Tulžies rūgštys, kurios yra svarbios tulžies sudedamosios dalys, sintetinamos tiesiogiai kepenyse iš cholesterolio. Valgant tulžis, kuri kaupiasi tulžies pūslėje, išsiskiria į žarnyną. Virškinimo proceso metu jis pagreitina riebalų skilimą ir pasisavinimą, taip pat padeda palaikyti sveiką mikroflorą. Vėliau 90% tulžies rūgščių grįžta į kraują, iš kur jas vėl pasiima kepenys.
Kraujo tyrimas, leidžiantis nustatyti tulžies rūgščių kiekį, yra svarbus būdas diagnozuoti įvairių ligų vystymąsi. Gauti duomenys leidžia teisingai nustatyti diagnozę ir paskirti teisingas kursas gydymas. Išskiriami šie pagrindiniai organinės rūgštys tulžies komponentai:
- Hoolevaja - 38%.
- Chenodeoksicholio rūgštis – 34%.
- Deoksicholio rūgštis - 28%.
- Litocholio rūgštis - 2%.
Kokia čia analizė
Norint nustatyti šių medžiagų kiekį kraujyje, naudojamas vieningas fermentinis-kolorimetrinis metodas. Pastebėtina, kad sveikų žmonių norminiai rodikliai šiek tiek kinta net ir pavalgius.
Todėl bet koks nukrypimas nuo standarto rodo kepenų patologijas ir sutrikusią tulžies nutekėjimą. Tyrimas nereikalauja daug laiko. Tyrimo rezultatai gali būti gauti per valandą po kraujo paėmimo.
Kada užsakomas testas?
Šią biocheminę analizę gali paskirti gydytojas, jei yra įtarimų dėl kepenų funkcijos sutrikimo. Taip yra dėl to, kad tulžies rūgščių kiekis kraujyje padidėja net esant lengvoms patologijoms. Taigi, šių medžiagų kiekis visada didėja esant cholestazei, kuri stebima įvairių kepenų ligų fone.
Siekiant įvertinti paskirtos terapijos efektyvumą, tyrimas skiriamas ligų gydymui gastroenterologijos ir hepatologijos srityse. Ypač kenčiantiems žmonėms lėtinis hepatitas C, anksčiau aukštų lygių sumažėjimas yra lemiamas veiksnys teigiamoje prognozėje.
Tulžies rūgščių kiekis kraujo plazmoje yra svarbus akušerijos žymuo, nes tokiu būdu nėščioms moterims galima diagnozuoti intrahepatinę cholestazę. Tyrimas nurodomas, jei yra šie akivaizdūs simptomai:
- Padidėjęs kepenų dydis.
- Atsiranda sausumas oda ir niežulys.
- Esant nepaaiškinamam svorio kritimui.
- Dažnas tuštinimasis ir odos bėrimai.
Kaip pasiruošti testui
Tyrimui imamas veninis kraujas. Norint gauti patikimus tyrimo rezultatus prieš duodamas kraujo, žmogus turi nevalgyti bent 9-10 valandų.
Šiuo laikotarpiu draudžiama gerti alkoholinius gėrimus ir saldžias sultis. Taip pat svarbu nerūkyti ir išlikti ramiam kelias valandas prieš paimant kraują. Optimalus laikas testui laikyti yra nuo 7.30 iki 11.30 val.
Priimtini analizės standartai
Normalios vertės yra 1,25–3,41 mcg/dL (2,5–6,8 mmol/l). Kai tulžies rūgštys kraujyje atitinka jas, tai rodo optimalų cholesterolio metabolizmą. Jei tyrimo metu patvirtinami normalūs parametrai, galima atmesti šias ligas:
- Subhepatinė gelta.
- Apsinuodijimas alkoholiu.
- Hepatitas.
- Cistinė fibrozė.
- Ūminis cholecistitas.
- Įgimtos tulžies latakų patologijos.
Rezultatų nukrypimas nuo normos
Padidėjęs tulžies rūgščių kiekis aiškiai rodo kepenų funkcijos sutrikimą, kurį dažnai lydi kiti simptomai, tokie kaip:
- Odos niežėjimas.
- Lėtėjantis širdies ritmas.
- Sumažėjęs kraujospūdis.
Be to, kartu su tulžies rūgščių kiekio padidėjimu keičiasi ir kiti kraujo parametrai, būtent:
- Sumažėja hemoglobino kiekis.
- ESR sumažėja.
- Sutrinka kraujo krešėjimas.
- Atsiranda hemostazės sistemos gedimas.
Esant tokioms ligoms, pastebimas reikšmingas tulžies rūgščių kiekio padidėjimas:
- Mechaninė gelta.
- Kepenų cirozė.
- Apsinuodijimas alkoholiu.
- Virusinis hepatitas;
Esant cholestazei, tulžies rūgščių kiekis visada didėja. Ši būklė yra susijusi su tulžies nutekėjimo proceso pažeidimu dėl latakų užsikimšimo. Galiu išprovokuoti cholestazę ne tik rimtos ligos, bet ir įvairių vaistų, kuriais gydomos įvairiausios ligos.
Nėštumo metu nežymus tulžies rūgščių kiekio padidėjimas laikomas natūraliu dėl hormonų lygio pokyčių ir kitų fiziologinių pokyčių organizme. Tačiau normos viršijimas daugiau nei 4 kartus rodo cholestazės vystymąsi būsimoje motinoje.
Sergant cholecistitu sumažėja tulžies rūgščių kiekis. Taip yra dėl to, kad uždegus tulžies pūslės sieneles, šios medžiagos kepenyse sintetinamos mažesniais kiekiais. Kita tulžies rūgščių kiekio sumažėjimo priežastis gali būti ilgalaikis vartojimas vaistai, kurie buvo skirti cholesterolio apykaitai pagerinti.
Kraujo tyrimas dėl tulžies rūgščių kiekio visada naudojamas kartu su kitais diagnostikos metodais. Norint ištaisyti fiziologinius sutrikimus, būtina peržiūrėti mitybą. Taip pat svarbu išlaikyti pakankamai fizinė veikla kad būtų išvengta perteklinio svorio padidėjimo.
Po kelių paskutiniais dešimtmečiais pavyko gauti daug naujos informacijos apie tulžį ir jos rūgštis. Šiuo atžvilgiu reikėjo peržiūrėti ir išplėsti idėjas apie jų reikšmę žmogaus kūno gyvenimui.
Tulžies rūgščių vaidmuo. Bendra informacija
Spartus vystymasis ir tobulėjimas tyrimo metodai leido išsamiau ištirti tulžies rūgštis. Pavyzdžiui, dabar aiškiau suprantama medžiagų apykaita, jų sąveika su baltymais, lipidais, pigmentais ir kiekiu audiniuose bei skysčiuose. Patvirtinta informacija, rodanti, kad tulžies rūgštys turi Gera vertė ne tik normaliai virškinamojo trakto veiklai. Šie junginiai dalyvauja daugelyje organizme vykstančių procesų. Svarbu ir tai, kad pasitelkus naujausius tyrimo metodus buvo galima tiksliausiai nustatyti, kaip tulžies rūgštys elgiasi kraujyje, taip pat kaip jos veikia kvėpavimo sistemą. Be kita ko, junginiai veikia tam tikras centrinės nervų sistemos dalis. Įrodyta jų svarba tarpląsteliniuose ir išoriniuose membranų procesuose. Taip yra dėl to, kad tulžies rūgštys veikia kaip paviršinio aktyvumo medžiagos vidinėje kūno aplinkoje.
Istoriniai faktai
Šio tipo cheminius junginius XIX amžiaus viduryje atrado mokslininkas Streckeris. Jam pavyko išsiaiškinti, kad tulžyje yra du. Antrajame taip pat yra šios medžiagos, tačiau jo formulė yra visiškai kitokia. Skilstant šiems cheminiams junginiams, susidaro cholio rūgštis. Dėl pirmojo aukščiau nurodyto junginio virsmo susidaro glicerolis. Tuo pačiu metu kita tulžies rūgštis sudaro visiškai kitokią medžiagą. Jis vadinamas taurinu. Dėl to pirminiai du junginiai buvo pavadinti tuo pačiu pavadinimu kaip ir pagamintos medžiagos. Taip atsirado atitinkamai tauro- ir glikocholio rūgštis. Šis mokslininko atradimas suteikė naują impulsą šios klasės cheminių junginių tyrimams.
Tulžies rūgščių sekvestrantai
Šios medžiagos yra vaistų grupė, kuri turi hipolipideminį poveikį žmogaus organizmui. Pastaraisiais metais jie buvo aktyviai naudojami cholesterolio kiekiui kraujyje mažinti. Tai leido žymiai sumažinti įvairių širdies ir kraujagyslių patologijų riziką ir koronarinė liga. Šiuo metu šiuolaikinėje medicinoje plačiai naudojama dar viena veiksmingesnių vaistų grupė. Tai statinai. Jie naudojami daug dažniau dėl mažesnio kiekio šalutiniai poveikiai. Šiais laikais tulžies rūgščių sekvestrantai naudojami vis rečiau. Kartais jie naudojami tik kaip kompleksinio ir pagalbinio gydymo dalis.
Detali informacija
Steroidų klasė apima monokarbaino hidroksirūgštis. Tai yra veikliosios medžiagos, kurios blogai tirpsta vandenyje. Šios rūgštys susidaro kepenims perdirbant cholesterolį. Žinduolių juos sudaro 24 anglies atomai. Dominuojančių tulžies junginių sudėtis skirtingi tipai gyvūnai yra skirtingi. Šios rūšys organizme gamina taucholio ir glikolio rūgštis. Chenodeoksicholiniai ir choliciniai junginiai priklauso pirminių junginių klasei. Kaip jie formuojami? Šiame procese svarbi kepenų biochemija. Pirminiai junginiai susidaro cholesterolio sintezėje. Toliau konjugacijos procesas vyksta kartu su taurinu arba glicinu. Šios rūšies rūgštys vėliau išskiriamos į tulžį. Litocholio ir deoksicholio medžiagos yra antrinių junginių dalis. Jie susidaro storojoje žarnoje iš pirminių rūgščių, veikiant vietinėms bakterijoms. Deoksicholinių junginių absorbcijos greitis yra žymiai didesnis nei litocholinių junginių. Kitos antrinės tulžies rūgštys būna labai mažais kiekiais. Pavyzdžiui, tai apima ursodeoksicholio rūgštį. Jei atsiranda lėtinė cholestazė, šių junginių yra didžiuliai kiekiai. Normalus šių medžiagų santykis yra 3:1. Sergant cholestaze tulžies rūgščių kiekis gerokai viršija. Micelės yra jų molekulių sankaupos. Jie susidaro tik tada, kai šių junginių koncentracija vandeniniame tirpale viršija ribą. Taip yra dėl to, kad tulžies rūgštys yra aktyviosios paviršiaus medžiagos.
Cholesterolio savybės
Ši medžiaga blogai tirpsta vandenyje. Cholesterolio tirpumo tulžyje greitis priklauso nuo lipidų koncentracijų santykio, taip pat nuo lecitino ir rūgščių molinės koncentracijos. Mišrios micelės atsiranda tik tada, kai išlaikoma normali visų šių elementų proporcija. Juose yra cholesterolio. Jo kristalų nusodinimas atliekamas su sąlyga, kad šis santykis pažeidžiamas. rūgštys neapsiriboja tik cholesterolio pašalinimu iš organizmo. Jie skatina riebalų pasisavinimą žarnyne. Šio proceso metu susidaro ir micelės.
