НЕОПИОДНИ ЛЕКАРСТВА С ЦЕНТРАЛНО ДЕЙСТВИЕ С АНАЛГЕТИЧНО ДЕЙСТВИЕ
Интересът към неопиоидните аналгетици е свързан главно с търсенето на ефективни болкоуспокояващи, които не предизвикват пристрастяване. Този раздел идентифицира 2 групи вещества.
ВтороГрупата е представена от различни лекарства, които наред с основния ефект (психотропни, хипотензивни, антиалергични и др.) имат и доста изразена аналгетична активност.
Неопиоидни (ненаркотични) аналгетици с централно действие (пара-аминофенолни производни)
Този раздел ще представи производното на пара-аминофенола - - as
неопиоиден аналгетик централно действие.
(ацетаминофен, панадол, тиленол, ефералган) 1 е активенметаболит на фенацетин, широко използван в медицинската практика.
Използваният преди това фенацетин се предписва изключително рядко, тъй като причинява редица нежелани реакции странични ефектии относително токсичен. И така, за дълго времеупотреба и особено при предозиране на фенацетин, малъкконцентрация на метхемоглобин и сулфхемоглобин. Отбелязано е отрицателно въздействиефенацетин върху бъбреците (развива се т.нар. „фенацетин нефрит”). Токсиченможе да се появи ефектът на фенацетин хемолитична анемия, жълтеница, кожаобриви, хипотония и други ефекти.
Това е активен неопиоиден (ненаркотичен) аналгетик. За негосе характеризира с аналгетичен и антипиретичен ефект. Предполага се, чече механизмът на действие е свързан с неговия инхибиторен ефект върху тип 3 циклооксигеназа (COX-3) в централната нервна система, където синтезът на простагландини намалява. В същото време, вв периферните тъкани синтезът на простагландини практически не е нарушен, което обяснявалекарството няма противовъзпалителен ефект.
Тази гледна точка обаче, въпреки своята привлекателност, не е общоприета.Данните, които послужиха за основа на тази хипотеза, бяха получени в експерименти наCOX на кучета. Следователно не е известно дали тези заключения са валидни за хората и дали саклинично значение. За по-аргументиран извод, повечезадълбочени изследвания и преки доказателства за съществуването на специалниензима COX-3, участващ в биосинтезата на простагландини в централната нервна система, и възможността за неговотоселективно инхибиране от парацетамол. В момента въпросът за механизмаефектът на парацетамола остава открит.
По отношение на аналгетична и антипиретична ефективност, парацетамолът е приблизително
съответства на ацетилсалицилова киселина (аспирин). Бързо и напълно се абсорбира от
храносмилателен тракт. Максимална концентрацияв кръвната плазма се определя чрез
30-60 мин. t 1/2 = 1-3 часа Свързва се в малка степен с плазмените протеини.
Метаболизира се в черния дроб. Образувани конюгати (глюкурониди и сулфати)И
непроменен парацетамол се екскретира чрез бъбреците.
Лекарството се използва при главоболие, миалгия, невралгия, артралгия, болка в
следоперативен период, за болка, причинена от злокачествени тумори, За
намаляване на температурата по време на треска. Понася се добре. В терапевтични дози
рядко причинява странични ефекти. Възможна кожа
Скрит текст
1 Парацетамолът е включен в много комбинирани лекарства(колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон-П и др.).
алергични реакции.
За разлика от ацетилсалициловата киселина, тя няма
има увреждащ ефект върху стомашната лигавица и не засяга агрегацията
тромбоцити (тъй като не инхибира COX-1). Основният недостатък на парацетамола е неговият малък
терапевтична широта. Токсичните дози надвишават максималната обща терапевтична доза
2-3 пъти. При остро отравянепарацетамол може да причини сериозно увреждане на черния дроб и
бъбрек Те са свързани с натрупването на токсичен метаболит - N-ацетил-р-бензохинонимин. При приемане на терапевтични дози този метаболит се инактивира поради конюгация с глутатион. При токсични дози не настъпва пълно инактивиране на метаболита. Останалата част от активния метаболит взаимодейства с клетките и причинява тяхната смърт. Това води до некроза на чернодробните клетки и бъбречните тубули (24-48 часа след отравяне). Лечението на остро отравяне с парацетамол включва стомашна промивка, използване на активен въглен и приложение ацетилцистеин(увеличава образуването на глутатион в черния дроб) и метионин(стимулира процеса на конюгация).
Въведение ацетилцистеин и метионинефективен през първите 12 часа след отравяне, докато настъпят необратими промени в клетките.
парацетамолшироко използвани в педиатрична практикакато болкоуспокояващо и
антипиретичен агент. Относителната му безопасност за деца под 12-годишна възраст
се дължи на техния дефицит на системата цитохром Р-450 и следователно преобладава
сулфатен път на биотрансформация парацетамол. Токсичните метаболити обаче не са
се образуват.
Лекарства от различни фармакологични групи с аналгетичен компонент на действие
Представители на различни групи неопиоидни вещества могат да имат доста изразена
аналгетична активност.
Клонидин
Едно от тези лекарства е? 2-адренергичен агонистклонидин, използван като антихипертензивен агент. INексперименти с животни показват, че по отношение на аналгетичната активност го
превъзхожда морфина. Аналгетичният ефект на клонидин е свързан с ефекта му върху
сегментно и отчасти на надсегментно ниво и се проявява главно с
участие? 2-адренергични рецептори. Лекарството инхибира хемодинамичния отговор на болката.
Дишането не е депресиращо. Не предизвиква лекарствена зависимост.
Клиничните наблюдения потвърждават изразената аналгетична ефективност
клонидин(при инфаркт на миокарда, в следоперативния период, при болка, свързана с
тумори и др.). Приложение клонидинограничено от неговото седативно и хипотензивноИмоти. Обикновено се прилага под мембраните на гръбначния мозък.
амитриптилинИ имизин
амитриптилинИ имизина. Очевидно механизмът на тяхното обезболяване
действието е свързано с инхибиране на невронното поемане на серотонин и норепинефрин в
низходящи пътеки, контролиращ провеждането на ноцицептивни стимули в дорзалните рога
гръбначен мозък. Те са ефективни предимно при хронични
болка. Въпреки това, в комбинация с определени антипсихотици (напр.
флуорофеназин) те също се използват за силна болкасвързани с постхерпетични
невралгия и фантомна болка.
азотен оксид
Аналгетичният ефект е характерен за азотен оксид, използвани за инхалации
анестезия Ефектът се проявява при субнаркотични концентрации и може да се използва
за облекчаване на силна болка за няколко часа.
Кетамин
Производното на фенциклидин кетамин, използвано за обща анестезия(за т.нар. дисоциативна анестезия). Той е неконкурентен антагонист на глутаматните NMDA рецептори.
дифенхидрамин
Някои антихистамини, които блокират хистаминовите H1 рецептори
също има аналгетични свойства (напр. дифенхидрамин). Възможно е, че
хистаминергичната система участва в централната регулация на проводимостта и
усещане за болка. Редица антихистамини обаче имат повече широк обхват
действия и може да повлияе на други системи за медиатор/модулатор на болката.
антиепилептични лекарства
Група антиепилептични лекарства, които блокират натриевите канали, също имат аналгетично действие - карбамазепин, натриев валпроат, дифенин, ламотрижин,
габапентини др. Използват се при хронична болка. В частност,
карбамазепин намалява болката при невралгия на тригеминалния нерв. Габапентин
се оказа ефективен при невропатична болка (диабетна невропатия,
постхерпетична и тригеминална невралгия, мигрена).
други
Аналгетични ефекти са установени и при някои GABA рецепторни агонисти.
(баклофен 1, THIP2).
1 GABA B рецепторен агонист.
2 GABA A рецепторен агонист. от химическа структурапредставлява 4,5,6,7 -
тетрахидро-изоксазоло(5,4-с)-пиридин-3-ол.
Аналгетичните свойства също са отбелязани в соматостатин и калцитонин.
Естествено, търсенето на високоефективни неопиоидни аналгетици на централната
действия с минимални странични ефекти и лишени от наркотична активност
е от особен интерес за практическата медицина.
1. Ненаркотични аналгетици с централно действие са неопиоидни лекарства, които се използват предимно като болкоуспокояващи.
Парацетамол (COX инхибитор с преобладаващо централно действие)
Азотен оксид (анестетик)
Карбамазепин (блокер на Na+ канали)
Амитриптилин (невронен инхибитор на усвояването на серотонин и NA)
Клонидин
2. Различни лекарства , които наред с основния ефект (психотропен, хипотензивен, антиалергичен) имат и доста изразена аналгетична активност.
