Vývoj nových liekov zahŕňa množstvo sekvenčných etapy.
Prvé štádium zamerané na hľadať sľubné zlúčeniny s možným liečivým účinkom. Hlavné cesty sú uvedené vyššie.
Druhá fáza- Toto predklinická štúdia biologickej aktivity látky určené na ďalšie štúdium. Predklinická štúdia látky je rozdelená na: farmakologickú a toxikologickú.
Cieľ farmakologický výskum- stanovenie nielen terapeutickej účinnosti lieku a jeho účinku na systémy tela, ale aj možné Nežiaduce reakcie spojené s farmakologickou aktivitou.
o toxikologické štúdie zistiť povahu a možné škodlivé účinky na telo pokusných zvierat. Zlatý klinec tri etapy toxikologické štúdie: 1) štúdium toxicity lieku po jednorazovom podaní; 2) stanovenie chronickej toxicity látky pri opakovanom podávaní počas 1 roka alebo dlhšie; 3) stanovenie špecifického účinku zlúčeniny (onkogenicita, mutagenita, účinok na plod atď.).
Tretia etapa - Klinické štúdie nová liečivá látka. Zadržané posúdenie terapeutickej alebo profylaktickej účinnosti, znášanlivosti, ktorým sa ustanovujú dávky a režimy užívania drog, ako aj porovnávacie charakteristiky s inými drogami. Počas klinických skúšok sa izolujú štyri fázy.
IN fáza I vytvoriť toleranciu a terapeutický účinokštudijný liek pre obmedzený počet pacientov (5-10 osôb), ako aj na zdravých dobrovoľníkoch.
IN fáza II klinické skúšky sa vykonávajú ako na skupine pacientov (100-200 ľudí), ako aj v kontrolnej skupine. Ak chcete získať spoľahlivé údaje, použite "dvojitá slepá" metóda, keď ani pacient, ani lekár, ale iba vedúci skúšania nevie, ktorý liek sa užíva. Účinnosť a znášanlivosť nového farmakologický liek v porovnaní s placebom alebo liekom s podobným účinkom.
Účel fáza III testy je získať dodatočné informácie o testovanom subjekte farmakologické činidlo. Zároveň prebieha výskum na stovky či dokonca tisíce pacientov ako v stacionárnom, tak aj ambulantné zariadenie. Po komplexných klinických skúškach dáva Farmakologický výbor odporúčanie na praktické použitie.
Fáza IV výskum študuje účinok lieku v praxi v rôznych situáciách, pričom osobitná pozornosť sa venuje zberu a analýze údajov o vedľajších účinkoch skúmaných liekov lieky.
ZDROJE ZÍSKANIA LIEKOV
Existovať rôznych zdrojov, z ktorých možno pomocou moderných technologických metód získavať liečivé látky:
· Minerálne zlúčeniny (síran horečnatý, síran sodný).
Živočíšne tkanivá a orgány (inzulín, prípravky hormónov štítnej žľazy, enzýmové prípravky, lieky, ktoré upravujú trávenie).
· Rastliny (srdcové glykozidy, morfín, rezerpín).
· Mikroorganizmy (antibiotiká: penicilíny, cefalosporíny, makrolidy atď.).
· Od 80. rokov 20. storočia technológia na získavanie lieky metóda genetické inžinierstvo(ľudské inzulíny).
· Chemická syntéza (sulfónamidy, paracetamol, kyselina valproová, novokaín, kyselina acetylsalicylová). Od polovice 19. storočia sa liečivé látky začali aktívne vyrábať chemicky. Najmodernejšie liečivých látok sú produkty chemickej syntézy.
Na vývoji nových liekov sa podieľajú spoločne mnohé vedné odbory, pričom hlavnú úlohu zohrávajú odborníci z oblasti chémie, farmakológie a farmácie.
Vytvorenie nového lieku zahŕňa sériu po sebe idúce etapy, z ktorých každý musí spĺňať určité ustanovenia a schválené normy vládne agentúry- Liekopisný výbor, Farmakologický výbor, Odbor Ministerstva zdravotníctva Bieloruskej republiky pre zavádzanie nových liekov.
Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi – GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice – Quality Stáž) a GCP (správna klinická prax).
Znakom súladu nového vyvíjaného lieku s týmito normami je oficiálne schválenie procesu ďalšieho výskumu – IND (Investigation New Drug).
