepamot), amelyet Richter Gedeon (Magyarország), míg ugyanazon klinikai hatás eléréséhez a Polfa (Lengyelország) által előállított 6-8 ml relánium (azaz 30-40 mg diazepam) esetenként nem volt elegendő. Az elvonási tünetek enyhítésére a parenterális beadásra szánt „diazepámok” közül a KRKA (Szlovénia) által gyártott apaurin volt a legalkalmasabb. Ez a jelenség, valamint a generikus gyógyszerek előállításához kapcsolódó jelentős gazdasági előnyök képezték az alapját a bioekvivalencia-vizsgálatok és a kapcsolódó biológiai és farmakokinetikai koncepciók kidolgozásának és szabványosításának.
Számos kifejezést meg kell határozni. Bioekvivalencia - Ezt összehasonlító értékelés két gyógyszer hatékonysága és biztonságossága azonos alkalmazási feltételek mellett és azonos dózisokban. Ezen gyógyszerek egyike standard vagy referencia gyógyszer (általában jól ismert eredeti gyógyszer vagy generikus gyógyszer), a másik pedig vizsgálati gyógyszer. A bioekvivalencia klinikai vizsgálatok során vizsgált fő paraméter az biohasznosulás (biohasznosulás) . A jelenség jelentőségének megértéséhez felidézhetünk egy olyan helyzetet, amely az antibiotikum-terápia során meglehetősen gyakran előfordul. Az antibiotikumok felírása előtt meg kell határozni a mikroorganizmusok érzékenységét rájuk in vitro. Például cefalosporinokkal szembeni érzékenység in vitro nagyságrenddel (azaz 10-szer) magasabb lehet, mint a hagyományos penicilliné, míg a terápia során in vivo a klinikai hatás nagyobb ugyanazon penicillin mellett. Így a biológiai hozzáférhetőség a hatóanyag felhalmozódásának sebessége és mértéke az emberi szervezetben a tervezett hatás helyén.
Mint fentebb említettük, a gyógyszerek bioekvivalenciájának problémája jelentős klinikai, gyógyszerészeti és gazdasági jelentősége. Először is, ugyanazt a gyógyszert különböző cégek állítják elő különböző segédanyagok felhasználásával különféle mennyiségbenés különféle technológiák felhasználásával. Másodszor, a generikus gyógyszerek használata minden országban jelentős költségkülönbséggel jár az eredeti és a generikus gyógyszerek között. Így az Egyesült Királyságban, Dániában és Hollandiában a vényköteles gyógyszerpiacon a generikumok összértéke 2000-ben az összes eladás 50-75%-át tette ki. Itt helyénvaló lenne megadni a generikus gyógyszer definícióját az eredeti gyógyszerrel összehasonlítva: generikus- Ezt gyógyászati analóg eredeti gyógyszer (más cég által gyártott, amely nem a szabadalom jogosultja), amelynek szabadalmi oltalma már lejárt. Jellemző, hogy egy generikus gyógyszer az eredeti gyógyszerrel azonos hatóanyagot (hatóanyagot) tartalmaz, de segédanyagban (inaktív) különbözik (töltőanyagok, tartósítószerek, színezékek stb.).
Számos konferenciát tartottak a generikus gyógyszerek minőségét értékelő dokumentumok kidolgozása és szabványosítása céljából. Ennek eredményeként elfogadták a bioekvivalencia vizsgálatok elvégzésének szabályait. Az EU számára ezek a „Gyógyászati termékekre vonatkozó állami rendeletek az Európai Unióban” (utolsó kiadás, amelyet 2001-ben fogadtak el); az USA esetében hasonló szabályokat fogadtak el a legutóbbi, 1996-os kiadásban; Oroszország esetében - 2004. augusztus 10-én az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának rendelete „Az kvalitatív kutatás a gyógyszerek biológiai egyenértékűsége”; a Fehérorosz Köztársaság esetében – ez a 2001. május 30-án kelt, 73-0501 számú, „A generikus gyógyszerek regisztrációs követelményeiről és szabályairól szóló utasítás”.
Ezen alapvető dokumentumok számos rendelkezését figyelembe véve megállapítható, hogy bioekvivalensnek minősülnek azok a gyógyszerek, amelyek gyógyszerészetileg egyenértékűek, biológiai hozzáférhetőségük (vagyis a hatóanyag felszívódásának sebessége és mértéke) azonos, és beadás után azonos dózisban biztosítják a szükséges hatékonyságot és biztonságot.
A bioekvivalencia vizsgálatok elvégzésének természetesen meg kell felelnie a GCP elveinek. A bioekvivalenciával kapcsolatos klinikai vizsgálatoknak azonban számos jellemzője van. Először is, a vizsgálatokat egészséges, lehetőleg nem dohányzó, mindkét nemű, 18-55 éves önkénteseken kell elvégezni, pontos felvételi/kizárási kritériumokkal és megfelelő tervezéssel (kontrollált, keresztezett klinikai vizsgálatok önkéntesek véletlen besorolásával). Másodszor, a minimális tantárgyak száma legalább 12 fő (általában 12-24). Harmadszor, a vizsgálatban való részvételt szokásos laboratóriumi vizsgálatokkal, kórtörténettel és általános klinikai vizsgálattal kell megerősíteni. Sőt, mind a vizsgálat előtt, mind alatt, a jellemzőktől függően speciális orvosi vizsgálatok is elvégezhetők farmakológiai tulajdonságai a vizsgált gyógyszer. Negyedszer, minden alany számára megfelelő standard feltételeket kell teremteni a kutatás idejére, beleértve a szokásos étrendet, az egyéb gyógyszerek kizárását, az azonos motoros és napi rutint, a fizikai aktivitási rendet, az alkohol, a koffein, a kábítószerek és a tömény gyümölcslevek kizárását, a kutatóközpontban eltöltött idő és a vizsgálat befejezésének ideje. Ezenkívül meg kell vizsgálni a biológiai hozzáférhetőséget mind a vizsgált gyógyszer egyszeri dózisának beadásakor, mind pedig stabil állapot (azaz a gyógyszer stabil koncentrációja a vérben) elérésekor.
A biológiai hozzáférhetőség értékelésére használt farmakokinetikai paraméterek közül általában a maximális gyógyszerkoncentrációt (Cmax) határozzák meg; ideje elérni maximális hatás(A T max a felszívódás sebességét és a terápiás hatás kezdetét tükrözi); a farmakokinetikai görbe alatti terület (AUC - koncentráció alatti terület - a gyógyszer egyszeri beadása után a vérbe jutó anyag mennyiségét tükrözi).
Természetesen a biológiai hozzáférhetőség és bioekvivalencia meghatározására használt módszereknek pontosnak, megbízhatónak és reprodukálhatónak kell lenniük. A WHO előírásai szerint (1994, 1996) megállapították, hogy két gyógyszer akkor tekinthető bioekvivalensnek, ha hasonló farmakokinetikai paraméterekkel rendelkeznek, és a köztük lévő különbség nem haladja meg a 20%-ot.
Így a bioekvivalencia vizsgálat lehetővé teszi, hogy megalapozott következtetést lehessen levonni az összehasonlított gyógyszerek minőségéről, hatékonyságáról és biztonságosságáról, kisebb mennyiségű elsődleges információ alapján és rövidebb idő alatt, mint más típusú klinikai vizsgálatok során.
