Аминогликозиди антибиотици лекарства в таблетки. Антибактериални лекарства от групата на аминогликозидите: характеристики на действие и приложение. Какви лекарства се използват най-често?

Аминогликозидите представляват широка група антибиотици, които се използват за етиотропна терапия (лечение, насочено към унищожаване на патогена) на бактериални инфекции, причинени от чувствителни към тях микроорганизми.

Аминогликозидите са достатъчни ранни видовеантибактериално лекарства. Те са открити през 1944 г. след откриването на пеницилина.

Механизъм на действие

Тази група антибактериални средства има бактерициден ефект. Това означава, че съединенията водят до смъртта на бактериалната клетка, а не само инхибират нейния растеж и размножаване (бактериостатичен ефект). Механизмът на бактерицидния ефект е, че след проникване в клетката аминогликозидите се свързват необратимо с 30S рибозомната субединица (клетъчни органели, отговорни за синтеза на протеинови съединения). Това води до нарушаване на трансфера на информация от генетичния материал (възниква чрез трансфер на РНК), синтеза на протеини, необходими за нормалното функциониране на бактериите, с последващата му смърт. Също така, тези антибиотици частично потискат активността на 50S рибозомната субединица, което допълнително утежнява нарушаването на метаболитните синтетични процеси в бактериалната клетка.

Спектър на действие

Аминогликозидите имат максимален бактерициден ефект срещу аеробни грам-отрицателни бактерии, които включват ентеропатогенни Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa. Антибиотиците от тази група са неактивни срещу грам-положителни стрептококи и стафилококи. Поради особеностите на спектъра на действие, аминогликозидите се използват главно за етиотропно лечение на нозокомиални инфекции, причинени от патогенна (болестотворна) и опортюнистична микрофлора.

Представители на групата на антибиотиците, аминогликозидите стрептомицин и канамицин, са активни срещу микобактерии, поради което се използват като лекарства от втора линия за етиотропно лечение на туберкулоза.

Основни показания

Медицинското показание за употребата на аминогликозиди е етиотропна терапияинфекциозни процеси с различна локализация в тялото, причинени от микроорганизми, чувствителни към тези антибиотици:

Също така аминогликозидните антибиотици могат да се използват за предотвратяване на инфекциозни усложнения преди и след хирургични интервенции, травматични процедури, включително терапевтични или диагностични процедури.

Отрицателни реакции

За разлика от други групи антибактериални лекарства, аминогликозидите са доста токсични съединения, поради което на фона на тяхната системна употреба не може да се изключи развитието на отрицателни патологични ефекти от различни системи на тялото:

Също така рядко може да се развие локална отрицателна патологична реакция при интравенозно приложение на разтвор за парентерално приложение под формата на флебит (възпаление на стената на вената). За да се сведе до минимум развитието на отрицателни странични ефекти, аминогликозидите трябва да се използват, като се вземат предвид принципите на рационалната антибиотична терапия.

Правилно приложение

Аминогликозидите са доста токсични антибактериално средство, следователно те трябва да се използват, като се вземат предвид няколко характеристики, които включват:

Поради тяхната доста висока токсичност, аминогликозидите са антибиотици от втора линия, те се използват само при строги показания. Тези антибиотици включват неомицин, стрептомицин, тобрамицин, канамицин, гентамицин.

Аминогликозидите са един от ранните класове антибиотици. Първият аминогликозид, стрептомицин, е получен през 1944 г. В момента се разграничават три поколения аминогликозиди.

Класификация на аминогликозидите

Основи клинично значениеаминогликозидите се използват при лечението на нозокомиални инфекции, причинени от аеробни грам-отрицателни патогени, както и инфекциозен ендокардит. Стрептомицин и канамицин се използват при лечението на туберкулоза. Неомицин, като най-токсичен сред аминогликозидите, се използва само орално и локално.

Аминогликозидите имат потенциал за нефротоксичност, ототоксичност и могат да причинят невромускулна блокада. Въпреки това, като се вземат предвид рисковите фактори, еднократното приложение на цялата дневна доза, кратките курсове на лечение и TDM могат да намалят тежестта на НЛР.

Механизъм на действие

Аминогликозидите имат бактерициден ефект, който се свързва с нарушаване на протеиновия синтез от рибозомите. Степента на антибактериална активност на аминогликозидите зависи от тяхната максимална (пикова) концентрация в кръвния серум. Когато се използва заедно с пеницилини или цефалоспорини, се наблюдава синергизъм срещу някои грам-отрицателни и грам-положителни аеробни микроорганизми.

Спектър на активност

За аминогликозиди II и III поколениехарактеризиращ се с дозозависима бактерицидна активност срещу грам-отрицателни микроорганизми от семейството Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Клебсиела spp., Enterobacter spp., Сератия spp. и др.), както и неферментиращи грам-отрицателни пръчици ( P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозидите са активни срещу стафилококи, с изключение на MRSA. Стрептомицин и канамицин действат върху М. туберкулоза, докато амикацинът е по-активен срещу M.aviumи други атипични микобактерии. Стрептомицинът и гентамицинът действат върху ентерококите. Стрептомицинът е активен срещу патогени на чума, туларемия и бруцелоза.

Аминогликозидите са неактивни срещу S. pneumoniae, S.малтофилия, B.cepacia, анаероби ( Бактероиди spp., Clostridium spp. и т.н.). Освен това съпротива S. pneumoniae, S.малтофилияИ B.cepaciaкъм аминогликозиди може да се използва при идентифицирането на тези микроорганизми.

Въпреки че аминогликозидите инвитроактивен срещу Haemophilus influenzae, Shigella, Salmonella, Legionella, не е установена клинична ефективност при лечението на инфекции, причинени от тези патогени.

Фармакокинетика

Когато се приемат перорално, аминогликозидите практически не се абсорбират, така че се използват парентерално (с изключение на неомицин). След интрамускулно приложение те се абсорбират бързо и напълно. Пикови концентрации се развиват 30 минути след края на IV инфузия и 0,5-1,5 часа след IM приложение.

Пиковите концентрации на аминогликозидите варират между пациентите, защото зависят от обема на разпределение. Обемът на разпределение от своя страна зависи от телесното тегло, обема на течността и мастната тъкан и състоянието на пациента. Например, при пациенти с обширни изгаряния или асцит, обемът на разпределение на аминогликозидите се увеличава. Напротив, при дехидратация или мускулна дистрофия тя намалява.

Аминогликозидите се разпределят в извънклетъчната течност, включително серум, абсцесен ексудат, асцитна, перикардна, плеврална, синовиална, лимфна и перитонеална течност. Способни да създават високи концентрации в органи с добро кръвоснабдяване: черен дроб, бели дробове, бъбреци (където се натрупват в кора). Ниски концентрации се наблюдават в храчките, бронхиалния секрет, жлъчката и кърмата. Аминогликозидите не преминават лошо през BBB. За възпаление менингипропускливостта се увеличава леко. При новородени се постигат по-високи концентрации в цереброспиналната течност, отколкото при възрастни.

Аминогликозидите не се метаболизират и се екскретират непроменени от бъбреците чрез гломерулна филтрация, създавайки високи концентрации в урината. Скоростта на екскреция зависи от възрастта, бъбречната функция и съпътстващата патология на пациента. При пациенти с треска може да се повиши; при намалена бъбречна функция се забавя значително. При по-възрастните хора екскрецията може също да се забави в резултат на намалена гломерулна филтрация. Полуживотът на всички аминогликозиди при възрастни с нормална бъбречна функция е 2-4 часа, при новородени - 5-8 часа, при деца - 2,5-4 часа, при бъбречна недостатъчност, полуживотът може да се увеличи до 70 часа или по.

Нежелани реакции

Бъбреци:Нефротоксичният ефект може да включва повишена жажда, значително увеличаване или намаляване на отделянето на урина, намалена скорост на гломерулна филтрация и повишени нива на серумен креатинин. Рискови фактори: изходна бъбречна дисфункция, напреднала възраст, високи дози, дълги курсове на лечение, едновременна употреба на други нефротоксични лекарства (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, бримкови диуретици, циклоспорин). Мерки за контрол: повтарящи се клинични тестове на урината, определяне на серумен креатинин и изчисляване на гломерулна филтрация на всеки 3 дни (ако този показател намалее с 50%, аминогликозидът трябва да бъде спрян).

Ототоксичност:намален слух, шум, звънене или усещане за „пълнота“ в ушите. Рискови фактори: напреднала възраст, подлежащо увреждане на слуха, големи дози, дълги курсове на лечение, едновременна употреба на други ототоксични лекарства. Мерки за превенция: контрол слухова функция, включително аудиометрия.

Вестибулотоксичност:загуба на координация на движенията, световъртеж. Рискови фактори: напреднала възраст, подлежащи вестибуларни нарушения, високи дози, продължителни курсове на лечение. Превантивни мерки: наблюдение на функцията на вестибуларния апарат, включително специални тестове.