парацетамол е активен неопиоиден (ненаркотичен) аналгетик. Характеризира се с аналгетичен и антипиретичен ефект. Механизмът на действие е свързан с неговия инхибиторен ефект върху циклооксигеназата тип 3 (COX 3), което води до намаляване на синтеза на простагландини в централната нервна система.
Приложение: при главоболие, миалгия, невралгия, артралгия, при болки в следоперативния период, при болки, причинени от злокачествени тумори, за понижаване на температурата при треска. В терапевтични дози рядко предизвиква странични ефекти. Възможни са кожни алергични реакции. За разлика от ацетилсалициловата киселина, той няма увреждащ ефект върху стомашната лигавица и не повлиява агрегацията на тромбоцитите. Основният недостатък на парацетамола е неговият малък терапевтичен диапазон. Токсичните дози надвишават максималните терапевтични дози само 2-3 пъти.
Клонидин - представител на групата на неопиоидните вещества с аналитична активност, α2-адренергичен агонист, използван като антихипертензивен агент. Аналгетичният ефект на клонидин е свързан с неговото влияние на сегментарни нива и се проявява главно с участието на α2,-адренергичните рецептори. Лекарството инхибира хемодинамичния отговор на болката. Дишането не е депресиращо. Не предизвиква лекарствена зависимост.
Аналгетична ефективност - при инфаркт на миокарда, в следоперативния период, при болка, свързана с тумори. Употребата на клонидин е ограничена от неговите седативни и хипотензивни свойства.
Амитриптилин и имизин : механизмът на тяхното аналгетично действие е свързан с инхибиране на невронното поемане на серотонин и NA в низходящите пътища, които контролират провеждането на ноцицептивни стимули в дорзалните рога на гръбначния мозък. Тези антидепресанти са ефективни главно при хронична болка.
Азотният оксид е болкоуспокояващо средство за инхалационна анестезия.
Кетамин – за обща анестезия. Той е неконкурентен антагонист на глутаматните NMDA рецептори.
Група антиепилептични лекарства, които блокират натриевите канали - аналгетична активност: карбамазепин, дифенин.
Антипсихотични лекарства (класификация, механизъм на действие, фармакологични ефекти, показания за употреба, странични ефекти)
невролептици –голяма група психотропни лекарства, които имат антипсихотични, успокояващи и седативни ефекти.
Антипсихотична активностсе крие в способността на лекарствата да елиминират продуктивните психични симптоми - заблуди, халюцинации, двигателна възбуда, характерни за различни психози, както и да отслабват разстройствата на мисленето и възприемането на околния свят.
Механизъм на антипсихотично действиеантипсихотиците могат да бъдат свързани с инхибиране на допаминовите D2 рецептори в лимбичната система. Това е свързано и с появата на страничен ефект от тази група лекарства - екстрапирамидни нарушения на лекарствения паркинсонизъм (хипокинезия, ригидност и тремор). Блокадата на допаминовите рецептори от невролептици е свързана с понижаване на телесната температура, антиеметичен ефект и увеличаване на освобождаването на пролактин. На молекулярно ниво антипсихотиците конкурентно блокират допаминовите, серотониновите, α-адренергичните рецептори и М-холинергичните рецептори в постсинаптичните мембрани на невроните в централната нервна система и в периферията, а също така предотвратяват освобождаването на предаватели в синаптичната цепка и техните повторно поемане.
Седативен ефектневролептиците се свързва с ефекта им върху възходящата ретикуларна формация на мозъчния ствол.
Ненаркотични аналгетици(анталгици), за разлика от наркотичните вещества, не влияят на висшите нервна дейностхора, не предизвикват наркотична зависимост. Аналгетичният ефект на лекарствата е по-слаб от този на морфина; в литературата те се наричат умерени (леки) аналгетици. Тези лекарства са ефективни при болка от възпалителен произход, включително главоболие, зъбобол, мускулни, ставни и невралгични болки. В допълнение към аналгетичния ефект, ненаркотичните аналгетици имат антипиретичен и противовъзпалителен ефект.
Ненаркотичните аналгетици включват синтетични лекарства от салицилови производникиселини (ацетилсалицилова киселина, метил салицилат), производни пиразолон(аналгин, бутадион), производни анилин(фенацетин, парацетамол) и други нестероидни противовъзпалителни средства.
Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са група лекарства, които имат изразени противовъзпалителни, антипиретични и аналгетични ефекти. Действието на NVPS е да блокира определени ензими, които насърчават образуването на биологично активни вещества, които предизвикват възпалителна реакция. Основните показания за употребата на нестероидни противовъзпалителни средства са заболявания на мускулите и ставите, треска, главоболие, намалено съсирване на кръвта. Най-опасните странични ефекти на НСПВС са обостряне пептична язвастомаха и дванадесетопръстника, както и алергии. Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са група лекарства, които не принадлежат към групата на стероидните хормони и имат изразен противовъзпалителен ефект.
Болка, възпаление и треска са постоянни знаципочти всички болести. В човешкото тяло и трите явления, характерни за заболяването, се контролират от група биологично активни вещества (простагландини), които се произвеждат в засегнатите от заболяването тъкани. Те действат върху кръвоносните съдове и нервите на мястото на раната или в болен орган; простагландините причиняват подуване, зачервяване и болезненост. В човешкия мозък простагландините активират центъра, отговорен за повишаване на телесната температура и причиняват треска (температура).
Ефектът на нестероидните противовъзпалителни средства е да инхибират образуването на простагландини, което от своя страна ще премахне болката, възпалението и температурата. Всъщност повечето противовъзпалителни лекарства имат изразен аналгетичен и антипиретичен ефект.
В допълнение към премахването на температурата и възпалението, противовъзпалителните лекарства влияят върху съсирването на кръвта и я правят по-течна, поради което се използват широко при лечението на редица сърдечно-съдови заболявания(атеросклероза, ангина пекторис, сърдечна недостатъчност и др.).
За нашето тяло всички нестероидни противовъзпалителни средства са чужди вещества. Човешкото тяло има своя собствена противовъзпалителна система, която се задейства в случай на тежко нараняване или стрес. Основният противовъзпалителен ефект в човешкото тяло се осъществява от редица надбъбречни стероидни хормони (глюкортикоиди), чиито синтетични аналози се използват при производството на хормонални противовъзпалителни лекарства.
Терминът "нестероидни" означава, че лекарствата от НСПВС групине принадлежат към групата на стероидните хормони и са лишени от редица странични ефекти, специфични за лекарствата от тази група.
Използват се нестероидни противовъзпалителни средства:
Като антипиретик за: лечение на треска, на фона на различни заболявания при деца и възрастни
Като противовъзпалително НСПВС лекарстваизползва се за лечение на: заболявания на опорно-двигателния апарат (артрит, остеохондроза, херния) междупрешленен диск, миозит, с натъртвания и навяхвания)
Като болкоуспокояващо нестероидните противовъзпалителни средства се използват при лечението на: мигрена и други главоболия, менструални болки и някои гинекологични заболявания, при лечение на жлъчни или бъбречни колики и др.
Като противовъзпалително средство, нестероидните противовъзпалителни средства се използват за лечение на:
Коронарна болестсърце, профилактика на инфаркт и инсулт.
38. Психотропни средства със седативен ефект: антипсихотици (невролептици) - производни на фенотиазин, бутирофенон и др.), транквиланти (анксиолитици), успокоителни(бромиди, растителни препарати и др.), антидепресанти (тимолептици).
39. Невролептаналгезия, атаралгезия.
Болкоуспокояващите под формата на таблетки са аналгетици от различни фармакологични класове, които премахват или облекчават болката. Те могат да се нарекат най-популярните за хората, тъй като болката придружава всяка болест.
Популярните болкоуспокояващи са на устните на всички. Те са широко рекламирани по телевизията и присъстват в домашна аптечка. Всеки от тях има свои собствени характеристики и Общи черти. Важно е да знаете кои са най-добре да изберете в конкретен случай.
Класификация на болкоуспокояващите
Повечето „работят“ на централно ниво нервна система. Това е активирането на неврони (в подкоровите структури и кората на главния мозък), което причинява субективни болезнени усещания. Някои свързват специфични рецептори директно в тъканите.
Разделянето на групи се основава на механизма на действие. Силата на аналгетичния ефект и тежестта зависят от това отрицателно влияниевърху тялото.