PRVÁ ETAPA - získanie novej účinnej látky ( účinná látka alebo komplex látok) ide v troch hlavných smeroch:
1. CHEMICKÁ SYNTÉZA
· Empirická cesta: skríning, náhodné nálezy;
· Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl;
· Cielená syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení závislosti " chemická štruktúra- farmakologický účinok."
Empirická cesta(z gréčtiny empeiria- skúsenosti) vo výrobe liečivých látok sú založené na metóde „pokus-omyl“, pri ktorej farmakológovia odoberú množstvo chemických zlúčenín a stanovia pomocou súboru biologických testov (na molekulárnej, bunkovej, orgánovej úrovni a na celom zvierati). ), prítomnosť alebo neprítomnosť určitého farmakologická aktivita. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch . Potom sa spomedzi skúmaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Táto cesta výberu účinných látok dostal názov skríning drog (z anglického screen – preosiať, triediť). Bolo zavedených množstvo liekov lekárska prax v dôsledku náhodných nálezov.
Riadená syntéza pozostáva zo získania zlúčenín s určitým typom farmakologickej aktivity. Prvým stupňom takejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Takto sa syntetizoval adrenalín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a vitamínov. Chemická modifikácia známych molekúl potom umožňuje vytvárať lieky, ktoré majú výraznejšie farmakologický účinok a menej vedľajších účinkov.
Účelová syntéza liečivých látok zahŕňa vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami.
2. IZOLÁCIA LIEČIVÝCH LÁTOK Z TKANÍV A ORGÁNOV ZVIERAT, RASTLÍN A MINERÁLOV
Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenické, novogalenické prípravky, organopreparáty a minerálne látky.
3. IZOLÁCIA LIEČIVÝCH LÁTOK, KTORÉ SÚ PRODUKTMI ŽIVOTA HÚB A MIKROORGANIZMOV, METÓDAMI BIOTECHNOLÓGIE (bunkové a genetické inžinierstvo)
Izolácia liečivých látok, ktoré sú produktmi vitálnej aktivity húb a mikroorganizmov, sa vykonáva biotechnológie.
Biotechnológia využíva v priemyselnom meradle biologické systémy a biologické procesy. Bežne sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, rastlinné a živočíšne tkanivové kultúry.
Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Veľký záujem je o produkciu ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva.
DRUHÁ FÁZA
Po získaní novej účinnej látky a stanovení jej základných farmakologických vlastností prechádza radom predklinických štúdií.
Zobrazenia: 12173 | Pridané: 24.3.2013Zdroje na získanie liekov môžu byť:
- Produkty chemickej syntézy. V súčasnosti sa väčšina liekov získava týmto spôsobom. Existuje niekoľko spôsobov, ako nájsť lieky medzi produktmi chemickej syntézy:
- Farmakologický skríning doobrazovke- preosiať). Metóda vyhľadávania látok s určitým typom farmakologickej aktivity medzi rôznymi chemickými zlúčeninami syntetizovanými chemikmi na špeciálnu objednávku. Farmakologický skríning prvýkrát použil nemecký vedec Domagk, ktorý pracoval v chemickom koncerne IG-FI a vykonal prieskum antimikrobiálne látky medzi zlúčeninami syntetizovanými na farbenie látok. Zistilo sa, že jedno z týchto farbív, červený streptocid, má antimikrobiálny účinok. Takto boli objavené sulfónamidové lieky. Vykonávanie skríningu je mimoriadne časovo náročný a nákladný proces: na zistenie jedného lieku musí výskumník otestovať niekoľko stoviek alebo tisíc zlúčenín. Paul Ehrlich teda pri hľadaní antisyfilitických liekov študoval asi 1000 Organické zlúčeniny arzén a bizmut a až 606. liek, salvarsan, sa ukázal ako celkom účinný. V súčasnosti je na uskutočnenie skríningu potrebné syntetizovať aspoň 10 000 počiatočných zlúčenín, aby sme si boli istí, že medzi nimi existuje jeden (!) potenciálne účinný liek.
- Molekulárny dizajn liečiva. Vytvorenie skenovacej tomografie a röntgenovej analýzy, rozvoj počítačových technológií umožnili získať trojrozmerné obrazy aktívnych centier receptorov a enzýmov a vybrať pre ne molekuly, ktorých konfigurácia presne zodpovedá ich tvaru. Molekulárny dizajn nevyžaduje syntézu tisícok zlúčenín a ich testovanie. Výskumník okamžite vytvorí niekoľko molekúl, ktoré sú ideálne vhodné pre biologický substrát. Avšak z hľadiska jeho ekonomickej hodnoty túto metódu nie je nižšia ako skríning. Inhibítory neuraminidázy boli získané metódou molekulárneho dizajnu - nová skupina antivírusové lieky.