Невромускулна блокада:респираторна депресия до пълна парализа дихателни мускули. Рискови фактори: подлежащи неврологични заболявания (паркинсонизъм, миастения гравис), едновременна употреба на мускулни релаксанти, нарушена бъбречна функция. Помощ: интравенозно приложение на калциев хлорид или антихолинестеразни лекарства.

Нервна система: главоболие, обща слабост, сънливост, мускулни потрепвания, парестезия, конвулсии; При използване на стрептомицин може да се появи усещане за парене, изтръпване или парестезия в лицето и устната кухина.

Алергични реакции(обрив и др.) са редки.

Местни реакции(флебит при интравенозно приложение) са редки.

Показания

Емпирична терапия(в повечето случаи се предписва в комбинация с β-лактами, гликопептиди или антианаеробни лекарства, в зависимост от предполагаемия патоген):

Локална терапия:

Специфична терапия:

Антибиотична профилактика:

Чревна деконтаминация преди елективна операция на дебелото черво (неомицин или канамицин в комбинация с еритромицин).

Аминогликозидите не трябва да се използват за лечение на пневмония, придобита в обществото, нито в амбулаторни, нито в болнични условия. Това се дължи на липсата на активност на тази група антибиотици срещу основния патоген - пневмокок. При лечение на нозокомиална пневмония аминогликозидите се предписват парентерално. Поради непредсказуемата фармакокинетика, ендотрахеалното приложение на аминогликозиди не води до повишена клинична ефикасност.

Погрешно е да се предписват аминогликозиди за лечение на шигелоза и салмонелоза (както перорално, така и парентерално), тъй като те са клинично неефективни срещу патогени, локализирани вътреклетъчно.

Аминогликозидите не трябва да се използват за лечение на неусложнени инфекции на пикочните пътища, освен ако патогенът не е резистентен към други, по-малко токсични антибиотици.

Аминогликозидите също не трябва да се използват за локално приложение при лечение на кожни инфекции поради бързото образуване на резистентност в микроорганизмите.

Употребата на аминогликозиди за проточен дренаж и иригация на коремната кухина трябва да се избягва поради тяхната силна токсичност.

Правила за дозиране на аминогликозиди

При възрастни пациенти могат да се използват два начина на приложение на аминогликозиди: традиционен, когато се прилагат 2-3 пъти на ден (например стрептомицин, канамицин и амикацин - 2 пъти; гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 пъти), и еднократно приложение на цялата дневна доза.

Еднократното приложение на цялата дневна доза аминогликозид позволява оптимизиране на терапията с лекарства от тази група. Многобройни клинични проучвания показват, че ефективността на лечението с еднократно приложение на аминогликозиди е същата като при традиционното, а нефротоксичността е по-слабо изразена. Освен това с еднократно приложение на дневната доза се намаляват икономическите разходи. Този режим на лечение с аминогликозиди обаче не трябва да се използва при лечението на инфекциозен ендокардит.

Изборът на доза аминогликозиди се влияе от фактори като телесното тегло на пациента, местоположението и тежестта на инфекцията и бъбречната функция.

Когато се прилагат парентерално, дозите на всички аминогликозиди трябва да се изчисляват на килограм телесно тегло. Като се има предвид, че аминогликозидите са слабо разпределени в мастната тъкан, трябва да се направи корекция на дозата при пациенти с повече от 25% от идеалното телесно тегло. В този случай дневната доза, изчислена за действителното телесно тегло, трябва да бъде емпирично намалена с 25%. В същото време при отслабени пациенти дозата се увеличава с 25%.

При менингит, сепсис, пневмония и други тежки инфекции се предписват максимални дози аминогликозиди; при инфекции на пикочните пътища се предписват минимални или умерени дози. Максимални дозине трябва да се предписва на хора в напреднала възраст.

Повишена нервно-мускулна блокада с едновременна употребаинхалационни анестетици, опиоидни аналгетици, магнезиев сулфат и трансфузии големи количествакръв с цитратни консерванти.

Индометацин, фенилбутазон и други НСПВС, които увреждат бъбречния кръвен поток, могат да забавят скоростта на елиминиране на аминогликозидите.

Информация за пациента

При лечение с аминогликозиди е необходимо да се обърне внимание на всякакви промени в органите на слуха, вестибуларния апарат или пикочна система. Ако почувствате шум или звънене в ушите, замаяност, загуба на координация или нестабилност, намален слух, значително увеличаване или намаляване на количеството на урината или повишена жажда, трябва да се консултирате с лекар.

Спазвайте правилата за използване на лекарствени форми за локално приложение.

Таблица. Препарати от групата на аминогликозидите.
Основни характеристики и особености на приложение

* При нормална функциябъбрек

Появата на фармакологичния пазар на нови антибиотици с широк спектър от ефекти, като флуорохинолони, цефалоспорини, доведе до факта, че лекарите започнаха изключително рядко да предписват аминогликозиди (лекарства). Списъкът с лекарства, включени в тази група, е доста обширен и включва такива известни лекарства като пеницилин, гентамицин, амикацин. До днес в интензивни отделения и хирургични отделенияАминогликозидната серия лекарства остава най-популярна.

Кратко описание на групата

Аминогликозидите са лекарства (ще разгледаме списъка с лекарства по-долу), които се различават по полусинтетичен или естествен произход. Тази група антибиотици има бърз и мощен бактерициден ефект върху организма.

Предимства и недостатъци

Тези антибиотици се използват широко, както бе споменато по-горе, в хирургическата практика. И това не е случайно. Лекарите подчертават многобройните предимства на аминогликозидите.

Ефектът на лекарствата върху тялото има следните положителни аспекти:

• висока антибактериална активност;
• липса на болезнена реакция (с инжектиране);
• рядка поява на алергии;
• способността да унищожава възпроизвеждащите се бактерии;
• засилен терапевтичен ефект при комбиниране с бета-лактамни антибиотици;
• висока активност в борбата срещу опасни инфекции.

Въпреки това, наред с гореописаните предимства, тази група лекарства има и недостатъци.

Недостатъците на аминогликозидите са:

• ниска активност на лекарства при липса на кислород или в кисела среда;
• лошо проникване на основното вещество в телесните течности (жлъчка, гръбначно-мозъчна течност, храчки);
• появата на много странични ефекти.

Класификация на лекарствата

Има няколко класификации.

По този начин, като се има предвид последователността на въвеждане на аминогликозиди в медицинската практика, се разграничават следните поколения:

1. Първите лекарства, използвани за борба с инфекциозните заболявания, са стрептомицин, мономицин, неомицин, канамицин, паромомицин.
2. Второто поколение включва по-модерни аминогликозиди (лекарства). Списък на лекарствата: "Гентамицин", "Тобрамицин", "Сизомицин", "Нетилмицин".
3. Тази група включва полусинтетични лекарства като амикацин и изепамицин.

Аминогликозидите се класифицират малко по-различно въз основа на техния спектър на действие и появата на резистентност.

Поколенията на лекарствата са както следва:

1. Група 1 включва следните лекарства: "Стрептомицин", "Канамицин", "Мономицин", "Неомицин". Тези лекарства помагат в борбата с туберкулозните патогени и някои нетипични бактерии. Те обаче са безсилни срещу много грам-отрицателни микроорганизми и стафилококи.

2. Представител на второто поколение аминогликозиди е лекарството Гентамицин. Отличава се със силно антибактериално действие.

3. По-добри лекарства. Имат висока антибактериална активност. Това е трето поколение аминогликозиди (лекарства), които се използват срещу Klebisiella, Enterobacter и Pseudomonas aeruginosa. Списъкът с лекарства е както следва:

- "Сизомицин";

- "Амикацин";

- "Тобрамицин";

- "Нетилмицин".

4. Четвъртата група включва лекарството "Изепамицин". Отличава се с допълнителната си способност за ефективна борба с Cytobacter, Aeromonas и Nocardia.

В медицинската практика е разработена друга класификация. Основава се на използването на лекарства в зависимост от клиничната картина на заболяването, естеството на инфекцията и начина на приложение.

Тази класификация на аминогликозидите е както следва:

1. Лекарства за системно излагане, въведени в тялото парентерално (чрез инжектиране). За лечение на бактериални гнойни инфекциивливане тежки форми, провокирани от опортюнистични анаеробни микроорганизми, се предписват следните лекарства: гентамицин, амикацин, нетилмицин, тобрамицин, сизомицин. Лечението на опасни моноинфекции, които се основават на облигатни патогени, е ефективно, когато в терапията са включени лекарствата "Стрептомицин" и "Гентомицин". При микобактериоза лекарствата "Амикацин", "Стрептомицин", "Канамицин" са отлична помощ.
2. Лекарства, които се използват изключително вътрешно за специални показания. Това са: "Паромицин", "Неомицин", "Мономицин".
3. Лекарства за локално приложение. Използват се за лечение на гнойни бактериални инфекции в оториноларингологията и офталмологията. За локални ефекти са разработени лекарствата Gentamicin, Framycetin, Neomycin и Tobramycin.