Két gyógyszer közötti ekvivalencia-vizsgálatok klinikai körülmények között történő elvégzésekor vannak olyan helyzetek, amikor a gyógyszer vagy metabolitja nem határozható meg mennyiségileg a vérplazmában vagy a vizeletben. Ebben az esetben tea becslések szerint farmakodinámiás ekvivalencia. Ugyanakkor azoknak a feltételeknek, amelyek között ezeket a vizsgálatokat elvégzik, szigorúan meg kell felelniük a GCP-követelményeknek. Ez viszont azt jelenti, hogy az eredmények tervezése, lebonyolítása és értékelése során a következő követelményeknek kell megfelelni: 1) a mért válasznak olyan farmakológiai vagy terápiás hatást kell képviselnie, amely megerősíti a gyógyszer hatékonyságát vagy biztonságosságát; 2) a technikát hitelesíteni kell a pontosság, a reprodukálhatóság, a specifikusság és a megbízhatóság szempontjából; 3) a választ mennyiségileg kettős vakon kell mérni, és az eredményeket megfelelő, jó reprodukálhatóságú műszerrel rögzíteni (ha ilyen mérés nem lehetséges, az adatrögzítés vizuális analóg skálával, adatfeldolgozással történik speciális, nem paraméteres statisztikai elemzést igényel (például a Mann-teszt használata -Whitney, Wilcoxon stb. 4). nagy valószínűséggel placebo hatás, ajánlatos placebót bevonni a kezelési rendbe; 5) a vizsgálati terv keresztmetszeti vagy párhuzamos legyen.
A bioekvivalenciához szorosan kapcsolódnak az olyan fogalmak, mint a gyógyszerészeti és terápiás egyenértékűség.
Gyógyszerészeti egyenértékűség Olyan helyzetre utal, amikor az összehasonlított gyógyszerek azonos adagolási formában azonos mennyiségű azonos hatóanyagot tartalmaznak, ugyanazoknak az összehasonlítható szabványoknak felelnek meg, és azonos módon adják be őket. A gyógyszerészeti ekvivalencia nem feltétlenül jelenti a terápiás egyenértékűséget, mivel a segédanyagok és a gyártási eljárások különbségei a gyógyszer hatékonyságának eltéréseit eredményezhetik.
Alatt terápiás egyenértékűség megérteni egy olyan helyzetet, amikor a gyógyszerek gyógyszerészetileg egyenértékűek, és a szervezetre gyakorolt hatásaik (azaz farmakodinámiás, klinikai és laboratóriumi hatások) azonosak.
Irodalom
1. Belykh L.N. Matematikai módszerek az orvostudományban. - M.: Mir, 1987.
2. Valdman A.V.. Kísérleti és klinikai farmakokinetikája: Szo. tr. A Szovjetunió Orvostudományi Akadémia Farmakológiai Kutatóintézete. - M.: Orvostudomány, 1988.
3.Lloyd E. Alkalmazott statisztika kézikönyve. - M., 1989.
4. Maltsev V.I.. Klinikai gyógyszerkísérletek – 2. kiadás. - Kijev: Morion, 2006.
5. Rudakov A.G.. Klinikai vizsgálatok kézikönyve / ford. angolról - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.
6. Szolovjov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (útmutató). - M.: Orvostudomány, 1980.
7. Stefanov O.V. Gyógyszerek preklinikai vizsgálatai (módszertani ajánlások). - Kijev, 2001.
8. Stuper E. Gépi kommunikáció elemzés kémiai szerkezeteés biológiai aktivitás. - M.: Mir, 1987.
9. Darvas F., Darvas L. // Kvantitatív szerkezet-aktivitás elemzés / szerk. R. Franke et al. - 1998. - R. 337-342.
10.Dean P.M.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - 20. évf. 3. - P. 122-125.
11. Útmutató a jó klinikai vizsgálatokhoz. - Az ICN Harmonizált Háromoldalú Iránymutatása, 1998.
Orvosi hírek. - 2009. - 2. sz. - 23-28.o.
Figyelem! A cikk szakorvosoknak szól. A cikk vagy töredékeinek újranyomtatása az interneten a forrásra mutató hivatkozás nélkül a szerzői jogok megsértésének minősül.
Az új gyógyszerek fejlesztése számos egymást követő gyógyszert tartalmaz szakasz.
Első fázis amelynek célja a ígéretes vegyületek keresése, esetleg gyógyhatású. A főbb útvonalakat fentebb vázoltuk.
Második fázis- Ezt a biológiai aktivitás preklinikai vizsgálata további tanulmányozásra kijelölt anyagok. Az anyag preklinikai vizsgálata a következőkre oszlik: farmakológiai és toxikológiai.
Cél farmakológiai kutatás- nemcsak a gyógyszer terápiás hatékonyságának és a szervezet rendszereire gyakorolt hatásának meghatározása, hanem a farmakológiai aktivitáshoz kapcsolódó lehetséges mellékhatások is.
Nál nél toxikológiai vizsgálatok megállapítani a kísérleti állatok természetét és lehetséges károsító hatásait. Kiemel három szakaszban toxikológiai vizsgálatok: 1) a gyógyszer toxicitásának vizsgálata egyszeri beadás után; 2) egy anyag krónikus toxicitásának meghatározása 1 éves vagy hosszabb ideig tartó ismételt alkalmazás esetén; 3) a vegyület specifikus hatásának megállapítása (onkogenitás, mutagenitás, magzatra gyakorolt hatás stb.).
Harmadik szakasz - klinikai vizsgálatokúj gyógyászati anyag. Megtartott terápiás vagy profilaktikus hatásosság, tolerálhatóság értékelése, meghatározza a gyógyszer adagját és használati rendjét, valamint összehasonlító jellemzőket más gyógyszerekkel. A klinikai vizsgálatok során izolálják négy fázis.
BAN BEN fázis I toleranciát alakítani és terápiás hatás tanulmányi gyógyszer számára korlátozott számú beteg (5-10 fő), valamint egészséges önkénteseken.
BAN BEN fázis II klinikai vizsgálatokat úgy végzik betegcsoporton (100-200 fő), valamint a kontrollcsoportban. A megbízható adatok megszerzéséhez használja "kettős vak" módszer, amikor sem a beteg, sem az orvos, hanem csak a vizsgálat vezetője tudja, melyik gyógyszert használják. Egy új farmakológiai gyógyszer hatékonysága és tolerálhatósága placebóhoz vagy hasonló hatású gyógyszerhez képest.
Célja fázis III vizsgálatok célja, hogy további információkat szerezzenek a vizsgált farmakológiai hatóanyagról. Ezzel párhuzamosan kutatások is zajlanak több száz vagy akár több ezer beteg fekvő- és járóbeteg-ellátásban egyaránt. Átfogó klinikai vizsgálatok után a Farmakológiai Bizottság ajánlást ad a gyakorlati felhasználásra.
Fázis IV kutatások egy gyógyszer hatását vizsgálják a gyakorlatban különféle helyzetekben, míg Speciális figyelem kéri a vizsgált gyógyszerek mellékhatásaira vonatkozó adatok összegyűjtését és elemzését.
]Rizs. 3.1 Az Egyesült Államok piacára történő bevezetésre szánt gyógyszer kifejlesztésének és értékelésének folyamata.