- Наркотичен. Те инхибират мозъчните рецептори, не само отговорните за образуването на болка, но и много други. Това обяснява голям бройнежелани реакции: сънотворни и успокоителни, потискане на центровете за дишане и кашлица, повишен тонус на чревната мускулатура и Пикочен мехур, психични разстройства(халюцинации).
- Ненаркотичен. Не потискайте централната нервна система и нямайте психотропно влияние. Няма такова нещо като привикване. Това популярни лекарства, познат на повечето хора.
- Смесен механизъм. Най-популярният е Трамадол.
- Периферен. Предотвратява разпространението на патологично възбуждане в тъканите на тялото. В допълнение, НСПВС, салицилати, производни на пиразолон и други облекчават възпалението.
За пациентите не е важна класификационната група, а спецификата на употреба: в кои случаи е по-добре да се използва, какви странични ефекти има и за кого е противопоказано. Нека разгледаме тези въпроси по-подробно.
Списък на ефективните болкоуспокояващи
Телевизиите често рекламират марки, съдържащи същото активно вещество. В този случай „популяризирането“ на дадена марка не е признак за нейната ефективност. Всеки трябва да бъде предписан, като се вземат предвид механизмът на действие, показанията и противопоказанията.
В домашната ви аптечка има няколко аналгетика. Те са приети в различни ситуации, без да осъзнават, че повечето от тях са универсални. Нека изброим ефективните таблетки.
Парацетамол (Ефералган, Панадол)
Това е аналгетик-антипиретик. Ефективно намалява температурата. Блокира образуването на простагландини, които повишават чувствителността на рецепторите към медиаторите на болката и центъра на терморегулацията в хипоталамуса.
Предписва се в следните случаи: главоболие, зъбобол, миалгия, болезнена менструация, наранявания, хемороиди, изгаряния. Нежелани реакциирядко се появяват. Предлага се под формата на таблетки и суспензия за деца.
Противопоказан при детство(до 1 месец), по време на бременност (III триместър), бъбречна недостатъчност, възпалителни заболяваниястомашно-чревния тракт Не се смесва с алкохол. Предписва се в кратък курс - не повече от 5-7 дни.
Ацетилсалицилова киселина (нестероидни противовъзпалителни средства). Предписва се при възпаление на ставите и мускулите. Понижава температурата, но се използва за тази цел само при възрастни.
Има неблагоприятен ефект върху стомаха и червата (при продължителна употреба). Забранено при бронхиална астма, хеморагична диатеза, ерозивни и язвени процеси на стомашно-чревния тракт в острия стадий.
Курсът на лечение не трябва да надвишава седем дни. Най-честите нежелани реакции са тежест в корема, гадене, повръщане, световъртеж и шум в ушите. Дълготрайна употребатрябва да се съгласува с лекаря.
Най-известният аналгетик, намалява телесната температура и възпалението. Предписва се по същия начин като парацетамол - след хирургични интервенции(в инжекционна форма), при бъбречни и чернодробни колики, травматични нараняванияи синини.
Форма на освобождаване: таблетки и инжекционен разтвор. Включен в литичната смес (заедно с папаверин и дифенхидрамин) - спешна нужда от намаляване на температурата или облекчаване на болката.
Противопоказан до 3 месеца, при бременни и кърмещи жени, при тежки увреждания на черния дроб и бъбреците. Не е съвместим с алкохол. Неблагоприятните ефекти включват способността да намалява кръвното налягане и да причинява алергии.
Ибупрофен (МИГ, Нурофен)
Комплекс НСПВС, блокира няколко механизма възпалителна реакция. Ефективно облекчава болки в ставите, болки в гърба, главоболие, болки в зъбите, миалгия, дискомфорт, дължащ се на дисменорея и ревматоиден артрит.
Има таблетни форми, суспензия, ректални супозитории. Използва се в педиатрията като антипиретик. Счита се за един от най-безопасните, при спазване на възрастовите дозировки.
Противопоказанията са подобни на аспирина, тъй като може да причини ерозивни промени в лигавицата на стомашно-чревния тракт. Нежелани реакции възникват при предозиране или употреба повече от 3 дни. Това са диспептични симптоми, слабост, хипотония.
Амидопирин (пирамидон)
Принадлежи към групата на пиразолоните с изразено свойство да понижава телесната температура. Облекчаването на болката се отнася за всички видове болка с умерена и ниска интензивност.
Сред показанията на първо място са невралгията (възникваща по хода на нерва), ставните промени (артрит, артроза), ревматизъм и фебрилитет при възрастни.
Рядко се предписва на деца поради по-силен странични ефекти: върху хемопоезата, стомашно-чревната лигавица. Забранен за пациенти с бронхиална астма, бременни и кърмещи жени. Описани са тежки случаи на алергия към амидопирин.
Ортофен (Диклофенак, Волтарен)
НСПВС, което е ефективно предимно за стави и болка в мускулите. Има умерен антипиретичен ефект. Блокира синтеза на простагландини на ниво мозък и в тъканите на различни органи.
Облекчава подуването на ставите, увеличава обхвата на движение. Намалява отока на тъканите по време на възпаление. Предписва се в следоперативния период и след наранявания. Обикновено не се използва за намаляване на телесната температура.
Противопоказан при бронхиална астма, проблеми със стомаха и червата, бъбреците и чернодробна недостатъчност. Не се предписва на жени в третия триместър на бременността и на юноши под 18-годишна възраст.
Лекарство от групата на спазмолитиците. Блокира гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт, кръвоносните съдове, включително мозъка, и бронхите. Използва се при спастични болки (холецистит, ентероколит, бъбречна колика, ангина).
Освен аналгетик има хипотензивен ефект(намалява артериално налягане), облекчава гърчове, успокоява (седативен ефект). Като забавя интракардиалната проводимост, облекчава пристъп на тахикардия.
Противопоказан при деца под 6 месеца, с AV сърдечен блок, бъбречна недостатъчност, глаукома и алергични реакциивърху компонентите на лекарството. Предлага се в различни лекарствени форми.
Комплексно лекарство. Съдържа НСПВС (метамизол натрий, подобен на пирамидон), спазмолитик (пиперидиново производно, което напълно повтаря ефектите на папаверин) и М-антихолинергичен блокер (фенпивериниев бромид), който засилва спазмолитичния ефект.
Показанията са много подобни на папаверин: заболявания на стомаха и червата (спастичен колит, гастрит), жлъчни пътища, уролитиаза заболяване, дисменорея, патология на пикочния мехур (цистит) и бъбреците (пиелонефрит).
Противопоказания: подозрение за „ остър стомах” (хирургична патология, изискваща спешна операция), бъбречна и чернодробна недостатъчност, глаукома и др.
Най-мощните болкоуспокояващи
За съжаление много остри и хронични болестипридружени от силна болка, която прави живота на пациента непоносим. В такива случаи не можете да правите без мощни аналгетици. Повечето от тях се използват под строг лекарски контрол в болница или се предписват по лекарско предписание.
Трябва внимателно да приемате лекарства от следния списък. Повечето имат силни странични ефекти и много противопоказания. Може да предизвика пристрастяване при продължително лечение.
Продава се в аптеките само с рецепта. Смесен тип – наркотичен и ненаркотичен, което го прави ефективен при силна болка. Не е толкова пристрастяващ, колкото чистите опиоиди, не е депресиращ дихателен център.
Популярен в онкологията, травматологията, хирургията (в следоперативния период), кардиологията (при остър инфаркт на миокарда), както и при болезнени медицински процедури. Предлага се под формата на капки, инжекционен разтвор, ректални супозитории.
Не се предписва при състояния с депресия на нервната система (отравяне с алкохол и наркотици), при деца, с тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност. По време на бременност използвайте само по здравословни причини.
Отнася се за наркотични аналгетици с централно действие. Използва се при състояния, които не могат да бъдат облекчени с ненаркотични лекарства: при изгаряния, наранявания, онкологични заболявания, инфаркт на миокарда и много други състояния.
Предлага се под формата на таблетки и инжекционен разтвор. Продава се в аптеките само по лекарско предписание. Това е лекарство, което подлежи на строго отчитане. Обикновено се използва в болнични условия.
Противопоказан при потискане на дихателния център или непоносимост към отделни компоненти. Списъкът със ситуации, при които промедол трябва да се използва с повишено внимание, е много обширен. Нежелани реакции могат да възникнат от всички системи на тялото.
Отнася се за централни наркотични природни аналгетици. Той се използва активно за лечение на суха кашлица поради способността му да блокира центъра на кашлицата.