Показания за употреба

Използването на аминогликозиди е препоръчително за унищожаването на голямо разнообразие от аеробни грам-отрицателни патогени. Лекарствата могат да се използват като монотерапия. Често се комбинират с бета-лактами.

Аминогликозидите се предписват за лечение на:

• болнични инфекции с различни локализации;
• гнойни следоперативни усложнения;
• интраабдоминални инфекции;
• сепсис;
• пиелонефрит, протичащ в тежки форми;
• инфектирани изгаряния;
• бактериален гноен менингит;
• туберкулоза;
• опасни инфекциозни заболявания (чума, бруцелоза, туларемия);
• септичен артрит, причинен от грам-отрицателни бактерии;
• инфекции пикочните пътища;
• офталмологични заболявания: блефарит, бактериален кератит, конюнктивит, кератоконюнктивит, увеит, дакриоцистит;
• оториноларингологични заболявания: външен отит, ринофарингит, ринит, синузит;

Странични ефекти

За съжаление, по време на терапията с тази категория лекарства, пациентът може да изпита редица нежелани реакции. Основният недостатък на лекарствата е тяхната висока токсичност. Ето защо само лекар трябва да предписва аминогликозиди на пациент.

Страничните ефекти могат да включват:

1. Ототоксичност. Пациентите се оплакват от загуба на слуха, звънене и шум. Те често показват запушване на ухото. Най-често такива реакции се наблюдават при възрастни хора, при хора, които първоначално страдат от увреждане на слуха. Подобни реакции се развиват при пациенти с продължителна терапия или високи дози.
2. Нефротоксичност. Пациентът се появява силна жажда, количеството на урината се променя (може да се увеличи или намали), нивото на креатинина в кръвта се повишава, намалява гломерулна филтрация. Подобни симптоми са типични за хора, страдащи от бъбречна дисфункция.
3. Невромускулна блокада.Понякога дишането се потиска по време на терапията. В някои случаи дори се наблюдава парализа на дихателната мускулатура. По правило такива реакции са характерни за пациенти с неврологични заболяванияили с нарушена бъбречна функция.
4. Вестибуларни нарушения.Те се проявяват като загуба на координация и световъртеж. Много често такива странични ефектисе появяват, когато на пациента се предписва лекарството "Стрептомицин".
5. Неврологични разстройства.Може да се появи парестезия и енцефалопатия. Понякога терапията е придружена от увреждане на зрителния нерв.

Много рядко аминогликозидите причиняват алергични прояви, като кожен обрив.

Противопоказания

Описаните лекарства имат някои ограничения за употребата им. Най-често аминогликозидите (чиито имена са дадени по-горе) са противопоказани за следните патологии или състояния:

• индивидуална свръхчувствителност;
• нарушение отделителна функциябъбрек;
• нарушения на слуха;
• развитие на неутропенични тежки реакции;
• вестибуларни нарушения;
• миастения гравис, ботулизъм, паркинсонизъм;
• потиснато дишане, ступор.

Освен това не трябва да се използват за лечение, ако пациентът има анамнеза за отрицателна реакция към някое лекарство от тази група.

Нека да разгледаме най-популярните аминогликозиди.

"Амикацин"

Лекарството има изразен бактериостатичен, бактерициден и противотуберкулозен ефект върху човешкото тяло. Той се проявява висока активноств борбата срещу много грам-положителни и грам-отрицателни бактерии. Това е, което инструкциите за употреба показват за лекарството "Амикацин". Инжекциите са ефективни при лечение на стафилококи, стрептококи, пневмококи, салмонела, Е. coli и микобактерии туберкулоза.

Лекарството не може да се абсорбира през стомашно-чревния тракт. Поради това се използва само интравенозно или интрамускулно. Най-високата концентрация на активното вещество се наблюдава в кръвния серум след 1 час. Положителният терапевтичен ефект продължава 10-12 часа. Поради това свойство инжекциите се извършват два пъти на ден.

• пневмония, бронхит, белодробни абсцеси;
• инфекциозни заболяванияперитонеум (перитонит, панкреатит, холецистит);
• заболявания на пикочните пътища (цистит, уретрит, пиелонефрит);
• кожни патологии (язвени лезии, изгаряния, рани от залежаване, инфектирани рани);
• остеомиелит;
• менингит, сепсис;
• туберкулозни инфекции.

Често това лекарство се използва за усложнения, причинени от операция.

Лекарството е разрешено да се използва в педиатрична практика. Този факт се потвърждава от инструкциите за употреба на лекарството "Амикацин". Това лекарство може да се предписва на деца от първите дни от живота.

Дозировката се определя само от лекаря в зависимост от възрастта и телесното тегло на пациента.

1. За 1 kg тегло на пациента (както възрастни, така и деца) трябва да има 5 mg лекарство. При тази схема се прилага втора инжекция след 8 часа.
2. Ако се приемат 7,5 mg лекарство на 1 kg телесно тегло, тогава интервалът между инжекциите е 12 часа.
3. Моля, обърнете внимание как инструкциите за употреба препоръчват използването на амикацин за новородени. За деца, които току-що са родени, дозировката се изчислява, както следва: на 1 kg - 7,5 mg. В този случай интервалът между инжекциите е 18 часа.
4. Продължителността на лечението може да бъде 7 дни (с интравенозно инжектиране) или 7-10 дни (с интрамускулно инжектиране).

"Нетилмицин"

Това лекарство е подобно на антимикробния си ефект на амикацин. В същото време има случаи, когато "Нетилмицин" е много ефективен срещу тези микроорганизми, за които гореописаното лекарство е безсилно.

Лекарството има значително предимство пред другите аминогликозиди. Както се посочва в инструкциите за употреба на лекарството "Нетилмицин", лекарството има по-малко нефро- и ототоксичност. Лекарството е предназначено изключително за парентерално приложение.

• със септицемия, бактериемия,
• за лечение на предполагаеми инфекции, причинени от грам-отрицателни микроби;
• при инфекции на дихателната система, урогениталния тракт, кожата, връзките, остеомиелит;
• новородени в случай на сериозни стафилококови инфекции (сепсис или пневмония);
• при раневи, предоперативни и интраперитонеални инфекции;
• при риск от следоперативни усложнения при хирургични пациенти;
• за инфекциозни заболявания на стомашно-чревния тракт.

"пеницилин"

Това лекарство е едно от основните в групата на антибиотиците. Има активност срещу редица микроорганизми.

Чувствителни към ефектите на пеницилина:

• стрептококи;
• гонококи;
• менингококи;
• пневмококи;
• причинители на дифтерия, антракс, тетанус, газова гангрена;
• някои щамове стафилококи, Proteus.

Лекарите отбелязват най-много ефективно въздействиевърху тялото с интрамускулна инжекция. При такава инжекция след 30-60 минути се наблюдава най-високата концентрация на лекарството пеницилин в кръвта.

Аминогликозиди пеницилинова сериясе предписват в следните случаи:

1. Тези лекарства са много търсени при лечението на сепсис. Препоръчват се за лечение на гонококови, менингококови и пневмококови инфекции.
2. Лекарството "Пеницилин" се предписва на пациенти, които са имали хирургични интервенции, за да се предотвратят усложнения.
3. Продуктът помага при гноен менингит, мозъчни абсцеси, гонорея, сикоза и сифилис. Препоръчва се при тежки изгаряния и рани.
4. Терапията с лекарството "Пеницилин" се предписва на пациенти, страдащи от възпаление на ухото и очите.
5. Лекарството се използва за лечение на фокални и лобарна пневмония, холангит, холецистит, септичен ендокардит.
6. За хора, страдащи от ревматизъм, това лекарство се предписва за лечение и профилактика.
7. Лекарството се използва при новородени и кърмачета, които са диагностицирани с пъпен сепсис, септикопиемия или септично-токсично заболяване.
8. Лекарството е включено в лечението на следните заболявания: отит, скарлатина, дифтерия, гноен плеврит.

Когато се прилага интрамускулно, активното вещество на лекарството бързо се абсорбира в кръвта. Но след 3-4 часа лекарството вече не се вижда в тялото. Ето защо, за да се осигури необходимата концентрация, се препоръчва да се повтарят инжекциите на всеки 3-4 часа.

Лекарството "гентамицин"

Произвежда се под формата на мехлем, инжекционен разтвор и таблетки. Лекарството има изразени бактерицидни свойства. Осигурява пагубен ефект върху много грам-отрицателни бактерии, Proteus, Campylobacter, Escherichia, Staphylococcus, Salmonella, Klebsiella.

Лекарството "Гентамицин" (таблетки или разтвор), когато влезе в тялото, унищожава инфекциозните агенти на клетъчно ниво. Като всеки аминогликозид, той нарушава протеиновия синтез на патогенни микроорганизми. В резултат на това такива бактерии губят способността си да се възпроизвеждат по-нататък и не могат да се разпространят в тялото.

