Atropin blokuje M2-cholinergní receptory srdce a eliminuje inhibiční účinek bloudivý nerv(vagus) do sinoatriálního uzlu, zvyšuje jeho automaticitu a dochází k tachykardii. Vzhledem k tomu, že atropin stimuluje nervová centra vagus v centrálním nervovém systému, může tachykardii předcházet krátkodobá bradykardie (bradykardie se vyskytuje hlavně při použití nízkých dávek atropinu). Snížení inhibičního účinku vagusu na atrioventrikulární uzel vede ke zvýšení atrioventrikulárního vedení.
Blokováním M3-cholinergních receptorů buňky hladkého svalstva atropin eliminuje stimulační účinek parasympatické inervace na hladké svaly průdušek, žaludku, střev, Měchýřžlučových cest a snižuje jejich tonus a gastrointestinální motilitu. Atropin blokuje M 3 -cholinergní receptory exokrinních žláz (exokrinní žlázy) a snižuje sekreci bronchiálních, slinné žlázy, žlázy žaludku a slinivky břišní, slzné, nosohltanové a potní žlázy.
Atropin blokuje M1-cholinergní receptory enterochromafínových buněk žaludku a snižuje tak uvolňování histaminu, který stimuluje sekreci kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami žaludku. V důsledku toho se snižuje sekrece kyseliny chlorovodíkové.
Atropin blokuje neinervované M 3 -cholinergní receptory vaskulárního endotelu, ale nezpůsobuje změny vaskulárního tonu.
Zabraňuje však interakci receptorů s M-cholinomimetickými látkami a eliminuje jejich vazodilatační účinek.
Mnoho z těchto účinků atropinu (a dalších M-anticholinergik) se využívá v lékařská praxe.
Schopnost atropinu způsobit dilataci zornice se využívá v oftalmologii k vyšetření očního fundu a také k léčbě zánětlivých onemocnění (iritida, iridocyklitida) a poranění oka, protože dilatace zornice snižuje riziko tvorby srůstů mezi duhovkou a pouzdrem čočky. Paralýza akomodace (cykloplegie) způsobená atropinem umožňuje jeho použití ke stanovení skutečné lomivosti oka (určení lomivosti čočky). Po instalaci 0,5-1% roztoku atropinu do oka je pozorována maximální dilatace zornice po 30-40 minutách, paralýza akomodace - po 1-3 hodinách Účinek atropinu na velikost zornice a akomodaci přetrvává po dobu 10-14 dnů. Prodloužená dilatace zornic je výhodou atropinu při léčbě zánětlivých očních onemocnění. Na dlouhodobé užívání Je možné místní podráždění, hyperémie a rozvoj konjunktivitidy. Systémové reakce při vkapání atropinu do oka (hypertermie, sucho v ústech) se častěji vyskytují u malých dětí a starších osob.
Cholinergní synapse jsou lokalizovány v centrálním nervovém systému (acetylcholin reguluje motorickou aktivitu, probuzení, paměť, učení), dále v autonomních gangliích, dřeni nadledvin, karotických glomerulech, kosterních svalech a vnitřních orgánech, které přijímají postgangliová parasympatická vlákna.
V kosterních svalech zabírají synapse malou část membrány a jsou od sebe izolovány. V horním cervikálním ganglionu je asi 100 000 neuronů zabaleno v objemu 2-3 mm3.
Acetylcholin je syntetizován v axoplazmě cholinergních zakončení z acetylkoenzymu A(mitochondriálního původu) a esenciální aminoalkohol cholin za účasti enzymu cholinacetyltransferázy (cholinacetylázy). Imunocytochemická metoda stanovení tohoto enzymu umožňuje stanovit lokalizaci cholinergních neuronů.
Acetylcholin se ukládá v synaptických vezikulách (vezikuly) ve spojení s ATP a neuropeptidy (vazoaktivní střevní peptid, neuropeptid Y). Uvolňuje se v kvantech při depolarizaci presynaptické membrány a excituje cholinergní receptory. Na konci motorický nerv existuje asi 300 000 synaptických váčků, z nichž každý obsahuje 1 000 až 50 000 molekul acetylcholinu.
Veškerý acetylcholin nacházející se v synaptické štěrbině je hydrolyzován enzymem acetylcholinesterázou (skutečná cholinesteráza) za vzniku cholinu a octová kyselina. Jedna molekula vysílače je inaktivována během 1 ms. Acetylcholinesteráza je lokalizována v axonech, dendritech, perikaryu a na presynaptických a postsynaptických membránách.
Cholin je 1000 - 10 000krát méně aktivní ve srovnání s acetylcholinem; 50 % jeho molekul podléhá neuronální absorpci a opět se podílí na syntéze acetylcholinu. Kyselina octová se oxiduje v cyklu trikarboxylových kyselin.
Pseudocholinesteráza (butyrylcholinesteráza) v krvi, játrech a neurogliích katalyzuje hydrolýzu esterů rostlinného původu a léky.
Cholinergní receptory
Cholinergní receptory jsou glykoproteiny skládající se z několika podjednotek. Většina cholinergních receptorů je rezervních. Na postsynaptické membráně v nervosvalové synapsi se nachází až 100 milionů cholinergních receptorů, z nichž 40 - 99 % nefunguje. V cholinergní synapsi na hladkém svalstvu je asi 1,8 milionu cholinergních receptorů, 90 - 99 % je rezervních.
V roce 1914 Henry Dale zjistil, že cholinové estery mohou mít účinky podobné muskarinu i nikotinonu. V souladu s chemickou citlivostí jsou cholinergní receptory klasifikovány na muskarin-senzitivní (M) a na nikotin-senzitivní (N) (tabulka 20). Acetylcholin má flexibilní molekulu schopnou vzrušovat M- a H-cholinergní receptory v různých stereokonformacích.
M -cholinergní receptory stimulován muchomůrkovým jedem muskarinem a blokován atropinem. Jsou lokalizovány v nervovém systému a vnitřních orgánech, které dostávají parasympatickou inervaci (způsobují srdeční depresi, kontrakce hladké svaly, zvyšují sekreční funkci exokrinních žláz) (tabulka 15 v přednášce 9). M-cholinergní receptory jsou spojeny s G-proteiny a mají 7 segmentů, které procházejí buněčnou membránou jako had.