- Reprodukcia živín. Týmto spôsobom boli získané mediátory - adrenalín, norepinefrín, prostaglandíny; lieky s aktivitou hormónov hypofýzy (oxytocín, vazopresín), štítna žľaza, nadobličky.
- Cielená modifikácia molekúl s už známou aktivitou. Napríklad sa zistilo, že zavedenie atómov fluóru do molekúl liečiva spravidla zvyšuje ich aktivitu. Vďaka fluoridácii kortizolu, silný glukokortikoidné lieky fluorácia chinolónov poskytla najaktívnejšie antimikrobiálne látky- fluorochinolóny.
- Syntéza farmakologicky aktívnych metabolitov. Pri štúdiu metabolizmu trankvilizéra diazepamu sa zistilo, že v pečeni produkuje látku s trankvilizujúcim účinkom - oxazepam. V súčasnosti sa oxazepam syntetizuje a uvoľňuje ako samostatné liečivo.
- Náhodné nálezy (metóda „serendipite“). Metóda dostala svoj názov podľa rozprávky „Tri princezné zo Serendipe“ od Horacea Walpolea. Tieto sestry často robili úspešné objavy a samy nachádzali riešenia problémov bez toho, aby to konkrétne mysleli. Príkladom „náhodnej“ výroby lieku je tvorba penicilínu, ku ktorej došlo najmä vďaka tomu, že A. Fleming si náhodou všimol, že mikroorganizmy zomreli v plesnivom pohári zabudnutom v termostate na Vianoce. Niekedy dochádza k náhodným objavom v dôsledku chyby. Napríklad mylne sa tomu domnievať antikonvulzívny účinok fenytoín je vďaka tomu, že je antagonistom kyseliny listovej, pracovníci koncernu Glaxo Wellcome syntetizovali lamotrigín - novinku antikonvulzívne. Ukázalo sa však, že po prvé, účinok fenytoínu nie je spojený s kyselina listová a po druhé, samotný lamotrigín nezasahuje do metabolizmu folátu.
- Zložky rastlinných surovín. Mnohé rastliny obsahujú látky, ktoré majú priaznivé farmakologické vlastnosti a objavovanie stále nových a nových zlúčenín pokračuje dodnes. Široký slávne príklady lieky získané z liečivých rastlinných materiálov sú morfín izolovaný z ópiového maku ( Papaversomniferum), atropín odvodený z belladony ( Atropabelladonna).
- Živočíšne tkanivá. Niektoré sa získavajú zo živočíšnych tkanív hormonálne lieky- inzulín z tkaniva pankreasu ošípaných, estrogény z moču žrebcov, FSH z moču žien.
- Produkty životnej činnosti mikroorganizmov. Množstvo antibiotík a liekov na liečbu aterosklerózy zo skupiny statínov sa získava z kultivačnej tekutiny rôznych húb a baktérií.
- Minerálne suroviny. Vazelína sa získava z vedľajších produktov rafinácie ropy a používa sa ako masťový základ.
Každý liek, skôr ako sa začne používať v praktickej medicíne, musí prejsť určitým študijným a registračným konaním, ktoré by na jednej strane zaručovalo účinnosť lieku pri liečbe danej patológie a na strane druhej, jeho bezpečnosť. Zavedenie liekov je rozdelené do niekoľkých etáp (pozri tabuľku 1).
Diagram 2 zobrazuje hlavné fázy pohybu drog v procese ich vývoja a štúdia. Po dokončenie III fáze klinických skúšok, dokumentáciu opäť dostáva Farmakologický výbor (objem kompletnej dokumentácie môže byť až 1 milión strán) a do 1-2 rokov je zaregistrovaná v r. Štátny register lieky a produkty lekárske účely. Až po tomto má farmaceutický koncern právo začať priemyselnú výrobu lieku a jeho distribúciu prostredníctvom reťazca lekární.
Stôl 1. stručný popis hlavné fázy vývoja nových liekov.
| Etapa | stručný popis |
| Predklinické štúdie (»4 roky) Po dokončení sú materiály odovzdané na preskúmanie Farmakologickému výboru, ktorý povoľuje vykonávanie klinických skúšok. |
|
| Klinické štúdie (»8-9 rokov) Obsahuje 3 fázy. Po ukončení každej fázy dokumentáciu posúdi Farmakologický výbor. Liek možno vysadiť v ktorejkoľvek fáze. |
|
Schéma 2. Hlavné etapy výskumu a implementácie liekov do lekárskej praxe.