Egy új gyógyszer létrehozása és klinikai hatékonyságának és megfelelő biztonságosságának bizonyítása között több szakasz különböztethető meg (3.1. ábra). Kezdeti fejlesztési szakaszáltalában egy terápiás célpont (betegség vagy állapot) vagy célmolekula, például receptor, enzim stb. azonosításából, majd a mögöttes kémiai vegyület felfedezéséből áll, pl. új gyógyszerhez szükséges jellegzetes hatású anyagok. A modern gyógyszerfejlesztési programokban elterjedtebb a kóros folyamat kulcsfontosságú láncszemének számító célmolekula azonosítása, és az erre a molekulára ható szintetikus és természetes vegyületek felkutatása. A jövőben erőfeszítéseket tesznek alkalmasabb vegyületek kifejlesztésére. Az ilyen vegyületek előállítása több eljárás, amely magában foglalja a fő vegyület hasonló kémiai származékainak szintézisét. Új analógok kifejlesztésekor szerkezet-aktivitás kapcsolatelemzést (SAR vagy QSAR, ha kvantitatív) alkalmaznak a kívánt hatás eléréséhez.
ábra leírása. 3.1 Az Egyesült Államok piacára történő bevezetéshez szükséges gyógyszer kifejlesztésének és értékelésének folyamata. Az életveszélyes betegségek kezelésére használt gyógyszerekre vonatkozó bizonyos követelmények eltérőek lehetnek
Egyes gyógyszeranalógok nagyszabású farmakológiai és toxikológiai vizsgálatok tárgyát képezik a betegeken végzett klinikai vizsgálatokra jóváhagyható gyógyszerek jellemzésére. Egy sor klinikai megfigyelés után a kapott adatokat benyújtják a szabályozó hatósághoz, hogy engedélyt kapjanak az új gyógyszer forgalomba hozatalára. Az eredményeket ezután különféle módszerekkel gyűjtik össze. klinikai alkalmazása drog. Ezt a folyamatot a forgalomba hozatalt követő felügyeletnek nevezik (lásd: Farmakoterápiás döntéshozatal), amely kevésbé szigorúan szabályozott, mint a jóváhagyást megelőző eljárások.
Az állatkísérletek adják a klinikai megfigyelések alapját
Információ valamiről farmakológiai hatások in vitro és in vivo gyógyszereket használnak arra, hogy előzetes következtetést vonjanak le terápiás értékéről. Ezekre az adatokra szükség van az embereken végzett vizsgálatok igazolásához, mivel nélkülük nincs alapja a várható előnyök és az elfogadható kockázatok értékelésének. nem kívánt hatások. A preklinikai kutatás olyan in vitro és állatkísérleteket jelent, amelyeket egy gyógyszer hatásának molekula, sejt, specifikus szövet vagy szerv szintjén történő meghatározására, a farmakológiai tulajdonságok és a vizsgálati potenciál értékelésére használnak. terápiás hatások emberi betegségek állatmodelljeiben. Az állatkísérletek segítenek tanulmányozni a gyógyszer anyagcseréjét és eloszlását a szervezetben, és kidolgozzák a kulcsfontosságú indikációkat. A klinikai vizsgálatok csak akkor folytatódhatnak, ha a gyógyszer biztonságos. Egy új gyógyszer lehetséges toxicitásának felméréséhez szükséges következő kutatásállatokon:
- in vitro toxikológiai vizsgálatok a genetikai és biokémiai toxicitás értékelésére;
- az akut toxicitás értékelése fiziológiai rendszerek (szív- és érrendszeri, központi idegrendszeri, gyomor-bél traktus), bőr és nyálkahártyák (akut irritáció és izgalom);
- a szubakut és krónikus toxicitás értékelése;
- rákkeltő hatás értékelése;
- reprodukciós toxicitás értékelése;
- genetikai toxicitás értékelése.
Az akut toxicitási vizsgálatok az egyszeri adag beadása után több órával vagy nappal jelentkező hatásokat értékelik. A krónikus toxicitási vizsgálatok több héten vagy hónapon keresztül ismételt dózisok utáni hatásokat vizsgálják.
Az állatokkal kapcsolatos adatok megbízhatósága azonban a klinikai eredmények előrejelzéséhez a modell klinikai relevanciájának szintjétől függ. Például a Staphylococcus aureus által okozott tüdőgyulladás modellje erősen prediktív. A szervezet fertőzése embereknél és állatoknál is azonos. Immunológiai válasz a baktériumok és tüdő patológia az állatok és az emberek nagyon hasonlóak. Ezzel szemben az egyéb betegségek állatmodellei csak közvetve utánozzák az emberi betegségeket, és kevésbé kiszámíthatók. Az állatmodell kidolgozásának képessége jellemzően egy adott betegség patofiziológiájának megértéséhez kapcsolódik. Ebben a példában a tüdőgyulladás közvetlen oka jól ismert, míg sok betegség pontos etiológiája bizonytalan.
A klinikán végzett gyógyszertanulás több szakaszból áll
A klinikai vizsgálatok azután kezdődnek, hogy elegendő adatot gyűjtöttek össze állatkísérletekből, amelyek alátámasztják egy új gyógyszer klinikán történő értékelését és megkapják a szükséges hatósági engedélyt. A gyógyszerfejlesztés szakaszait I., II. és III. fázisnak nevezzük. A IV. fázis a forgalomba hozatalt követő felügyelet és más, forgalomba hozatalt követő klinikai vizsgálatok szakasza (lásd 3.1. ábra).
Az I. fázis magában foglalja az első embereken végzett klinikai vizsgálatokat. Ezeket a vizsgálatokat nagyon szigorú felügyelet mellett végzik, általában nyílt vagy egyszeri vak vizsgálatokat végeznek (3.2. táblázat), és meghatározzák a toxicitás szempontjából elfogadható legalacsonyabb dózist. További vizsgálatokat végeznek alacsonyabb dózisokkal. Ezek a vizsgálatok jellemzően fiatal, egészséges férfiakat érintenek. A jövőben egy betegcsoport helyettesíti őket. Ugyancsak ebben a fázisban nyerik az elsődleges farmakokinetikai adatokat.
A II. fázis akkor kezdődik, amikor a tolerálható dózistartományt meghatározták, és a koncepció bizonyítékának tekintik. Ez a szakasz olyan betegek részvételével zajlik, akiknél az új gyógyszernek ki kell mutatnia potenciális hatását. A fő cél az, hogy bizonyítékot szerezzünk egy új gyógyszer hatásosságára, i.e. preklinikai vizsgálatokban elért hatásai vannak. A II. fázisú klinikai vizsgálatok végpontja néha maga a terápia, más esetekben helyettesítő vizsgálati végpontokat alkalmaznak. A helyettesítő végpont előrejelzi vagy feltételezhetően megjósolja a valódi végpontot. Például egy szívelégtelenségben szenvedő gyógyszerrel végzett vizsgálat valódi végpontja lehet a megnövekedett terhelési kapacitás vagy túlélés. Ugyanazon gyógyszer helyettesítő végpontja lehet a perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenése és javulása szív leállás. Egy olyan gyógyszer esetében, amely képes megakadályozni a trombusképződést az angioplasztika során, a helyettesítő végpont a vérlemezke-aggregáció gátlása, a valódi végpont pedig a resztenózis csökkenése lehet.
A helyettesítő végpont akkor a leghasznosabb, ha szorosan kapcsolódik a valódi végponthoz. Például a helyettesítő végpont a vérnyomás csökkenése. A magas vérnyomás kezelésének célja a szervezetben fellépő káros kardiovaszkuláris reakciók csökkentése és veseelégtelenség hipertónia következményeként. Így a vérnyomáscsökkentés helyettesítő végpont a magas vérnyomás hatásainak csökkentésében.