Jungčių judėjimas
Viena iš pagrindinių tulžies susidarymo sąlygų yra aktyvus rūgščių judėjimas. Šie junginiai atlieka svarbų vaidmenį pernešant elektrolitus ir vandenį plonojoje ir storojoje žarnoje. Tai kietos miltelių pavidalo medžiagos. Jų lydymosi temperatūra yra gana aukšta. Jie turi kartaus skonio. Tulžies rūgštys blogai tirpsta vandenyje, o šarminiuose ir alkoholio tirpaluose – gerai. Šie junginiai yra chol dariniai nauja rūgštis. Visos tokios rūgštys atsiranda tik cholesterolio hepatocituose.
Įtaka
Tarp visų rūgščių junginių druskos yra svarbiausios. Taip yra dėl daugelio šių produktų savybių. Pavyzdžiui, jie yra poliškesni nei laisvųjų tulžies rūgščių druskos, turi mažą koncentraciją, ribojančią micelių susidarymą, ir yra išskiriamos greičiau. Kepenys yra vienintelis organas, galintis paversti cholesterolį į specialias cholano rūgštis. Taip yra dėl to, kad fermentai, dalyvaujantys konjugacijoje, yra hepatocituose. Jų aktyvumo pokytis tiesiogiai priklauso nuo kepenų tulžies rūgščių sudėties ir svyravimų greičio. Sintezės procesą reguliuoja mechanizmas. Tai reiškia, kad intensyvumas šis reiškinys yra susijęs su antrinių tulžies rūgščių srautu kepenyse. Jų sintezės greitis žmogaus organizme yra gana mažas – nuo dviejų šimtų iki trijų šimtų miligramų per dieną.
Pagrindiniai tikslai
Tulžies rūgštys yra plačiai naudojamos. IN Žmogaus kūnas jie daugiausia vykdo cholesterolio sintezę ir veikia riebalų pasisavinimą iš žarnyno. Be to, junginiai dalyvauja reguliuojant tulžies sekreciją ir tulžies susidarymą. Šios medžiagos taip pat stipriai veikia virškinimo ir lipidų pasisavinimo procesą. Jų junginiai surenkami plonojoje žarnoje. Procesas vyksta veikiant monogliceridams ir laisvosioms riebalų rūgštims, kurios yra riebalų sankaupų paviršiuje. Taip susidaro plona plėvelė, kuri neleidžia mažiems riebalų lašeliams susijungti į didesnius. Dėl to atsiranda stiprus sumažėjimas. Dėl to susidaro miceliniai tirpalai. Jie savo ruožtu palengvina kasos lipazės veikimą. Naudodamas riebalų reakciją, jis suskaido juos į glicerolį, kuris vėliau absorbuojamas žarnyno sienelėje. Tulžies rūgštys jungiasi su riebiosiomis rūgštimis, kurios nėra ištirpusios vandenyje, sudarydamos choleino rūgštis. Šiuos junginius lengvai suskaido ir greitai absorbuoja viršutinės plonosios žarnos gaureliai. Choleino rūgštys virsta micelėmis. Tada jie absorbuojami į ląsteles, lengvai pereina jų membranas.
Informacija buvo gauta iš naujausių šios srities tyrimų. Jie įrodo, kad ryšys tarp riebalų ir tulžies rūgščių ląstelėje nutrūksta. Pirmieji yra galutinis lipidų absorbcijos rezultatas. Pastarieji pro vartų veną prasiskverbia į kepenis ir kraują.
Tulžies rūgštys kraujyje(cholic, cholic) - biocheminis rodiklis, atspindintis pagrindinių tulžies komponentų, užtikrinančių lipazės aktyvavimą ir riebalų emulsinimą, koncentraciją. Tulžies rūgščių kiekio plazmoje tyrimas atliekamas kaip biocheminės analizės dalis. Jų koncentracijos kraujyje nustatymas naudojamas kepenų funkcijai įvertinti, taip pat priešoperacinio paciento apžiūros metu. Analizei naudojama iš veninio kraujo išskirta plazma. Tyrimas atliekamas naudojant vieningą fermentinį kolorimetrinį metodą. Standartiniai rodikliai sveikam suaugusiam žmogui svyruoja nuo 2,5 iki 6,8 mmol/l. Bandymo rezultatai paprastai paruošiami per 1 dieną. Iš viso Maskvoje buvo rasti 92 adresai, kuriuose buvo galima atlikti šią analizę.
Tulžies rūgštys kraujyje(cholic, cholic) – biocheminis rodiklis, atspindintis pagrindinių tulžies komponentų, užtikrinančių lipazės aktyvavimą ir riebalų emulsinimą, koncentraciją. Tulžies rūgščių kiekio plazmoje tyrimas atliekamas kaip biocheminės analizės dalis. Jų koncentracijos kraujyje nustatymas naudojamas kepenų funkcijai įvertinti, taip pat priešoperacinio paciento tyrimo metu. Analizei naudojama iš veninio kraujo išskirta plazma. Tyrimas atliekamas naudojant vieningą fermentinį-kolorimetrinį metodą. Sveiko suaugusio žmogaus standartinės vertės svyruoja nuo 2,5 iki 6,8 mmol/l. Testo rezultatai paprastai paruošiami per 1 dieną.
Tulžies rūgštys yra monobazinės karboksirūgštys, kuriose yra hidroksilo ir karboksilo grupių. Šie ryšiai priklauso klasei steroidiniai vaistai ir yra cholano rūgšties dariniai. Pacientams, kuriems nebuvo atlikta cholecistektomija, pirminės tulžies rūgštys susijungia su aminorūgštimis, po kurių jos per tulžies takus pernešamos iš kepenų į tulžies pūslę. Paprastai į jo sieneles susigeria tik nedidelis cholio rūgšties kiekis (apie 1,5%). IN geros būklės didžioji dalis tulžies rūgščių yra saugoma tulžies pūslėje, kol stimuliuojama su maistu. Po refleksinio šlapimo pūslės sienelių susitraukimo tulžies rūgštys patenka į dvylikapirštę žarną.
Pagrindinės cholio rūgštys žmogaus organizme laikomos pirminėmis, sintetinamos kepenyse (cholio ir chenodeoksicholio), antrinėmis, gaminamomis storojoje žarnoje iš pirminių tulžies rūgščių (litocholio, deoksicholio, alocholio). Iš visų antrinių rūgščių aktyviausia yra deoksicholio rūgštis, kurios dalis patenka į kraują (ne daugiau kaip 1%). Tulžies rūgštys laikomos tulžies sąstingio (nepakankamo jos nutekėjimo į dvylikapirštę žarną) žymekliu, todėl analizė naudojama kepenų tulžies sistemos būklei įvertinti.
Tyrimas, skirtas nustatyti tulžies rūgščių lygį, randa platus pritaikymas gastroenterologijoje ir hepatologijoje, nes tai leidžia nustatyti kepenų ligas ir įvertinti paskirto gydymo efektyvumą. Šie tyrimai taip pat laikomi svarbiu žymekliu akušerijoje, nes padeda diagnozuoti intrahepatinę nėštumo cholestazę. Toks nukrypimas, lydimas stipraus odos niežėjimo, yra gana reta patologija (ne daugiau kaip 1,5% moterų nėštumo metu).
Indikacijos
Tyrimas skiriamas esant šiems simptomams: padidėjusioms kepenims, odos niežėjimui ir išsausėjimui, svorio kritimui, dažnos išmatos ir bėrimai. Tulžies rūgščių koncentracijos plazmoje analizės indikacijos gali būti kepenų funkcijos sutrikimas, tulžies akmenligė ir žarnyno ligos. Tyrimo kontraindikacijos yra ūminės paciento būklės (pavyzdžiui, insultas) arba rimti psichikos sutrikimai. Metodo pranašumas yra vykdymo greitis – testas atliekamas per kelias valandas.
Pasiruošimas tyrimui ir biomedžiagos rinkimas
Tyrimui naudojama plazma, gauta iš paciento veninio kraujo. Prieš renkant biomedžiagą, pacientui patariama 9-10 valandų nevartoti maisto, alkoholinių gėrimų ir saldžių sulčių. Prieš pat laboratorinę analizę turėtumėte stengtis nerūkyti ir nesijaudinti. Testą geriausia atlikti ryte (nuo 7.30 iki 11.30). Renkant kraują svarbu vengti hemolizės. Mėginį rekomenduojama laikyti šaldytuve. Esant poreikiui, galima gabenti biomedžiagą, kuri atliekama vakutaineryje su antikoaguliantu arba be jo su gelio pagrindu arba be jo.
Yra keletas identifikavimo būdų įvairių tipų tulžies rūgštys: dujų, kolonėlės, skysčių chromatografija, fermentinė, masės spektrometrija, taip pat radioimuninis tyrimas. Fermentinis kolorimetrinis metodas yra vieningas. Jis pagrįstas biologiškai aktyvių medžiagų (fermentų), veikiančių kaip katalizatoriai, naudojimu, kurių įtakoje dėl kelių reakcijų tulžies rūgštys virsta formazanu. Šios medžiagos kiekis nustatomas esant 530 nm bangos ilgiui. Jo spalvos intensyvumas yra tiesiogiai proporcingas cholio rūgščių kiekiui kraujo mėginyje. Bandymo laikotarpis paprastai neviršija vienos dienos.
Normalūs rodikliai
Vertės gali skirtis priklausomai nuo naudojamo metodo, paprastai pamatinės vertės yra nurodytos atitinkamame laboratorinės formos stulpelyje. Nesant pasiruošimo analizei (dieną prieš tyrimą valgyti riebų maistą), gali būti nedideli nukrypimai nuo atskaitos verčių. Standartiniai rodikliai suaugusiems sveikas žmogus svyruoja nuo 2,5 iki 6,8 mmol/l.
Pasikelti lygi
Pagrindinė tulžies rūgščių kiekio kraujyje padidėjimo priežastis yra kepenų funkcijos sutrikimas, kartu su odos niežėjimu, retas pulsas Ir žemas kraujo spaudimas. Keičiasi ir kiti kraujo parametrai: sumažėja hemoglobino ir AKS lygis, sutrinka hemostatinės sistemos veikla. Suvalgius maistą sveikam žmogui, tulžies rūgščių kiekis šiek tiek padidėja pacientams, sergantiems įvairios patologijos kepenys (hepatitas, cirozė, apsinuodijimas alkoholiu) ir hemochromatozė.
Antroji tulžies rūgščių kiekio kraujyje padidėjimo priežastimi laikoma cholestazė – tulžies nutekėjimo sutrikimo procesas dėl latakų užsikimšimo. Be to, tulžies rūgščių koncentracija plazmoje didėja gydant tam tikrais vaistais (pavyzdžiui, ciklosporinu, rifampicinu, metotreksatu, vaistais, kurių pagrindą sudaro fuzido rūgštis).
Sumažinti
Manoma, kad tulžies rūgščių kiekio kraujyje sumažėjimo priežastis yra cholecistitas ( uždegiminis procesas tulžies pūslės sienelėse), kuriose cholio rūgštys sintezuojamos mažesniais kiekiais kepenyse. Kita tulžies rūgščių kiekio kraujyje sumažėjimo priežastis – ilgalaikis vaistų, kurie buvo skirti cholesterolio apykaitai gerinti, vartojimas.