Антибиотик се предписва при инфекциозни заболявания, засягащи различни системии органи:

• менингит;
• перитонит;
• простатит;
• гонорея;
• остеомиелит;
• цистит;
• пиелонефрит;
• ендометрит;
• плеврален емпием;
• бронхит, пневмония;

Лекарството "Гентамицин" е доста търсено в медицината. Може да лекува пациенти от сериозни инфекции на дихателните пътища и пикочните пътища. Този инструментпрепоръчва се за инфекциозни процеси, покриващи перитонеума, костите, меки тъканиили кожа.

Аминогликозидите не са предназначени за самотерапия. Не забравяйте, че само квалифициран лекар може да избере необходимия антибиотик. Затова не се самолекувайте. Доверете здравето си на професионалисти!

12. КЛИНИЧНИ И ФАРМАКОЛОГИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА АНТИБИОТИКИТЕ ОТ ГРУПАТА НА АМИНОГЛИКОЗИДИТЕ

Аминогликозиди – бактерицидни антибиотици широк обхватдействия, група антибиотици с обща химична структура на присъствието в молекулата на аминозахар, свързана чрез гликозидна връзка с аминоцикличен пръстен. Основното клинично значение е активност срещу аеробни грам-отрицателни бактерии(Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Protea, Klebsiella, Enterobacter, Serration) и стафилококи (вкл.

метицилин-резистентни). Имат по-бързо действие от бета-лактамите, много рядко предизвикват алергични реакции, но същевременно са по-токсични. Анаеробната флора и повечето грам-положителни микрофлора са устойчиви на аминогликозиди.

Първият аминогликозид е стрептомицин, изолиран през 1944 г. от актиномицета Streptomyces griseus. През 1957 г. е изолиран канамицин. В зората на ерата на антибиотичната терапия стрептомицинът, заедно с пеницилина, се използва почти неконтролируемо, което допринася за повишаване на резистентността на патогените на общите инфекции към него и появата на частична кръстосана резистентност към други аминогликозиди.

Впоследствие стрептомицинът, поради високата си ототоксичност и нефротоксичност и бързото развитие на резистентност към него при повечето патогени, започва да се използва почти изключително като част от комбинирани схеми на специфичнихимиотерапия при туберкулоза д отзад , както и някои редки, вече почти елиминирани инфекции, като напркато чума , а канамицинът се превърна в основния аминогликозид, използван в други клинични ситуации за дълго време.

Аминогликозидите се класифицират по поколения(Маса 1).

маса 1

Фармакокинетика

Когато се приемат перорално, аминогликозидите практически не се абсорбират от стомашно-чревния тракт (GIT), така че се използват парентерално (с изключение на неомицин) - интрамускулно, интравенозно, интраперитонеално и интраплеврално. При новородени, поради повишената пропускливост на лигавиците, те могат да се абсорбират в стомашно-чревния тракт. В сравнение с бета-лактамите и флуорохинолоните те преминават през тъканните бариери (кръвно-мозъчни и др.) и по-лошо преминават през плацентата.

Аминогликозидите се разпределят в извънклетъчната течност, включително кръвен серум, ексудат от абсцес, асцитна, перикардна, плеврална, синовиална, лимфна и перитонеална течност, създавайки по-ниски концентрации в бронхиалните секрети, жлъчката и кърмата. Високи нива се наблюдават в органи с добро кръвоснабдяване: черен дроб, бели дробове, бъбреци (където се натрупват в кората).

След приложение те се абсорбират бързо и напълно. Средната терапевтична концентрация се поддържа в продължение на 8 часа.

Не се метаболизира в черния дроб. Екскретира се непроменен чрез бъбреците. При нормална бъбречна функция полуживотът на повечето аминогликозиди е около 2 часа, поради незрелостта на бъбреците, T1/2 се увеличава до 5-8 часа създадени в урината, 5–10 пъти по-високи от концентрациите в кръвна плазмаи, като правило, многократно по-високи от минималните бактерицидни концентрации за повечето грам-отрицателни патогени на инфекции на пикочните пътища.

Благодарение на това аминогликозидите са силно активни срещу инфекции на пикочните пътища (пиелонефрит, цистит, уретрит). При бъбречна недостатъчност полуживотът се увеличава значително и може да настъпи кумулация (натрупване) на антибиотика.

Също така в ендолимфата на вътрешното ухо се създават доста високи концентрации на аминогликозиди, което обяснява техния селективен токсичен ефект върху бъбреците и органа на слуха. В същото време именно това свойство прави аминогликозидите лекарства на избор при тежък остър бактериален нефрит и остър лабиринтит (възпаление на вътрешното ухо).

Аминогликозидите могат да се абсорбират, когато се прилагат локално изгарящи повърхностимогат да възникнат язви или рани (разтвори или мехлеми) и системна токсичност (ото- или нефротоксичност).

Фармакодинамика

Аминогликозидите имат бактерициден ефект, което е свързано с образуването на необратими ковалентни връзки с протеини от 30S субединицата на бактериалните рибозоми, което води до нарушаване на протеиновата биосинтеза в рибозомите, което води до нарушаване на потока на генетична информация в клетката. Благодарение на това те проявяват бърз терапевтичен ефект при повечето тежки инфекции, причинени от чувствителни към тях микроорганизми, а клиничната им ефективност зависи много по-малко от имунната система на пациента, отколкото ефективността на бактериостатиците. Това ги прави едно от лекарствата на избор при тежки инфекции, свързани с дълбоко потискане на имунната система.

Спектър на действие на аминогликозидите

Грам (+) коки:Стафилококи, включително PRSA и някои MRSA (аминогликозиди от II-III поколения).

Стрептококите и ентерококите са умерено чувствителни към стрептомицин

и гентамицин.

Грам(–) коки: Гонококи, менингококи - умерено чувствителни.

Грам(–) пръчици: E.coli, Proteus (аминогликозиди от I-III поколения), Klebsiella, Enterobacter, Serration (аминогликозиди от II-III поколения).

P.aeruginosa (аминогликозиди от II-III поколения)

Микобактерии: M. tuberculosis ( стрептомицин, канамицин и амикацин )

Анаеробите са устойчиви .

За действието на аминогликозидите са необходими аеробни условия (наличие на кислород) както в целевата бактериална клетка, така и в тъканите на инфекциозния фокус. Следователно аминогликозидите не действат върху анаеробни микроорганизми и също не са достатъчно ефективни в органи с лошо кръвоснабдяване, в хипоксемични или некротични (мъртви) тъкани, в абсцесни кухини и кухини.

В низходящ ред на антибактериално действие аминогликозидите могат да бъдат подредени по следния начин: амикацин > нетилмицин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > стрептомицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Аминогликозиди от първо поколение . Само широко използвани канамицин. Стрептомицинът се използва главно като противотуберкулозно лекарство. Поради високата си токсичност неомицин и мономицин не се използват парентерално и се предписват перорално за чревни инфекции, както и за предоперативна “стерилизация” на червата и локално. Канамицинът, най-малко токсичният от лекарствата от първо поколение, е по-нисък от аминогликозидите от второ и трето поколение по активност срещу пневмококи, ентерококи и много нозокомиални грам-отрицателни щамове на бактерии и няма ефект върху Pseudomonas aeruginosa.

Аминогликозиди от второ поколение активни срещу Pseudomonas aeruginosa, действат върху щамове микроорганизми, които са развили резистентност към аминогликозиди от първо поколение.

Гентамициндейства върху микрофлора, резистентна към канамицин, някои щамове на Pseudomonas aeruginosa, превъзхожда тобрамицин в активността срещу ентерококи и назъбвания, но по-ниска от него в антипсевдомонасната активност и има по-голяма нефротоксичност.

Трето поколение аминогликозиди активен срещу Pseudomonas aeruginosa . Вторичната резистентност на микрофлората към тях се среща много по-рядко, отколкото към лекарства от първо и второ поколение.

Тобрамицинпо-малко нефротоксичен в сравнение с гентамицин.

сизомицин– повечето активно лекарствоСред аминогликозидите от второ поколение.

Нетилмицинима по-малка ото- и нефротоксичност в сравнение с други аминогликозиди.

Механизми на бактериална резистентност към аминогликозиди

Резистентността на микроорганизмите към стрептомицин се развива много по-бързо, отколкото към други аминогликозиди, и е частично кръстосана резистентност. Резистентните към стрептомицин щамове в повечето случаи са чувствителни към всички други аминогликозиди. Често са резистентни на стрептомицин, мономицин и неомицин

остават чувствителни към гентамицин и други нови аминогликозиди.

Показания и принципи на употреба в терапевтична клиника

– Емпирична терапия (в повечето случаи се предписва в комбинация с бета-лактами, гликопептидами или антианаеробни лекарства, в зависимост от предполагаемия патоген):

1) Сепсис с неизвестна етиология.

2) Инфекциозен ендокардит.

3) Посттравматичен и постоперативен менингит.

4) Pseudomonas инфекция

5) Нозокомиална пневмония (включително вентилация).