Molekulární klonování umožnilo identifikovat pět typů M-cholinergních receptorů:
1. M 1 -cholinergní receptory CNS (limbický systém, bazální ganglia, retikulární formace) a autonomní ganglia;
2. M 2 -cholinergní receptory srdce (snížit srdeční frekvenci, atrioventrikulární vedení a myokardiální potřebu kyslíku, oslabit síňové kontrakce);
3. M3-cholinergní receptory:
· hladké svaly (způsobují zúžení zornic, spasmus akomodace, bronchospasmus, spasmus žlučových cest, močovodů, kontrakce močového měchýře, dělohy, zvýšení motility střev, uvolnění svěračů);
· žlázy (způsobují slzení, pocení, hojnou sekreci tekutin, sliny chudé na bílkoviny, bronchoreu, sekreci kyselé žaludeční šťávy).
Tabulka 20. Cholinergní receptory
| Receptory | Agonisté | Antagonisté | Lokalizace | Funkce | Mechanismus efektoru |
| Citlivý na muskarin | |||||
| m 1 | oxotremorin | Pirenzepin | CNS | Ovládání mentálních a motorických funkcí, probouzecí reakce a učení | Aktivace fosfolipázy C pomocí G q/11 -protein |
| Autonomní ganglia | Depolarizace (pozdní postsynaptický potenciál) | ||||
| M 2 | Methoctramin | Srdce: sinusový uzel | Zpomalení spontánní depolarizace, hyperpolarizace | Inhibice adenylátcyklázy pomocí G i-protein, aktivace K + kanálů | |
| atria | Zkrácený akční potenciál, snížená kontraktilita | ||||
| atrioventrikulární uzel | Snížená vodivost | ||||
| komory | Mírné snížení kontraktility | ||||
| M 3 | Hexahydrosila difenidol | Hladký sval | Redukce | Podobně jako M1 | |
| Exokrinní žlázy | povýšení sekreční funkce | ||||
| M 4 | Tropicamid Himbacin | Alveoly plic | - | Podobně jako M2 | |
| M 5 | - | - | CNS (substantia nigra středního mozku, hippocampus) | - | Podobně jako M1 |
| Citlivý na nikotin | |||||
| n H | Dimethylfenyl piperazin Cytisin Epibatidin | Arfonad | CNS | Podobně jako funkce M, | Otevření kanálů pro Na+, K+, Ca2+ |
| Autonomní ganglia | Depolarizace a excitace postgangliových neuronů | ||||
| Dřeň nadledvinek | Vylučování adrenalinu a norepinefrinu | ||||
| Karotické glomeruly | Reflexní tonizace dechového centra | ||||
| Nm | Fenyltrimethyllamonium | Tubokurarinchlorid a-Bungarotoxin | Kosterní svalstvo | Depolarizace koncové ploténky, kontrakce |
Extrasynaptické M 3 -cholinergní receptory se nacházejí v cévním endotelu a regulují tvorbu vazodilatačního faktoru – oxidu dusnatého (NO).
4. M4- a M5 -cholinergní receptory mají menší funkční význam.
M 1 -, M 3 - a M 5 - cholinergní receptory, aktivující přes Gq/11-protein fosfolipáza C buněčné membrány, zvyšují syntézu sekundární poslové- diacylglycerol a inositoltrifosfát. Diacylglycerol aktivuje proteinkinázu C, inositoltrifosfát uvolňuje ionty vápníku z endoplazmatického retikula,
M 2 - a M 4 -cholinergní receptory s účastí G i - A G 0-proteiny inhibují adenylátcyklázu (inhibují syntézu cAMP), blokují vápníkové kanály a také zvyšují vodivost draslíkových kanálů v sinusovém uzlu.
Dodatečné efekty M-cholinergní receptory - mobilizace kyselina arachidonová a aktivace guanylátcyklázy.
N-cholinergní receptory stimulován tabákovým alkaloidem nikotinem v malých dávkách, blokován nikotinem v velké dávky.
Biochemická identifikace a izolace H-cholinergních receptorů byla možná díky objevu jejich selektivního vysokomolekulárního ligandu a-bungarotoxinu - jedu zmije tchajwanské Bungarus multicintus a kobry Naja naja. H-cholinergní receptory jsou umístěny v iontových kanálech během milisekund zvyšují permeabilitu kanálů pro Na +, K + a Ca 2+ (5 - 10 7 sodíkových iontů projde jedním kanálem membrány kosterního svalstva za 1 s).
Tabulka 21. Klasifikace léčiv ovlivňujících cholinergní synapse (uvedena hlavní léčiva)
| Cholinomimetika | |
| M, N-cholinomimetika | acetylcholinchlorid, karbacholin |
| M-cholinomimetika | pilokarpin, aceklidin |
| N-cholinomimetika (gangliostimulancia) | cytisin, lobelin |
| Léky, které zvyšují uvolňování acetylcholinu | |
| cisaprid | |
| Anticholinesterázová činidla | |
| Reverzibilní blokátory | fysostigmin, galantamin, amiridin, proserin |
| Nevratné blokátory | armin |
| Anticholinergika | |
| M-anticholinergika | atropin, skopolamin, platyfylin, metacin, pirenzepin, ipratropium bromid |
| N-cholinergní blokátory (blokátory ganglií) | benzohexonium, pentamin, hygronium, arfonad, pachykarpin, pyrylen |
| Svalové relaxanty | |
| Antidepolarizační | tubokurarin chlorid, pipekuronium bromid, atrakurium besilát, melliktin |
| Depolarizující | ditilin |
N-cholinergní receptory jsou v těle široce přítomny. Jsou klasifikovány na N-cholinergní receptory neuronového (N n) a svalového (N m) typu.