Súbežne s predajom lieku však farmaceutický koncern organizuje klinické štúdie fázy IV (štúdie po uvedení lieku na trh). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné nežiaduce účinky lieku. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia vážne nedostatky, koncern môže liek stiahnuť. Napríklad po tom, čo nový fluorochinolón tretej generácie, grepafloxacín, úspešne prešiel všetkými fázami testovania a dostal sa do predaja, výrobca liek stiahol o necelý rok neskôr. Postmarketingové štúdie zistili, že grepafloxacín môže byť príčinou fatálnych arytmií.
Pri organizovaní a vykonávaní klinických skúšok musia byť splnené tieto požiadavky:
- Štúdium musí byť kontrolované – t.j. Súbežne so skupinou, ktorá dostáva skúšaný liek, by sa mala prijať skupina, ktorá dostáva štandardné porovnávacie liečivo (pozitívna kontrola) alebo neaktívne liečivo, ktoré povrchne napodobňuje skúšané liečivo (kontrola s placebom). Je to potrebné, aby sa pri liečbe týmto liekom eliminoval prvok sebasugescie. V závislosti od typu ovládania existujú:
- Jednoduché slepé štúdium: pacient nevie, čo užíva - nový liek resp kontrolný liek(placebo).
- Dvojito zaslepená štúdia: pacient ani lekár, ktorý lieky vydáva a hodnotí ich účinok, nevedia, či pacient dostáva nový liek alebo kontrolný liek. Informácie o tom má len riaditeľ štúdia.
- Trojito zaslepená štúdia: Ani pacient, lekár ani vedúci štúdie nevedia, ktorá skupina dostáva nový liek a ktorá kontrolu. Informácie o tom sú dostupné od nezávislého pozorovateľa.
- Štúdia musí byť randomizovaná – t.j. homogénna skupina pacientov by mala byť náhodne rozdelená na experimentálnu a kontrolnú skupinu.
- Výskum musí byť organizovaný v súlade so všetkými etickými normami a zásadami stanovenými v Helsinskej deklarácii.
ETAPY TVORBY NOVÝCH LIEKOV
Na vývoji nových liekov sa podieľajú spoločne mnohé vedné odbory, pričom hlavnú úlohu zohrávajú odborníci z oblasti chémie, farmakológie a farmácie.
Vytvorenie nového lieku je séria postupných etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité ustanovenia a normy schválené vládnymi agentúrami – liekopisným výborom, farmakologickým výborom, odborom Ministerstva zdravotníctva Bieloruskej republiky pre úvod nových liekov.
Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi – GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) a GCP (Good Clinical Practice).
Znakom súladu nového vyvíjaného lieku s týmito normami je oficiálne schválenie procesu ďalšieho výskumu – IND (Investigation New Drug).
PRVÁ ETAPA - získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha v troch hlavných smeroch:
1. CHEMICKÁ SYNTÉZA
· Empirická cesta: skríning, náhodné nálezy;
· Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl;
· Cielená syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení vzťahu „chemická štruktúra – farmakologický účinok“.
Empirická cesta(z gréčtiny empeiria- skúsenosti) vo výrobe liečivých látok sú založené na metóde „pokus-omyl“, pri ktorej farmakológovia odoberú množstvo chemických zlúčenín a stanovia pomocou súboru biologických testov (na molekulárnej, bunkovej, orgánovej úrovni a na celom zvierati). ), prítomnosť alebo neprítomnosť ich charakteristických Efektívna farmakologická aktivita. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch . Potom sa spomedzi skúmaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Tento spôsob výberu účinných látok sa nazýva skríning liekov (z anglického screen - sift out, sort). Množstvo liekov sa dostalo do lekárskej praxe v dôsledku náhodných objavov.
Riadená syntéza pozostáva zo získania zlúčenín s určitým typom farmakologickej aktivity. Prvým stupňom takejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Takto sa syntetizoval adrenalín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a vitamínov. Chemická modifikácia známych molekúl potom umožňuje vytvárať lieky, ktoré majú výraznejší farmakologický účinok a menej vedľajších účinkov.
Cielená syntéza liečivých látok zahŕňa vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami.
2. IZOLÁCIA LIEČIVÝCH LÁTOK Z TKANÍV A ORGÁNOV ZVIERAT, RASTLÍN A MINERÁLOV
Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenické, novogalenické prípravky, organopreparáty a minerálne látky.