Механизмът на аналгетичното действие е стимулиране на опиатните рецептори в различни органи, включително мозъка. Поради това се променя емоционалното възприемане на усещанията.
В сравнение с други лекарства от тази група, той потиска дихателния център в по-малка степен. Използва се за лечение на мигрена и (болката се появява със силна болезнена кашлица).
NVPP действа само като аналгетик. Не може да намали телесната температура и да се бори с възпалението. Силата е близо до наркотични аналгетици, но няма техните странични реакции.
Тъй като не предизвиква депресия на централната нервна система и пристрастяване, може да се използва дълго времеза силна болка от всякаква локализация: онкология, изгаряния, зъбобол, травма, невралгия.
Противопоказан при пептична язва и непоносимост към компонентите. Не се използва при педиатрия и бременни жени (бр клинични изпитвания). Неблагоприятно влияниене често засяга тялото: гадене, повръщане, тежест в стомаха, сънливост.
Нимезулид ("Nise", "Aponil")
НСПВС принадлежат към ново поколение, тъй като действат избирателно. Той инхибира синтеза на простагландини в мястото на възпалението, но не засяга здравата тъкан. Благодарение на това е по-безопасен и има по-широк спектър от приложения.
Има противовъзпалителен, аналгетичен, антипиретичен и антиагрегационен ефект. Популярен при болки в опорно-двигателния апарат (артрит, артроза, миалгия, радикулит и други заболявания). Ефективен е и при главоболие и алгодисменорея.
Противопоказанията не се различават от тези за тази група. Не се използва по време на бременност, в детска възраст, при увредена чернодробна и бъбречна функция, ерозивни и язвени лезиистомашно-чревен тракт и бронхиална астма.
ГЛАВА 8 ОБЕЗБОЛЯВАЩИ (АНАЛГЕТИЦИ)
ГЛАВА 8 ОБЕЗБОЛЯВАЩИ (АНАЛГЕТИЦИ)
Причина за остри и хронични болкаможе да бъде органичен или психогенни разстройства. Болката се появява, когато има увреждащи ефекти върху кожата, лигавиците, връзките, мускулите, ставите и вътрешните органи. Често болката се причинява от дисфункция на самата нервна система. Това са така наречените невропатични болки, свързани с директно увреждане на периферни нерви или мозъчна тъкан, исхемия, инфекция, туморен растеж и др.
Предвид много високото разпространение патологични процесипридружен от болка 1, която може да продължи месеци и години, значението на болкоуспокояващите едва ли може да бъде надценено. Премахването или облекчаването на болката с аналгетици подобрява физическото и психическо състояниепациент, което се отразява благотворно на неговия професионален и социален живот.
Усещанията за болка се възприемат от специални рецептори, които се наричат "ноцицептори" 2. Те се намират в края на дървесно разклонени аферентни влакна, разположени в кожата, мускулите, ставните капсули, периоста, вътрешните органи и др. Вредните (ноцицептивни) стимули могат да бъдат механични, термични и химични въздействия. Причината за болка често е патологичен процес (например възпаление). Известни са ендогенни вещества, които, действайки върху ноцицепторите, могат да причинят болка (брадикинин, хистамин, серотонин, калиеви йони и др.). Простагландините (например Е 2) повишават чувствителността на ноцицепторите към химична (и термична) стимулация.
Импулсите, причинени от болезнена стимулация, се разпространяват по C- и A δ - влакната и навлизат в дорзалните рога на гръбначния мозък (фиг. 8.1). Тук се случва първото превключване от аферентни влакна към интернейрони. Оттук възбуждането се разпространява по редица пътища. Един от тях са възходящите аферентни пътища. Те провеждат възбуждане към надлежащите отдели - ретикуларната формация, таламуса, хипоталамуса, базалните ганглии, лимбичната система и кората на главния мозък. Комбинираното взаимодействие на тези структури води до възприемане и оценка на болката с последващи поведенчески и автономни реакции. Вторият начин е предаването на импулси към двигателните неврони на гръбначния мозък, което се проявява чрез двигателен рефлекс. Третият път се осъществява поради възбуждането на неврони в страничните рога, в резултат на което се активира адренергичната (симпатикова) инервация.
Функциониране на невроните задни рогагръбначният мозък се регулира от супраспиналната антиноцицептивна система. Последният е представен от комплекс от структури 3, които имат низходящ инхибиторен ефект върху предаването на болкови стимули от първичните аферентни влакна към интерневроните. Например, доказано е, че електрическата стимулация на периакведукталното сиво вещество или ретикуларното ядро на парагиантните клетки или микроинжектирането в
1 Хроничната болка засяга 8-30% от възрастното население.
2 От лат. noceo- повреждам.
3 Те включват ядрата на средния мозък (периакведуктално сиво вещество - периакведуктално сиво),продълговатия мозък (голямо ядро на рафа - nucleus raphe magnus;големи клетки, гигантски клетки, парагигантни клетки и странични ретикуларни ядра - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis;синьо петно - locus coeruleus)и т.н.
Ориз. 8.1.Болкови пътища. NR - ноцицептивно дразнене; Серот. - серотонинергични влакна; Норадр. - норадренергични влакна; Енк. - енкефалинергични влакна; минус - спирачен ефект."1 - периакведуктално сиво вещество;2 - голямо ядро за шев;3 - синьо петно; 4 - едроклетъчно ретикуларно ядро;5 - гигантоклетъчно ретикуларно ядро;6 - парагиантно клетъчно ядро.
Тези енкефалини причиняват намаляване на чувствителността към болка. Низходящото инхибиране се извършва поради серотонинергични, норадренергични и, очевидно, пептидергични (енкефалинергични и др.) неврони.
Трябва да се има предвид и наличието на значителен брой различни ендогенни пептиди, включително такива с аналгетична активност. (енкефалини, β-ендорфин, динорфини, ендоморфини),както и обезболяващи 1 свойства (например вещество Р). Последните причиняват или засилват болката. Освен това ендогенен пептид т.нар ноцицептин.Той специфично взаимодейства със специални рецептори, които се различават от опиоидните рецептори 2 и участва в регулирането на ноцицепцията (намалява прага на чувствителност към болка). Друг пептид - ноцистатинима антиноцицептивен ефект. Много други биологични вещества също се образуват в мозъчната тъкан. активни вещества, които могат да играят ролята не само на медиатори, но и на модулатори на предаването на болкови стимули 3. Някои неврохормони също действат като последните.
Пептидите с аналгетична активност (опиоиди) взаимодействат със специфични опиоидни рецептори, които се намират в повечето структури, участващи в провеждането и възприемането на болката. Идентифицирани са няколко типа опиоидни рецептори, различаващи се по чувствителност към ендогенни и екзогенни опиоиди.
Възбуждането на всеки тип рецептор е свързано с определени физиологични ефекти(Таблица 8.1).
Таблица 8.1.Видове опиоидни рецептори: ендогенни лиганди, локализация, ефекти
Синонимите са дадени в скоби.
Идентифицирани са също редица подвидове опиоидни рецептори, които имат определено функционално значение. Така супраспиналната аналгезия се свързва с μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - и δ 2 - подтипове, а спиналната аналгезия - с μ 2 -, δ 2 - и k 1 - подтипове.
1 Алгезис(гръцки) - чувство на болка.
2 ORL1 - опиоид-подобен рецептор (протеин като опиоиден рецептор).Означава се също N/OFQ (ноцицептин/орфанин FQ) рецептор, OP 4 или NOP.
3 За информация относно ванилоидни (капсаицин) рецептори и техните лиганди, вижте стр. 165.
По този начин в тялото функционира сложна неврохуморална антиноцицептивна система. При неговата недостатъчност (с прекомерно изразени или продължителни увреждащи ефекти) болката трябва да се потисне с помощта на болкоуспокояващи.
Аналгетици 1- лекарства, които с резорбтивен ефект селективно потискат чувствителността към болка. Те не изключват съзнанието и не потискат други видове чувствителност. Въз основа на фармакодинамиката на съответните лекарства те се разделят на следните групи.
аз Лекарства с преобладаващо централно действиеА. Опиоидни (наркотични) аналгетици
1. Агонисти
2. Агонисти-антагонисти и частични агонисти
B. Неопиоидни лекарства с аналгетично действие
1. Неопиоидни (ненаркотични) аналгетици (пара-аминофенолни производни)
2. Препарати от различни фармакологични групис аналгетичен компонент на действие
II. Лекарства с преобладаващо периферно действие
Неопиоидни (ненаркотични) аналгетици (производни на салицилова киселина, пиразолон и др.; вижте глава 24 в раздела „Нестероидни противовъзпалителни средства“). Тази глава ще обсъди аналгетиците, които действат предимно върху централната нервна система.