Neuronální N n -cholinergní receptory jsou pentamery a skládají se z podjednotek a 2 - a 9 a p 2 - p 4 (čtyři transmembránové smyčky). Lokalizace neuronálních N-cholinergních receptorů je následující:
· kůra mozkové hemisféry, medulla oblongata, Renshawovy buňky mícha, neurohypofýza (zvyšuje sekreci vazopresinu);
· autonomní ganglia (účastní se vedení vzruchů z pregangliových vláken do postgangliových vláken);
· dřeň nadledvin (zvyšuje sekreci adrenalinu a norepinefrinu);
· karotické glomeruly (podílí se na reflexním tonizaci dechového centra).
Svalnatý Nm -cholinergní receptory způsobit kontrakci kosterních svalů. Jsou směsí monomeru a dimeru. Monomer se skládá z pěti podjednotek (a 1 - a 2, β, γ, ε, δ) obklopující iontové kanály. K otevření iontových kanálů se acetylcholin musí vázat na dvě a-podjednotky.
Presynaptické M-cholinergní receptory inhibují, presynaptické N-cholinergní receptory stimulují uvolňování acetylcholinu.
1. Cholinergní synapse, její struktura. Klasifikace látek ovlivňujících přenos vzruchu v cholinergních synapsích. Příklady drog.
2. Antihypertenziva působící na renin-angiotensinový systém (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátory receptorů pro angiotenzin II).
3. Napište recept: 10 tablet Dexamethasonu, každá 0,0015 g.
4.Vyjmenujte lék na léčbu psychomotorického neklidu u pacienta se schizofrenií.
5. Poskytněte poradenství klientovi, který vás kontaktoval se stížností ohledně silná bolest v oblasti žaludku, který vznikl v důsledku užívání tablet indometacinu. Během rozhovoru vyšlo najevo, že klient peptický vředžaludku a kvůli bolestem kloubů začal užívat indomethacin sám. co je to za komplikace? Jaký je mechanismus jeho vývoje?
1 Synapse je bod kontaktu mezi dvěma neurony nebo mezi neuronem a efektorovou buňkou přijímající signál. Synapse se skládá z pre- a postsynaptické membrány, synaptické štěrbiny. Nervový impuls se přenáší pomocí mediátoru (látky přenašeče) interakcí mediátoru a receptorů na postsynaptické membráně.
V parasympatickém nervovém systému je mediátorem acetylcholin a receptory jsou dva typy cholinergních receptorů: M (muskarin) a N (nikotin). Přímo působící M-cholinomimetika stimulují receptory na postsynaptické membráně. Přípravky Pilokarpin na glaukom a Acecledine na atonii střev a močového měchýře. Nepřímá cholinomimetika blokují enzym acetylcholinesterázu, který ničí acetylcholin a vrací jej do presynaptické membrány. Po zablokování enzymu už acetylcholin v synaptické štěrbině nemá kdo zničit a proto je ho hodně - dostavuje se cholinomimetický efekt. Přípravky Prozerin, Galantamin, Aminostigmin pro léčbu myasthenia gravis, obrny, paréz.
M-cholinergní blokátory jsou léky, které blokují m-cholinergní receptory na postsynaptické membráně. Léky: Atropin se používá k vyšetření fundu, léčbě bradyarytmií a AV blokády. K léčbě se používá Atrovent nebo Ipratropium bromid bronchiální astma a je součástí kombinovaný lék Berodual. Gastrocepin nebo Pirenzepin pro léčbu ulcerózního gastrointestinálního traktu, Metacin pro zmírnění tonusu dělohy a křečí vnitřní orgány. Platyfillin, Spasmolitin, Aeron - pro léčbu mořská nemoc.
N-cholinomimetika stimulují receptory na postsynaptické membráně. Léky centrálního typu - Cititon a Lobelin stimulují dýchací centrum prodloužená medulla, se používají jako respirační analeptika když se zastaví dýchání. Drogy periferní akce– to jsou Tabex a Lobesil na odvykání kouření.
N-anticholinergika se dělí do 2 skupin: blokátory ganglií a myorelaxancia. To je způsobeno přítomností 2 podtypů n-cholinergních receptorů. Typ 1 se nachází ve svalech a léky se nazývají myorelaxancia, typ 2 je v gangliích - nervové uzliny a léky blokující ganglion. Gangloblockery blokují vedení nervové vzruchy v nervových gangliích (gangliích) sympatiku i parasympatiku nervový systém. Používá se k léčbě hypertenze a baňkování hypertenzní krize, léky Pahicarpin, Pentamin, Gigroniy. Hlavní komplikací je ortostatický kolaps.
Svalové relaxancia – narušují vedení vzruchů v kosterní svalstvo, uvolněte svaly. Používá se k tracheální intubaci, redukci luxací, kostních úlomků. Léky ditilin, tubokurarin.
2 Angiotensinogen____Renin (enzym)_______=AngiotensinI ____Angiotensin-konvertující enzym (ACE)__ __________=AngiotensinII
Angiotenzin II je presorický faktor v těle, způsobuje vazospasmus a zvýšený krevní tlak. Jeho účinek se projevuje při interakci s receptory angiotenzinu. Na léčbu arteriální hypertenze tento systém musí být deaktivován. Existují 2 skupiny léků: 1 léky inhibitory ACE enzymů: Captopril, Enalapril, Lisinopril.
2 Léky blokující receptor angiotenzinu II: Losartan a Valsartan.
Hlavní indikací pro tuto skupinu léků je hypertenze.
4 Neuroleptikum haloperidol nebo droperidol.
5 Bolest žaludku se objevila v důsledku škodlivého účinku indometacinu na sliznici. To je způsobeno schopností léku inhibovat syntézu prostaglandinů v žaludeční sliznici, což vede k rozvoji erozivní a ulcerózní léze Gastrointestinální trakt. Přímou kontraindikací užívání NSAID je žaludeční vřed. Změny lékové formy léčiva nebo způsobu jeho podávání významně nesnižují riziko gastrointestinálních lézí. Pacient by měl přestat užívat lék a poradit se s lékařem. Obecná pravidla pro užívání NSAID: užívat během jídla nebo po jídle, zapít mlékem.