3. IZOLÁCIA LIEČIVÝCH LÁTOK, KTORÉ SÚ PRODUKTMI ŽIVOTA HÚB A MIKROORGANIZMOV, METÓDAMI BIOTECHNOLÓGIE (bunkové a genetické inžinierstvo)
Izolácia liečivých látok, ktoré sú produktmi vitálnej aktivity húb a mikroorganizmov, sa vykonáva biotechnológie.
Biotechnológia využíva biologické systémy a biologické procesy v priemyselnom meradle. Bežne sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, tkanivové kultúry rastlín a zvierat.
Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Veľký záujem je o produkciu ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva.
DRUHÁ FÁZA
Po získaní novej účinnej látky a stanovení jej základných farmakologických vlastností prechádza radom predklinických štúdií.
Cesta od získania jednotlivej chemickej zlúčeniny k zavedeniu lieku do lekárskej praxe trvá dlho a zahŕňa nasledujúce fázy:
1) jemné organické, bioorganické alebo mikrobiologické
syntéza, identifikácia a izolácia zlúčenín. Skríning (výber BAS) in vitro;
2) vytvorenie modelu dávkovej formy;
3) testovanie biologickej aktivity na zvieratách (in vivo);
4) nájdenie optimálnej metódy syntézy, testovanie biologickej aktivity;
5) vývoj dávkovej formy;
6) štúdium akútnej a chronickej toxicity, mutagenity, teratotoxicity, pyrogenity;
7) štúdium farmakokinetiky a farmakodynamiky (vrátane syntézy liečiva značeného izotopmi 3H a 14C);
8) vývoj laboratórnych výrobných predpisov;
9) klinické skúšky;
10) vypracovanie pilotných priemyselných predpisov, výrobných predpisov, VFS, schvaľovanie VFS;
11) povolenie farmaceutického výboru, príkaz Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie na používanie lieku. Príprava dokumentácie pre výrobu.
Celkové náklady na vývoj nového lieku dosahujú 400 miliónov amerických dolárov.
Na zníženie nákladov na vývoj liekov sa využívajú pokroky v molekulárnej biológii – cielená syntéza. Príkladom takejto syntézy je tvorba antagonistov metabolitov metabolizmu nukleových kyselín - 5-fluóruracil, 6-merkaptopurín, fludarabín. Ďalším príkladom je protirakovinový liek melfalan (racemát – sarkolyzín).
Na samom začiatku cesty stvorenia protinádorové lieky použitý embiquin - N- metyl- N- bis(b-chlóretyl)amín.
Liečbu týmto liekom jasne opísal A.I. Solženicyn v románe " Budovanie rakoviny" Liek je vysoko toxický, percento vyliečených pacientov bolo malé (A.I. Solženicyn mal šťastie). Akademik Akadémie lekárskych vied L.F. Larionov navrhol zavedenie azotipritovej skupiny do metabolitu, fenylalanínu. Takto sa syntetizoval sarkolyzín, dával dobré výsledky pri liečbe rakoviny semenníkov. V súčasnosti sa nepoužíva racemát, ale optický individuálna príprava- melfalan. Brilantným príkladom cielenej syntézy je liečivo kaptopril, inhibítor premeny neaktívneho agiotenzínu I na aktívny agiotenzín II. Agiotenzín I je dekapeptid a agiotenzín II je oktapeptid. Karboxypeptidáza A štiepi leucín a histidín postupne od karboxy-konca peptidu, ale nemôže fungovať, ak predchádzajúcou aminokyselinou je prolín.
Znalosť jemného mechanizmu fungovania enzýmu umožnila syntetizovať jeho inhibítor. Angiotenzín II má výraznú biologickú aktivitu - spôsobuje zovretie arteriol, presorický účinok je 40-krát väčší ako účinok norepinefrínu. Kaptopril inhibuje karboxypeptidázu a používa sa na liečbu hypertenzie. Rovnaký princíp bol použitý pri syntéze lieku enalapril. Uvažované lieky – metotrexát, azometóniumbromid, atenolol a fenylefrín – boli získané ako výsledok cielenej syntézy.