8.1. ОПИОДНИ (НАРКОТИЧНИ) АНАЛГЕТИЦИ И ТЕХНИТЕ АНТАГОНИСТИ
Фармакологичните ефекти на опиоидните аналгетици и техните антагонисти се дължат на взаимодействие с опиоидните рецептори, които се намират както в централната нервна система, така и в периферните тъкани.
Въз основа на принципа на взаимодействие на аналгетиците от тази група с опиоидните рецептори, те могат да бъдат представени под формата на следните групи.
Агонисти
Морфин Промедол Фентанил Суфентанил Агонист-антагонисти и частични агонисти Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин
Много опиоидни аналгетици принадлежат към първата група вещества. Въпреки това, агонистите-антагонисти също могат да бъдат използвани в това качество, ако техните агонистични свойства доминират (например, пентазоцин), както и частични агонисти. Тъй като тези аналгетици взаимодействат с опиоидните рецептори, те се наричат опиоиди.
Опиоидните аналгетици имат изразен депресивен ефект върху централната нервна система. Има аналгетичен, хипнотичен и антитусивен ефект. Освен това повечето от тях променят настроението (възниква еуфория) и причиняват наркотична зависимост (психическа и физическа).
Групата на опиоидните аналгетици включва редица лекарства, получени както от растителни суровини, така и синтетично.
1 За произхода на термина аналгетик вижте глава 5.
Опиоидни рецепторни агонисти
Алкалоидът 1 морфин се използва широко в медицинската практика. Той е изолиран от опиум 2, който е замразен млечен сок, изтичащ от разрезите на главите на хипнотичния мак - Papaversomniferum(фиг. 8.2). Опиумът, предназначен за медицински цели, трябва да съдържа поне 10% морфин. Общо опиумът съдържа повече от 20 алкалоида.
Според химическата си структура някои алкалоиди на опиум принадлежат към фенантренови производни, а други към изохинолинови производни.
Производните на фенантрен (морфин, кодеин и др.) се характеризират главно с депресивен ефект върху централната нервна система (аналгетик, антитусивен), а изохинолиновите алкалоиди (папаверин и др.) Оказват директен спазмолитичен ефект върху гладката мускулатура.
В този раздел от алкалоидите на опиума само морфинът ще се разглежда като типичен представител на опиоидните (наркотичните) аналгетици.
Основният ефект на морфина е неговият аналгетичен ефект. Морфинът има доста изразена селективност на аналгетичното действие. Други видове чувствителност (тактилна, температурна чувствителност, слух, зрение)
nie) в терапевтични дози не потиска.
Механизмът на аналгетичния ефект на морфина не е напълно изяснен. Въпреки това има всички основания да се смята, че той се състои от следните основни компоненти: 1) инхибиране на процеса на междуневронно предаване на болкови импулси в централната част на аферентния път и 2) нарушения в субективното емоционално възприятие, оценка на болката и реакция към него 3.
Механизмът на аналгетичния ефект на морфина се дължи на взаимодействието му с опиоидните рецептори (μ > κ ≈ δ), на които той е агонист. Стимулирането на опиоидните рецептори от морфин се проявява чрез активиране на ендогенната антиноцицептивна система и нарушаване на междуневронното предаване на болкови стимули на различни нива на централната нервна система. Така, директно
Ориз. 8.2. Приспивателни - Papaver somniferum L. (съдържа алкалоиди морфин, кодеин, папаверин и др.).
1 За значението на термина "алкалоид" вижте раздел 1.3.
2 От гръцки опос- сок. Опиумът се получава ръчно чрез нарязване на неузрелите макови глави и след това събиране на изсушения на въздух млечен сок.
3 Отзад последните годиниПоявиха се доказателства, че опиоидите имат периферен компонент на аналгетично действие. По този начин беше показано, че в експеримент при условия на възпаление опиоидите намаляват чувствителността към болка към механичен стрес. Очевидно опиоидергичните процеси участват в модулирането на болката във възпалените тъкани.
В.А. СЕРТЪРНЪР (1783-1841). През 1806 г. той изолира алкалоида морфин от сънотворния мак. Това е първият алкалоид, получен в пречистена форма.
инхибиращ ефект на морфина върху гръбначните неврони. В този случай настъпва прекъсване на междуневронното предаване на възбуждане на нивото на дорзалните рога на гръбначния мозък. Важен е и ефектът на морфина върху супраспиналните ядра, които участват в низходящия контрол на активността на невроните в дорзалните рога на гръбначния мозък. Експериментът показа, че въвеждането на морфин в някои от тези ядра (например в периакведукталното сиво вещество, в ретикуларните парагиантни клетки и ядрата на гигантските клетки) причинява аналгезия. Значението на низходящата система се доказва и от факта, че разрушаването на голямото ядро на рафа значително намалява аналгетичния ефект на морфина. По този начин, инхибиторният ефект на морфина върху предаването на болкови импулси в гръбначния мозък от първичните аферентни влакна към интерневроните се състои от увеличаване на низходящите инхибиторни влияния и директен инхибиторен ефект върху интерневронното предаване в гръбначния мозък. Тези видове действия са локализирани както върху постсинаптичните неврони, така и на нивото на пресинаптичните терминали. В последния случай, морфинът, чрез стимулиране на пресинаптичните опиоидни рецептори в окончанията на първичните аференти, намалява освобождаването на медиатори (например глутамат, субстанция Р), участващи в предаването на ноцицептивни стимули. Инхибирането на постсинаптичните неврони се дължи на тяхната хиперполяризация (поради активиране на постсинаптичните К + канали). Нарушаването на междуневронното предаване в гръбначния мозък от морфина намалява интензивността на импулсите, влизащи във възходящите аферентни пътища, а също така намалява двигателните и автономните реакции (фиг. 8.3).
Промяната във възприемането на болката очевидно е свързана не само с намаляването на потока от болкови импулси към горните участъци, но и с успокояващия ефект на морфина. Последното очевидно влияе върху оценката на болката и нейната емоционална конотация, която има важноза двигателни и вегетативни прояви на болка. Ролята на психическото състояние при оценката на болката е много важна. Достатъчно е да отбележим, че положителен ефектплацебо за някои болки достига 35-40%.
Успокояващият ефект на морфина може да се дължи на неговия ефект върху невроните на мозъчната кора, върху активиращата възходяща ретикуларна формация на мозъчния ствол, както и върху лимбичната система и хипоталамуса. Например, известно е, че морфинът инхибира реакцията на активиране на мозъчната кора (потиска десинхронизацията на ЕЕГ към външни стимули), както и реакцията на лимбичната система и хипоталамуса към аферентни импулси.
Една от типичните прояви на психотропния ефект на морфина е състоянието, което причинява еуфория 1,което е приповдигнато настроение,
1 От гръцки ЕС- Глоба, феро- Мога да го понеса.
Ориз. 8.3.Възможни точки на действие на морфина.
Аналгетичният ефект на морфина се дължи на неговия стимулиращ ефект върху опиоидните рецептори на различни нива на централната нервна система.
1 - влияние върху пресинаптичните рецептори на първичните аференти (води до намаляване на освобождаването на медиатори, например вещество Р, глутамат);2 - влияние върху постсинаптичните рецептори на невроните в дорзалния рог на гръбначния мозък, което води до инхибиране на тяхната активност;3, 4 - активирането на антиноцицептивната система на средния мозък и продълговатия мозък (централно сиво вещество, raphe nuclei) засилва низходящия инхибиторен ефект върху провеждането на болкови импулси в дорзалните рога на гръбначния мозък;5 - инхибиране на междуневронното предаване на болкови импулси на нивото на таламуса;6 - по време на възпаление, намаляване на чувствителността на окончанията на аферентните нерви. PAG - периакведуктално сиво вещество; LC - locus coeruleus; NRM - голямо рафе ядро; НА - адренергични влакна; Енк. - енкефалинергични влакна; Серот. - серотонинергични влакна; минус - инхибиращ ефект.
усещане за душевен комфорт, положително възприемане на околната среда и житейски перспективи, независимо от реалността. Еуфорията е особено изразена при многократна употреба на морфин. Някои хора обаче изпитват обратното явление: лошо здраве, отрицателни емоции (дисфория 1).