Soukromá farmakologie
1. Schéma funkční organizace periferního nervového systému. Přenos vzruchu v cholinergních a adrenergních synapsích.
Účinky způsobené zvýšenou aktivitou sympatická divize
Autonomní nervový systém:
Duhovka – kontrakce radiálního svalu (a 1 -Ar)
Ciliární sval – relaxuje (b-Ar)
2) srdce:
Sinoatriální uzel, ektopický kardiostimulátor - zrychlení (b 1 -Ar)
Kontraktilita – zvyšuje se (b 1 -Ar)
3) SMC plavidel:
Kůže, cévy vnitřních orgánů – kontrakt (a-Ar)
Cévy kosterního svalstva - relaxují (b 2 -Ar)
4) bronchiolární SMC: relaxace (b 2 -Ar)
SMC stěny - relax (a 2, b 2 -Ar)
SMC svěračů – kontrakt (a 1 -Ar)
Svalový plexus – inhibovaný (a-Ar)
6) MMC genitourinární systém:
Stěny močového měchýře - relaxovat (b 2 -Ar)
Svěrač – kontrakty (a 1 -Ar)
Děloha se během těhotenství uvolní (b 2 -Ar) nebo se stáhne (a-Ar)
Penis, semenné váčky – ejakulace (a-Ar)
Pilomotor SMC – smlouva (a-Ar)
Potní žlázy: termoregulační - aktivace (M-Chr), apokrinní - aktivace (a-Ar)
Játra: glukoneogeneze a glukogenóza (a/b 2 -Ar)
Tukové buňky: lipolýza (b 3 -Ar)
Ledviny: sekrece reninu (b 1 -Ar)
Účinky v důsledku zvýšeného tónu parasympatické dělení
Autonomní nervový systém.
Duhovka - kontrakce kruhového svalu (M 3 -Xr)
Ciliární sval - stahuje se (M 3 -Xr)
2) srdce:
Sinoatriální uzel – zpomaluje (M 2 -Chr)
Kontraktilita - zpomaluje se (M 2 -Chr)
3) SMC plavidel:
Endotel - uvolňování endoteliálního relaxačního faktoru NO (M 3 -Chr)
4) bronchiolární SMC: kontrakt (M 3 -Chr)
SMC stěny - smlouva (M 3 -Chr)
Svěrače SMC - relax (M 3 -Chr)
Sekrece – zvyšuje se (M 3 -Chr)
Svalový plexus – aktivován (M 1 -Chp)
6) SMC genitourinárního systému:
Stěny močového měchýře se stahují (M 3 -Xr)
Svěrač – relax (M 3 -Chp)
Děloha se během těhotenství stahuje (M 3 -Chp)
Penis, semenné váčky – erekce (M-Xp)
Struktura cholinergní synapse.
V cholinergních synapsích se přenos vzruchu provádí přes acetylcholin. ACh je syntetizován v cytoplazmě zakončení cholinergních neuronů. Vzniká z cholinu a AcCoA za účasti cytoplazmatického enzymu cholinacetylázy. Ukládá se v synaptických váčcích (vezikuly). Nervové impulsy způsobují uvolnění AcCh do synaptické štěrbiny, načež dochází k interakci s cholinergními receptory. Struktura lidských zdrojů nebyla stanovena. Podle dostupných údajů má ChR 5 proteinových podjednotek (a,b,g,d), které obklopují iontový (sodíkový) kanál a procházejí celou tloušťkou lipidové membrány. ACh interaguje s a-podjednotkami, což vede k otevření iontového kanálu a depolarizaci postsynaptické membrány. Existují dva typy HR: citlivé na muskarin a citlivé na nikotin. MChR se nacházejí v postsynaptické membráně buněk efektorových orgánů na zakončeních postgangliových parasympatických vláken, dále na neuronech autonomních ganglií a v centrálním nervovém systému (v kortexu, retikulární formace). Existují m 1 -ChR (v autonomních gangliích, centrální nervové soustavě), m 2 -ChR (srdce), m 3 -ChR (hladké svaly, exokrinní žlázy). NCR se nacházejí v postsynaptické membráně gangliových neuronů na zakončeních všech pregangliových vláken, dřeně nadledvin, sinokarotidní zóně, koncových ploténkách kosterních svalů a centrálního nervového systému.
struktura adrenergní synapse.
V adrenergních synapsích se přenos vzruchu provádí prostřednictvím noradrenalinu. V rámci periferní inervace se norepinefrin účastní přenosu vzruchů z adrenergních vláken do efektorových buněk. Adrenergní axony se přibližující k efektoru rozvětvují do tenké sítě vláken s varikózním ztluštěním, které funguje jako nervová zakončení, která se podílejí na tvorbě synaptických kontaktů s efektorovými buňkami. Varikózní ztluštění obsahuje vezikuly (bubliny) obsahující mediátor norepinefrin. Biosyntéza norepinefrinu probíhá v adrenergních neuronech z tyrosinu za účasti řady enzymů. K tvorbě DOPA a dopaminu dochází v cytoplazmě neuronů a norepinefrinu ve váčcích. V reakci na nervové impulsy dochází k uvolňování noradrenalinu do synaptické štěrbiny a jeho následné interakci s adrenergními receptory postsynaptické membrány.
Existují a a b adrenergní receptory.
Cévy kůže, ledvin, střev (a 1 a a 2) - při stimulaci - svalové kontrakce, vazokonstrikce.
Cévy kosterních svalů, játra, koronární cévy(b 2) - prodloužení.
Žíly (a 1) - zúžení.
Srdce (b 1) - zvýšená srdeční frekvence, síla srdečních kontrakcí, zvýšená vodivost, dráždivost myokardu, zvýšená potřeba myokardu kyslíkem).
Průdušky (b 2) - expanze.
Oko (radiální sval) (a 1) - mydriáza, snížený NOT.
Střeva a svaly (b 1) - relaxace, snížený tonus, peristaltika.
Svěrače střev (a 1) - kontrakce svěračů.
Děloha (myometrium) (b 2) - snížený tonus.
Cervix (a 1) - kontrakce.
Prostata, svěrače močového měchýře, prostatická část močové trubice (a 1) - zvýšený tonus, ejakulace.