Anomalijų gydymas
Tulžies rūgščių tyrimas atlieka rimtą vaidmenį medicinos srityje, nes jis naudojamas ne tik lėtiniu hepatitu C sergančių pacientų kepenų funkcijai stebėti, bet ir kaip hepatocitų būklės pagerėjimo histologiniu lygiu rodiklis. Tačiau pati analizė negali atskirti skirtingų kepenų funkcijos pokyčių priežasčių ir turėtų būti naudojama kartu su kepenų tyrimais ir kitais diagnostikos metodais. Gavus tyrimų rezultatus, patartina skubiai kreiptis į bendrosios praktikos gydytoją, akušerį, hepatologą, gastroenterologą ar kitą gydantį gydytoją (atsižvelgiant į simptomus). Norint koreguoti fiziologinius nukrypimus nuo pamatinių verčių, svarbu laikytis dietos (išskyrus riebų, keptą, rūkytą maistą) ir palaikyti pakankamą fizinį aktyvumą, kad būtų išvengta svorio padidėjimo ar mažėjimo.
Pagrindinės yra tulžies rūgštys neatskiriama dalis tulžies, jie sudaro apie 60% organinių tulžies junginių. Tulžies rūgštys atlieka pagrindinį vaidmenį stabilizuojant fizines ir koloidines tulžies savybes. Jie dalyvauja daugelyje fiziologinių procesų, kurių sutrikimas prisideda prie formavimosi Platus pasirinkimas kepenų tulžies ir žarnyno patologija. Nepaisant to, kad tulžies rūgštys turi panašią cheminę struktūrą, jos ne tik turi įvairias fizines savybes, bet ir labai skiriasi savo biologinėmis savybėmis.
Gerai žinoma pagrindinė tulžies rūgščių paskirtis – dalyvauti virškinant ir pasisavinant riebalus. Tačiau jų fiziologinis vaidmuo organizme yra daug platesnis, pavyzdžiui, genetiškai nulemti jų sintezės, biotransformacijos ir (arba) transportavimo sutrikimai gali baigtis sunkia patologija. mirtinas arba būti kepenų transplantacijos priežastimi. Pažymėtina, kad pažanga tiriant daugelio kepenų ir tulžies sistemos ligų, kuriose įrodytas sutrikusios tulžies rūgšties metabolizmo vaidmuo, etiologiją ir patogenezę davė rimtą impulsą gamybai. vaistai, paveikiančios įvairias patologinio proceso dalis.
Fizinės ir cheminės savybės
IN medicininė literatūra terminai "tulžies rūgštys" ir "tulžies druskos" vartojami pakaitomis, nors atsižvelgiant į jų cheminę struktūrą, pavadinimas "tulžies druskos" yra tikslesnis.
Pagal cheminę prigimtį tulžies rūgštys yra naujosios rūgšties dariniai (3.5 pav.) ir yra panašios struktūros, išskiriančios jas pagal hidroksilo grupių skaičių ir vietą.
Žmogaus tulžyje daugiausia yra cholio (3,7,12-grioksicholano), deoksicholio (3,12-dioksicholano) ir chenodeoksicholio (3,7-dioksicholano) rūgščių (3.6 pav.). Visos hidroksilo grupės turi α konfigūraciją, todėl yra pažymėtos punktyrine linija.
Be to, žmogaus tulžyje yra nedidelis kiekis ligocholio (3α-hidroksicholano) rūgšties, taip pat alocholio ir ureodeoksicholio rūgščių – cholio ir chenodeoksicholio rūgščių stereoizomerų.
Tulžies rūgštys, kaip tulžies lecitinas ir cholesterolis, yra amfifiliniai junginiai. Todėl dviejų terpių (vanduo/oras, vanduo/lipidas, vanduo/angliavandenilis) sąsajoje jų hidrofilinė molekulės dalis bus nukreipta į vandeninę aplinką, o lipofilinė molekulės dalis – į lipidinę aplinką. . Tuo remiantis jos skirstomos į hidrofobines (lipofilines) ir hidrofilines tulžies rūgštis. Pirmajai grupei priklauso cholic, deoksicholinis ir litocholis, o antrajai grupei priklauso ursodeoksicholis (UDCA) ir chenodeoksicholis (CDCA).
Hidrofobiniai FA sukelia svarbų virškinamąjį poveikį (riebalų emulsinimas, kasos lipazės stimuliavimas, micelių su riebalų rūgštimis formavimasis ir kt.), skatina cholesterolio ir fosfolipidų išsiskyrimą į tulžį, mažina α-interferono sintezę hepatocituose, taip pat turi ryški ploviklio savybė. Hidrofiliniai FA taip pat užtikrina virškinamąjį poveikį, tačiau sumažina cholesterolio absorbciją žarnyne, jo sintezę hepatocituose ir patekimą į tulžį, mažina hidrofobinių FA detergentinį poveikį ir skatina hepatocitų α-interferono gamybą.
Sintezė
Tulžies rūgštys, sintetinamos iš cholesterolio kepenyse, yra pirminis. Antrinės FA susidaro iš pirminių tulžies rūgščių, veikiant žarnyno bakterijoms. Tretinis tulžies rūgštys yra antrinių FA modifikacijos žarnyno mikrofloros arba hepatocitų rezultatas (3.7 pav.). Bendras FA kiekis: chenodeoksicholio rūgštis - 35%, cholio rūgštis - 35%, deoksicholio rūgštis - 25%, ureodeoksicholio rūgštis - 4%, litocholio rūgštis - 1%.
Tulžies rūgštys yra galutinis cholesterolio metabolizmo produktas hepatocituose. Tulžies rūgščių biosintezė yra vienas iš svarbiausių cholesterolio pašalinimo iš organizmo būdų. FA sintetinami iš neesterifikuoto cholesterolio lygiajame hepatocito endoplazminiame tinkle (3.8 pav.) dėl fermentinių transformacijų oksiduojantis ir trumpėjant jo šoninei grandinei. Visose oksidacijos reakcijose dalyvauja lygaus hepatocitų endoplazminio tinklo citochromas P450 – membraninis fermentas, katalizuojantis monooksigenazės reakcijas.
Lemianti reakcija FA biosintezės procese yra XC oksidacija iki 7α padėties, kuri vyksta lygiame hepatocitų endoplazminiame tinkle dalyvaujant cholesterolio-7α-hidroksilazei ir citochromui P450 (CYP7A1). Šios reakcijos metu plokščia XC molekulė paverčiama L formos. todėl jis atsparus kalcio nuosėdoms. Jis oksiduojamas į tulžies rūgštis ir tokiu būdu pašalinama iš organizmo iki 80% viso XC telkinio.
Tulžies rūgščių sintezę riboja cholesterolio 7α-hidroksilinimas cholesterolio-7α-hidroksilaze mikrosomose. Šio fermento aktyvumą reguliuoja FA kiekis, absorbuojamas plonojoje žarnoje pagal grįžtamojo ryšio tipą.
CYP7A1 genas, koduojantis 7α-reduktazės sintezę, yra 8 chromosomoje. Genų ekspresiją reguliuoja daug faktorių, tačiau pagrindinis yra FA. Egzogeninis FA skyrimas lydi FA sintezės sumažėjimą 50%, o EGC nutraukimą lydi jų biosintezės padidėjimas. Tulžies rūgščių sintezės kepenyse stadijoje FA, ypač hidrofobiniai, aktyviai slopina CYP7A 1 geno transkripciją. Tačiau šio proceso mechanizmai ilgas laikas liko neaišku. Farnesoid X receptoriaus (FXR) atradimas – hepatocitų branduolinis receptorius, kurį aktyvuoja tik riebalų rūgštys. leido paaiškinti kai kuriuos iš šių mechanizmų.
Fermentinis cholesterolio 7α-hidroksilinimas yra pirmasis žingsnis link jo pavertimo riebalų rūgštimis. Tolesni FA biosintezės etapai susideda iš dvigubų jungčių judėjimo ant steroido šerdies į įvairios nuostatos, todėl sintezė išsišakoja cholio arba chenodeoksicholio rūgšties kryptimi. Cholesterolio fermentinio 12α-hidroksilinimo pagalba per 12α-hmdroksilazę, esančią endoplazminiame tinkle, vyksta choleno rūgšties sintezė. Pasibaigus fermentinėms steroidų šerdies reakcijoms, chenodeoksicholio rūgščiai yra dvi hidroksigrupės, o cholio rūgšties – trys hidroksigrupės (3.9 pav.).
Taip pat yra alternatyvių FA sintezės būdų naudojant kitus fermentus, tačiau jie atlieka ne tokį svarbų vaidmenį. Taigi. Sterol-27-hidroksilazės, pernešančios hidroksilo grupę į 27 vietą cholesterolio molekulėje (CYP27A1), aktyvumas didėjo proporcingai cholesterolio-7α-hidrokarbonazės aktyvumui ir taip pat kito grįžtamojo ryšio būdu, priklausomai nuo tulžies kiekio. rūgštys, kurias absorbuoja hepatocitai. Tačiau ši reakcija yra mažiau ryški, palyginti su cholesterolio 7α-hidroksilazės aktyvumo pokyčiu. Tuo tarpu ststrol-27-hidroksilazės ir cholesterolio-7α-hidroksilazės paros veiklos ritmas kinta proporcingiau.
Cholio ir chenodeoksicholio rūgštys sintetinamos žmogaus kepenų ląstelėje, jos vadinamos pirminėmis. Cholio ir chenodeoksicholio rūgščių santykis yra 1:1.
Pirminių tulžies rūgščių paros išeiga, remiantis įvairiais šaltiniais, svyruoja nuo 300 iki 1000 mg.
Fiziologinėmis sąlygomis laisvųjų FA praktiškai niekada nerandama ir išskiriami daugiausia konjugatų su glicinu ir taurinu pavidalu. Tulžies rūgščių konjugatai su aminorūgštimis yra labiau poliniai junginiai nei laisvosios tulžies rūgštys, todėl jie lengviau atsiskiria per hepatocitų membraną. Be to, konjuguoti FA turi mažesnę kritinę micelių koncentraciją. Laisvųjų tulžies rūgščių konjugacija atliekama naudojant lizosomų hepatocitų fermentą N-acetiltransferazę. Reakcija vyksta dviem etapais, dalyvaujant ATP ir magnio jonams. Tulžies rūgščių glicino ir taurino konjugatų santykis yra 3:1. Fiziologinė reikšmė konjuguotos tulžies rūgštys slypi ir tame, kad, remiantis naujausiais duomenimis, jos gali paveikti ląstelių atsinaujinimo procesus. FA iš dalies išsiskiria kitų konjugatų pavidalu – kartu su glutokurono rūgštimi ir sulfatuotų formų pavidalu (patologijos atveju). Dėl tulžies rūgščių sulfatacijos ir gliukuronizacijos sumažėja jų kiekis toksiškos savybės ir skatina pasišalinimą su išmatomis ir šlapimu. Pacientams, sergantiems cholestaze, dažnai padidėja sulfatuotų ir gliukuronizuotų tulžies rūgščių konjugatų koncentracija.
Tulžies rūgščių pašalinimas į tulžies kapiliarus vyksta dviejų transportinių baltymų pagalba (žr. 3.8 pav.):
Transporteris, priskirtas kaip atsparus daugeliui vaistų baltymas (MRP, MDRP), pernešantis dvivalečius, gliukuronizuotus arba sulfatuotus tulžies rūgščių konjugatus;
Transporteris, paskirtas kaip tulžies druskos eksporto siurblys (BSEP, užkoduotas ABCB11 geno), transportuojantis monovalentes riebalų rūgštis (pavyzdžiui, taurocholio rūgštį).
Tulžies rūgščių sintezė yra stabilus fiziologinis procesas, genetiniai tulžies rūgščių sintezės defektai yra gana reti ir sudaro apie 1–2% vaikų cholestazinių pažeidimų.