В терапевтични дози морфинът предизвиква сънливост, а при благоприятни условия спомага за развитието на съня 2 . Сънят, предизвикан от морфин, обикновено е повърхностен и лесно се прекъсва от външни стимули.
Една от проявите на централното действие на морфина е понижаването на телесната температура, свързано с инхибирането на центъра за терморегулация, разположен в хипоталамуса. Ясна хипотермия обаче се наблюдава само при прилагане на големи дози морфин. Морфинът обаче може да има стимулиращ ефект върху определени центрове на хипоталамуса. По-специално, това води до увеличаване на освобождаването антидиуретичен хормон(вазопресин) и намаляване на диурезата.
Свиването на зениците (миоза), наблюдавано по време на приложението на морфин (особено в токсични дози), също има централен генезиси е свързано с възбуждане на центровете на окуломоторния нерв. Последното очевидно е вторично и възниква в резултат на ефекта на морфина върху по-горните части на централната нервна система. Това предположение се основава на факта, че морфинът не причинява миоза при кучета с декортикация.
Значително място във фармакодинамиката на морфина заема неговият ефект върху продълговатия мозък и главно върху дихателния център. Морфинът (започвайки с терапевтични дози) инхибира дихателния център, намалявайки неговата възбудимост към въглероден диоксид и рефлекторни ефекти. Първо, настъпва намаляване на честотата на дишане, което се компенсира от увеличаване на тяхната амплитуда. Когато дозата се увеличи до субтоксична, ритъмът на дишане намалява още повече, амплитудата на единичните вдишвания и минутният обем намаляват. Възможно е често да има ненормален дихателен ритъм периодично дишане(при токсични дози от веществото). При отравяне с морфин настъпва смърт от парализа на дихателния център.
Морфинът инхибира централните компоненти на кашличния рефлекс и има изразена антитусивна активност.
Морфинът, като правило, има депресивен ефект върху центъра за повръщане. В някои случаи обаче може да причини гадене и повръщане. Това е свързано със стимулиращия ефект на морфина върху хеморецепторите на тригерната зона (задействаща зона),разположен в долната част на IV вентрикула и активиращ центъра за повръщане (виж фиг. 15.3). Центърът на блуждаещите нерви се стимулира от морфина, особено при големи дози. Появява се брадикардия. На вазомоторния центърпрактически няма ефект. Спиналните рефлекси обикновено не се променят при прилагане на морфин в терапевтични дози, а в големи дози те се потискат.
По този начин ефектът на морфина върху централната нервна система е доста разнообразен (Таблица 8.2).
Морфинът има подчертан ефект върху много гладкомускулни органи, съдържащи опиоидни рецептори. За разлика от опиевите алкалоиди от изохинолиновата серия (например папаверин), морфинът стимулира гладките мускули, повишавайки техния тонус.
1 От гръцки dys- отказ, феро- Мога да го понеса.
2 Морфинът получи името си поради хипнотичния си ефект (в чест на гръцки богсънищата на Морфей).
Таблица 8.2.Основни ефекти на морфина
От стомашно-чревния тракт се наблюдава повишаване на тонуса на сфинктерите и червата, намаляване на чревната подвижност, което насърчава движението на съдържанието му и увеличаване на сегментацията на червата. Освен това панкреасната секреция и жлъчната секреция намаляват. Всичко това забавя движението на химуса през червата. Това се улеснява и от по-интензивното усвояване на вода от червата и уплътняването на съдържанието му. В резултат на това се развива запек (обстипация).
Морфинът може значително да повиши тонуса на сфинктера на Оди (сфинктер на хепатопанкреатичната ампула) и жлъчните пътища, което нарушава процеса на навлизане на жлъчката в червата. Секрецията на панкреатичен сок също намалява.
Морфинът повишава тонуса и контрактилната активност на уретерите. Освен това тонизира сфинктера на пикочния мехур, което прави уринирането по-трудно.
Под въздействието на морфина се повишава тонусът на бронхиалната мускулатура, което може да се дължи както на ефекта му върху мускулните опиоидни рецептори, така и на освобождаването на хистамин.
Морфинът практически няма пряк ефект върху кръвоносните съдове.
В терапевтични дози обикновено не променя нивата на кръвното налягане. При увеличаване на дозата може да предизвика лека хипотония, която се дължи на леко инхибиране на вазомоторния център и освобождаването на хистамин. Може да се развие ортостатична хипотония поради ефектите на морфина.
Морфинът не се абсорбира достатъчно добре от стомашно-чревния тракт. Освен това значителна част от него се инактивира в черния дроб по време на първия
минавайки през него. В тази връзка за по-бързо и изразен ефектлекарството обикновено се прилага парентерално. Продължителността на аналгетичния ефект на морфина е 4-6 часа. Той се определя от доста бързата биотрансформация на морфина в черния дроб и отстраняването му от тялото. Морфинът слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера (около 1% от приетата доза навлиза в мозъчната тъкан). Морфинът в непроменена форма (10%) и неговите конюгати (90%) се екскретират предимно от бъбреците и в малки количества (7-10%) от стомашно-чревния тракт, където навлизат в жлъчката.
Омнопон (пантопон), който е смес от хидрохлориди на 5 алкалоиди на опиум от серията фенантрен (морфин, кодеин, тебаин) и изохинолин (папаверин, наркотин), понякога се използва като един от заместителите на морфина. Фармакодинамиката на омнопон като цяло е подобна на тази на морфина. Една от разликите е, че Omnopon повишава тонуса на гладката мускулатура в по-малка степен от морфина.
В допълнение към морфина, много синтетични и полусинтетични лекарства са намерили приложение в медицинската практика. Структурите на някои от тях са дадени по-долу.
Тези аналгетици включват пиперидинови производни, които имат спектър на рецепторно действие, подобен на морфина (μ > κ ≈ δ; таблица 8.3). Едно от лекарствата от тази серия, което се използва широко в практиката, е промедол (тримеперидин хидрохлорид). По отношение на аналгетичната активност той е 2-4 пъти по-нисък от морфин 2. Продължителността на действие е 3-4 часа. Гаденето и повръщането са по-рядко срещани от морфина. Малко по-малко потиска дихателния център.
Промедол (и аналгетикът меперидин, който е подобен по структура и действие) претърпяват биотрансформация в организма, за да образуват невротоксичен N-деметилиран метаболит. Последният стимулира централната нервна система (възможни са тремор, мускулни потрепвания, хиперрефлексия, конвулсии). Метаболитът има дълъг полуживот (t 1/2 = 15-20 часа). Поради това промедол (и меперидин) се препоръчва само за краткотрайна употреба (до 48 часа).
1 Изолиран е метаболитът морфин-6-глюкуронид. Той е по-активен от морфина и действа малко по-дълго.
2 За постигане на желания ефект промедолът се използва в по-големи дози от морфина.
Таблица 8.3.Ефект на опиоидите върху различни видове рецептори
1 Данните от различни автори за тази група опиоиди са противоречиви.
Забележка. Плюс - агонисти; плюс в скоби - частични агонисти; минус - антагонисти.
Тонусът на гладкомускулните органи намалява (уретери, бронхи) или се повишава (черва, жлъчни пътища), но е по-нисък в спазмогенния ефект от морфина. В малка степен засилва контрактилната активност на миометриума. Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт.
Друг представител на пиперидиновите производни, фентанил (сентонил), има много висока аналгетична активност. Според експериментални данни, получени чрез различни изследователски методи, той е 100-400 пъти по-активен от морфин 1. Отличителна чертафентанил е кратката продължителност на облекчаването на болката, което причинява (20-30 минути, когато се прилага интравенозно). Ефектът се развива в рамките на 1-3 минути. Фентанилът причинява изразено (до спиране на дишането), но краткотрайно потискане на дихателния център.
Повишава тонуса на скелетните мускули, включително мускулите гръден кош. Последното нарушава белодробната вентилация и затруднява изкуственото или асистираното дишане. За намаляване на мускулния тонус обикновено се използват антидеполяризиращи лекарства, подобни на кураре. Често се появява брадикардия (може да се елиминира с атропин). Метаболизира се в черния дроб. Въпреки това, спирането на ефекта се дължи главно на преразпределението на фентанил в тялото (концентрацията на фентанил в централната нервна система намалява поради увеличаване на съдържанието му в периферните тъкани).