A II. fázis további célja a gyógyszer farmakokinetikájának, valamint a hatás és a gyógyszer plazmakoncentrációja közötti kapcsolat meghatározása, ha lehetséges. Vizsgálják a máj- és vesebetegségek hatását a gyógyszerek szervezetből történő kiürülésére, az új gyógyszer farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatásait más gyógyszerekkel, amelyekkel együtt felírhatók.
A II. fázisú vizsgálatok lehetnek egyszeres vagy kettős vakok, párhuzamosak vagy keresztezettek, a betegek véletlenszerű mintáinak felhasználásával. Etnikailag sokszínű populációkban, például az Egyesült Államokban, a farmakokinetikai vizsgálatok néha különböző etnikai csoportokban vizsgálják a gyógyszer-anyagcsere-mintázatokat. Az etnikai homogenitás a genetikai osztályozás durva átlagolása. Talán a jövőben a metabolikus utak és a klinikai eredmények értékelésének pontosabb megközelítése az lesz, ha a betegeket a gyógyszerek metabolizálására való genetikai hajlamuk szerint osztályozzák. Ekkor lehet majd megjósolni, hogy melyik genotípusra lesz előnyösebb a gyógyszer és melyikre mérgező. A farmakológiának ezt az ágát farmakogenetikának nevezik.
A III. fázis megállapítja az új gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát. Lehetőség szerint kontrollált, randomizált, kettős vak vizsgálatokat végeznek, amelyek mindig párhuzamosak. Az összes klinikai megfigyelés, különösen a III. fázis tervezése és mérete statisztikai lépéseken, például az eljárások randomizálásán alapul, hogy a vizsgálat végén határozott következtetést lehessen levonni. Ezen túlmenően a populációalapú III. fázisú vizsgálatoknak átlagolniuk kell a célpopulációt ennek a gyógyszernek. A vizsgálatba olyan betegeket kell bevonni, akiknek különféle megnyilvánulások a vizsgált betegség. Az etnikai csoportok és nemek szerinti megoszlásnak tükröznie kell a lakosságét. A legnagyobb hangsúlyt a gyermekek tanulmányozására helyezik, kivéve, ha ez nem praktikus, például amikor az idősek betegségeinek, például az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló gyógyszereket tanulmányozzák.
A gyógyszerfejlesztés hosszú folyamat
- A regisztrációs kérelem benyújtásától annak kézhezvételéig eltelt idő 6 hónaptól több évig, gyakrabban 1-2 évig tart.
- A regisztráció előtti gyógyszerfejlesztési folyamat általában 6-10 évig tart
3.2. táblázat Klinikai vizsgálatok, terminológia
|
Term |
Meghatározás |
|
Ellenőrző csoport |
Standard terápia (vagy standardok hiányában placebo), amellyel egy új gyógyszer hatékonyságát hasonlítják össze |
|
Randomizált tárgyalás |
A vizsgálatban részt vevő betegeknek azonos lehetőségük van a kísérleti vagy kontrollcsoportba kerülni, és az eredményeket befolyásoló tényezők egyenlően oszlanak meg a két csoport között |
|
Kettős vak tanulmány |
Sem az orvos, sem a páciens nem tudja, hogy a páciens kísérleti vagy kontroll gyógyszert kap-e, ami segít elkerülni a szubjektivitást |
|
Egyetlen vak tanulmány |
Az orvos tudja, milyen gyógyszert írnak fel ennek a betegnek, de a beteg nem tudja |
|
Nyitott tanulmány |
A kettős vak ellentéte: az orvos és a beteg is tudja, hogy melyik gyógyszert (kísérleti vagy kontroll) írják fel és milyen adagban |
|
Párhuzamos tanulmányok |
Egyidejűleg legalább két sémát értékelnek, de a beteg csak egy típusú terápiát kap. |
|
Keresztmetszeti vizsgálatok |
A betegek minden kezelést egymás után kapnak, így saját kontrollcsoportjukként működnek. Például, ha az A kezelést a B kezeléshez viszonyítva értékelik, akkor egyes betegek először A-t, majd B-t kapnak, míg mások éppen ellenkezőleg, először B-t, majd A-t. Így értékelik a hatásokat. drog terápia, nem a találkozók sorrendje |
|
Végpont |
A gyógyszer hatásának értékelésére mérve (pl. a vérnyomás normalizálása a vérnyomáscsökkentő szerek értékelésének végpontja, a fájdalomcsillapítás a fájdalomcsillapítók értékelésének végpontja) |
|
Helyettesítő végpont |
Olyan kezelési eredmény, amely megjósolja a terápia valódi célját, anélkül, hogy az lenne a cél (pl. a tumor méretének csökkentése, mint a túlélés helyettesítője) |
Átlagosan több mint 12 évet és több mint 1 milliárd eurót vesz igénybe minden olyan kutatás és fejlesztés, amely ahhoz szükséges, hogy egy új gyógyszert a betegek számára elérhetővé tegyenek.
kockázatos üzlet. A kifejlesztett vegyületek többsége (kb. 98%) soha nem kerül piacra. Ennek az az oka, hogy az új gyógyszerek fejlesztése során feltárt előnyök és kockázatok (negatív mellékhatások) összehasonlításakor nehéz fölényt találni a már forgalomban lévő gyógyszerekhez képest.
Egy új gyógyszer kifejlesztésének folyamata 10 lépésben ábrázolható. A következő cikk az 1. lépést írja le. Előtanulmányok.
A gyógyszerfejlesztési folyamat leírása
1. lépés: Előzetes kutatás
Annak meghatározása, hogy van-e „kielégítetlen szükséglet”." Az előzetes kutatási szakaszban a kutatók a oktatási intézmények(egyetemek) és iparági szereplők (gyógyszeripari cégek) dolgoznak a betegség tanulmányozásán.
Kielégítetlen szükséglet akkor áll fenn, ha egy adott betegség kezelésére ill
- nem áll rendelkezésre megfelelő gyógyszer vagy
- A gyógyszer rendelkezésre áll, de egyes betegeknél intoleranciát okoz, ami lehetetlenné teszi a gyógyszer szedését.
A kutatás-fejlesztési folyamat nagy mennyiségű erőforrást és pénzt igényel. Előfordul, hogy a vállalatok csak akkor kezdenek el dolgozni egy szükséglet kielégítésén, amikor erre lehetőség nyílik. üzleti ügy. A tény az, hogy a vállalatoknak új gyógyszerekből származó nyereségre van szükségük, hogy fedezzék fejlesztésük költségeit, és új gyógyszerekkel kapcsolatos projektekbe fektessenek be. Számos kielégítetlen igény van új gyógyszerek iránt, amelyek fejlesztése jelenleg nem folyik. Az európai jogszabályok tisztában vannak ezzel, és kedvezményekkel és ösztönzőkkel próbálják ösztönözni az összetettebb betegségek, például a ritka és gyermekkori betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztését.
A gyógyszerfejlesztés főbb szakaszait az ábra mutatja. Fontos lépés a gyógyszer szabályozó hatóságok általi jóváhagyására irányuló kérelem benyújtása és az engedély megszerzése. A gyógyszer forgalomba hozatala (eladása) előtt ki kell tölteni. A sikeres koordináció azonban nem a gyártó cégen múlik.
A gyógyszerfejlesztés minden szakaszában szükség van valamilyen megállapodásra a pénzügyi erőforrások (befektetések) és az emberi erőforrások tekintetében – ezt nevezik „befektetési döntésnek”. A jövőben tanulmányoznia kell az egyes lépések eredményeit, mielőtt a következőre lépne. A minta az egész fejlesztési folyamat során ismétlődik „befektetési döntés – munka – eredmény – befektetési döntés”. Ha valamelyik fejlesztési lépés eredménye nem kielégítő, a projektet lezárják. Ilyen esetekben a pénzügyi és humán erőforrásokat más projektekben használják fel.