Naujausi tyrimai parodė, kad tam tikra cholestazinių kepenų pažeidimų dalis suaugusiesiems taip pat gali būti susijusi su paveldimu FA biosintezės defektu. Fermentų, modifikuojančių cholesterolį tiek klasikiniu (cholesterolio 7α-hidroksilazė, CYP7A1), tiek alternatyviu būdu (oksisterolio 7α-hidroksilazė, CYP7B1), 3β-hidroksi-C27-steroidų dehidrogenazės/izomerazės, δ-4-3- sintezės defektai. oksmsteroidų 5β-reduktazė ir kt.). Šiems pacientams svarbu ankstyva diagnozė, nes kai kuriuos galima sėkmingai gydyti dieta, papildyta tulžies rūgštimis. Tokiu atveju pasiekiamas dvigubas efektas: pirma, pakeičiamos trūkstamos pirminės FA; antra, pagal grįžtamojo ryšio principą reguliuojama tulžies rūgščių sintezė, dėl to sumažėja hepatocitų toksinių tarpinių metabolitų gamyba.
Įvairūs hormonai ir egzogeninės medžiagos gali trukdyti FA sintezei. Pavyzdžiui, insulinas veikia daugelio fermentų, tokių kaip CYP7A1 ir CYP27A1, ir hormonų sintezę. Skydliaukė sukelti CYP7A1 geno transkripciją žiurkėms, nors skydliaukės hormonų poveikis CYP7A1 reguliavimui žmonėms išlieka prieštaringas.
Naujausi tyrimai parodė įvairių vaistų poveikį tulžies rūgščių sintezei: fenobarbitalio, veikiančio per branduolinį receptorių (CAR) ir rifamnicino per X receptorių (PXR), kurie slopina CYP7A1 transkripciją. Be to, buvo nustatyta, kad CYP7A1 aktyvumas kasdien svyruoja ir yra susijęs su hepatocitų branduolio receptoriumi HNF-4α. Sinchroniškai su CYP7A1 aktyvumu kinta ir FGF-19 (fibroblastų augimo faktoriaus) lygis.
Tulžies rūgštys veikia tulžies susidarymo procesus. Kuriame išskiria nuo rūgšties priklausomas ir nuo rūgšties nepriklausomas tulžies frakcijas. Tulžies susidarymas, priklausantis nuo tulžies rūgščių sekrecijos, yra susijęs su osmosiškai aktyvių tulžies rūgščių kiekiu tulžies kanaluose. Šiuo atveju susidarančios tulžies tūris tiesiškai priklauso nuo tulžies rūgščių koncentracijos ir yra dėl jų osmosinio poveikio. Tulžies susidarymas, nepriklausomas nuo tulžies rūgščių, yra susijęs su kitų medžiagų (bikarbonatų, natrio jonų transportavimo) osmosiniu poveikiu. Tarp šių dviejų tulžies susidarymo procesų yra tam tikras ryšys.
Ant cholangiocito viršūninės membranos buvo identifikuotas didelės koncentracijos baltymas, kuris užsienio literatūroje trumpinamas kaip CFTR (cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatorius). CFTR yra daugiafunkcinis membraninis baltymas, įskaitant reguliuojantį poveikį chlorido kanalams ir cholangnocitų atliekamą bikarbonatų sekreciją. Tulžies rūgštys, kaip signalinės molekulės, per šiuos mechanizmus įtakoja bikarbonato sekreciją.
CFTR baltymo gebėjimo paveikti chlorido kanalų funkciją praradimas lemia tai, kad tulžis tampa klampi, išsivysto kepenų ląstelių ir kanalėlių cholestazė, dėl kurios atsiranda daugybė patologinių reakcijų: hepatotoksinių tulžies rūgščių susilaikymas, tulžies rūgščių susidarymas. uždegimo mediatoriai, citokinai ir laisvieji radikalai, padidėjusi lipidų peroksidacija ir ląstelių membranų pažeidimas, tulžies patekimas į kraują ir audinius bei tulžies kiekio sumažėjimas ar net nebuvimas žarnyne.
Cholerezės procesus veikia gliukagonas ir sekretinas. Gliukagono veikimo mechanizmas yra susijęs su jo prisijungimu prie specifinių hepatocitų gliukagono receptorių, o sekretino - prie cholangiocitų receptorių. Abu hormonai padidina G-baltymų sukeltą adenilato ciklazės aktyvumą ir padidina cAMP kiekį ląstelėse bei suaktyvina nuo cAMP priklausomus Cl ir HCO3 sekrecijos mechanizmus. Dėl to atsiranda bikarbonato sekrecija ir padidėja cholerezė.
Po tulžies rūgščių išsiskiria elektrolitai ir vanduo. Yra 2 galimi jų transportavimo būdai: tarpląstelinis ir tarpląstelinis. Manoma, kad pagrindinis yra tarpląstelinis kelias per vadinamąsias sandarias jungtis.
Daroma prielaida, kad vanduo ir elektrolitai iš tarpląstelinės erdvės per sandarias jungtis patenka į tulžies kapiliarus, o išskyrimo selektyvumą lemia jų buvimas. neigiamas krūvis glaudaus kontakto vietoje, kuri yra kliūtis medžiagoms grįžti iš tulžies kapiliaro į sinusoidinę erdvę. Tulžies latakai taip pat gali gaminti skystį, kuriame gausu bikarbonatų ir chloridų. Šį procesą daugiausia reguliuoja sekretinas ir iš dalies kiti virškinimo trakto hormonai. Tulžyje esantys FA intra- ir ekstrahepatiniais latakais patenka į tulžies pūslę, kur yra pagrindinė dalis, kuri pagal poreikį patenka į žarnyną.
Esant tulžies nepakankamumui, kuris lydi daugumą kepenų ir tulžies sistemos ligų, sutrinka riebalų rūgščių sintezė. Pavyzdžiui, sergant kepenų ciroze, sumažėja cholio rūgšties gamyba. Kadangi sergant kepenų ciroze taip pat sutrinka cholio rūgšties bakterinis 7α-dehidroksilinimas į deoksicholio rūgštį, taip pat pastebimas deoksicholio rūgšties kiekio sumažėjimas. Nors sergant kepenų ciroze chenodeoksicholio rūgšties biosintezė vyksta be žalos, bendras FA kiekis dėl sumažėjusios cholio rūgšties sintezės sumažėja maždaug perpus.
Sumažėjus bendram FA kiekiui, sumažėja jų koncentracija plonojoje žarnoje, o tai sukelia virškinimo sutrikimus. Lėtinis tulžies nepakankamumas pasireiškia įvairiais klinikiniais simptomais. Taigi, rezorbcijos sutrikimas riebaluose tirpių vitaminų gali būti lydimas naktinis aklumas(vitamino A trūkumas), osteoporozė arba osteomaliacija (vitamino D trūkumas), kraujo krešėjimo sutrikimas (vitamino K trūkumas), steatorėja ir kiti simptomai.
Enterohepatinė cirkuliacija
Valgant maistą tulžis patenka į žarnyną. Pagrindinė fiziologinė FA reikšmė yra riebalų emulsinimas mažinant paviršiaus įtampą, taip padidinant lipazės veikimo plotą. Būdamos paviršinio aktyvumo medžiagos, tulžies rūgštys, esant laisvosioms riebalų rūgštims ir monogliceridams, adsorbuojamos ant riebalų lašelių paviršiaus ir sudaro ploną plėvelę, kuri neleidžia susilieti mažiausiems riebalų lašeliams ir didesniems. Tulžies rūgštys pagreitina lipolizę ir pagerina riebalų rūgščių bei monogliceridų pasisavinimą plonojoje žarnoje, kur, veikiant lipazėms ir dalyvaujant FA druskoms, susidaro mažytė emulsija lipoidų ir tulžies kompleksų pavidalu. Šiuos kompleksus aktyviai absorbuoja enterocitai, kurių citoplazmoje jie suyra, o riebalų rūgštys ir monogliceridai lieka enterocituose, o FA dėl aktyvaus jų transportavimo iš ląstelės grįžta į žarnyno spindį ir vėl dalyvauja katabolizmas ir riebalų pasisavinimas. Ši sistema užtikrina pakartotinį ir efektyvų skystųjų kristalų naudojimą.
Plonoji žarna dalyvauja palaikant tulžies rūgšties homeostazę. Įdiegta. kad fibroblastų augimo faktorius 15 (FGF-15), enterocitų išskiriamas baltymas, kepenyse gali slopinti geno, koduojančio cholesterolio-7α-hidroksilazę (CYP7A1, kuris riboja tulžies rūgščių sintezės greitį. Klasikinis būdas FGF-15 ekspresija storojoje žarnoje yra stimuliuojama tulžies rūgštimi per branduolinį receptorių FXR. Eksperimentas parodė, kad pelėms, kurioms trūksta FGF-15, padidėja cholesterolio-7α-hidroksilazės aktyvumas ir tulžies rūgščių išskyrimas.
Be to, FA aktyvina kasos lipazę, todėl skatina hidrolizę ir virškinimo produktų pasisavinimą, palengvina riebaluose tirpių vitaminų A, D, E, K pasisavinimą, taip pat stiprina žarnyno motoriką. Sergant obstrukcine gelta, kai riebalų rūgštys nepatenka į žarnyną arba jų netenkama per išorinę fistulę, su išmatomis prarandama daugiau nei pusė egzogeninių riebalų, t.y. neįsigėręs.
Atsižvelgiant į tai, kad tulžies susidarymo procesas yra nenutrūkstamas, nakties metu beveik visas FA telkinys (apie 4 g) yra tulžies pūslėje. Tuo pačiu metu normaliam virškinimui per dieną žmogui reikia 20-30 g tulžies rūgščių. Tai užtikrina enterohepatinė tulžies rūgščių cirkuliacija (EHC), kurios esmė tokia: hepatocituose susintetintos tulžies rūgštys per tulžies latakų sistemą patenka į dvylikapirštę žarną, kur aktyviai dalyvauja medžiagų apykaitos ir pasisavinimo procesuose. riebalų. Didžioji dalis FA absorbuojama daugiausia distalinėje plonosios žarnos dalyje į kraują ir per vartų venų sistemą vėl patenka į kepenis, kur ją reabsorbuoja hepatocitai ir vėl išsiskiria su tulžimi, baigiant enterohepatinę cirkuliaciją (1 pav.). 3.10). Priklausomai nuo suvartojamo maisto pobūdžio ir kiekio, enterohepatinių ciklų skaičius per dieną gali siekti 5-10. Užkimšus tulžies latakus, sutrinka tulžies rūgščių EGC.
Normaliomis sąlygomis 90-95% FA reabsorbuojama. Reabsorbcija vyksta dėl pasyvios ir aktyvios absorbcijos klubinėje žarnoje, taip pat dėl pasyvios atvirkštinis siurbimas storojoje žarnoje. Šiuo atveju ileocekalinis vožtuvas ir plonosios žarnos peristaltikos greitis reguliuoja chimo judėjimo greitį, o tai galiausiai įtakoja FA reabsorbciją enterocituose ir jų katabolizmą bakterijų mikrofloroje.
IN naujausias Bėgant metams buvo įrodytas svarbus tulžies rūgščių ir cholesterolio EGC vaidmuo tulžies latakų litogenezėje. Šiuo atveju žarnyno mikroflora turi ypatingą reikšmę sutrikdant tulžies rūgščių EGC. Kai tulžies rūgščių EGC yra nesutrikęs, tik nedidelė jų dalis (apie 5-10%) prarandama išmatose, kurios pasipildo nauja sinteze.