Ďalším smerom hľadania biologicky aktívnych látok je hromadného skríningu – testovanie biologickej aktivity novosyntetizovaných zlúčenín. Enzýmy a receptory majú vo svojej priestorovej štruktúre „vrecká“, ktoré obsahujú metabolity alebo mediátory. Na interakcii metabolitu s enzýmom sa zúčastňujú polárne aj hydrofóbne skupiny. Preto pri výbere nových zlúčenín na štúdium biologickej aktivity je potrebné mať v molekule kombináciu polárnych a hydrofóbnych skupín. Ako hydrofóbna časť - Alk, Alk(F) n, ako aj cyklické zlúčeniny. Ale heterocykly okrem hydrofóbnej časti už majú náboj. Používajú sa nasledujúce polárne skupiny: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polárne hydrofóbne – Cl, Br, J, F. Tieto skupiny zavedené do hydrofóbnej molekuly , často dodávajú zlúčenine biologickú aktivitu a nazývajú sa farmakoforové skupiny.
Zavedenie farmakofórnych skupín by nemalo byť nerozlišujúce. Je žiaduce, aby hydrofóbne oblasti a polárne skupiny boli umiestnené v určitej vzdialenosti. Takto môžu modelovať buď metabolit, alebo prírodné liečivo. Tento princíp podobnosti bol stanovený pri syntéze lokálnych anestetických liekov - anestezínu a novokaínu. Prírodným produktom so silným anestetickým účinkom je kokaín. Avšak, použitie omamná drogaďaleko od bezpečia. IN v tomto prípade modelovanie štruktúry prírodný produkt Viedlo k pozitívne výsledky. Štruktúra spojov je znázornená na obrázku:
Hľadanie takýchto drog trvalo asi dvadsať rokov.
Späť v 80. rokoch. XX storočia výber BAS sa uskutočnil na zvieratách, zatiaľ čo syntetický chemik musel vyrobiť desiatky gramov zlúčeniny na počiatočné testovanie. Štatistiky ukazujú, že jeden nový BAS možno nájsť počas „slepej“ syntézy medzi 100 000 novosyntetizovanými látkami. Aby sa znížili náklady, skríning sa začal vykonávať na izolovaných orgánoch a potom na bunkách. Navyše sa množstvo produkovanej látky znížilo na stovky miligramov. A, prirodzene, počet skúmaných látok sa zvýšil. V súčasnosti sa v bunkách študuje protinádorová a antivírusová aktivita nových zlúčenín. Živé a usmrtené bunky majú pri farbení rôzne farby. Čím viac mŕtvych buniek ľudského kmeňa sa nájde zhubný nádor pod vplyvom testovanej látky, čím je aktívnejšia V Cancer Institute of the US National Institutes of Health sa vykonávajú testy na 55 kmeňoch ľudských nádorov prispôsobených na rast in vitro. Pri štúdiu antivírusovej aktivity sa bunky infikované vírusom pridávajú do roztoku lieku. Živé bunky sa spočítajú.
V štúdiu aktivity novosyntetizovaných zlúčenín nastala skutočná revolúcia vďaka úspechom biotechnológie. Dostupnosť biomakromolekúl (enzýmov, receptorových proteínov, RNA a pod.) umiestnených na pevnom podklade umožňuje meraním bioluminiscencie určiť ich inhibíciu alebo stimuláciu vplyvom novej látky. Bayer v súčasnosti testuje 20 000 nových zlúčenín ročne in vitro. Zároveň sa výrazne zvyšuje úloha syntetických chemikov, ktorí musia zabezpečiť masívnu produkciu nových zlúčenín a stavebných prvkov. Vznikla takzvaná kombinatorická chémia (princípy kombinatorickej chémie rozoberáme v samostatnej časti). Základom pre výber takejto syntézy je počítačová analýza databázy, vrátane tých o prítomnosti farmakoforových skupín v určitých polohách molekúl. Na vytvorenie „knižnice“ nových zlúčenín pomocou metód kombinatorickej chémie je potrebné poznať vzorce výskytu chemické reakcie. Toto je jeden z cieľov tohto kurzu.
Ďalším smerom pri hľadaní biologicky aktívnych látok je modifikácia už známych liečivých zlúčenín. Účelom zmeny štruktúry lieku je zníženie vedľajších účinkov lieku, ako aj zvýšenie jeho aktivity - zvýšenie terapeutického indexu I t. Určitú úlohu zohráva štúdium kvantitatívneho vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou. Jedným príkladom je použitie Henchovej metódy, ktorá je založená na stanovení alebo výpočte lipofilnosti zlúčeniny pomocou schémy aditív. Ako miera lipofilnosti sa používa distribučný koeficient (P) látky v systéme oktanol-voda. IN všeobecný pohľad Hancheho rovnica môže byť reprezentovaná nasledujúcim výrazom
log 1/c = a 0 + a 1 logP – a 2 (logP) 2 + a 3 s + a 4 E s
kde c je akákoľvek experimentálna hodnota charakterizujúca biologickú aktivitu; a i – konštanty získané pri spracovaní experimentálnych údajov; P je distribučný koeficient oktanol - voda (P = C oktanol / C voda, C je koncentrácia látky v každej fáze), parametre s, E s odrážajú elektrónové a stérické parametre molekuly.