6) Пиелонефрит.

7) Интраабдоминални инфекции.

8) Инфекции на тазовите органи.

9) Диабетно стъпало.

10) Следоперативен или посттравматичен остеомиелит.

11) Септичен артрит.

– Локална терапия:

12) Очни инфекции - бактериални конюнктивити и кератити.

– Специфична терапия:

13) Чума (стрептомицин).

14) Туларемия (стрептомицин, гентамицин).

15) Бруцелоза (стрептомицин).

16) Туберкулоза (стрептомицин, канамицин).

17) Ентерококова инфекция (гентамицин).

– Антибиотична профилактика:

Чревна деконтаминация преди планова операция на дебелото черво

червата (неомицин или канамицин в комбинация с еритромицин).

Аминогликозидите лесно проникват в извънклетъчните пространства, както и в плевралната, перитонеалната и синовиалната течност. Те обаче не проникват добре в цереброспиналната течност (ликвор) и в течна средаочите, както и в простатната тъкан. Поради това те са неефективни при системно приложение при менингити и енцефалити, офталмити, простатити, дори причинени от чувствителни към тях микроорганизми. При менингит и енцефалит, причинени от чувствителни микроорганизми, може да се практикува ендолумбално приложение.

Дневни дози и честота на приложение на аминогликозиди

Клиничната ефективност на аминогликозидите в повечето случаи зависи от тяхната пикова плазмена концентрация, а не от поддържането на постоянна концентрация, така че в повечето клинични ситуации те са може да се прилага веднъж на ден, докато нефротоксичността се намалява и терапевтичният ефект не се променя, но при тежки инфекции като бактериален ендокардит, сепсис, тежка пневмония, менингит, неонаталния период, този режим на приложение е неприемлив и трябва да се даде предпочитание на класическия режим, при който стрептомицин, канамицин и амикацин се прилагат 2 пъти дневно, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 пъти дневно.

За еднократно приложение аминогликозидите се прилагат най-добре интравенозно чрез капково вливане за 15-20 минути, тъй като е трудно да се приложи голям обем от лекарството интрамускулно.

Изборът на доза аминогликозиди се влияе от фактори като телесното тегло на пациента, местоположението и тежестта на инфекцията и бъбречната функция. Тъй като аминогликозидите се разпределят в извънклетъчната течност и не се натрупват в мастната тъкан, техните дози при затлъстяване трябва да бъдат намалени. В случай на превишаване идеална масателесно тегло с 25% или повече, дозата, изчислена за действителното телесно тегло, трябва да се намали с 25%. При изчерпани пациенти, напротив, дозата трябва да се увеличи с 25%.

При пациенти с бъбречна недостатъчностДозите на аминогликозидите трябва да бъдат намалени. Това се постига или чрез намаляване на единичната доза, или чрез увеличаване на интервалите между приемите.

Тъй като фармакокинетиката на аминогликозидите е нестабилна и зависи от редица фактори, за да се постигне максимален клиничен ефект, като същевременно се намали рискът от развитие на нежелани реакцииизвършвам терапевтичен лекарствен мониторинг . В същото време се определят пикови и остатъчни концентрации на аминогликозиди в серума.

кръв. Пиковите концентрации (60 минути след IM или 15-30 минути след края на IV приложение), от които зависи ефективността на терапията, с обичайния режим на дозиране трябва да бъдат за гентамицин, тобрамицин и нетилмицин

не по-малко от 6–10 µg/ml, за канамицин и амикацин – не по-малко от 20–30 µg/ml.

Тъй като аминогликозидите се екскретират непроменени от тялото с урината, най-информативният показател за бъбречната функция е клирънсът на ендогенния креатинин (гломерулна филтрация). За да изберете правилно дозата на аминогликозидите, определянето на серумния креатинин и изчисляването на неговия клирънс трябва да се извърши преди предписване на лекарството и да се повтаря на всеки 2-3 дни.

Намаляване на креатининовия клирънс с повече от 25% от базова линияпоказва възможен нефротоксичен ефект на аминогликозидите; намаление с повече от 50% е индикация за спиране на аминогликозидите.

Гелът се прилага върху засегнатата кожа веднъж дневно.

Бъбреци: Странични ефектинефротоксичен

ефектът може да се прояви чрез повишена жажда, значително увеличаване или намаляване на отделянето на урина, намалена скорост на гломерулна филтрация и повишени нива на серумен креатинин.

Мерки за контрол: повтарящи се клинични изследвания на урината, определяне на серумния креатинин и изчисляване на гломерулната филтрация на всеки 3 дни.Ототоксичност

: загуба на слуха, шум, звънене или усещане за „пълнота“ в ушите.

Мерки за превенция: наблюдение на слуховата функция, включително

аудиометрия.Вестибулотоксичност

: загуба на координация на движенията, замайване.Невромускулна блокада

: респираторна депресия до пълна парализа на дихателната мускулатура.

Помощ: интравенозно приложение на калциев хлорид или антихолинестеразни лекарства.Нервна система

: главоболие, обща слабост, сънливост, мускулни потрепвания, парестезия, конвулсии; При използване на стрептомицин може да се появи усещане за парене, изтръпване или парестезия в лицето и устната кухина.Алергични реакции

: обрив и др. са редки.Местни реакции

: флебитът при интравенозно приложение е рядък.:

Рискови фактори за нежелани реакции

- Напреднала възраст.

– Високи дози.

– Продължителна употреба (повече от 7-10 дни).

– Хипокалиемия.

– Дехидратация. – Лезии на вестибуларния и.

слухов апарат

- Бъбречна недостатъчност.

– Едновременна употреба на други нефротоксични и ототоксични лекарства (амфотерицин В, полимиксин В, фуроземид и др.).

– Едновременно приложение с мускулни релаксанти.

– Миастения. - Бързвенозно приложение

аминогликозиди или техните големи дози в коремната и плевралната кухина.

Мерки за контрол при използване на аминогликозиди

– Мониторирайте бъбречната функция преди прилагане на аминогликозиди и след това на всеки 2-3 дни чрез определяне на серумния креатинин и изчисляване на креатининовия клирънс.

– Спазвайте максималната продължителност на терапията – 7–10 дни, с изключение на бактериален ендокардит – до 14 дни, туберкулоза – до 2 месеца.

– Не предписвайте два аминогликозида едновременно и не заменете едно лекарство с друго, ако първият аминогликозид е бил използван в продължение на 7-10 дни.

Повторен курс може да се проведе не по-рано от 4-6 седмици.

– Следете слуха си и вестибуларен апарат(проучване на пациента, аудиометрия, ако е необходимо).

Помощни мерки

На първо място, отнемане на наркотици. Увреждането на слуха обикновено е необратимо, докато бъбречната функция постепенно се възстановява. Когато се развие нервно-мускулна блокада, като антидот се прилага калциев хлорид.

Бременност. Аминогликозидите преминават през плацентата и могат да имат нефротоксични ефекти върху плода. Употребата при бременни жени е възможна само по здравословни причини.

Кърмене. Аминогликозидите преминават в кърмата през ниски концентрации. Възможен ефект върху чревната микрофлора на кърмено дете.

Неомицин е противопоказан при жени, които кърмят, тъй като няма данни за безопасността на употребата му през този период. Други аминогликозиди трябва да се използват с повишено внимание.

При използване на по-високи дози при кърмачета има

депресия на централната нервна система (ЦНС), проявяваща се със ступор, летаргия, дълбока респираторна депресия или кома. Трябва да се внимава, когато се използват аминогликозиди при недоносени и новородени. В резултат на намалената бъбречна функция те имат по-дълъг полуживот, което може да доведе до натрупване на аминогликозиди и токсичност.

Гериатрия. При възрастните хора аминогликозидите трябва да се използват само когато не могат да се използват по-малко токсични антибиотици. При хора в напреднала възраст, дори при нормална бъбречна функция, може да се появи увреждане на слуха, така че е необходимо подходящо наблюдение, включително аудиометрия.

Взаимодействие с други лекарства

Не смесвайте в една и съща спринцовка или инфузионна система с бета-лактамни антибиотици или хепарин поради физикохимична несъвместимост.

Повишени токсични ефекти, когато два аминогликозида се прилагат едновременно или когато се комбинират с други нефро- и ототоксични лекарства: полимиксин В, амфотерицин В, етакринова киселина, фуроземид, ванкомицин.

Укрепване на нервно-мускулната блокада с едновременна употреба на инхалационна анестезия, опиоидни аналгетици, магнезиев сулфат и преливане на големи количества кръв с цитратни консерванти.

Индометацин, фенилбутазон и други нестероидни противовъзпалителни средства, които нарушават бъбречния кръвен поток, могат да забавят скоростта на елиминиране на аминогликозидите.