Синтезирани са още по-активни аналози на фентанил - суфентанил цитрат и алфентанил. от фармакологични свойства, включително страничните ефекти, и двете лекарства са по същество подобни на фентанил. Въпреки това, когато се прилагат парентерално, ефектът им настъпва дори по-бързо от този на фентанила. Според продължителността на аналгезията и "полуживота" (t 1 / 2), те могат да бъдат подредени в следния ред: фентанил (t 1 / 2 = 3,6 часа) > суфентанил (t 1 / 2 = 2,7 часа) > алфентанил (t 1/2 = 1,3 часа). Прекратяването на ефекта също е по-бързо при суфентанил и алфентанил. За разлика от фентанил и суфентанил, алфентанил има по-типичен хипотензивен ефект.
Трябва да се има предвид, че продължителността на ефекта на фентанил и неговите аналози зависи от възрастта на пациента (тя е по-дълга при възрастните хора) и от чернодробната функция (ефектът се увеличава значително при цироза на черния дроб).
Всички агонисти на опиоидни рецептори развиват пристрастяване (включително кръстосано свързване) и лекарствена зависимост (психическа и физическа).
Опиоидните аналгетици се използват при постоянна болка, свързана с наранявания, предишни операции, инфаркт на миокарда, злокачествени тумори и др. Много от тези лекарства имат изразена антитусивна активност.
Фентанил се използва главно в комбинация с антипсихотика дроперидол (и двете вещества са част от лекарството таламонал; синоним - Innovar) за невролептаналгезия 2.
1 Фентанил се предписва в дози, които са 100 пъти или повече по-малки от дозата на морфина.
2 Невролептаналгезияе специален вид обща анестезия. Това се постига чрез комбинирана употреба на антипсихотични лекарства (невролептици), например дроперидол (виж глава 11; 11.1), и активен опиоиден аналгетик (фентанилова група). В този случай антипсихотичният (невролептичен) ефект се комбинира с изразена аналгезия . Съзнанието е запазено. И двете лекарства действат бързо и за кратко. Това улеснява влизането и излизането от невролептаналгезия. Ако към лекарствата за невролептаналгезия се добави азотен оксид, този метод на обща анестезия се нарича невролептанестезия. В допълнение, един от видовете обща анестезия, използвана по време на хирургични операции, е т.нар балансирана анестезия.Значение комбинирана употребаултра-късо действащ барбитурат, опиоиден аналгетик, антидеполяризиращ мускулен релаксант и азотен оксид.
Опиоидните аналгетици се използват широко за премедикация преди хирургични интервенции. Прилага се морфин и локална анестезия, тъй като засилва действието на локалните анестетици.
През последните години трансдермалната система с фентанил се използва успешно за лечение хронична болка(Пластирите с фентанил се прилагат подкожно на всеки 72 часа).
Когато се използват опиоидни аналгетици (например промедол) за облекчаване на болката по време на раждане, трябва да се има предвид, че всички те проникват през плацентарната бариера и причиняват депресия на дихателния център на плода. Ако въпреки предпазните мерки новороденото претърпи асфиксия, опиоидният аналгетичен антагонист налоксон се инжектира в пъпната вена.
При болка, причинена от спазми на жлъчните пътища или уретерите, както и при пептични язви на стомаха и дванадесетопръстника, чревни колики, употребата на промедол и омнопон е по-показана, тъй като те повишават тонуса на гладката мускулатура по-малко от морфина. Въпреки това, в тези случаи е препоръчително тези лекарства да се прилагат в комбинация с m-антихолинергични блокери (например атропин) или миотропни спазмолитици (като папаверин). Понякога се предписват опиоидни аналгетици за тежка кашлица, както и за задух, свързан с левокамерна недостатъчност.
Страничните ефекти могат да включват гадене, повръщане, брадикардия, запек и др. Лекарствата трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с дихателна недостатъчност или увредена чернодробна функция. Те са противопоказани при деца под 3 години и в напреднала възраст (поради инхибиращия ефект върху дихателния център).
Агонисти-антагонисти и частични агонисти на опиоидните рецептори
Агонистите-антагонисти действат различно върху различните видове опиоидни рецептори: някои видове рецептори стимулират (агонистично действие), други блокират (антагонистично действие). Тези лекарства включват пентазоцин, буторфанол, налбуфин (виж таблици 8.3 и 8.4).
Таблица 8.4.Сравнителна характеристика на опиоидните аналгетици
Забележка. Броят на плюсовете показва тежестта на ефекта; ? - незначителен ефект.
Първото лекарство от този тип, въведено в медицинската практика, е пентазоцин (Lexir, Fortral). В сравнение с производните на фенантрен, в структурата на пентазоцина липсва един от пръстените. Лекарството е агонист на δ- и κ-рецепторите и антагонист на μ-рецепторите. Той е по-нисък от морфина по аналгетична активност и продължителност на действие. Пентазоцинът привлече вниманието поради факта, че употребата му има относително нисък риск от лекарствена зависимост (в сравнение с агонистичните опиоидни аналгетици) (не предизвиква еуфория; може да причини дисфория). Той потиска дишането малко по-малко от морфина и е по-малко вероятно да се развие запек, когато се използва. Пентазоцин предизвиква повишаване на налягането в белодробната артерия; Централното венозно налягане се повишава, което води до повишено преднатоварване на сърцето. Повишава сърдечната функция. Поради тези хемодинамични ефекти пентазоцин не трябва да се използва по време на миокарден инфаркт. Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Пентазоцинът също е антагонист на агонистичните опиоидни аналгетици, но ефектът му е слабо изразен. Антагонизмът се проявява по-специално във факта, че когато пентазоцин се прилага на лица с лекарствена зависимост от опиоидни агонистични аналгетици, те развиват синдром на отнемане.
Агонисти-антагонисти също включват буторфанол (Moradol, Stadol) и налбуфин (Nubain).
Буторфанолът има фармакологични свойства, подобни на пентазоцин. Той е κ-рецепторен агонист и слаб μ-рецепторен антагонист. Той е 3-5 пъти по-активен от морфина. Подобно на пентазоцин, той повишава налягането в белодробната артерия и ускорява работата на сърцето, поради което не се препоръчва за употреба при инфаркт на миокарда. Дишането е по-малко депресиращо от морфина. Зависимостта от лекарства се причинява по-рядко от морфин. Прилага се интравенозно или интрамускулно, понякога интраназално (след 3-4 часа).
Налбуфинът е κ рецепторен агонист и слаб μ рецепторен антагонист. Неговата активност е приблизително същата като тази на морфина. Фармакокинетиката е подобна на тази на морфина. Той практически няма ефект върху хемодинамиката. Лекарствената зависимост е рядка (с приблизително същата честота като пентазоцин). Прилага се парентерално след 3-6 часа.
Бупренорфин (Buprenex) е частичен μ-рецепторен агонист. Неговата аналгетична активност надвишава морфина 20-60 пъти и действа по-дълго (бавно се отделя от връзката си с опиоидните рецептори). Ефектът се развива по-бавно от този на морфина. По-малко ефективен от морфина стомашно-чревния тракт. Не повишава кръвното налягане жлъчен мехури панкреатичен канал. В по-малка степен забавя движението на химуса през червата. Абсорбира се относително добре от стомашно-чревния тракт (виж Таблица 8.5). Основната част от непромененото лекарство се екскретира от червата, метаболитите - от бъбреците. Наркогенният потенциал е относително нисък. Абстиненцията е по-лека, отколкото при морфин.
Прилага се парентерално и сублингвално (след 6 часа). При сублингвално приложение бионаличността е приблизително 50%.
1 Разликите в аналгетичната активност се проявяват при различни дози лекарства. За практиката обаче аналгетичната ефективност на веществата е по-важна, когато се използват в терапевтични дози. Оказва се, че последното е практически еднакво за всички опиоидни аналгетици, посочени в табл. 8.4.
Случайното или умишлено предозиране на опиоидни аналгетици води до остро отравяне. Проявява се като зашеметяване, загуба на съзнание и кома. Дишането е потиснато. Минутният обем на дишането прогресивно намалява. Появява се неравномерно и периодично дишане. кожабледа, студена, лигавиците са цианотични. Един от диагностични признациостро отравяне с морфин и подобни вещества е остра миоза (обаче, при тежка хипоксия, зениците се разширяват). Кръвообращението е нарушено. Телесната температура намалява. Смъртта настъпва от парализа на дихателния център.
Таблица 8.5.Фармакокинетика на някои аналгетици с централно действие
Забележка: i/n - интраназално, i/v - интравенозно, i/m - интрамускулно, subcutaneous - подкожно, i.v
Лечението на остро отравяне с опиоидни аналгетици е както следва. На първо място, е необходимо да се извърши стомашна промивка, както и да се въведат адсорбенти и солни лаксативи. Това е особено важно в случай на ентерално приложение на вещества и тяхната непълна абсорбция.