Ledviny (juxtaglomerulární aparát) (b 1 a b 2) – zvýšená sekrece reninu.
Slezinová kapsle (a 1) - zkratka.
Krevní destičky (a 2 a b 2) - zvýšená a snížená agregace.
b-buňky slinivky břišní (a 1) - snížená sekrece inzulínu.
Zásobník glykogenu (b 2) - glykogenolýza.
Tukové zásoby (b 3) - lipolýza a termogeneze v tukové tkáni.
Cholinergní synapse jsou lokalizovány ve vnitřních orgánech, které přijímají postgangliová parasympatická vlákna, v autonomních gangliích, dřeni nadledvin, karotických glomerulech a kosterních svalech. K přenosu vzruchu v cholinergních synapsích dochází pomocí acetylcholinu.
Acetylcholin je syntetizován v cytoplazmě zakončení cholinergních nervů z acetyl-Co A a cholinu za účasti enzymu cholinacetyltransferázy (cholinacetylázy) a uložen v synaptických váčcích (vezikuly). Pod vlivem nervových vzruchů se acetylcholin uvolňuje z vezikul do synaptické štěrbiny. To se děje následovně. Impuls, který se dostane do presynaptické membrány, způsobí její depolarizaci, následkem čehož se otevřou napěťově řízené vápníkové kanály, kterými ionty vápníku pronikají do nervového zakončení. Zvyšuje se koncentrace Ca 2+ v cytoplazmě nervového zakončení, což podporuje fúzi membrány vezikuly s presynaptickou membránou a exocytózu vezikul (obr. 8.1). Proces fúze vezikulární a presynaptické membrány a následně exocytóza vezikul a uvolňování acetylcholinu je blokováno botulotoxinem. Uvolňování acetylcholinu blokují i látky, které snižují vstup Ca 2+ do cytoplazmy nervových zakončení, například aminoglykosidová antibiotika.
Po uvolnění do synaptické štěrbiny acetylcholin stimuluje cholinergní receptory umístěné na postsynaptických i presynaptických membránách cholinergních synapsí.
V synaptické štěrbině je acetylcholin velmi rychle hydrolyzován enzymem acetylcholinesterázou za vzniku cholinu a kyseliny octové. Cholin je zachycen nervová zakončení(podléhá reverznímu neuronálnímu vychytávání) a je opět zahrnut do syntézy acetylcholinu. V krevní plazmě, játrech a dalších orgánech je přítomen enzym – butyrylcholinesteráza (pseudocholinesteráza, nepravá cholinesteráza), která může inaktivovat i acetylcholin.
Přenos vzruchu v cholinergních synapsích mohou ovlivnit látky, které ovlivňují tyto procesy: syntéza acetylcholinu a jeho ukládání ve váčcích; uvolňování acetylcholinu; interakce acetylcholinu s cholinergními receptory; hydrolýza acetylcholinu v synaptické štěrbině; reverzní neuronální vychytávání cholinu presynaptickými zakončeními. Ukládání acetylcholinu ve váčcích snižuje vesamikol, který blokuje transport acetylcholinu z cytoplazmy do váčků. Uvolňování acetylcholinu do synaptické štěrbiny stimuluje 4-aminopyridin (pimadin). Botulotoxin (Botox) blokuje uvolňování acetylcholinu. Neuronální zpětné vychytávání cholinu je inhibováno hemicholiniem, které se používá v experimentálních studiích.
V lékařské praxi se používají především látky, které přímo interagují s cholinergními receptory: cholinomimetika (látky stimulující cholinergní receptory) nebo cholinergní blokátory (látky, které blokují cholinergní receptory a brání tak působení acetylcholinu na ně). Používají se látky inhibující hydrolýzu acetylcholinu - inhibitory acetylcholinesterázy (léky proti cholinesterázám).
DROGY, KTERÉ STIMULUJÍ CHOLINERGICKÉ SYNAPSY
Do této skupiny patří cholinomimetika - látky, které stejně jako acetylcholin přímo stimulují cholinergní receptory, a anticholinesterázová léčiva, která inhibicí acetylcholinesterázy zvyšují koncentraci acetylcholinu v synaptické štěrbině a tím zesilují a prodlužují působení acetylcholinu.
Cholinomimetika
Cholinergní receptory různých cholinergních synapsí mají nestejnou citlivost na stejné látky. Cholinergní receptory, lokalizované v postsynaptické membráně buněk efektorových orgánů na zakončeních postgangliových parasympatických vláken, vykazují zvýšená citlivost na muskarin (alkaloid izolovaný z některých druhů muchomůrek). Takové receptory se nazývají muskarinergní receptory nebo M-cholinergní receptory.
Cholinergní receptory umístěné v postsynaptické membráně neuronů sympatických a parasympatických ganglií, chromafinní buňky medulla nadledvinky, v karotických glomerulech (které se nacházejí v místě dělení společných krční tepny) a na koncové desce kosterních svalů, jsou nejcitlivější na nikotin, a proto se nazývají nikotin-senzitivní receptory nebo H-cholinergní receptory. Tyto receptory se dělí na N-cholinergní receptory neuronového typu (N n) a N-cholinergní receptory svalového typu (N m), lišící se lokalizací (viz tab. 8.1) a citlivostí na farmakologické látky.
Látky, které selektivně blokují Hn-cholinergní receptory ganglií, dřeně nadledvin a karotických glomerul, se nazývají blokátory ganglií a látky, které převážně blokují Hn-cholinergní receptory kosterních svalů, se nazývají léky podobné kurare.
Mezi cholinomimetiky existují látky, které stimulují převážně M-cholinergní receptory (M-cholinomimetika), N-cholinergní receptory (H-cholinomimetika) nebo oba podtypy cholinergních receptorů současně (M-, N-cholinomimetika).
Klasifikace cholinomimetik
M-cholinomimetika: muskarin, pilokarpin, aceklidin.
N-cholinomimetika: nikotin, cititon, lobelie.
M,N-cholinomimetika: acetylcholin, karbacholin.