Hivatkozások
- Edwards, L., Fox, A. és Stonier, P. (szerk.). (2010). A gyógyszerészeti gyógyászat alapelvei és gyakorlata(3. kiadás). Oxford: Wiley-Blackwell.
Alkalmazások
-
Hírlevél Új gyógyszerek keresése
Méret: 1 247 915 bájt, Formátum: .docx
Keressen új gyógyszereket. Ez az adatlap leírja azt a gyógyszerfelfedezési és -fejlesztési folyamatot, amely azelőtt lezajlik, hogy egy anyagot emberen tesztelnének – től kezdve előzetes szakasz(információ gyűjtése a betegségről) állatokon végzett preklinikai biztonságossági vizsgálatok előtt.
3. AZ ÚJ GYÓGYSZEREK ALKALMAZÁSÁRÓL
3. AZ ÚJ GYÓGYSZEREK ALKALMAZÁSÁRÓL
A farmakológia fejlődését az új, aktívabb és biztonságosabb gyógyszerek folyamatos keresése és létrehozása jellemzi. A kémiai vegyülettől a gyógyszerig vezető útjukat az 1.1. ábra mutatja be.
Az utóbbi időben az alapkutatások egyre fontosabbá váltak az új gyógyszerek beszerzésében. Nem csak a kémiai (elméleti kémia, fizikai kémia stb.), hanem tisztán biológiai problémák is. A molekuláris biológia, a molekuláris genetika és a molekuláris farmakológia sikerei jelentősen befolyásolták a farmakológia olyan alkalmazott aspektusait, mint az új gyógyszerek létrehozása. Valójában számos endogén ligandum, másodlagos transzmitter, preszinaptikus receptor, neuromodulátor felfedezése, az egyes receptorok izolálása, az ioncsatornák működésének és az anyagok receptorokhoz való kötődésének tanulmányozására szolgáló módszerek kidolgozása, a géntechnológia fejlődése stb. - mindez a leginkább meghatározó szerepet játszott ígéretes irányokúj gyógyszerek tervezése.
Nyilvánvaló a farmakodinamikai kutatások nagy jelentősége a modern farmakológia alkalmazott problémáinak megoldásában. Így a nem szteroid gyulladáscsökkentők hatásmechanizmusának felfedezése alapjaiban változtatta meg az ilyen gyógyszerek felkutatásának és értékelésének módját. A farmakológia új irányvonala a gyógyszer izolálása, kiterjedt kutatása és megvalósítása orvosi gyakorlat prosztaglandinok. A prosztaciklin-tromboxán rendszer felfedezése komoly tudományos alapot jelentett a célzott kereséshez és praktikus alkalmazás vérlemezke ellenes szerek. Az enkefalinok és endorfinok felszabadulása ösztönözte a különböző receptorhatásspektrumú opioid peptidek szintézisével és tanulmányozásával kapcsolatos kutatásokat. A protonpumpa szerepének megállapítása a sósav gyomorból történő kiválasztásában korábban ismeretlen gyógyszerek - protonpumpa-gátlók - létrehozásához vezetett. Az endoteliális relaxációs faktor (NO) felfedezése lehetővé tette
1.1.A gyógyszerek létrehozásának és bevezetésének sorrendje.
Jegyzet. Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma - Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma.
magyarázza el az m-kolinomimetikumok értágító hatásának mechanizmusát. Ezek a munkák hozzájárultak a nitroglicerin és a nátrium-nitroprusszid értágító hatásának mechanizmusának tisztázásához is, ami fontos az új fiziológiailag aktív vegyületek további kutatása szempontjából. A fibrinolízis mechanizmusainak tanulmányozása lehetővé tette egy értékes, szelektíven ható fibrinolitikus - a profibrinolizin szöveti aktivátorának - létrehozását. Sok ilyen példát lehet hozni.
A gyógyszerek megalkotása általában kémikusok és gyógyszerészek kutatásával kezdődik, akik kreatív együttműködése az új gyógyszerek „tervezésének” alapja.
Az új gyógyszerek keresése a következő irányban fejlődik.
ÉN. Gyógyszerek kémiai szintézise A. Irányított szintézis:
1) a tápanyagok szaporodása;
2) antimetabolitok létrehozása;
3) ismert biológiai aktivitású vegyületek molekuláinak módosítása;
4) annak a szubsztrátnak a szerkezetének tanulmányozása, amellyel a gyógyszer kölcsönhatásba lép;
5) két, a szükséges tulajdonságokkal rendelkező vegyület szerkezeti fragmenseinek kombinációja;
6) a szervezetben lévő anyagok kémiai átalakulásának vizsgálatán alapuló szintézis (prodrugok; az anyagok biotranszformációs mechanizmusait befolyásoló szerek).
B. Empirikus módszer:
1) véletlenszerű leletek;
2) szűrés.
II. Gyógyszerek beszerzése gyógyászati alapanyagokból és egyedi anyagok izolálása:
1) állati eredetű;
2) növényi eredetű;
3) ásványokból.
III.Olyan gyógyászati anyagok izolálása, amelyek a gombák és mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységének termékei; biotechnológia (sejt- és géntechnológia)
Mint már említettük, a gyógyszereket jelenleg főként kémiai szintézissel állítják elő. Az egyik fontos utakat irányított szintézis az a tápanyagok szaporodása,élő szervezetekben képződik. Például adrenalin, noradrenalin, γ -aminovajsav, prosztaglandinok, számos hormon és más fiziológiailag aktív vegyület.
Keressen antimetabolitokat (természetes metabolitok antagonistái) új gyógyszerek kifejlesztéséhez is vezettek. Az antimetabolitok létrehozásának elve a természetes metabolitok szerkezeti analógjainak szintézise, amelyek a metabolitokkal ellentétes hatást fejtenek ki. Például a szulfonamidok antibakteriális szerek szerkezetükben hasonlóak a para-amino-benzoesavhoz (lásd alább), amely a mikroorganizmusok életéhez szükséges, és antimetabolitjai. Az acetilkolin molekula fragmentumainak szerkezetének megváltoztatásával antagonistáit is elő lehet állítani. Lent
Az acetilkolin és antagonistája, a ganglioblokkoló hygronium szerkezetét megadjuk. Mindkét esetben egyértelmű szerkezeti analógia van mindegyik vegyületpárban.
Az új gyógyszerek megtalálásának egyik leggyakoribb módja az ismert biológiai aktivitású vegyületek kémiai módosítása. Az ilyen kutatások fő feladata új (aktívabb, kevésbé mérgező) gyógyszerek létrehozása, amelyek kedvezően viszonyulnak a már ismertekhez. A kiindulási vegyületek lehetnek természetes növényi (I.8. ábra) és állati eredetű anyagok, valamint szintetikus anyagok. Így a mellékvesekéreg által termelt hidrokortizon alapján sok lényegesen aktívabb glükokortikoidot szintetizáltak, amelyek kevésbé hatnak a víz-só anyagcsere mint a prototípusuk. Több száz szintetizált szulfonamid, barbiturát és egyéb vegyület ismeretes, amelyek közül csak egyedi anyagok kerültek be az orvosi gyakorlatba, amelyek szerkezete biztosítja a szükséges farmakoterápiás tulajdonságokat. A vegyületsorozatok ilyen jellegű vizsgálatai a farmakológia egyik fő problémájának megoldására is irányulnak - az anyagok kémiai szerkezete, azok kémiai szerkezete közötti összefüggések tisztázása. fizikai és kémiai tulajdonságokés biológiai aktivitás. Az ilyen minták kialakítása lehetővé teszi a kábítószerek célzottabb szintézisét. Ebben az esetben fontos kideríteni, hogy mely kémiai csoportok és szerkezeti jellemzők határozzák meg a vizsgált anyagok főbb hatásait.