Taigi, enterohepatinė GI cirkuliacija turi svarbu užtikrinant normalų virškinimą ir tik santykinai nedidelis jų netekimas išmatose pasipildo papildomos sintezės būdu (apie 300-600 mg).
Padidėjusius FA nuostolius kompensuoja padidėjusi sintezė hepatocituose, tačiau maksimalus sintezės lygis negali viršyti 5 g/d., o to gali nepakakti, jei FA reabsorbcija žarnyne labai sutrikusi. Dėl patologijos klubinė žarna arba jo rezekcijos metu gali smarkiai sutrikti riebalų rūgščių pasisavinimas, o tai lemia ženkliai padidėjęs jų kiekis išmatose. Sumažėjus riebalų rūgščių koncentracijai žarnyno spindyje, sutrinka riebalų pasisavinimas. Panašūs enterohepatinės riebalų rūgščių cirkuliacijos sutrikimai atsiranda naudojant vadinamuosius cholatinius (letena) cheminius junginius, tokius kaip, pavyzdžiui, cholestiramija. Neabsorbuojami antacidiniai vaistai taip pat veikia enterohepatinę GI cirkuliaciją (3.11 pav.).
Maždaug 10-20% FA apeina ileocekalinį vožtuvą ir patenka į storąją žarną, kur juos metabolizuoja anaerobinės žarnyno mikrofloros fermentai. Šie procesai yra svarbūs pilnai enterohepatinei FA cirkuliacijai, nes konjuguoti FA prastai absorbuojami žarnyno gleivinėje.
Cholio ir chenodeoksicholio rūgščių konjugatai yra iš dalies dekonjuguoti (aminorūgštys taurinas ir glicinas yra atskirtos) ir dehidroksilintos. dėl to susidaro antrinės tulžies rūgštys. Žarnyno mikroflora su savo fermentų pagalba gali suformuoti 15-20 antrinių tulžies rūgščių. Trihidroksilinta cholio rūgštis gamina dihidroksilintą deoksicholio rūgštį, o dihidroksilinta chenodeoksicholio rūgštis – monohidroksilintą litocholio rūgštį.
Dekonjugacija leidžia FA vėl patekti į enterohepatinę kraujotaką per portalo sistemą, iš kur jie grįžta į kepenis ir yra rekonjuguojami. Antibiotikai, slopinantys žarnyno mikroflora, slopina ne tik FA, bet ir kitų kepenyse išskiriamų metabolitų, dalyvaujančių enterohepatinėje cirkuliacijoje, enterohepatinę cirkuliaciją, didina jų išsiskyrimą su išmatomis ir mažina jų kiekį kraujyje. Pavyzdžiui, vartojant antibiotikus sumažėja estrogenų, esančių kontraceptikuose, kiekis kraujyje ir pusinės eliminacijos laikas.
Litocholio rūgštis yra toksiškiausia ir absorbuojama lėčiau, palyginti su deoksicholio rūgštimi. Sulėtėjus žarnyno turinio slinkimui, padidėja absorbuojamos litocholio rūgšties kiekis. FA biotransformacija mikrobų fermentais yra svarbi šeimininkui, nes leidžia jiems reabsorbuotis gaubtinėje žarnoje, o ne išsiskirti su išmatomis. Sveikam žmogui apie 90% išmatų FA yra antrinės tulžies rūgštys. Antrinės riebalų rūgštys padidina natrio ir vandens sekreciją storojoje žarnoje ir gali būti susijusios su hologeninio viduriavimo atsiradimu.
Taigi enterohepatinės tulžies rūgščių cirkuliacijos efektyvumas yra gana didelis ir siekia 90-95%, o nedidelis jų praradimas išmatose yra lengvai kompensuojamas. sveikos kepenys, užtikrinant bendrą tulžies rūgščių telkinį pastoviu lygiu.
Sergant uždegiminėmis plonosios žarnos ligomis, ypač kai patologinis procesas lokalizuotas galinėje dalyje arba šios pjūvio rezekcijos metu, atsiranda trūkumas: FA. Riebalų rūgščių trūkumo pasekmės lemia cholesterolio akmenų susidarymą tulžies pūslėje, viduriavimą ir steatorėją, riebaluose tirpių vitaminų pasisavinimo sutrikimą, inkstų akmenų (oksalatų) susidarymą.
Be žinomų FA veikimo mechanizmų, nustatytas jų dalyvavimas daugelyje kitų organizmo procesų. FA palengvina kalcio pasisavinimą žarnyne. Be to, jie turi baktericidinių savybių, kurios neleidžia pernelyg daugintis bakterijoms plonojoje žarnoje. Per pastarąjį dešimtmetį, kai buvo atrasti branduoliniai receptoriai, tokie kaip farnesoidinis X-receptorius (FXR), o pastaruoju metu - membraninis receptorius TGR-5, specifinių savybių turintis baltymas, galintis sąveikauti su FA, pastarojo vaidmuo. kaip signalinės molekulės su svarbiomis parakrininėmis ir endokrininės funkcijos. Nustatyta tulžies rūgščių įtaka skydliaukės hormonų apykaitai: tulžies rūgštys, patekusios į sisteminę kraujotaką iš žarnyno, didina termogenezę. TCR-5. suriša riebalų rūgštis, randamas rudajame riebaliniame audinyje. Preadipocituose FA gali ne tik pakeisti medžiagų apykaitą, bet ir skatinti jų diferenciaciją į brandžius. riebalų ląstelės. Litocholio ir taurocholio rūgštys yra stipriausi dejodinazės-2 aktyvatoriai rudajame riebaliniame audinyje, fermento, atsakingo už T1 pavertimą aktyvesniu T3.
Nepriklausomai nuo FA įtakos jų pačių sintezei kepenyse ir EGC, jie yra įtraukti į adaptyvaus atsako į cholestazę ir kitus kepenų pažeidimus paleidimo mechanizmą. Galiausiai buvo nustatytas jų vaidmuo kontroliuojant bendrą su energija susijusį metabolizmą, įskaitant gliukozės metabolizmą kepenyse.
Absorbcija ir intracelulinis transportavimas
Dėl aktyvios (per nuo natrio priklausomą tulžies rūgšties transporterį SLC10A2) ir pasyvios absorbcijos žarnyne dauguma tulžies rūgščių patenka į vartų venų sistemą ir patenka į kepenis, kur jas beveik visiškai (99%) pasisavina hepatocitai. Tik nežymus tulžies rūgščių kiekis (1%) patenka į periferinį kraują. FA koncentracija vartų venoje yra 800 µg/l, t.s. maždaug 6 kartus didesnis nei periferiniame kraujyje. Pavalgius FA koncentracija vartų venų sistemoje padidėja nuo 2 iki 6 kartų. Sergant kepenų patologija, kai sumažėja hepatocitų gebėjimas įsisavinti FA, pastarieji gali cirkuliuoti kraujyje padidėjusiomis koncentracijomis. Šiuo atžvilgiu svarbu nustatyti FA koncentraciją, nes tai gali būti ankstyvas ir specifinis kepenų ligos žymuo.
FA patenka iš vartų venų sistemos dėl nuo natrio priklausomos ir nuo natrio nepriklausomos transporto sistemos, esančios sinusoidinėje (bazolateralinėje) hepatocitų membranoje. Didelis transportavimo sistemų specifiškumas užtikrina aktyvų FA „siurbimą“ iš sinusoidės į hepatocitus ir lemia žemą jų kiekį kraujyje iš kepenų ir apskritai plazmos, kuris sveikiems žmonėms paprastai yra mažesnis nei 10 mmol/l. Išskirtų tulžies rūgščių kiekis per pirmąjį jų praėjimą yra 50-90%, priklausomai nuo tulžies rūgšties struktūros. Šiuo atveju didžiausias FA absorbcijos kepenyse greitis yra didesnis nei jų išsiskyrimo pernešimo maksimumas.
Konjuguoti FA prasiskverbia į hepatocitus, dalyvaujant nuo natrio priklausomam transmembraniniam kotransporteriui (NTCP - Na-Taurocholate kotransportuojantis baltymas, taurocholato transportavimo baltymas - SLCl0A1), o pekonjuguoti FA - daugiausia dalyvaujant organiniam anijonų transporteriui (OATP - organinis anijonas). Transporto baltymai, organinių anijonų transportavimo baltymai SLC21 A). Šie transporteriai leidžia FA judėti iš kraujo į hepatocitus prieš didelį koncentracijos gradientą ir elektrinį potencialą.
Hepatocituose FA jungiasi prie transportavimo sistemų ir per 1-2 minutes patenka į viršūninę membraną. Hepatocitų naujai susintetinto ir absorbuoto FA judėjimas ląstelėse. kaip minėta pirmiau, atliekamas naudojant dvi transporto sistemas. BA išskiriami į tulžies kapiliaro spindį, dalyvaujant nuo ATP priklausomam mechanizmui, transporteris - tulžies rūgšties išskyrimo siurblys - žr. 3.8.
Naujausi tyrimai parodė, kad lipidų, įskaitant tulžies rūgštis, transportavimas atliekamas naudojant LVS transporterius – šeimą, kurios struktūrinės ypatybės leidžia jiems jungtis su ląstelių membranų baltymais ir lipidais (sin.: ATP surišantys kasetiniai transporteriai, MDRP, MRP). ). Šie transporteriai, sujungti į vadinamąją nuo LTP priklausomą kasetę (ABC – ATP-Binding Cassette), užtikrina aktyvų kitų tulžies komponentų transportavimą: cholesterolį – ABCG5/G8; tulžies rūgštys - ABCB11; fosfolipidai - ABCB4 (žr. 3.2 pav.).
Tulžies rūgštys, kaip amfifiliniai junginiai, negali egzistuoti monomolekulinėje formoje vandeninėje aplinkoje ir sudaryti micelines arba lameles struktūras. Lipidų molekulių įtraukimas į tulžies rūgšties miceles ir mišrių micelių susidarymas yra pagrindinė tulžies rūgščių ir tulžyje esančių lipidų sąveikos forma. Kai susidaro mišrios micelės, vandenyje netirpios hidrofobinės molekulių dalys patenka į vidinę hidrofobinę micelės ertmę. Sudarant mišrias miceles, tulžies rūgštys kartu su lecitinu užtikrina cholesterolio tirpinimą.
Pažymėtina, kad tulžies rūgštys, sudarydamos paprastas miceles, jose sugeba ištirpinti tik nedidelę dalį cholesterolio, tačiau kai dalyvaujant lecitinui susidaro kompleksinė micelė, šis gebėjimas gerokai padidėja.
Taigi, nesant lecitino, 3 molekulėms cholesterolio ištirpinti reikia maždaug 97 tulžies rūgščių molekulių. Jei micelyje yra lecitino, ištirpusio cholesterolio kiekis proporcingai didėja, tačiau tai įvyksta tik iki tam tikros ribos. Didžiausias cholesterolio tirpinimas pasiekiamas santykiu: 10 molekulių cholesterolio, 60 molekulių tulžies rūgščių ir 30 molekulių lecitino, o tai yra tulžies prisotinimo cholesteroliu ribos rodiklis.
Dar praėjusio amžiaus 80-ųjų viduryje buvo nustatyta, kad nemaža dalis cholesterolio ištirpsta ir pernešama tulžyje esančiose fosfolipidinėse pūslelėse (pūslelėse), o ne micelėse. Sumažėjus tulžies tekėjimui, priklausomai nuo tulžies rūgščių sekrecijos (pavyzdžiui, esant tuščiam skrandžiui), stebimas cholesterolio pernašos padidėjimas, tarpininkaujant fosfolipidų pūslelių sistemai dėl micelinio transportavimo, stebimas priešingas ryšys su an tulžies rūgščių koncentracijos padidėjimas tulžyje.