Analýza rovnice ukazuje, že log 1/c = f logP, t.j. krivka prechádza maximom zodpovedajúcim látke s najväčšou aktivitou. Rovnica zhruba opisuje dve fázy účinku lieku:
1) transport na miesto akcie;
2) interakcia s biomakromolekulou.
Ako príklad môžeme uviesť rovnicu týkajúcu sa P k protinádorovej aktivite nitrózoalkylmočovín:
lg 1/c = - 0,061 (lgP) 2 + 0,038 lgP + 1,31
Sedatívna aktivita barbiturátov skúmaná u myší súvisí s lipofilitou podľa nasledujúcej rovnice:
log 1/c = 0,928 + 1,763 logP - 0,327 (logP) 2
Aktivita skúmaná u králikov poskytuje mierne odlišný pomer:
log 1/c = 0,602 + 2,221 logP - 0,326 (logP) 2
Hoci sú koeficienty v týchto rovniciach odlišné, všeobecný trend zostáva rovnaký. Hanchova rovnica zohrala úlohu pri vývoji moderných počítačových programov na výber látok na štúdium ich biologickej aktivity. V dôsledku skríningu boli nájdené predmetné lieky cimetidín a fentolamín. Štúdium ich mechanizmu účinku viedlo k objavu a-adrenergných receptorov a H2 receptorov.
Pri plánovaní syntézy množstva nových látok je vhodné stanoviť si určitú molekulárnobiologickú hypotézu, t.j. priblížiť sa k cieľavedomej syntéze. Po zistení aktivity zlúčeniny in vitro je nevyhnutné skontrolovať účinok zlúčeniny in vivo. V nasledujúcich fázach budúci liek podlieha týmto požiadavkám:
1) vysoká účinnosť terapeutický účinok;
2) maximálna hodnota I t, minimum vedľajší účinok;
3) po vykreslení terapeutický účinok liek musí byť inaktivovaný a vylúčený z tela;
4) liek by nemal spôsobovať nepríjemné pocity (chuť, vôňa, vzhľad);
5) liek musí byť stabilný, minimálna trvanlivosť lieku musí byť najmenej dva roky.
Obvyklou požiadavkou na syntetickú drogu je až na malé výnimky vysoká čistota látky. Spravidla by obsah hlavnej látky v látke mal byť aspoň 98 - 99%. Prítomnosť nečistôt upravuje liekopisná monografia. Pri zmene metódy syntézy je potrebné skontrolovať bioekvivalenciu lieku s predtým používaným liekom.
1.2.2. Vypracovanie plánu syntézy
Každý liek sa dá syntetizovať niekoľkými alternatívnymi metódami rôzne druhy počiatočné produkty (suroviny). Vznik nových typov medziproduktov, reakcií a technologických procesov môže dramaticky zmeniť spôsob získavania dokonca známe drogy. Preto je potrebné rozvíjať prax zostavovania plánu syntézy biologicky aktívnych látok na základe poznatkov z teórie prenosu chemické procesy organickej syntézy, jej špecifických podmienok a technologických konštrukčných prvkov.
Pri vývoji plánu syntézy existujú dva hlavné prístupy - syntetický a retrosyntetický. Prvý predpokladá obvyklý prístup: založený na známe druhy suroviny, načrtnite postupnosť reakcií. Druhým spôsobom vývoja alternatívnych spôsobov výroby biologicky aktívnych látok je retrosyntetický prístup k plánovaniu syntézy. Na jeho zvládnutie je potrebné poskytnúť terminológiu:
1. Toto znamenie je Þ transformácia– mentálna operácia rozbitia molekuly počas retrosyntetickej analýzy, opačné znamenie reakcie.
2. Po rozdelení molekuly na časti sa objavia nabité fragmenty X + Y¯ - syntetizátory.
3. Častice X + a Y¯ si musia vybrať skutočné chemická zlúčenina, v ktorom budú buď rovnaké poplatky, alebo d + , d¯ - syntetické ekvivalenty. Syntetický ekvivalent je skutočná chemická zlúčenina, ktorá umožňuje zaviesť syntón do molekuly počas jej konštrukcie.