Аминогликозиди(аминопикозид аминоциклитоли) са бактерицидни, потискащи синт. катерица. Въпреки по-голямата токсичност в сравнение с други антибиотици, аминогликозидите все още се използват клинично, главно за лечение на инфекции, причинени от аеробни грам-отрицателни бактерии, и стрептомицин за лечение на туберкулоза и някои редки инфекции. Тази статия разглежда спектъра на действие, фармакокинетиката и страничните ефекти на аминогликозидите, както и употребата отделни лекарстватази група включва гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, канамицин, стрептомицин и неомицин.

Аминогликозидите се състоят от аминозахарни остатъци, свързани чрез гликозидни връзки към хексоза (аминоциклитол). Това са полярни съединения, съдържащи голям бройположително заредени групи, което до голяма степен определя фармакокинетичните свойства, общи за тази група лекарства. По този начин всички аминогликозиди се абсорбират слабо, когато се приемат през устата, трудно проникват в цереброспиналната течност и обикновено се екскретират сравнително бързо от бъбреците.

Аминогликозидите се използват предимно за инфекции, причинени от аеробни грам-отрицателни бактерии. Механизмът на действие на тези лекарства е да нарушат протеиновия синтез в чувствителните към тях микроорганизми. За разлика от други инхибитори на протеиновия синтез, аминогликозидите имат по-скоро бактерициден, отколкото бактериостатичен ефект. В резултат на мутации, водещи до промени в протеините, които са насочени към аминогликозидите (рибозомни протеини), микроорганизмите могат да станат резистентни към тези лекарства. Въпреки това, най-често резистентността към аминогликозидите се причинява от нарушение на транспорта на лекарства в клетката или синтеза на бактериални ензими, които ги инактивират. Гените, кодиращи тези ензими, са разположени върху плазмиди или транспозони. Възможна е кръстосана резистентност към няколко аминогликозида.

Аминогликозидите са ефективни и широко използвани антибиотици, но значителните странични ефекти ограничават употребата им. Всички аминогликозиди имат подобни странични ефекти, най-вече нефротоксичност и ототоксичност. Последното се проявява както в слухови, така и в вестибуларни нарушения и се причинява от увреждане на космените клетки на вътрешното ухо.

Историческа справка

Стрептомицинът е получен в резултат на внимателно планирани научни изследвания. Откриването на пеницилина подтикна Ваксман и неговите колеги да изследват почвените актиномицети (1939-1943). През 1943 г. е изолиран щам на Streptomyces griseus, който произвежда мощно антимикробно вещество, наречено стрептомицин. Стрептомицинът потиска растежа на Mycobacterium tuberculosis, редица аеробни грам-положителни и грам-отрицателни бактерии. За по-малко от 2 години антимикробни, химически и фармакологични свойствастрептомицин и неговата клинична ефективност е доказана (Waksman, 1949). С появата на резистентни на стрептомицин грам-отрицателни бацили и грам-положителни коки (ентерококи), обхватът на това лекарство е по-тесен и сега се използва само за лечение на туберкулоза, туларемия, чума и някои случаи на стрептококови и ентерококов ендокардит.

През 1949 г. Waxman и Lechevalier изолират почвения микроорганизъм Streptomyces fradiae, който произвежда група антимикробни вещества, т.нар. неомицин. Едно от тези вещества, неомицин В, все още се прилага локално за лечение на повърхностни кожни инфекции или перорално за потискане на чревна микрофлора. Лекарството не се използва парентерално поради изразена нефро- и ототоксичност.

Канамицин- антибиотик, произведен от Streptomyces kanamyceticus. Лекарството е получено за първи път от Umezawa и неговите сътрудници в Японския национален институт по здравеопазване през 1957 г. Сега канамицин почти никога не се използва поради високата му токсичност и разпространението на резистентни микроорганизми; вместо това се предписват по-модерни аминогликозиди.

ГентамицинИ нетилмицин- широкоспектърни антибиотици, произведени от актиномицети от рода Micromonospora, а не Streptomyces, като други аминогликозиди. Различен произходлекарства също се отразява в техните окончания латински имена(-мицин за гентамицин и нетилмицин и -муцин за други аминогликозиди). Гентамицинът е проучен и описан за първи път от Weinstein и неговите колеги през 1963 г. Лекарството има по-широк спектър на действие от канамицин и все още се използва много често. ТобрамицинИ амикацинбяха въведени в клинична практикапрез 70-те години Тобрамицинът е един от компонентите на небрамициновия комплекс, продуциран от Streptomyces tenebrarius (Higgins and Kastner, 1967). По антимикробна активност и странични ефекти се доближава до гентамицина. Амикацин и нетилмицин са полусинтетични аминогликозиди: амикацинът е производно на канамицин (Kawaguchi et al., 1972), а нетилмицинът е производно на сизомицин. Арбекацин, изепамицин и сизомицин не се използват в Съединените щати, защото има много други еднакво активни, но по-малко токсични лекарства, като широкоспектърни и флуорни.

Химични свойства

Аминогликозидите съдържат остатъци от две или повече аминозахари, които са свързани чрез гликозидни връзки към хексоза (аминоциклитол), която обикновено заема централно място в молекулата на лекарството (фиг. 46.1). Хексозата е представена от стрептидин (в стрептомицин) или 2-дезокси-стрептамин (в други аминогликозиди). По този начин, по структура тези лекарства са аминогликозидни аминоциклитоли, въпреки че по-често се наричат ​​просто аминогликозиди. Съществува и аминоциклитол, който не съдържа аминозахари - спектиномицин (глава 47).

Структурна формуланеомицин В

В лекарствата от семейството на канамицин (канамицин А, канамицин В, амикацин, тобрамицин) два аминозахарни остатъка са прикрепени към 2-дезоксистрептамин, единият от които е глюкозамин (фиг. 46.1). Структурната формула на канамицин А (основният компонент на лекарството, предлагано на пазара под името канамицин) е следната:

Структурна формула на канамицин А

Амикацин е полусинтетично лекарство, получено от канамицин А чрез ацилиране на аминогрупата на 2-деоксист-рептамин на първа позиция с 2-хидрокси-4-аминомаслена киселина.

Лекарствата от семейството на гентамицините - гентамицини С1, С1а и С2, сизомицин и нетилмицин (1-N-етил производно на сизомицин) съдържат друг 3-аминозахарен остатък - гарозамин (3-деокси-С-4-метил-3-метиламино- L-арабиноза). Гентамицините С1, С1а и С2 се различават един от друг по броя на метиловите групи при втория аминозахарен остатък (фиг. 46.1). Разлики в химическа структура, очевидно, нямат почти никакъв ефект върху биологичната активност на тези лекарства.

Стрептомицин и дихидрострептомицин (последният вече не се използва поради висока ототоксичност), за разлика от други аминогликозиди, съдържат стрептидин вместо 2-деоксистрептамин, който не заема централно място в молекулата на лекарството. Структурната формула на стрептомицин е както следва:

Фигура 46.1. Инактивиране на аминогликозиди от бактериални ензими.

Структурна формула на стрептомицин

Механизъм на действие

Аминогликозидите са бактерицидни антибиотици. Тяхната активност зависи от концентрацията: колкото по-висока е концентрацията на антибиотика, толкова по-бързо умират бактериите. Друго характерно свойство на лекарствата от тази група е тяхното антибактериално последействие: те запазват бактерицидната си активност известно време след като серумната концентрация на лекарството стане под MIC. Времето на антибактериално последействие също зависи от концентрацията. Благодарение на тези свойства аминогликозидите са ефективни, когато се прилагат веднъж дневно. Механизмът на бързото бактерицидно действие на тези лекарства не е напълно ясен, въпреки че способността им да потискат протеиновия синтез и да намалят прецизността на транслацията на иРНК е добре проучена (Shannon и Phillips, 1982).

Аминогликозидите навлизат в периплазменото пространство на Грам-отрицателните бактерии чрез дифузия през порите на външната мембрана, образувана от поринови протеини (Nakae and Nakae, 1982). Транспортът на аминогликозиди през цитоплазмената мембрана зависи от трансфера на електрони в дихателната верига, отчасти защото движеща силаТози транспорт се осъществява от мембранния потенциал (вътрешната повърхност на бактериалните мембрани е отрицателно заредена) (Bryan and Kwan, 1983). Именно този етап от навлизането на аминогликозидите в клетката (т.нар. енергозависим I етап) е ограничаващ. Транспортът на аминогликозиди през цитоплазмената мембрана се забавя или напълно блокира в присъствието на двувалентни катиони (Ca2+, Mg2+), в хиперосмоларна среда, при ниско pH и при анаеробни условия (в последните два случая причината за нарушаване на транспорта е намаляване на мембранния потенциал). По този начин антимикробната активност на аминогликозидите е значително намалена, например в анаеробната среда на абсцеси и в хиперосмоларна кисела урина. Вътре в клетката аминогликозидите се свързват с полирибозомите, нарушават четенето на иРНК и причиняват преждевременно прекъсване на транслацията, като по този начин инхибират протеиновия синтез (фиг. 46.2). Анормалните протеини, образувани в този случай, интегрирани в цитоплазмената мембрана, могат да променят нейната пропускливост и да ускорят проникването на аминогликозиди в клетката (Busse et al., 1992). Този етап на транспортиране на аминогликозиди (така нареченият енергозависим етап II) е малко проучен. Предполага се, че по някакъв начин е свързано с нарушаване на структурата на цитоплазмената мембрана, което вероятно се дължи на включването на анормални протеини. Изтичането на малки йони, след това на по-големи молекули и накрая на протеини, наблюдавано преди смъртта на бактериална клетка, потвърждава това предположение. Постепенно разрушаване на цитоплазмената мембрана и нарушаване на други жизненоважни важни функциибактериална клетка, което вероятно обяснява бактерицидния ефект на аминогликозидите (Bryan, 1989).