Az elmúlt években új megközelítések jelentek meg a kábítószerek előállításában. Az alap nem a biológiailag aktív anyag, mint korábban, hanem az a szubsztrát, amellyel kölcsönhatásba lép (receptor, enzim stb.). Az ilyen vizsgálatokhoz a legrészletesebb adatokra van szükség azon makromolekulák háromdimenziós szerkezetére vonatkozóan, amelyek a gyógyszer fő „célpontja”. Jelenleg egy ilyen adatbank áll rendelkezésre, amelyek jelentős számú enzimet és nukleinsavat tartalmaznak. Számos tényező járult hozzá az ebbe az irányba történő előrelépéshez. Mindenekelőtt a röntgendiffrakciós analízist fejlesztették ki, és a mágneses magrezonancián alapuló spektroszkópiát fejlesztették ki. Ez utóbbi módszer alapvetően új lehetőségeket nyitott meg, hiszen lehetővé tette az oldatban lévő anyagok háromdimenziós szerkezetének megállapítását, pl. nem kristályos állapotban. Szintén lényeges szempont volt, hogy a génsebészet segítségével sikerült megfelelő mennyiségű szubsztrátot nyerni a részletes kémiai és fizikai-kémiai vizsgálatokhoz.
Számos makromolekula tulajdonságaira vonatkozó rendelkezésre álló adatok felhasználásával lehetőség nyílik a szerkezetük számítógépes szimulálására. Ez világos képet ad nemcsak a teljes molekula geometriájáról, hanem a ligandumokkal kölcsönhatásba lépő aktív központjairól is. Tanulmányozzuk a felszíni topográfia jellemzőit
Rizs. I.8.(I-IV) Gyógyszerek kinyerése növényi anyagokból és szintetikus helyettesítőik létrehozása (curare-szerű drogok példáján).
ÉN.Eredetileg számos növényből Dél Amerika Az indiánok egy nyílmérget - curare - izoláltak, amely a vázizmok bénulását okozza.
a, b - növények, amelyekből curarát nyernek;V - szárított sütőtök edények curárával és indián vadászeszközökkel;G - vadászat curarával. Az indiánok kis könnyű nyílvesszőket helyeztek el, amelyeknek hegye curare volt, hosszú csövekben (fúvópisztolyok); energikus kilégzéssel a vadász nyilat küldött a célpontra; Curare a nyíl ütésének helyétől szívódott fel, izombénulás következett be, és az állat a vadászok prédájává vált.
II.1935-ben megállapították a curare egyik fő alkaloidának, a tubocurarinnak a kémiai szerkezetét.
III.A gyógyászatban 1942-ben kezdték el alkalmazni az alkaloidok keverékét (gyógyszerek curarin, intocostrin) tartalmazó tisztított curare-t. Ezután kezdték el használni a tubocurarin-klorid alkaloid oldatát (a gyógyszert „tubarinként is ismerik”). A tubokurarin-kloridot a vázizmok ellazítására használják sebészeti beavatkozások során.
IV.Ezt követően sok szintetikus curare-szerű drogot szereztek. Létrehozásuk során a tubocurarin-klorid szerkezetéből indultunk ki, amelynek 2 kationos centruma (N+ - N+) van egymástól bizonyos távolságra.
szubsztrát, szerkezeti elemeinek természete és az endogén anyagokkal vagy xenobiotikumokkal való interatomi kölcsönhatások lehetséges típusai. A másik oldalon, számítógépes modellezés molekulák, grafikus rendszerek használata és kapcsolódó statisztikai módszerek lehetővé teszik, hogy meglehetősen teljes képet kapjunk a farmakológiai anyagok háromdimenziós szerkezetéről és elektronikus mezőik eloszlásáról. A fiziológiailag aktív anyagokról és szubsztrátumokról szóló ilyen összefoglaló információknak elő kell segíteniük a nagy komplementaritású és affinitással rendelkező potenciális ligandumok hatékony tervezését. Eddig csak álmodni lehetett ilyen lehetőségekről, most azonban ez valósággá válik.
A géntechnológia további lehetőségeket nyit meg az egyes receptorkomponensek jelentőségének tanulmányozására az agonistákhoz vagy antagonistákhoz való specifikus kötődésük szempontjából. Ezek a módszerek lehetővé teszik komplexek létrehozását egyedi receptor-alegységekkel, feltételezett ligandumkötő helyek nélküli szubsztrátokkal, zavart összetételű vagy aminosavszekvenciájú fehérjeszerkezetekkel stb.
Kétségtelen, hogy alapvető változások küszöbén állunk az új gyógyszerek létrehozásának taktikájában.
Az új gyógyszerek létrehozásának lehetősége felkelti a figyelmet szervezetben végbemenő kémiai átalakulásaik tanulmányozása alapján. Ezek a tanulmányok két irányban fejlődnek. Az első irány az úgynevezett prodrugok létrehozásához kapcsolódik. Ezek vagy „hordozóanyag-hatóanyag” komplexek, vagy bioprekurzorok.
Az „anyag-hordozó-hatóanyag” komplexek létrehozásakor leggyakrabban az irányított transzportot kell érteni. A "hordozóanyag" általában kovalens kötéseken keresztül kapcsolódik a hatóanyaghoz. A hatóanyag megfelelő enzimek hatására szabadul fel az anyag hatásának helyén. Kívánatos, hogy a hordozót a célsejt felismerje. Ebben az esetben a cselekvés jelentős szelektivitása érhető el.
A hordozók funkcióját fehérjék, peptidek és más vegyületek is elláthatják. Például lehetséges monoklonális antitestek előállítása az emlőmirigy epitéliumának specifikus antigénjei ellen. Az ilyen hordozó antitestek blastoma elleni gyógyszerekkel kombinálva nyilvánvalóan tesztelhetők a disszeminált emlőrák kezelésében. Tól től peptid hormonok A rosszindulatú melanomasejtek által felismert β-melanotropin hordozóként érdekes. A glikoproteinek meglehetősen szelektív kölcsönhatásba léphetnek a hepatocitákkal és néhány hepatoma sejttel.
Szelektív bővítés vese erekγ-glutamil-DOPA alkalmazásakor figyelhető meg, amely metabolikus átalakuláson megy keresztül a vesében, ami dopamin felszabadulásához vezet.
Néha „hordozóanyagokat” használnak a gyógyszerek biológiai membránokon való átjuttatására. Így ismert, hogy az ampicillin rosszul szívódik fel a bélből (körülbelül 40%). Az észterezett lipofil prodrugja, a bacampicillin felszívódik belőle emésztőrendszer 98-99%-kal. Maga a Bacampicillin inaktív; az antimikrobiális hatás csak akkor nyilvánul meg, ha az ampicillint a vérszérumban lévő észterázok hasítják.