С развити токсичен ефектизползвайте специфични опиоиден аналгетичен антагонистНалоксон (Narcan), който блокира всички видове опиоидни рецептори. Налоксонът няма свойства на агонист на опиоидните рецептори. Той обръща не само респираторната депресия, но и повечето други ефекти на опиоидните аналгетици, включително агонист-антагонисти. В случай на предозиране с бупренорфин, налоксонът е много по-малко ефективен. При перорално приложение лекарството се абсорбира, но по-голямата част от него се унищожава при преминаване през черния дроб. Налоксонът се прилага интравенозно и интрамускулно. Действието настъпва бързо (след около 1 минута) и продължава до 2-4 часа.
За венозно приложениеСъздаден е и дългодействащ (10 часа) антагонист налмефен.
При остро отравяне с опиоидни аналгетици може да се наложи изкуствено дишане. Поради понижаването на телесната температура такива пациенти трябва да се затоплят. Ако смъртта от отравяне с опиоиди, които основно се метаболизират в тялото, като морфин, не е
въведени през първите 6-12 часа, прогнозата се счита за благоприятна, тъй като през това време по-голямата част от приложеното лекарство се инактивира.
Налтрексонът също е универсален опиоиден аналгетичен антагонист. Той е приблизително 2 пъти по-активен от налоксона и действа много по-дълго (24-48 часа). Страничните ефекти могат да причинят безсъние, гадене, спазми в корема и болки в ставите. Предназначен само за ентерална употреба. Използва се главно при лечение на опиоидна зависимост.
Както вече беше отбелязано, когато продължителна употребаопиоидни аналгетици, се развива лекарствена зависимост (психическа и физическа 1), която обикновено е причина за хронично отравяне с тези лекарства.
Появата на наркотична зависимост до голяма степен се обяснява със способността на опиоидните аналгетици да предизвикват еуфория. В същото време се премахват неприятните емоции и умората, появяват се добро настроение и самочувствие, работоспособността се възстановява частично. Еуфорията обикновено се заменя с чувствителен, лесно прекъсващ се сън.
При многократни дози опиоидни аналгетици се развива пристрастяване. Следователно, за да постигнат еуфория, наркозависимите се нуждаят от все повече и повече високи дозисъответните вещества.
Рязкото спиране на приема на лекарство, което е причинило лекарствена зависимост, води до явления на депривация (абстиненция). Появяват се страх, безпокойство, меланхолия, безсъние. Възможни са безпокойство, агресивност и други симптоми. Много физиологични функции са нарушени. Понякога се получава колапс. В тежки случаи причината може да е абстиненция фатален изход. Приложението на опиоиден аналгетик облекчава симптомите на лишаване. Абстиненция възниква и ако на фона на съществуваща наркотична зависимост на пациента се прилага налоксон (както и пентазоцин).
Постепенно хроничното отравяне нараства. Намалява умствената и физическата работоспособност, наблюдава се чувствителност на кожата, отслабване, жажда, запек, косопад и др.
Лечението на наркотична зависимост към опиоидни аналгетици е много трудна задача. Необходимо е продължително болнично лечение. Постепенно намалете дозата и честотата на приложение на опиоидния аналгетик. Прилагат се опиоидни аналгетици дълго действащс по-бавно спиране на ефекта (за повече подробности вижте учебници и ръководства по наркомании и психиатрия). Въпреки това, радикално излекуване се наблюдава в относително малък процент от случаите. Повечето пациенти изпитват рецидиви. В тази връзка е много важно превантивни действия: Строг контрол върху съхранението, предписването и отпускането на опиоидни аналгетици.
8.2. НЕОПИОДНИ ЛЕКАРСТВА С ЦЕНТРАЛНО ДЕЙСТВИЕ С АНАЛГЕТИЧНО ДЕЙСТВИЕ
Интересът към неопиоидните аналгетици е свързан главно с търсенето на ефективни болкоуспокояващи, които не предизвикват пристрастяване. Този раздел идентифицира 2 групи вещества. Първият е неопиоидните лекарства, които се използват главно като болкоуспокояващи (ненаркотични
1 наркотична зависимостнаречен морфин морфинизъм.
аналгетици с централно действие). Втората група е представена от различни лекарства, които наред с основния ефект (психотропни, хипотензивни, антиалергични и др.) имат и доста изразена аналгетична активност.
I. Неопиоидни (ненаркотични) аналгетици с централно действие (пара-аминофенолни производни)
Този раздел ще представи производното на пара-аминофенол, парацетамол, като неопиоиден аналгетик с централно действие.
Парацетамолът (ацетаминофен, панадол, тиленол, ефералган) 1, който е активен метаболит на фенацетин, се използва широко в медицинската практика.
Използваният преди това фенацетин се предписва изключително рядко, тъй като причинява редица нежелани странични ефекти и е относително токсичен. По този начин при продължителна употреба и особено при предозиране на фенацетин могат да се образуват малки концентрации на метхемоглобин и сулфхемоглобин. Отбелязан е отрицателен ефект на фенацетин върху бъбреците (развива се така нареченият "фенацетин нефрит"). Токсичните ефекти на фенацетин могат да включват хемолитична анемия, жълтеница, кожни обриви, хипотония и други ефекти.
Парацетамолът е активен неопиоиден (ненаркотичен) аналгетик. Характеризира се с аналгетичен и антипиретичен ефект. Предполага се, че механизмът на действие е свързан с неговия инхибиторен ефект върху циклооксигеназа тип 3 (COX-3) в централната нервна система, където синтезът на простагландин намалява. В същото време в периферните тъкани синтезът на простагландини практически не се нарушава, което обяснява липсата на противовъзпалителен ефект на лекарството.
Тази гледна точка обаче, въпреки своята привлекателност, не е общоприета. Данните, послужили като основа за тази хипотеза, са получени при експерименти с кучешки COX. Следователно не е известно дали тези открития са валидни при хора и дали имат клинично значение. За по-обосновано заключение са необходими по-задълбочени изследвания и преки доказателства за съществуването при хората на специален ензим COX-3, участващ в биосинтезата на простагландини в централната нервна система, и възможността за неговото селективно инхибиране от парацетамол. В момента въпросът за механизма на действие на парацетамола остава отворен.
По отношение на аналгетична и антипиретична ефективност парацетамолът е приблизително еквивалентен на ацетилсалициловата киселина (аспирин). Бързо и напълно се абсорбира от храносмилателния тракт. Максималната концентрация в кръвната плазма се определя след 30-60 минути. t 1 / 2 = 1-3 часа Свързва се в малка степен с плазмените протеини. Метаболизира се в черния дроб. Получените конюгати (глюкурониди и сулфати) и непроменен парацетамол се екскретират чрез бъбреците.
Лекарството се използва при главоболие, миалгия, невралгия, артралгия, болка в следоперативния период, болка, причинена от злокачествени тумори, за понижаване на температурата при треска. Понася се добре. В терапевтични дози рядко предизвиква странични ефекти. Възможна кожа
1 Парацетамолът е част от много комбинирани лекарства (Coldrex, Solpadeine, Panadeine, Citramon-P и др.).
алергични реакции. За разлика от ацетилсалициловата киселина, той няма увреждащ ефект върху стомашната лигавица и не повлиява агрегацията на тромбоцитите (тъй като не инхибира COX-1). Основният недостатък на парацетамола е неговият малък терапевтичен диапазон. Токсичните дози надвишават максималните терапевтични дози само 2-3 пъти. При остро отравяне с парацетамол е възможно сериозно увреждане на черния дроб и бъбреците. Те са свързани с натрупването на токсичен метаболит - N-ацетил-р-бензохинонимин (Схема 8.1). При приемане на терапевтични дози този метаболит се инактивира поради конюгация с глутатион. При токсични дози не настъпва пълно инактивиране на метаболита. Останалата част от активния метаболит взаимодейства с клетките и причинява тяхната смърт. Това води до некроза на чернодробните клетки и бъбречните тубули (24-48 часа след отравяне). Лечението на остро отравяне с парацетамол включва стомашна промивка, използване на активен въглен, както и прилагане на ацетилцистеин (увеличава образуването на глутатион в черния дроб) и метионин (стимулира процеса на конюгация). Прилагането на ацетилцистеин и метионин е ефективно през първите 12 часа след отравянето, докато настъпят необратими промени в клетките.