Фигура 46.2. Ефект на аминогликозидите върху протеиновия синтез.

Основната цел на аминогликозидите, рибозомната субединица 308, се състои от 21 протеина и една 16S rRNA молекула. Най-малко три протеина и вероятно 16S rRNA участват в свързването на стрептомицин към рибозомите. Промяната в структурата на местата на свързване значително влияе върху действието на стрептомицин. Например, в резултат на мутация, водеща до заместването на Lys42 на рибозомния протеин Sh с аспарагин, свързването на стрептомицин с рибозомите се нарушава и бактерията става резистентна към лекарството. Ако лизинът в тази позиция се замени с глутамин, стрептомицинът става необходим за живота на бактериалната клетка. Други аминогликозиди се свързват не само с 30S, но и с 508 рибозомна субединица, която има няколко места за свързване на тези лекарства (Davis, 1988).

Аминогликозидите нарушават инициирането на протеиновия синтез, което води до натрупване на анормални инициационни комплекси, т. нар. монозоми - Фиг. 46.2, A (Luzzatto et al., 1969). В допълнение, аминогликозидите нарушават четенето на иРНК, причинявайки аминокиселинни замествания в нарастващата полипептидна верига (Tai et al., 1978). За различните аминогликозиди това свойство се изразява в различни степени, което вероятно се дължи на разликите в техния афинитет към рибозомните протеини. Доказано е, че бактерицидната активност на лекарството до голяма степен зависи от способността му да нарушава четенето на иРНК (Hummel and Bock, 1989), но приносът на този механизъм към бактерицидното действие на аминогликозидите не е окончателно установен.

устойчивост

Резистентността на микроорганизмите към аминогликозидите се дължи на намаляване на навлизането на антибиотика в клетката, нисък афинитет на лекарството към рибозомите и инактивиране на лекарството от бактериални ензими. Придобитата резистентност най-често се базира на последния механизъм.

Фигура 46.2. Ефект на аминогликозидите върху протеиновия синтез. A. Антибиотикът (обозначен с черен кръг) се свързва с ZOS субединицата на рибозомата и нарушава инициирането на протеиновия синтез чрез фиксиране на комплекс, състоящ се от 30S и 508 субединици в иницииращия кодон (AUG) на иРНК. В резултат на това се натрупват анормални иницииращи комплекси (така наречените монозоми) и по-нататъшното превеждане спира. Б. Свързвайки се с 30-S субединицата на рибозомите, аминогликозидите също нарушават четенето на иРНК, което води до преждевременно прекъсване на транслацията и отделяне на рибозомния комплекс от протеина, чийто синтез не е завършен. B. В допълнение, аминогликозидите причиняват единични аминокиселинни замествания (обозначени с кръст) в нарастващата полипептидна верига, което води до синтеза на дефектни протеини.

Рядко се среща резистентност, дължаща се на забавено проникване на аминогликозиди в периплазменото пространство на грам-отрицателни бактерии през порите на външната мембрана. По-общ механизъм е инактивирането на лекарството в периплазменото пространство от бактериални ензими чрез фосфорилиране, аденилиране или ацетилиране на хидроксилни групи или аминогрупи (фиг. 46.1). Модифицираният антибиотик се конкурира с непромененото лекарство за транспортиране в клетката, но не се свързва с рибозомите и не засяга протеиновия синтез. Инактивиращите ензими (общо повече от 20) са кодирани от плазмидни гени, които се предават главно по време на конюгация (Davies, 1994; виж също Глава 43). Широкото разпространение на резистентност, причинена от плазмиди, особено сред болничните щамове на микроорганизми, значително ограничава употребата на аминогликозиди. Амикацинът е по-устойчив на действието на бактериалните ензими поради страничните радикали (фиг. 46.1), така че играе важна роляпри лечението на някои болнични инфекции.

Разпространението на резистентност, дължащо се на инактивиране на аминогликозиди от бактериални ензими сред ентерококите, се превърна в сериозен проблем. В няколко клиники значителна част от щамовете Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, изолирани от пациенти, са силно резистентни към всички лекарства от тази група (Spera и Farber, 1992; Vemuri и Zervos, 1993). Малка част от резистентните на гентамицин ентерококови щамове са чувствителни към стрептомицин, тъй като гентамицин и стрептомицин се инактивират от различни ензими. Щамовете, резистентни към гентамицин, също са резистентни към тобрамицин, амикацин, канамицин и нетилмицин, тъй като всички тези лекарства се инактивират от същия бифункционален ензим (Murray, 1991). По отношение на резистентните към аминогликозиди щамове ентерококи, комбинацията от пеницилини или ванкомицин с аминогликозиди няма синергичен бактерициден ефект. В допълнение, ентерококите придобиват плазмиди, носещи β-лактамазни гени (Murray и Mederski-Samaroj, 1983), както и плазмиди, кодиращи резистентност към ванкомицин (Leclercq et al., 1988). Всичко това прави лечението на тежките ентерококови инфекции много трудно. В Съединените щати инфекциите, причинени от щамове на Enterococcus faecium, които са резистентни към почти всички известни антибактериални агенти, са се разпространили в отделенията за интензивно лечение.

Естествената резистентност към аминогликозидите може да се дължи на нарушение на техния транспорт през цитоплазмената мембрана. Както вече беше споменато, транспортът на аминогликозиди през цитоплазмената мембрана е активен процес, което изисква кислород, така че облигатните анаероби, както и факултативните анаероби, отглеждани при анаеробни условия (Mates et al., 1983), са резистентни към тези лекарства. Подобни причини вероятно обясняват естествената резистентност на Stenotrophomonas maltophilia и някои други микроорганизми към амикацин, както и умерената резистентност към аминогликозиди на някои грам-положителни коки. Дали нарушеният транспорт на аминогликозиди през цитоплазмената мембрана играе роля в развитието на резистентност при аеробни Грам-отрицателни бактерии не е точно установено.

Резистентността към аминогликозиди, дължаща се на промени в рибозомната структура, е относително рядка; изключение е стрептомицин. По този начин, в резултат на точкова мутация, водеща до аминокиселинна замяна в един от рибозомните протеини на Escherichia coli, свързването на стрептомицин с рибозомите се нарушава. Такива щамове на Escherichia coli са силно устойчиви на стрептомицин, но не са често срещани в природата. Модификацията на рибозомите е в основата на резистентността към стрептомицин в 5% от щамовете на Pseudomonas aeruginosa, както и в половината от резистентните към това лекарство ентерококови щамове (Eliopoulos et al., 1984). При такива щамове ентерококи комбинацията от пеницилини със стрептомицин няма синергичен ефект in vitro. Въпреки това, тези микроорганизми обикновено са чувствителни към комбинацията на пеницилин с гентамицин in vitro, тъй като подобен механизъм на резистентност не е типичен за гентамицин.

Антибактериална активност

Гентамицин, тобрамицин, канамицин, нетилмицин и амикацин са активни предимно срещу аеробни грам-отрицателни пръчици. Спектърът на действие на канамицин, подобно на стрептомицин, е по-тесен от този на други аминогликозиди. По-специално, канамицин не трябва да се използва за инфекции, причинени от Serratia spp. и Pseudomonas aeruginosa. Както беше отбелязано по-горе, аминогликозидите нямат почти никакъв ефект върху облигатните анаероби и факултативните анаероби, отглеждани при анаеробни условия. В допълнение, лекарствата от тази група не са достатъчно активни срещу повечето грам-положителни бактерии. Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes са толкова устойчиви на аминогликозиди, че гентамицин се използва за идентифициране на тези микроорганизми в храчки и назофарингеален секрет чрез добавяне на лекарството към кръвен агар. В комбинация с инхибитори на синтеза на клетъчната стена (пеницилини, ванкомицин), стрептомицин и гентамицин имат синергичен бактерициден ефект върху чувствителните щамове на ентерококи и стрептококи. Гентамицин и тобрамицин са активни in vitro срещу повече от 90% от щамовете на Staphylococcus aureus и 75% от Staphylococcus epidermidis. За тежки стафилококови инфекцииМонотерапията с аминогликозиди не се предписва, тъй като нейната клинична ефективност не е доказана. По време на лечението с гентамицин бързо се появяват мутантни щамове стафилококи, резистентни към лекарството. Метицилин-резистентните стафилококи често са резистентни към аминогликозиди поради гените за ензими, които инактивират тези лекарства, разположени върху трансмисивни плазмиди.