A biológiai gátakon való áthaladás megkönnyítésére általában lipofil vegyületeket használnak. A már említett példa mellett megemlíthetjük a γ-aminovajsav cetil-észtert (GABA), amely a GABA-val ellentétben könnyen behatol az agyszövetbe. Az adrenalin farmakológiailag inert dipivalin-észtere jól átjut a szem szaruhártyáján. A szem szöveteiben enzimatikus hidrolízisen megy keresztül, ami helyi adrenalin képződéshez vezet. Ebben a tekintetben az epinefrin dipivalin-észtere, az úgynevezett dipivefrin hatékonynak bizonyult a glaukóma kezelésében.
A prodrug egy másik típusát bioprekurzoroknak (vagy metabolikus prekurzoroknak) nevezik. A „hordozóanyag-aktív anyag” komplextől eltérően, amely a két komponens közötti átmeneti kapcsolaton alapul, a bioprekurzor egy új kémiai anyag. A szervezetben egy másik vegyület képződik belőle - egy metabolit, amely a hatóanyag. Jól ismertek példák a szervezetben aktív metabolitok képződésére (prontozil-szulfanilamid, imipramin-dezmetilimipramin, L-DOPA-dopamin stb.). Ugyanezen elv alapján szintetizálták pro-2-RAM, amely ellentétben 2-RAM jól behatol a központi idegrendszerbe, ahol felszabadul az acetilkolinészteráz 2-RAM aktív reaktivátora.
A hatás szelektivitásának növelése, a lipofilitás és ennek megfelelően a biohasznosulás növelése mellett prodrugok is alkalmazhatók.
vízben oldódó gyógyszerek előállítására (parenterális adagolásra), valamint a nemkívánatos érzékszervi és fizikai-kémiai tulajdonságok kiküszöbölésére.
A második irány, amely az anyagok biotranszformációjának vizsgálatán alapul, a kémiai átalakulásuk mechanizmusainak tanulmányozását foglalja magában. Az anyagok metabolizmusát biztosító enzimatikus folyamatok ismerete lehetővé teszi az enzimek aktivitását megváltoztató gyógyszerek létrehozását. Például acetilkolin-észteráz inhibitorokat szintetizáltak (prozerin és mások antikolinészteráz gyógyszerek), amelyek fokozzák és meghosszabbítják a természetes mediátor acetilkolin hatását. A noradrenalin, a dopamin és a szerotonin inaktiválásában részt vevő MAO enzim gátlóit is előállították (ezek közé tartozik az antidepresszáns nialamid stb.). Ismertek olyan anyagok, amelyek a kémiai vegyületek méregtelenítési folyamataiban részt vevő enzimek szintézisét indukálják (erősítik) (például fenobarbitál).
Az irányított szintézis mellett a kábítószerek empirikus megszerzésének módja továbbra is megőriz bizonyos jelentőséget. A véletlen felfedezések eredményeként számos gyógyszer került be az orvosi gyakorlatba. Így a szulfonamidok alkalmazásakor észlelt vércukorszint-csökkenés ezek kifejezett hipoglikémiás tulajdonságokkal rendelkező származékainak szintéziséhez vezetett. Manapság széles körben használják a kezelésben diabetes mellitus(butamid és hasonló gyógyszerek). Az alkoholizmus kezelésében használt teturam (antabuse) hatását szintén véletlenül fedezték fel a gumigyártásban való ipari felhasználása kapcsán.
Az empirikus keresés egyik típusa az vetítés 1. Ebben az esetben minden olyan kémiai vegyületet, amelyet nem gyógyászati célokra is szánnak, különféle technikákkal tesztelik biológiai aktivitásra. A szűrés nagyon munkaigényes és nem hatékony módja a gyógyászati anyagok empirikus kutatásának. Néha azonban elkerülhetetlen, különösen, ha a kémiai vegyületek egy új osztályát vizsgálják, amelyek tulajdonságait szerkezetük alapján nehéz megjósolni.
A gyógyszerek arzenáljában a szintetikus drogok mellett jelentős helyet foglalnak el a gyógyászati alapanyagokból készült készítmények és egyedi anyagok(növényi, állati és ásványi eredetű; I.2. táblázat). Ily módon számos széles körben használt gyógyszert nem csak többé-kevésbé tisztított készítmények (galenikus, novogalén, organomedicinák), hanem egyedi kémiai vegyületek (alkaloidok 2, glikozidok 3) formájában is előállítottak. Így ópiumból a morfin, kodein, papaverin alkaloidokat, a Rauwolfia szerpentinből a rezerpint, a digitalisból pedig a digitoxin, a digoxin szívglikozidokat izolálják. belső elválasztású mirigyek- hormonok.
1 Angolról képernyőre- szitál.
2 Az alkaloidok nitrogéntartalmú szerves vegyületek, amelyek főként növényekben találhatók. A szabad alkaloidok bázisok [innen ered az alkaloidok elnevezés: al-qili(arab) - lúg, eidos(görög) - nézet]. A növényekben általában sók formájában találhatók meg. Számos alkaloid magas biológiai aktivitású (morfin, atropin, pilokarpin, nikotin stb.).
3 A glikozidok olyan növényi eredetű szerves vegyületek csoportja, amelyek a cukoron vagy glikonon (a görög szóból) lévő enzimek vagy savak hatására lebomlanak. glykys- édes), és a nem cukros rész, vagy aglikon. Számos glikozidot használnak gyógyszerként (sztrofantin, digoxin stb.).
táblázat I.2.Természetes eredetű készítmények
Néhány gyógyszer az gombák és mikroorganizmusok hulladéktermékei.
Ennek az útnak a sikeres fejlődése a modern megteremtéséhez vezetett biotechnológia, a gyógyszerek új generációjának megteremtésének megalapozása. A gyógyszeripar már most komoly változásokon megy keresztül, a közeljövőben gyökeres változások várhatók. Ez a biotechnológia rohamos fejlődésének köszönhető. A biotechnológia elvileg már régóta ismert. Már a huszadik század 40-es éveiben. erjesztéssel kezdett penicillint előállítani bizonyos típusú penicillium penészgomba tenyészetéből. Ezt a technológiát más antibiotikumok bioszintézisében is alkalmazták. A 70-es évek közepén azonban volt hirtelen ugrás a biotechnológia fejlesztésében. Ez két fő felfedezésnek köszönhető: a hibridóma technológia fejlődésének ( sejtmérnökség) és a rekombináns DNS-módszer (géntechnológia), amely meghatározta a modern biotechnológia fejlődését.
A biotechnológia egy multidiszciplina, amelyben a molekuláris biológia nagy szerepet játszik, beleértve a molekuláris genetikát, az immunológiát, a kémia különböző területeit és számos műszaki tudományágat. A biotechnológia fő tartalma a biológiai rendszerek és folyamatok ipari felhasználása. Jellemzően mikroorganizmusokat, sejtkultúrákat, növényi és állati szöveteket használnak a szükséges vegyületek előállításához.
A biotechnológia alapján több tucat új gyógyszert hoztak létre. Így humán inzulint kaptunk; növekedési hormon; interferonok; interleukin-2; a vérképzést szabályozó növekedési faktorok - eritropoetin, filgrasztim, molgramosztim; véralvadásgátló lepirudin (a hirudin rekombináns változata); fibrinolitikus urokináz; a profibrinolizin altepláz szöveti aktivátora; leukémia elleni gyógyszer L-aszparagináz és még sokan mások.
Nagy érdeklődésre tartanak számot a daganatok kezelésében alkalmazható monoklonális antitestek is (például ebbe a csoportba tartozó gyógyszer, a trastuzumab hatásos az emlőrák, a rituximab pedig a limfogranulomatózis ellen). A monoklonális antitestek csoportjába tartozik az abciximab thrombocyta-aggregáció gátló szer is. Ezenkívül a monoklonális antitesteket antidotumként használják, különösen digoxin és más szívglikozidok mérgezésére. néven forgalmaznak egy ilyen ellenszert Digoxin immun fab (Digibind).