Fosfolipidinių pūslelių buvimas gali paaiškinti santykinai ilgalaikį cholesterolio, ištirpinto persotintame tirpale, stabilumo reiškinį. Tuo pačiu metu koncentruotoje tulžyje, per daug prisotintoje cholesterolio, fosfolipidų pūslelėse yra padidėjusi koncentracija cholesterolio; šie tirpalai yra mažiau stabilūs ir labiau linkę susidaryti branduolį nei praskiesti tulžies tirpalai, kuriuose yra fosfolipidinių pūslelių su maža cholesterolio koncentracija. Fosfolipidinių pūslelių stabilumas taip pat mažėja padidėjus tulžies rūgščių/fosfolipidų santykiui tulžyje ir esant jonizuotam kalciui tirpale. Fosfolipidinių tulžies pūslelių agregacija gali būti pagrindinis reiškinys cholesterolio branduolių susidarymo procese.
Tulžies rūgščių, lecitino ir cholesterolio mišinys tam tikrais molekuliniais santykiais gali sudaryti sluoksnines skystųjų kristalų struktūras. Mišrių tulžies micelių ir pūslelių dalis priklauso nuo tulžies rūgščių koncentracijos ir sudėties.
Pagrindinių tulžies komponentų pernešėjų darbas reguliuojamas neigiamo grįžtamojo ryšio principu, o padidėjus tulžies rūgščių koncentracijai latakuose sulėtėja arba sustoja jų išsiskyrimas iš hepatocitų.
Norint išlyginti osmosinį balansą ir pasiekti elektrinį neutralumą, vanduo ir elektrolitai išleidžiami į tulžies kanalus po tulžies latako. Tuo pačiu metu, kaip minėta aukščiau, FA veikia nuo rūgšties priklausomą tulžies frakciją. Riebalų rūgščių išsiskyrimas į tulžies kanalus yra susijęs su lecitino ir cholesterolio transportavimu, bet ne su bilirubino transportavimu.
Kepenų ligos gali sutrikdyti riebalų rūgščių sintezę, konjugaciją ir išsiskyrimą, taip pat jų absorbciją iš vartų venų sistemos.
Tulžies rūgštys kaip plovikliai
Dėl savo amfifilinių savybių FA gali veikti kaip plovikliai, kurie daugeliu atvejų sukelia žalą, kai kaupiasi kepenyse ir kituose organuose. Tulžies rūgščių hidrofobinės savybės ir su jomis susijęs toksiškumas didėja tokia tvarka: cholio rūgštis → ursodeoksicholio rūgštis → chenodeoksicholio rūgštis → deoksicholio rūgštis → litocholio rūgštis. Šis ryšys tarp hidrofobiškumo ir tulžies rūgščių toksiškumo atsiranda dėl to, kad hidrofobinės rūgštys yra lipofilinės, todėl jos gali prasiskverbti į lipidų sluoksnius, įskaitant ląstelių membranos ir mitochondrijų membranos, sukelia jų funkcijų sutrikimą ir mirtį. Transporto sistemų buvimas leidžia FA greitai palikti hepatocitą ir išvengti jo pažeidimo.
Esant cholestazei, kepenų ir tulžies latakų pažeidimai atsiranda tiesiogiai dėl hidrofobinių riebalų rūgščių. Tačiau kai kuriais atvejais taip nutinka ir sutrikus kito tulžies komponento – fosfatidilcholino – transportavimui. Taigi, sergant cholestaze, vadinama 3 tipo PF1C (progresuojanti šeiminė intrahepatinė cholestazė, progresuojanti šeiminė intrahepatinė cholestazė – PSVHD), dėl MDR3 defekto (geno simbolis ABCB4) fosfolipidų, daugiausia fosfatidilcholino, perkėlimas iš vidinio sluoksnio į išorinį. kapaliulinės membranos pažeidimas. Fosfatidilcholino trūkumas tulžyje, kuris turi buferinių savybių ir yra tulžies rūgščių „kompanionas“, sukelia FA sunaikinimą hepatocitų viršūninėse membranose ir tulžies latakų epitelyje ir kt. dėl to padidėja GGTP aktyvumas kraujyje. Paprastai, sergant PSVHD, kepenų cirozė išsivysto kelerius metus (vidutiniškai 5 metus).
Padidėjusi tarpląstelinė FA koncentracija, panaši į tai, kas atsiranda sergant cholestaze. gali būti susijęs su oksidaciniu stresu ir apoptoze ir buvo pranešta tiek suaugusiųjų, tiek vaisiaus kepenyse. Reikėtų pažymėti, kad FA gali sukelti anoptozę dviem būdais – tiek tiesiogiai aktyvuojant Fas receptorius, tiek dėl oksidacinio pažeidimo, kuris provokuoja mitochondrijų disfunkciją ir galiausiai ląstelių mirtį.
Galiausiai, yra ryšys tarp FA ir ląstelių proliferacijos. Keletas tulžies rūgščių rūšių moduliuoja DNR sintezę kepenų regeneracijos metu po dalinės hepatektomijos graužikams, o gijimas priklauso nuo tulžies rūgšties signalizacijos per branduolinį receptorių FXR. Yra pranešimų apie teratogeninį ir kancerogeninį hidrofobinių tulžies rūgščių poveikį gaubtinės žarnos, stemplės vėžiui ir net už virškinimo trakto ribų. Pelėms, kurioms trūksta FXR, spontaniškai išsivysto kepenų navikai.
Nedaug duomenų apie tulžies latakų vaidmenį tulžies takų onkogenezėje yra prieštaringi, o tyrimų rezultatai priklauso nuo daugelio veiksnių: tulžies gavimo būdų (nosies tulžies drenažas, perkutaninis transhepatinis tulžies takų drenažas, tulžies pūslės punkcija). metu chirurginė intervencija ir pan.). riebalų rūgščių tulžyje nustatymo metodai, pacientų atranka. kontrolinės grupės ir kt. Pasak J.Y. Park ir kt., bendra tulžies rūgščių koncentracija sergant tulžies pūslės ir tulžies latakų vėžiu buvo mažesnė, palyginti su kontroline, ir mažai skyrėsi nuo tulžies rūgščių, sergančių cholecisto- ir choledokolitiaze, antrinių tulžies rūgščių – deoksicholio ir litocholio – kiekis. įtariamas“ kancerogeneze, taip pat buvo mažesnis nei kontrolinis. Buvo pasiūlyta, kad mažos antrinių FA koncentracijos tulžyje yra susijusios su tulžies takų obstrukcija dėl naviko ar akmenų ir pirminių FA nesugebėjimo pasiekti žarnyną, kad būtų transformuojami į antrinius FA. Tačiau antrinių FA lygis nepadidėjo net pašalinus mechaninę kliūtį. Šiuo atžvilgiu atsirado informacijos, kad tulžies takų obstrukcijos ir uždegimo derinys turi įtakos tulžies rūgščių išsiskyrimui. Eksperimentas su gyvūnais parodė, kad bendro tulžies latako perrišimas sumažina tulžies rūgšties transporterio ir NVFA ekspresiją, o priešuždegiminiai citokinai apsunkina šį procesą. Tačiau negalima atmesti galimybės, kad ilgesnis cholangiocitų kontaktas su toksiškomis FA dėl tulžies latakų obstrukcijos gali sustiprinti kitų kancerogeninių medžiagų poveikį.
Daugybė tyrimų patvirtina, kad sergant dvylikapirštės žarnos ir gastroezofaginio refliuksu, refliuksatas, kurio sudėtyje yra hidrofobinių riebalų rūgščių, turi žalingą poveikį skrandžio ir stemplės gleivinei. Tuo tarpu UDCA, turintis hidrofilinių savybių, turi citoprotekcinį poveikį. Naujausiais duomenimis, glikurzodeoksicholio rūgštis sukelia citoprotekcinį poveikį Bareto stemplėje, sumažindama oksidacinį stresą ir slopindama hidrofobinių tulžies rūgščių citopatogeninį poveikį.
Apibendrinant naujausių tyrimų rezultatus, taip pat ir molekuliniu lygmeniu, galime daryti išvadą, kad mūsų idėjos apie funkcinis vaidmuo tulžies rūgščių kiekis žmogaus organizme gerokai išsiplėtė. Apibendrinta forma jie gali būti pateikti taip.
Bendras poveikis
Cholesterolio pašalinimas iš organizmo.
Kepenys
Hepatocitai:
Skatinti fosfolipidų transportavimą;
Tulžies lipidų sekrecijos indukcija;
Skatinti mitozę kepenų regeneracijos metu;
Pagal neigiamo grįžtamojo ryšio tipą jie įtakoja savo sintezę aktyvindami FXR receptorius (tulžies rūgštys yra natūralūs FXR ligandai), slopindami geno, atsakingo už cholesterolio-7α-hidroksilazės (CYP7A1) sintezę, transkripciją ir taip turi slopinamąjį poveikį. apie tulžies rūgščių biosintezę hepatocituose .
Endotelio ląstelės:
Kepenų kraujotakos reguliavimas aktyvuojant membraninį receptorių TGR-5.
Tulžies takų
Tulžies latakų spindis:
Cholesterolio ir organinių anijonų tirpinimas ir transportavimas;
Sunkiųjų metalų katijonų tirpinimas ir transportavimas.
Cholangiocitai:
Bikarbonato sekrecijos stimuliavimas per CFTR ir AE2;
Skatinti proliferaciją esant tulžies obstrukcijai.
Tulžies pūslės ertmė:
Lipidų ir sunkiųjų metalų katijonų tirpinimas.
Tulžies pūslės epitelis:
cAMP sekrecijos moduliavimas per G receptorių, dėl kurio padidėja adenilato ciklazės aktyvumas ir padidėja cAMP viduląstelinis lygis, o kartu padidėja bikarbonato sekrecija;
Skatina mucino sekreciją.
Plonoji žarna
Žarnyno spindis:
Micelinis lipidų tirpinimas;
aktyvuoti lipazę;
Antibakterinis poveikis;
Baltymų maisto denatūravimas, dėl kurio pagreitėja proteolizė.
Klubinės žarnos enterocitas:
Genų ekspresijos reguliavimas aktyvinant branduolinius receptorius;
Dalyvavimas tulžies rūgščių homeostazėje, kai enterocitas išskiria FGF-15 – baltymą, kuris reguliuoja tulžies rūgščių biosintezę kepenyse.
Iileal epitelis:
Sekrecija antimikrobiniai veiksniai(per FXR aktyvinimą).
Dvitaškis
Storosios žarnos epitelis:
Skatina skysčių pasisavinimą esant žemai tulžies koncentracijai;
Sukelia skysčių sekreciją į žarnyno spindį esant didelei tulžies koncentracijai.
Raumeningas gaubtinės žarnos pamušalas:
Skatina tuštinimąsi, padidindamas varomąjį judrumą.
Rudas riebalinis audinys
Adipocitai:
Jie veikia termogenus per TGR-5.
Taigi pastarųjų metų tyrimai gerokai praplėtė mūsų žinias apie tulžies rūgščių fiziologinį vaidmenį organizme, o šiuo metu jie jau neapsiriboja jų dalyvavimo virškinimo procesuose idėja.
Terapinis tulžies rūgščių poveikis
Sukaupti duomenys, rodantys FA įtaką įvairioms nuorodoms patologiniai procesaižmogaus organizme, leido suformuluoti indikacijas dėl LC vartojimo klinikoje. Litolitinis FA poveikis leido juos panaudoti cholesterolio akmenims tulžies pūslėje ištirpinti (3.12 pav.).