Аеробните грам-отрицателни пръчки варират по чувствителност към аминогликозиди (Таблица 46.1). Патогенът се счита за чувствителен, ако при концентрацията, създадена в серума, антибиотикът потиска растежа му, без да причинява значителни странични ефекти. При приложение през 8-12 часа максималната серумна концентрация на гентамицин, тобрамицин и нетилмицин е 4-12 μg/ml, а на амикацин и канамицин - 20-35 μg/ml. Тобрамицинът и гентамицинът са еднакво ефективни срещу повечето грам-отрицателни бацили, но първият обикновено е по-активен срещу Pseudomonas aeruginosa и някои щамове на Proteus spp. Много грам-отрицателни пръчици, които са резистентни към гентамицин поради ензими, инактивиращи лекарството, също инактивират тобрамицин. През последните 20-30 години броят на болничните щамове, резистентни към гентамицин и тобрамицин, непрекъснато се увеличава и делът на резистентните щамове може да варира значително дори в различните отделения на една и съща болница (Cross et al., 1983). За щастие, такива щамове остават чувствителни към амикацин и понякога към нетилмицин, вероятно поради факта, че тези лекарства са по-малко податливи на действието на бактериалните ензими. Следователно, амикацин и нетилмицин са показани предимно за инфекции, придобити в болница.

Фармакокинетика

Всмукване

Като полярни съединения, съдържащи голям брой положително заредени групи, аминогликозидите се абсорбират много слабо от стомашно-чревния тракт. При перорално и ректално приложение по-малко от 1% от дозата навлиза в системното кръвообращение. Аминогликозидите не се разрушават в червата и се екскретират непроменени с изпражненията. Въпреки това, при пациенти с бъбречна недостатъчност продължителна употребаПероралното или ректалното приложение може да доведе до натрупване на аминогликозиди до токсични концентрации. При засягане на стомашно-чревния тракт (язви, възпалителни заболявания на червата; Breen et al., 1972) се увеличава абсорбцията на гентамицин. Аминогликозидите се абсорбират бързо, когато се прилагат в серозните кухини и могат да причинят странични ефекти (например блокада на нервно-мускулната проводимост). Възможни са и токсични ефекти при продължително локално лечениес тези лекарства за обширни рани, изгаряния, кожни язви, особено на фона на бъбречна недостатъчност.

Всички аминогликозиди се абсорбират бързо, когато се прилагат интрамускулно; максималната серумна концентрация се постига след 30-90 минути. Същата концентрация се наблюдава 30 минути след края на половинчасова IV инфузия на лекарството в същата доза. При тежки пациенти, особено в шок, абсорбцията след IM инжекция може да се забави поради лошо кръвоснабдяванетъкани

Таблица 46.1. Минимални концентрации на аминогликозиди, при които растежът на 90% от щамовете на микроорганизмите се инхибира (MPCed)

Разпределение

Поради своята полярност аминогликозидите не проникват в повечето клетки, както и в централната нервна система и очната тъкан. Всички лекарства от тази група, с изключение на стрептомицин, почти не се свързват с плазмения албумин. Обемът на разпределение на аминогликозидите е близък до този на извънклетъчната течност и представлява 25% от чистата телесна маса (Barza et al., 1975).

Концентрации на аминогликозиди в тъканите и биологични течностиниско. Във високи концентрации тези лекарства се натрупват само в кората на бъбреците, ендолимфата и перилимфата на вътрешното ухо, което обяснява тяхната нефро- и ототоксичност. Въпреки че само малко количество аминогликозиди се екскретират в жлъчката, поради активната секреция тяхната концентрация там е около 30% от серумното ниво.

В секретите на дихателните пътища концентрацията на аминогликозиди е ниска (Levy, 1986). Тези лекарства навлизат бавно в плевралната и синовиалната течност, но при многократно приложение могат да достигнат почти същата концентрация там, както в серума. При перитонит и перикардит се улеснява проникването на лекарства в кухините на перитонеума и перикарда.

След парентерално приложениеконцентрацията на аминогликозиди в CSF не достига терапевтични нива и, според проучвания върху животни и хора, при липса на възпаление на менингите е по-малко от 10% от серумната концентрация, а при менингит - до 25% (Strausbaugh et. др., 1977). За лечение на менингит, причинен от грам-отрицателни бацили, такива концентрации не са достатъчни, така че лекарствата се прилагат интратекално и във вентрикулите на мозъка. С появата на цефалоспорини от трето поколение необходимостта от употребата на аминогликозиди в повечето случаи изчезна. При новородени с менингит, интратекалното или интравентрикуларното приложение на аминогликозиди няма предимство пред интравенозното приложение поради незрялостта на кръвно-мозъчната бариера (McCracken et al., 1980). Аминогликозидите проникват много слабо в воден хумори стъкловидното тяло, следователно за бактериален ендофталмит са необходими локални инжекции - субконюнктивални, ретробулбарни, в стъкловидното тяло (Barza, 1978).

Предписване на аминогликозиди за по къснобременност може да доведе до натрупване на лекарства в кръвта на плода и амниотичната течност. Деца, чиито майки са приемали стрептомицин или тобрамицин по време на бременност, могат да получат загуба на слуха (Warkany, 1979). Няма достатъчно данни за употребата на други аминогликозиди по време на бременност, така че тези лекарства се предписват на бременни жени с повишено внимание и само при строги показания, ако не могат да се използват антибиотици от друга група.

Дози

Препоръчителните дози на отделните аминогликозиди за определени инфекции са дадени в следващите раздели на главата. Дневната доза обикновено се разделя на 2-3 приема. Въпреки това е установено, че веднъж дневно антибиотиците са еднакво ефективни и е по-малко вероятно да причинят странични ефекти (Veipooten et al., 1989; Gilbert, 1991; Prins et al., 1993; Международната кооперативна група за антимикробна терапия на Европейската организация за изследвания и Лечение на рак, 1993; Chamas et al., 1997; Urban and Craig, 1997; Страничните ефекти на аминогликозидите се дължат на натрупването им в вътрешно ухои в бъбреците, което се улеснява от високите серумни концентрации на антибиотика и дългосрочно лечение. Елиминирането от тези органи става по-бавно, отколкото от кръвта, а при високи серумни концентрации на лекарството се забавя още повече (Tran Ba ​​​​Huy et al., 1983). Следователно токсичността на аминогликозидите зависи от тяхната минимална серумна концентрация (Swan, 1997). Колкото по-дълго серумната концентрация надвишава относително безопасния праг (препоръчителната минимална серумна концентрация), толкова по-голяма е вероятността от токсичност. Когато се прилага веднъж дневно максимална концентрациялекарството е по-високо, но времето, през което серумната концентрация е под токсичния праг, е по-дълго, отколкото когато се прилага 3 пъти на ден (съответно 12 и 3 часа, фиг. 46.3). Следователно в първия случай вероятността от токсични ефекти е по-малка. От друга страна, бактерицидната активност и антибактериалното последействие на аминогликозидите зависи от тяхната концентрация. Когато цялата дневна доза се приложи наведнъж, времето, през което серумната концентрация на антибиотика е под MIC, се удължава, но се постига по-висока серумна концентрация на лекарството. Това вероятно обяснява еднаквата ефективност на двата режима на лечение.

Многобройни проучвания, проведени в голямо разнообразие от клинични условия, показват, че почти всички аминогликозиди, когато се прилагат веднъж дневно, са поне толкова безопасни (а понякога и повече) и толкова ефективни, колкото когато се прилагат няколко пъти дневно (Barza et al., 1996; Deaney и Tate, 1996; Ferri-ols-Lisart и Alos-Alminana, 1996; Ali and Goetz, 1997; Deamer, 1998). Освен това приемането на цялата дневна доза наведнъж е по-евтино и по-удобно. Следователно този метод обикновено е за предпочитане. Изключение правят бременността, неонаталния период и комбинирана терапияинфекциозен ендокардит, при който аминогликозидите се предписват в ниски дози. В тези случаи не е доказана еднаква ефективност и безопасност на тези схеми на лечение. Когато GFR е под 20-25 ml/min, аминогликозидите се предписват още по-рядко, например на всеки 48 часа, за да се избегне натрупването на лекарството.

При пациенти с GFR под 80-100 ml / min дозата на аминогликозидите се намалява независимо от начина на приложение (Таблица 46.2). Ако очакваната продължителност на лечението е повече от 3-4 дни, трябва да се следи серумната концентрация на лекарството, за да се избегне натрупването му. Монотерапията с аминогликозиди се предписва рядко, тъй като те проникват слабо в тъканите, а монотерапията с антибиотици от други групи дава по-добри резултати (Bodey et al., 1985; Leibovici et al. 1997). Изключение правят инфекциите на пикочните пътища.

0 0 1295