Nyilvánvaló, hogy a biotechnológia szerepe és kilátásai a gyógyszerek új generációinak létrehozásában nagyon nagyok.
A potenciális gyógyszerek farmakológiai vizsgálata során részletesen tanulmányozzák az anyagok farmakodinamikáját: specifikus aktivitásukat, hatástartamukat, hatásmechanizmusukat és lokalizációjukat. A vizsgálat fontos szempontja az anyagok farmakokinetikája: felszívódás, eloszlás és átalakulás a szervezetben, valamint az eliminációs útvonalak. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, a toxicitásra egyszeri és hosszú távú használat esetén, a teratogén hatásra, a karcinogenitásra, a mutagenitásra. Az új anyagokat össze kell hasonlítani az azonos csoportok ismert gyógyszereivel. A vegyületek farmakológiai értékelése során számos fiziológiai, biokémiai, biofizikai, morfológiai és egyéb kutatási módszert alkalmaznak.
Nagy jelentősége van az anyagok hatékonyságának vizsgálata megfelelő kóros állapotokban (kísérleti farmakoterápia). Így az antimikrobiális anyagok terápiás hatását bizonyos fertőzések kórokozóival fertőzött állatokon, blasztoma elleni szerekkel - kísérleti és spontán daganatos állatokon tesztelik. Ezenkívül kívánatos információkkal rendelkezni az anyagok hatásának sajátosságairól azon kóros állapotok hátterében, amelyekben alkalmazhatók (például érelmeszesedés, szívinfarktus, gyulladás). Ezt az irányt, mint már említettük, „kóros farmakológiának” nevezték. Sajnos a meglévő kísérleti modellek ritkán felelnek meg teljesen a klinikán megfigyelteknek. Ennek ellenére bizonyos mértékig utánozzák a gyógyszerek felírásának körülményeit, és ezáltal közelebb hozzák a kísérleti farmakológiát a gyakorlati orvostudományhoz.
A gyógyszerként ígéretes anyagok vizsgálatának eredményeit átadják az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottságának, amelyben különböző szakterületek szakértői (főleg farmakológusok és klinikusok) vesznek részt. Ha a Farmakológiai Bizottság úgy ítéli meg, hogy az elvégzett kísérleti vizsgálatok kimerítőek, a javasolt vegyületet olyan klinikákra szállítják, amelyek rendelkeznek a szükséges tapasztalattal a gyógyászati anyagok tanulmányozásában. Ez egy nagyon fontos szakasz, mivel az új gyógyszerek értékelésében a klinikusok mondják ki a végső szót. Ezekben a vizsgálatokban nagy szerepet kapnak a klinikai farmakológusok, akiknek fő feladata a gyógyászati anyagok, ezen belül az új gyógyszerek farmakokinetikájának és farmakodinamikájának klinikai vizsgálata, és ennek alapján a leghatékonyabb és legártalmatlanabb felhasználási módok kidolgozása.
Nál nél klinikai vizsgálat az új gyógyszereknek számos elven kell alapulniuk (I.3. táblázat). Először is nagyszámú betegen kell ezeket tanulmányozni. Sok országban ezt gyakran egészséges embereken (önkénteseken) végzett tesztelés előzi meg. Nagyon fontos, hogy minden új anyagot összehasonlítsanak az azonos csoportba tartozó, jól ismert gyógyszerekkel (pl.
táblázat I.3.Új gyógyszerek klinikai kutatásának alapelvei (farmakoterápiás hatékonyságuk, mellék- és toxikus hatásaik)
opioid fájdalomcsillapítók - morfinnal, szívglikozidok - strofantinnal és digitálisz glikozidokkal). Egy új gyógyszernek jobbnak kell lennie a meglévőktől.
Az anyagok klinikai vizsgálatakor objektív módszereket kell alkalmazni a megfigyelt hatások számszerűsítésére. A farmakológiai anyagok klinikai vizsgálatainak további követelménye a megfelelő technikák széles skáláját alkalmazó átfogó vizsgálat.
Azokban az esetekben, amikor a szuggesztió elem jelentős szerepet játszhat az anyagok hatékonyságában, placebót alkalmaznak. adagolási formák, amelyek megjelenésükben, illatában, ízében és egyéb tulajdonságaiban a szedett gyógyszert utánozzák, de nem tartalmaznak gyógyhatású anyagot (csak közömbös formáló anyagokból állnak). A „vakkontroll” során a gyógyszert és a placebót a páciens számára ismeretlen sorrendben váltják fel. Csak a kezelőorvos tudja, hogy a beteg mikor szed placebót. „Kettős vak kontroll” esetén erről harmadik felet (osztályvezetőt vagy más orvost) tájékoztatnak. Az anyagok tanulmányozásának ez az elve lehetővé teszi hatásuk különösen objektív értékelését, mivel számos kóros állapotban (például némi fájdalom esetén) a placebo pozitív hatás a betegek jelentős részében.
A kapott adatok megbízhatósága különböző módszerek, statisztikailag meg kell erősíteni.
Az új gyógyszerek klinikai kutatásának fontos eleme az etikai elvek betartása. Például egy új gyógyszer tanulmányozásához a betegek beleegyezése szükséges egy adott programba. A vizsgálatokat nem szabad gyermekeken, terhes nőkön, betegeken elvégezni mentális betegség. A placebo alkalmazása kizárt, ha a betegség életveszélyes. Ezeknek a problémáknak a megoldása azonban nem mindig egyszerű, hiszen a betegek érdekében időnként bizonyos kockázatokat is vállalni kell. E problémák megoldására speciális etikai bizottságok működnek, amelyek
1 Lat. placeo- Tetszeni fog.
új gyógyszerek tesztelésekor tekintse át a releváns szempontokat.
A legtöbb országban klinikai vizsgálat Az új gyógyszerek általában 4 fázison mennek keresztül.
1. fázis.Egészséges önkéntesek kis csoportján végezték. Optimális adagokat határoznak meg, amelyek a kívánt hatást eredményezik. Az anyagok felszívódásával, felezési idejével és metabolizmusával kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatok szintén tanácsosak. Javasoljuk, hogy az ilyen vizsgálatokat klinikai farmakológusok végezzék.
2. fázis.Kis számú (általában legfeljebb 100-200) betegen végzik el, akiknek olyan betegségük van, amelyre ezt a gyógyszert javasolják. Az anyagok farmakodinamikáját (beleértve a placebót is) és farmakokinetikáját részletesen tanulmányozzák, és az esetlegesen előforduló mellékhatásokat rögzítik. A tesztelés ezen szakaszát speciális klinikai központokban javasoljuk elvégezni.
3. fázis.Klinikai (randomizált 1 kontrollos) vizsgálat nagy betegcsoporton (több ezerig). Az anyagok hatékonyságát (beleértve a „kettős vak ellenőrzést is”) és biztonságosságát részletesen tanulmányozzák. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, beleértve az allergiás reakciókat és a gyógyszer toxicitását. Összehasonlítás történik a csoport más gyógyszereivel. Ha a vizsgálat eredményei pozitívak, az anyagokat benyújtják a hivatalos szervezetnek, amely engedélyt ad a gyógyszer regisztrációjára és gyakorlati felhasználásra történő kiadására. Hazánkban ez az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottsága, amelynek határozatait az egészségügyi miniszter hagyja jóvá.