Chenodeoksicholio rūgštis buvo pirmoji, kuri buvo naudojama ištirpinti tulžies akmenligė. CDCA įtakoje ryškus HMG-CoA rsduktazės, dalyvaujančios cholesterolio sintezėje, FA trūkumo papildyme ir tulžies rūgščių ir cholesterolio santykio pokytį dėl CDCA paplitimo, aktyvumas. bendrame tulžies rūgščių telkinyje. Išvardyti mechanizmai lemia CDCA poveikį tirpinant tulžies akmenis, daugiausia susidedančius iš cholesterolio. Tačiau vėlesni stebėjimai parodė, kad jis sukelia daug reikšmingų šalutinių poveikių, labai apribodamas jo naudojimą terapinis tikslas. Tarp jų dažniausiai pasireiškia padidėjęs amniotransferazės aktyvumas ir viduriavimas. KAM nepalankūs veiksniai CDCA taip pat turėtų būti siejama su cholesterolio-7α-hidroksilazės aktyvumo sumažėjimu.
Šiuo metu UDCA (ursosan) daugiausia naudojamas kepenų ir tulžies sistemos patologijoms, kurių klinikinis poveikis buvo gana gerai ištirtas per daugiau nei 100 metų istoriją ir nuolat atnaujinamas.
Pagrindinis UDCA (ursosan) poveikis:
1. Hepatoprotekcinis. Saugo kepenų ląsteles nuo hepatotoksinių veiksnių, stabilizuodamas hepatocitų membranos struktūrą.
2. Citoprotekcinis. Apsaugo stemplės ir skrandžio gleivinės cholangiocitus ir epitelio ląsteles nuo agresyvių veiksnių, įskaitant hidrofobinių tulžies rūgščių emulsinį poveikį dėl jų integracijos į membranų fosfolipidinį dvigubą sluoksnį; reguliuoja mitochondrijų membranos pralaidumą, hepatocitų membranų takumą.
3. Antifibrotinis. Neleidžia vystytis kepenų fibrozei – mažina citochromo C, šarminės fosfatazės ir laktato dehidrogenazės išsiskyrimą, slopina žvaigždžių ląstelių aktyvumą ir perisinuzoidinio kolageno susidarymą.
4. Imunomoduliuojantis. Sumažina autoimuninės reakcijos prieš kepenų ir tulžies latakų ląsteles ir slopina autoimuninį uždegimą. Sumažina histokompatibilumo antigenų ekspresiją: HLA-1 ant hepatocitų ir HLA-2 ant cholangiocitų, mažina citotoksinių T limfocitų, jautrių kepenų audiniams, susidarymą, sumažina kepenų ląstelių „ataką“ imunoglobulinais, mažina uždegimą skatinančių medžiagų gamybą. citokinai (IL-1, LL-6, IFN -y) ir kt.
5. Anticholestatinis. Užtikrina transkripcijos kanalų transportavimo baltymų reguliavimą, gerina pūslelių transportavimą, pašalina kanalėlių vientisumo pažeidimus, todėl mažina odos niežėjimą, gerina biocheminiai parametrai ir histologinis kepenų vaizdas.
6. Hipolipidemija. Reguliuoja cholesterolio apykaitą, mažindamas cholesterolio pasisavinimą žarnyne ir sumažindamas jo sintezę kepenyse bei išsiskyrimą su tulžimi.
7. Antioksidantas. Užkerta kelią oksidaciniam kepenų ląstelių ir tulžies latakų pažeidimui – blokuoja laisvųjų radikalų išsiskyrimą, slopina lipidų peroksidacijos procesus ir kt.
8. Anti- ir proapiptinis. Slopina per didelę kepenų ir tulžies latakų ląstelių apoptozę ir stimuliuoja gaubtinės žarnos gleivinės apoptozę bei neleidžia vystytis gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui.
9. Litolitinis. Sumažina tulžies litogeniškumą dėl skystųjų kristalų susidarymo su cholesterolio molekulėmis, neleidžia susidaryti ir skatina cholesterolio akmenų tirpimą.
tulžies rūgštys: BENDRA INFORMACIJA
Monokarboksihidroksi rūgštys, priklausančios steroidų klasei. Tvirta optika veikliosios medžiagos, blogai tirpsta vandenyje. Gaminamas kepenyse iš cholesterolio, turi (žinduoliams) 24 anglies atomus. Skirtingiems gyvūnams dominuojančių tulžies rūgščių struktūra yra būdinga rūšiai. Kūne tulžies rūgštys dažniausiai sudaro konjugatus su glicinu (glikolio rūgštimi) arba taurinu (taurocholio rūgštimi).
Pirminės tulžies rūgštys – cholio rūgštis ir chenodeoksicholio rūgštis – sintetinamos kepenyse iš cholesterolio, konjuguojamos su glicinu arba taurinu ir išskiriamos kaip tulžies dalis.
Antrinės tulžies rūgštys, įskaitant deoksicholinis rūgštis ir litocholio rūgštis, susidaro iš pirminių tulžies rūgščių storojoje žarnoje, veikiant bakterijoms.
Litocholio rūgštis Rezorbuojasi žymiai blogiau nei deoksicholis. Kitos antrinės tulžies rūgštys susidaro nedideliais kiekiais. Tai yra ursodeoksicholio rūgštis (chenodeoksicholio rūgšties stereoizomeras) ir daugybė kitų neįprastų tulžies rūgščių.
Lėtinės cholestazės atveju šios rūgštys randamos padidinti kiekiai. Paprastai tulžies rūgščių, konjuguotų su glicinu ir taurinu, kiekių santykis yra 3:1; sergant cholestaze, dažnai padidėja tulžies rūgščių, konjuguotų su sieros ir gliukurono rūgštimis, koncentracija.
Tulžies rūgštys yra aktyviosios paviršiaus medžiagos. Jei jų koncentracija vandeniniame tirpale viršija kritinę 2 mmol/l vertę, tulžies rūgšties molekulės sudaro agregatus, vadinamus micelėmis.
Cholesterolis blogai tirpsta vandenyje; jo tirpumas tulžyje priklauso nuo lipidų koncentracijos ir tulžies rūgščių bei lecitino molinių koncentracijų santykio. Kai šių komponentų santykis normalus, susidaro tirpios mišrios micelės, turinčios cholesterolio, sutrikus santykiui, nusėda cholesterolio kristalai.
Be cholesterolio išsiskyrimo skatinimo, tulžies rūgštys yra būtinos riebalų pasisavinimui žarnyne, o tai taip pat vyksta formuojantis micėms.
Aktyvus tulžies rūgščių pernešimas yra svarbiausias veiksnys užtikrinant tulžies susidarymą.
Galiausiai plonojoje ir storojoje žarnoje tulžies rūgštys palengvina vandens ir elektrolitų pernešimą.
Monokarboksihidroksi rūgštys, priklausančios steroidų klasei. Kietos optiškai aktyvios medžiagos, blogai tirpios vandenyje. Juose, kuriuos gamina kepenys iš cholesterolio, yra (žinduoliams) 24 anglies atomai. Skirtingiems gyvūnams dominuojančių tulžies rūgščių struktūra yra būdinga rūšiai.
Kūne tulžies rūgštys dažniausiai sudaro konjugatus su glicinu (glikolio rūgštimi) arba taurinu (taurocholio rūgštimi).
Tulžies rūgštys yra kietos miltelių pavidalo medžiagos su aukštos temperatūros lydantis (nuo 134 iki 223 °C), kartaus skonio, blogai tirpus vandenyje, geriau alkoholyje ir šarminiuose tirpaluose. Autorius cheminė struktūra jie priklauso steroidų grupei ir yra cholano rūgšties (C24H40O2) dariniai. Visos tulžies rūgštys susidaro tik hepatocituose iš cholesterolio.
Tarp žmogaus tulžies rūgščių Bergstromas išskyrė pirminę (cholic ir chenodeoksicholio, sintetinamas kepenyse) ir antrinę (deoksicholio ir litocholio, susidaro plonojoje žarnoje iš pirminių rūgščių veikiant bakterinė mikrofloražarnynas).
Žmogaus tulžyje taip pat yra alocholio ir ursodoksicholio rūgščių, atitinkamai cholio ir chenodeoksicholio rūgščių stereoizomerų. Fiziologinėmis sąlygomis laisvųjų tulžies rūgščių tulžyje praktiškai nėra, nes jos visos poromis susijungusios su glicinu arba taurinu. Fiziologinė tulžies rūgščių konjugatų reikšmė yra ta, kad jų druskos yra poliškesnės nei laisvųjų tulžies rūgščių druskos, yra lengviau išskiriamos ir turi mažesnę kritinę micelių koncentraciją.
Kepenys yra vienintelis organas, galintis paversti cholesterolį į hidroksiliu pakeistomis cholano rūgštimis, nes fermentai, dalyvaujantys tulžies rūgščių hidroksilinimo ir konjugacijos procese, yra hepatocitų mikrosomose ir mitochondrijose. Tulžies rūgščių konjugacija, atliekama fermentiniu būdu, vyksta esant magnio jonams, ATP, NADP, CoA. Šių fermentų aktyvumas kinta priklausomai nuo cirkuliacijos greičio svyravimų ir tulžies rūgšties telkinio kepenyse sudėties. Pastarųjų sintezę valdo neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas, t.y. tulžies rūgščių sintezės intensyvumas kepenyse yra atvirkščiai proporcingas antrinių tulžies rūgščių srautui į kepenis.
Normaliomis sąlygomis žmogaus kepenyse tulžies rūgščių sintezė yra nedidelė – nuo 200 iki 300 mg per parą. Cholesterolis virsta tulžies rūgštimis dėl šoninės grandinės oksidacijos ir C24 atomo karboksilinimo. Tada dviguba jungtis tarp C4 ir C6 atomų yra prisotinta. Hidroksi grupės prie C3 atomo optinė konfigūracija pasikeičia: ji pereina iš para padėties į padėtį, įvedant dvi hidroksilo grupes. Matyt, visose mikrosomų hidroksilinimo reakcijose tulžies rūgščių biosintezėje dalyvauja elektronų transportavimo grandinė, įskaitant citochromą P-450 ir NADP-H2-citochromo P~450 oksidoreduktazę.
Cholio rūgšties susidarymo etapai skiriasi nuo chenodeoksicholio rūgšties susidarymo etapų. Tiesą sakant, šios rūgštys viena į kitą nevirsta, bent jau žmonėms. Cholio ir chenodeoksicholio rūgščių susidarymo reakciją lemia įtaka trijų pagrindinių hidroksilazių aktyvumui.
Pirmoji reakcija tulžies rūgšties biosintezės kelyje – cholesterolio hidroksilinimas 1a padėtyje – yra viso proceso greitį ribojantis žingsnis. 1972 m. buvo įrodyta, kad tulžies rūgščių biosintezėje vyksta cikliniai paros ląstelinio pagrindinio fermento – cholesterolio-7a-hidroksilazės – aktyvumo svyravimai, kuriuos sukelia paties fermento sintezės pokyčiai. Paaiškėjo, kad tulžies rūgščių ir cholesterolio sintezės greičio pokytis per dieną įvyksta tuo pačiu metu, kai didžiausias yra apie vidurnaktį. Laikas, reikalingas cholesterolio atsargoms susibalansuoti su cholio rūgšties atsargomis, yra 3-5 dienos, o deoksicholio rūgštis - 6-10 dienų. Tai atitinka faktą, kad cholio rūgštis yra tiesioginis cholesterolio darinys, o deoksicholio rūgštis yra cholio rūgšties darinys.