M-cholinomimetika
M-cholinomimetika stimulují M-cholinergní receptory umístěné v membráně buněk efektorových orgánů a tkání, které dostávají parasympatickou inervaci. M-cholinergní receptory jsou rozděleny do několika podtypů, které vykazují nestejnou citlivost na různé farmakologické látky. Bylo objeveno 5 podtypů M-cholinergních receptorů (M, -, M 2 -, M 3 -, M 4 -, M 5 -). Nejlépe prozkoumané jsou M, -, M 2 - a M 3 - cholinergní receptory (viz tabulka 8.1). Všechny M-cholinergní receptory patří k membránovým receptorům, které interagují s G-proteiny a jejich prostřednictvím s určitými enzymy nebo iontovými kanály (viz kapitola „Farmakodynamika“). M 2 -cholinergní receptory membrán kardio-
Tabulka 8.1. Podtypy cholinergních receptorů a účinky způsobené jejich stimulací
M-cholinergní receptory
| m, | CNS Buňky žaludku podobné enterochromafínu | Uvolnění histaminu, který stimuluje sekreci kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami žaludku |
| m 2 | Srdce Presynaptická membrána zakončení postgangliových parasympatických vláken | Snížená srdeční frekvence. Deprese atrioventrikulárního vedení. Snížená kontraktilita síní Snížené uvolňování acetylcholinu |
| m 3 (inervovaný) | Kruhový sval duhovky Ciliární (ciliární) sval oka Hladké svaly průdušek, žaludku, střev, žlučníku a žlučovody, močový měchýř, děloha Exokrinní žlázy (bronchiální žlázy, žlázy žaludku, střeva, slinné, slzné, nazofaryngeální a potní žlázy) | Kontrakce, zúžení zornic Kontrakce, křeč akomodace (oko je posazeno k nejbližšímu bodu vidění) Zvýšený tonus (kromě svěračů) a zvýšená pohyblivost žaludku, střev a močového měchýře Zvýšená sekrece |
| m 3 (neinervovaný) | Endoteliální buňky krevních cév | Uvolnění endoteliálního relaxačního faktoru (N0), který způsobuje relaxaci hladkého svalstva cév |
N-cholinergní receptory
myocyty interagují s proteiny Gj, které inhibují adenylátcyklázu. Když jsou v buňkách stimulovány, snižuje se syntéza cAMP a v důsledku toho aktivita cAMP-dependentní proteinkinázy, která fosforyluje proteiny. V kardiomyocytech je narušena fosforylace vápníkové kanály- v důsledku toho se do buněk sinoatriálního uzlu ve 4. fázi akčního potenciálu dostává méně Ca 2+. To vede ke snížení automatiky sinoatriálního uzlu a následně
ke snížení srdeční frekvence. Snižují se i další ukazatele srdeční funkce (viz tab. 8.1).
M 3 -cholinergní receptory buněk hladkého svalstva a buněk exokrinních žláz interagují s proteiny Gq, které aktivují fosfolipázu C. Za účasti tohoto enzymu z fosfolipidů buněčné membrány vzniká inositol 1,4,5-trifosfát (1P 3), který podporuje uvolňování Ca 2+ ze sarkoplazmatického retikula (intracelulární depot vápníku). V důsledku toho se při stimulaci M 3 -cholinergních receptorů zvyšuje koncentrace Ca 2+ v cytoplazmě buněk, což způsobuje zvýšení tonusu hladkého svalstva vnitřních orgánů a zvýšení sekrece exokrinních žláz. Kromě toho jsou v membráně vaskulárních endoteliálních buněk umístěny neinervované (extranaptické) M3-cholinergní receptory. Při jejich stimulaci se zvyšuje uvolňování endoteliálního relaxačního faktoru (NO) z endoteliálních buněk, což způsobuje relaxaci buněk hladkého svalstva cév. To vede ke snížení vaskulárního tonu a snížení v krevní tlak.
M-cholinergní receptory jsou spojeny s Gq proteiny. Stimulace M,-cholinergních receptorů enterochromafínových buněk žaludku vede ke zvýšení koncentrace cytoplazmatického Ca 2+ a zvýšení sekrece histaminu těmito buňkami. Histamin zase působící na parietální buňky žaludku stimuluje sekreci kyseliny chlorovodíkové. Podtypy M-cholinergních receptorů a účinky způsobené jejich stimulací jsou uvedeny v tabulce. 8.1.
Prototyp M-cholinomimetik je alkaloid muskarin, který se nachází v muchovníku. Muskarin způsobuje účinky spojené se stimulací všech podtypů M-cholinergních receptorů uvedených v tabulce. 8.1. Muskarin neproniká hematoencefalickou bariérou, a proto nemá významný vliv na centrální nervový systém. Muskarin se nepoužívá jako lék. Při otravě muchovníky s obsahem muskarinu se projevuje toxický účinek spojené se stimulací M-cholinergních receptorů. V tomto případě zúžení zornic, spasmus akomodace, hojné slinění a pocení, zvýšený tonus průdušek a sekrece průduškových žláz (což se projevuje pocitem dušení), bradykardie a pokles krevního tlaku, křečovité bolesti břicha, je zaznamenán průjem, nevolnost a zvracení. Při otravě muchovníkem se vymyje žaludek a podávají se slaná projímadla. K odstranění účinku muskarinu se používá M-anticholinergní blokátor atropin.
Pilokarpin je alkaloid z listů keře Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, rostoucího v Jižní Amerika. Pilokarpin, používaný v lékařské praxi, se získává synteticky. Pilokarpin má přímý stimulační účinek na M-cholinergní receptory a způsobuje všechny účinky charakteristické pro léky této skupiny (viz tabulka 8.1). Pilokarpin zvláště silně zvyšuje sekreci žláz, proto je někdy předepisován perorálně pro xerostomii (suchost sliznice dutiny ústní). Ale protože pilokarpin má poměrně vysokou toxicitu, používá se hlavně lokálně ve formě oftalmologie lékové formy ke snížení nitroočního tlaku.