Hepatocituose susintetintos tulžies rūgštys išskiriamos į tulžį, konjuguotą su glicinu ar taurinu ir per tulžies takus patenka į tulžies pūslę, kur kaupiasi. Tulžies pūslės sienelėse absorbuojamas nedidelis tulžies rūgščių kiekis – apie 1,3 proc. Esant tuščiam skrandžiui, pagrindinis tulžies rūgščių telkinys yra tulžies pūslėje, o stimuliavus skrandį maistu, tulžies pūslė refleksiškai susitraukia ir tulžies rūgštys patenka į dvylikapirštę žarną. Tulžies rūgštys pagreitina lipolizę ir pagerina riebalų rūgščių bei monogliceridų tirpimą ir absorbciją.
Žarnyne tulžies rūgštys, veikiamos anaerobų, dažniausiai dekonjuguojamos ir reabsorbuojamos, daugiausia distalinėje plonosios žarnos dalyje, kur antrinės tulžies rūgštys susidaro bakterijų dehidroksilinant iš pirminių. Iš žarnyno tulžies rūgštys su vartų kraujotaka vėl patenka į kepenis, kurios iš vartų kraujo pasisavina beveik visas tulžies rūgštis (apie 99%); į periferinį kraują patenka labai mažas kiekis (apie 1%). Štai kodėl, jei yra kepenų patologija, gali sumažėti jų gebėjimas absorbuoti tulžies rūgštis iš vartų kraujo ir išskirti jas į bendrą tulžies lataką. Taigi periferiniame kraujyje padidės tulžies rūgščių kiekis. Serumo tulžies rūgščių nustatymo reikšmė yra ta, kad jos, būdamos cholestazės rodikliais, kai kuriems pacientams gali būti kepenų ligos – hepatodepresijos – rodiklis.
Nusprendė, kad aktyvus siurbimas tulžies rūgštys atsiranda plonosios žarnos klubinėje žarnoje, o pasyvi absorbcija atsiranda dėl tulžies rūgščių koncentracijos žarnyne, nes ji visada yra didesnė nei vartų kraujyje. Aktyvios absorbcijos metu absorbuojama didžioji dalis tulžies rūgščių, o pasyvioji absorbcija apima nedidelį kiekį. Iš žarnyno absorbuotos tulžies rūgštys jungiasi su albuminu ir per vartų veną transportuojamos atgal į kepenis. Hepatocituose toksiškos laisvosios tulžies rūgštys, kurios sudaro apie 15% viso į kraują absorbuotų tulžies rūgščių kiekio, paverčiamos konjuguotomis. Iš kepenų tulžies rūgštys grįžta į tulžį konjugatų pavidalu.
Tokia enterohepatinė cirkuliacija sveiko žmogaus organizme vyksta 2-6 kartus per dieną, priklausomai nuo mitybos; 10-15% visų tulžies rūgščių, patekusių į žarnyną po dekonjugacijos, giliau suyra apatinėse plonosios žarnos dalyse. Dėl gaubtinės žarnos mikrofloros fermentų sukeltų oksidacijos ir redukcijos procesų suyra tulžies rūgščių žiedinė struktūra, dėl kurios susidaro nemažai medžiagų, išsiskiriančių su išmatomis į išorinę aplinką. Sveikam žmogui apie 90% išmatų tulžies rūgščių yra antrinės, t.y. litocholio ir deoksicholio rūgštys. Naudojant žymėtas tulžies rūgštis, įrodyta, kad šlapime galima aptikti tik nedidelį kiekį.
PAGRINDINĖS KUMULINIŲ RŪGŠČIŲ FUNKCIJOS
Tulžies rūgštys žmogaus organizme atlieka įvairių funkcijų, pagrindiniai yra dalyvavimas riebalų pasisavinime iš žarnyno, cholesterolio sintezės reguliavimas ir tulžies susidarymo bei tulžies išsiskyrimo reguliavimas.
Tulžies rūgštys vaidina svarbų vaidmenį virškinant ir pasisavinant lipidus. Plonojoje žarnoje konjuguotos tulžies rūgštys, būdamos paviršinio aktyvumo medžiagos, adsorbuojamos esant laisvosioms riebalų rūgštims ir monogliceridams riebalų lašelių paviršiuje, sudarydamos ploną plėvelę, kuri neleidžia mažiausiems riebalų lašeliams susijungti į didesnius. Tai nutinka staigus nuosmukis paviršiaus įtempimas ties dviejų fazių – vandens ir riebalų – riba, dėl kurios susidaro emulsija, kurios dalelių dydis yra 300–1000 mmk, ir micelinis tirpalas, kurio dalelių dydis yra 3–30 mmk. Micelinių tirpalų susidarymas palengvina kasos lipazės veikimą, kuri, veikiama riebalų, suskaido juos į glicerolį, kurį lengvai pasisavina žarnyno sienelės, ir riebiąsias rūgštis, kurios netirpsta vandenyje. Tulžies rūgštys, jungdamosi su pastarosiomis, sudaro choleino rūgštis, kurios gerai tirpsta vandenyje ir todėl lengvai pasisavinamos žarnyno gaurelių viršutinėse plonosios žarnos dalyse. Choleino rūgštys micelių pavidalu absorbuojamos iš klubinės žarnos spindžio į ląsteles, palyginti lengvai praeina pro ląstelių membranas.
Elektroniniai mikroskopiniai tyrimai parodė, kad ląstelėje suyra ryšys tarp tulžies ir riebalų rūgščių: tulžies rūgštys patenka į kraują ir kepenis per vartų veną, o riebalų rūgštys, besikaupiančios ląstelių citoplazmoje mažų lašelių sankaupų pavidalu, yra. galutiniai lipidų absorbcijos produktai.
Antrasis esminis tulžies rūgščių vaidmuo yra cholesterolio sintezės ir jo skaidymo reguliavimas. Cholesterolio sintezės greitis plonojoje žarnoje priklauso nuo tulžies rūgščių koncentracijos žarnyno spindyje. Didžioji dalis cholesterolio žmogaus organizme susidaro sintezės būdu, nedidelė dalis gaunama su maistu. Taigi, tulžies rūgščių poveikis cholesterolio apykaitai yra palaikyti jo pusiausvyrą organizme. Tulžies rūgštys sumažina cholesterolio kaupimąsi ar trūkumą organizme.
Dalies tulžies rūgščių sunaikinimas ir išsiskyrimas yra svarbiausias kelias galutinių cholesterolio produktų pašalinimas. Cholio rūgštys yra ne tik cholesterolio, bet ir kitų steroidų, ypač hormonų, metabolizmo reguliatorius.
Fiziologinė tulžies rūgščių funkcija yra dalyvauti reguliuojant kepenų išskyrimo funkciją. Tulžies druskos veikia kaip fiziologiniai vidurius laisvinantys vaistai, didinantys žarnyno judrumą. Toks cholatų poveikis paaiškina staigų viduriavimą, kai į žarnyną patenka daug koncentruotos tulžies, pavyzdžiui, su tulžies takų hipomotorine diskinezija. Kai tulžis patenka į skrandį, ji gali išsivystyti.
KUMULINIŲ RŪGŠČIŲ VEISLĖS
CHOLIO RŪGŠTIS
Tulžies rūgštys susidaro iš cholesterolio kepenyse. Šie 24 anglies steroidiniai junginiai yra cholano rūgšties dariniai, turintys vieną ar tris b-hidroksilo grupes ir šoninę 5 anglies atomų grandinę su karboksilo grupe grandinės gale. Cholio rūgštis yra pati svarbiausia rūgštis žmogaus organizme. Tulžyje, kurio pH yra šiek tiek šarminis, jis yra cholato anijono pavidalu.
TULŽIES RŪGŠTIS IR TULŽIES RŪGŠČIŲ DRUSKOS
Be cholio rūgšties, tulžyje taip pat yra chenodeoksicholio rūgšties. Jis skiriasi nuo cholio rūgšties tuo, kad C-12 nėra hidroksilo grupės. Abu junginiai paprastai vadinami tulžies rūgštimis. Kiekybiškai tai yra svarbiausi galutiniai cholesterolio metabolizmo produktai.
Kitos dvi rūgštys – deoksicholio ir litocholio – vadinamos antrinėmis tulžies rūgštimis, nes susidaro dehidroksilinant virškinamojo trakto pirmines rūgštis C-7. Kepenyse susidaro peptidiniais ryšiais susieti tulžies rūgščių konjugatai su aminorūgštimis (glicinu arba taurinu). Šie konjugatai yra stipresnės rūgštys ir tulžyje yra druskų pavidalu (cholatai ir deoksicholatai Na+ ir K+, vadinami tulžies druskomis).
MICELĖS
Dėl struktūroje esančių b-hidroksilo grupių tulžies rūgštys ir tulžies druskos yra amfifiliniai junginiai ir turi detergentinių savybių (žr. p. 34). Pagrindinės tulžies rūgščių funkcijos yra micelių susidarymas, riebalų emulsinimas ir lipidų tirpinimas žarnyne. Tai padidina kasos lipazės veiksmingumą ir skatina lipidų absorbciją.
Paveikslėlyje parodyta, kaip tulžies rūgšties molekulės yra pritvirtintos prie micelės su savo nepolinėmis dalimis, užtikrindamos jos tirpumą. Lipazė agreguojasi su tulžies rūgštimis ir hidrolizuoja riebalus (triacilglicerolius), esančius riebalų lašelyje.
tulžies rūgščių metabolinės transformacijos
Pirminės tulžies rūgštys susidaro tik kepenų ląstelių citoplazmoje. Biosintezės procesas prasideda cholesterolio hidroksilinimu C-7 ir C-12, o epimerizacija C-3, po to redukuojama dviguba jungtis B žiede ir šoninė grandinė sutrumpinama trimis anglies atomais.
Greitį ribojantis žingsnis yra hidroksilinimas C-7, dalyvaujant 7b-hidroksilazei. Cholio rūgštis veikia kaip reakcijos inhibitorius, todėl tulžies rūgštys reguliuoja cholesterolio skilimo greitį.
Tulžies rūgščių konjugacija vyksta dviem etapais. Pirmiausia susidaro tulžies rūgščių CoA esteriai, o tada seka tikrasis konjugacijos su glicinu arba taurinu etapas, kad susidarytų, pavyzdžiui, glikocholio ir taurocholio rūgštys. Tulžis nuteka į intrahepatinius tulžies latakus ir kaupiasi tulžies pūslėje.
Žarnyno mikroflora gamina fermentus, kurie chemiškai modifikuoja tulžies rūgštis. Pirma, peptidinė jungtis hidrolizuojama (dekonjugacija), antra, dėl C-7 dehidroksilinimo susidaro antrinės tulžies rūgštys. Tačiau dauguma tulžies rūgštis absorbuoja žarnyno epitelis (6) ir, patekusios į kepenis, vėl išsiskiria kaip tulžies dalis (enterohepatinė tulžies rūgščių cirkuliacija). Todėl iš 15-30 g tulžies druskų, kurios kasdien patenka į organizmą su tulžimi, išmatose randama tik apie 0,5 g Tai maždaug atitinka kasdienę de novo cholesterolio biosintezę.
Jei tulžies sudėtis yra nepalanki, atskiri komponentai gali kristalizuotis. Dėl to nusėda tulžies akmenys, kuriuos dažniausiai sudaro cholesterolio ir tulžies rūgščių kalcio druskos (cholesterolio akmenys), tačiau kartais šiuose akmenyse yra ir tulžies pigmentų.