Velikost nitroočního tlaku závisí především na dvou procesech: tvorbě a odtoku nitrooční tekutiny ( komorová voda oči), který je produkován řasnatým tělesem a protéká převážně drenážním systémem úhlu přední komory oka (mezi duhovkou a rohovkou). Tento drenážní systém zahrnuje trabekulární síťovinu (pektineální vazivo) a sklerální venózní sinus (Schlemmův kanál). Štěrbinovitými prostory mezi trabekuly (fontánovými prostory) trabekulární sítě je kapalina filtrována do Schlemmova kanálu a odtud proudí sběrnými nádobami do povrchové žíly skléry (obr. 8.2).
Nitrooční tlak lze snížit snížením tvorby nitrooční tekutiny a/nebo zvýšením jejího odtoku. Odtok nitrooční tekutiny do značné míry závisí na velikosti zornice, kterou regulují dva svaly duhovky: kruhový sval (m. sphincter pupillae) a radiální sval (m. dilatator pupillae). Kruhový sval zornice je inervován parasympatickými vlákny (n. oculomotorius), radiální sval je inervován sympatickými vlákny (n. sympaticus). Při kontrakci m. orbicularis se zornice zužuje a při kontrakci radiálního svalu se zornice rozšiřuje.
Pilokarpin, stejně jako všechna M-cholinomimetika, způsobuje kontrakci m. orbicularis duhovky a zúžení zornic (miózu). Zároveň se ztenčuje duhovka, což napomáhá otevření úhlu přední komory oka a odtoku nitrooční tekutiny přes fontánové prostory do Schlemmova kanálu. To vede ke snížení nitroočního tlaku.
Schopnost pilokarpinu snižovat nitrooční tlak se využívá při léčbě glaukomu, onemocnění charakterizovaného konstantním nebo periodickým zvyšováním nitroočního tlaku, které může vést k atrofii zrakový nerv a ztráta zraku. Glaukom může být s otevřeným úhlem nebo s uzavřeným úhlem. Forma glaukomu s otevřeným úhlem je spojena s porušením drenážního systému úhlu přední komory oka, kterým dochází k odtoku nitrooční tekutiny; samotný roh je otevřený. Forma s uzávěrem úhlu vzniká při zhoršeném přístupu k úhlu přední oční komory, nejčastěji při jejím částečném nebo úplném překrytí kořenem duhovky. V tomto případě se nitrooční tlak může zvýšit na 60-80 mm Hg. (normální nitrooční tlak se pohybuje od 16 do 26 mm Hg).
Vzhledem ke schopnosti zúžení zornic (miotický efekt) má pilokarpin vysoká účinnost v léčbě glaukomu s uzavřeným úhlem a v tomto případě se používá především (je lékem volby). Pilokarpin se předepisuje také pro glaukom s otevřeným úhlem. Pilokarpin se používá ve formě 1-2% vodní roztoky(doba působení - 4-8 hodin), roztoky s přídavkem polymerních sloučenin s prodlouženým účinkem (8-12 hodin), masti a speciální oční filmy z polymerové hmoty (oční filmy s pilokarpinem se umisťují za spodní víčko 1-2x denně).
Pilokarpin způsobuje kontrakci ciliárního svalu, což vede k relaxaci zonulárního vazu, který napíná čočku. Zakřivení čočky se zvětšuje, získává konvexnější tvar. S rostoucím zakřivením čočky se zvyšuje její lomivost – oko je nastaveno na blízký bod vidění (lépe viditelné předměty, které jsou poblíž). Tento jev, nazývaný spasmus akomodace, je vedlejším účinkem pilokarpinu. Při nakapání do spojivkového vaku se pilokarpin prakticky nevstřebává do krve a nemá znatelný resorpční účinek.
Aceklidin je syntetická sloučenina s přímým stimulačním účinkem na M-cholinergní receptory a způsobuje všechny účinky spojené se stimulací těchto receptorů (viz tabulka 8.1).
Aceklidin lze použít lokálně (instalovaný do spojivkového vaku) ke snížení nitroočního tlaku u glaukomu. Po jednorázové instalaci pokračuje pokles nitroočního tlaku až 6 hodin. Roztoky aceklidinu však působí lokálně dráždivě a mohou způsobit podráždění spojivek.
Vzhledem ke své nižší toxicitě ve srovnání s pilokarpinem se aceklidin používá k resorpčnímu působení při atonii střev a močového měchýře. Vedlejší efekty: slinění, průjem, křeče orgánů hladkého svalstva. Vzhledem k tomu, že aceklidin zvyšuje tonus hladkého svalstva průdušek, je kontraindikován u bronchiálního astmatu.
V případě předávkování M-cholinomimetiky se používají jejich antagonisté - M-cholinoblokátory (atropin a léky podobné atropinu).
N-cholinomimetika
Do této skupiny patří alkaloidy nikotin, lobelie, cytisin, které působí především na H-cholinergní receptory neuronového typu lokalizované na neuronech ganglií sympatiku a parasympatiku, chromafinních buňkách dřeně nadledvin, v karotických glomerulech a v centrálním nervovém systému. Tyto látky působí na H-cholinergní receptory kosterního svalstva v mnohem větších dávkách.
N-cholinergní receptory jsou membránové receptory přímo spojené s iontovými kanály. Strukturálně jsou to glykoproteiny a skládají se z několika podjednotek. H-cholinergní receptor neuromuskulárních synapsí tedy zahrnuje 5 proteinových podjednotek (a, a, (3, y, 6), které obklopují iontový (sodíkový) kanál. Když se dvě molekuly acetylcholinu navážou na a-podjednotky, Na + ionty Na+ vstupují do buňky, což vede k depolarizaci postsynaptické membrány koncové desky kosterního svalu a svalové kontrakci.
Nikotin je alkaloid nacházející se v listech tabáku (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). V zásadě se nikotin dostává do lidského těla při kouření tabáku, přibližně 3 mg při vykouření jedné cigarety (smrtelná dávka nikotinu je 60 mg). Rychle se vstřebává ze sliznic dýchací trakt(dobře proniká i neporušenou pokožkou).
Nikotin stimuluje H-cholinergní receptory sympatických a parasympatických ganglií, chromafinní buňky dřeně nadledvin (zvyšuje uvolňování adrenalinu a norepinefrinu) a karotické glomeruly (stimuluje dýchací a vazomotorických center). Stimulace sympatických ganglií, dřeně nadledvin a karotických glomerulů vede k nejcharakterističtějším účinkům nikotinu. kardiovaskulárního systému: zvýšená srdeční frekvence, vazokonstrikce a zvýšený krevní tlak. Stimulace parasympatických ganglií způsobuje zvýšení střevního tonu a motility a zvýšení sekrece exokrinních žláz (velké dávky nikotinu působí na tyto procesy inhibičně). Stimulace H-cholinergních receptorů v parasympatických gangliích je také příčinou bradykardie, kterou lze pozorovat na počátku působení nikotinu.
Jelikož je nikotin vysoce lipofilní (jedná se o terciární amin), rychle proniká hematoencefalickou bariérou do mozkové tkáně. V centrálním nervovém systému nikotin způsobuje uvolňování dopaminu, některého dalšího biogenního
aminy a stimulující aminokyseliny, které jsou spojeny se subjektivními příjemnými pocity, které se u kuřáků vyskytují. V malé dávky Nikotin stimuluje dechové centrum a ve velkých dávkách způsobuje jeho útlum, až zástavu dechu (ochrnutí dechového centra). Nikotin ve velkých dávkách způsobuje třes a křeče. Působením na spouštěcí zónu centra zvracení může nikotin způsobit nevolnost a zvracení.
Nikotin je metabolizován hlavně v játrech a vylučován ledvinami v nezměněné podobě a ve formě metabolitů. Je tedy rychle vyloučen z těla (t ]/2 - 1,5-2 hodiny). Na účinky nikotinu se rychle rozvíjí tolerance (závislost).
Akutní otrava K expozici nikotinu může dojít, když se roztoky nikotinu dostanou do kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V tomto případě je pozorována hypersalivace, nevolnost, zvracení, průjem, bradykardie a poté tachykardie, zvýšený krevní tlak, nejprve dušnost a poté respirační deprese a jsou možné křeče. Smrt nastává paralýzou dýchacího centra. Hlavním měřítkem pomoci je umělé dýchání.
Při kouření tabáku chronická otrava nikotinem a dalšími toxickými látkami obsaženými v tabákový kouř a může být dráždivý a karcinogenní. Typické pro většinu kuřáků zánětlivá onemocnění respirační trakt, například chronická bronchitida; Rakovina plic je častější. Zvyšuje se riziko kardiovaskulárních onemocnění.
Vyvíjí se směrem k nikotinu duševní závislost Proto při odvykání kouření dochází u kuřáků k abstinenčnímu syndromu, který je spojen s výskytem bolestivých pocitů a sníženou výkonností. Ke zmírnění abstinenčních příznaků se v období odvykání kouření doporučuje používat žvýkačky obsahující nikotin (2 nebo 4 mg) nebo transdermální terapeutický systém (speciální kožní náplast, která rovnoměrně uvolňuje malé množství nikotinu po dobu 24 hodin).
V lékařské praxi se někdy používají N-cholinomimetika lobelia a cytisin.
Lobelia - Alkaloid rostliny Lobelia inflata je terciární amin. Stimulací H-cholinergních receptorů karotických glomerulů lobelie reflexně excituje respirační a vazomotorická centra.
Cytisin je alkaloid vyskytující se v rostlinách metlice (Cytisus laburnum) a termopsis (Thermopsis lanceolata), jeho struktura je sekundárním aminem. Působení je podobné jako u lobelin, ale stimuluje dýchací centrum poněkud silněji.
Cytisin a lobelia jsou obsaženy v tabletách „Tabex“ a „Lobesil“, které se používají k usnadnění odvykání kouření. Lék cititon (0,15% roztok cytisinu) a lobelinový roztok se někdy podávají nitrožilně pro reflexní stimulaci dýchání. Tyto léky jsou však účinné pouze při zachování reflexní dráždivosti dýchacího centra. Proto se nepoužívají při otravách látkami snižujícími dráždivost dýchacího centra ( prášky na spaní, narkotická analgetika).
M, N-cholinomimetika
Acetylcholin je mediátorem na všech cholinergních synapsích a stimuluje M- i N-cholinergní receptory. Acetylcholin se vyrábí ve formě lyofilizovaného přípravku acetylcholinchloridu. Při zavádění acetylcho-
lina do organismu, převažují jeho účinky spojené se stimulací M-cholinergních receptorů: bradykardie, vazodilatace a snížení krevního tlaku, zvýšený tonus a zvýšená peristaltika trávicího traktu, zvýšený tonus hladkého svalstva průdušek, žlučníku a močového měchýře, dělohy , zvýšená sekrece bronchiálních a trávicí žlázy. Stimulační účinek acetylcholinu na periferní N-cholinergní receptory (nikotinový efekt) se projevuje blokádou M-cholinergních receptorů (např. atropinem). Výsledkem je, že na pozadí atropinu způsobuje acetylcholin tachykardii, vazokonstrikci a v důsledku toho zvýšení krevního tlaku. K tomu dochází v důsledku stimulace sympatických ganglií, zvýšeného uvolňování adrenalinu chromafinními buňkami dřeně nadledvin a stimulace karotických glomerulů.
Ve velmi vysokých dávkách může acetylcholin způsobit přetrvávající depolarizaci postsynaptické membrány a blokádu přenosu vzruchu na cholinergních synapsích.
Podle chemická struktura acetylcholin je kvartérní amoniová sloučenina, a proto špatně proniká hematoencefalickou bariérou a nemá významný vliv na centrální nervový systém.
V těle je acetylcholin rychle zničen acetylcholinesterázou, a proto má krátkodobý účinek (několik minut). Z tohoto důvodu se acetylcholin téměř nikdy nepoužívá jako a lék. Acetylcholin se používá hlavně v experimentech.
Carbachol (karbacholin) je analog acetylcholinu, ale na rozdíl od něj
není prakticky ničen acetylcholinesterázou, a proto působí účinněji
déle (1-1,5 hodiny). Způsobuje stejné farmakologické
nějaké efekty. Roztok karbacholu ve formě oční kapky občas používané pro
glaukom.