4. BAS – cieľová zlúčenina.
Ďalej je pri transformácii potrebné usporiadať náboje syntónov tak, aby záporný náboj bol na atóme s vyššou elektronegativitou a kladný náboj na menej elektronegatívnom. Ako príklad uvažujme retrosyntetickú analýzu molekuly paracetamolu.
Keď sa molekula transformuje, prerušíme väzbu C-N. Negatívny náboj zostáva na NH skupine a kladný zostáva na acetylovej skupine. V súlade s tým budú syntetické ekvivalenty P-aminofenol a acetanhydrid alebo acetylchlorid. Syntetický prístup k vypracovaniu plánu syntézy je znázornený v diagrame. Technická P-aminofenol nie je vhodný na výrobu paracetamolu, pretože obsahuje až 5 % oxidačných produktov a iných nečistôt a čistenie nie je ekonomicky výhodné. Na syntézu lieku je potrebné použiť čerstvo pripravený produkt. Dá sa získať zotavením P-nitrózofenol alebo P-nitrofenol. Zatiaľ čo priemysel využíva obnovu P-nitrofenol (dôvody sú uvedené v časti „Nitrózačné reakcie“).
Vo svojom poradí P-nitrofenol sa môže syntetizovať nitráciou fenolu alebo hydrolýzou P-nitrochlórbenzén. V prípade nitrácie fenolu vznikajú technologické ťažkosti v dôsledku prudkého priebehu nitračnej reakcie sprevádzanej určitým dechtovaním reakčnej hmoty. Okrem toho je spotreba energie na separáciu vysoká O- A P-izoméry . Preto je najracionálnejšie získať P-nitrofenol hydrolýzou nitrochlórbenzénu, čo je priemyselne vyrábaný produkt. Aj tento jednoduchý príklad ukazuje, že retrosyntetická analýza si vyžaduje sebavedomú znalosť organických reakcií, ich mechanizmu, predstavu o zdrojoch surovín a ich dostupnosti. Možnosti rozvoja výrobnej technológie sú determinované podmienkami uskutočňovania reakcií, prístrojovým návrhom procesov, otázkami maximálneho využitia surovín, ako aj ekonomickými a ekologickými otázkami.
Po vypracovaní alternatívnych plánov na získanie lieku vypracujte optimálna metóda priemyselná syntéza (OMPS). Vývoj OMPS si vyžaduje zohľadnenie nasledujúcich faktorov:
1) minimálny počet etáp. Každá fáza stojí čas a suroviny a zvyšuje množstvo odpadu. Syntéza by mala byť čo najkratšia. Odporúča sa použiť reakcie, ktoré sa uskutočňujú v jednom stupni alebo podľa najmenej nevyžadujú izoláciu medziproduktov;
2) výstup v každej fáze. V ideálnom prípade by mal byť výstup kvantitatívny (v skutočnosti je to veľmi zriedkavé), ale aspoň maximálne možné. Je žiaduce, aby izolácia produktu bola jednoduchá a prístupná;
3) chemoselektivita reakcie. Z praktického hľadiska je mimoriadne dôležité uskutočniť reakciu v jednom z viacerých reakčných centier východiskovej zlúčeniny (regioselektivita) alebo získať jeden z možných stereoizomérov (stereoselektivita). Zohľadnenie tejto požiadavky pomáha vyhnúť sa starostlivej práci na oddeľovaní izomérov a znižuje množstvo výrobného odpadu;
4) reakčné podmienky. Transformácia musí prebiehať za ľahko dosiahnuteľných podmienok a nesmie byť sprevádzaná použitím alebo uvoľňovaním ľahko horľavých, výbušných alebo toxických látok;
5) proces by za žiadnych okolností nemal viesť k environmentálnej katastrofe;
6) vedľajšie produkty procesu by sa mali ľahko odstrániť a v ideálnom prípade by sa mali použiť alebo ľahko spracovať.
V reálnych výrobných podmienkach spočíva problém v tom, že zohľadnenie všetkých týchto faktorov vedie k protichodným výsledkom a OMPS sa stáva nejednoznačným. Technológ musí uprednostňovať tie metódy, ktoré poskytujú maximálny ekonomický efekt, ale bez poškodzovania životného prostredia.
1.3. surovinová základňa
chemický a farmaceutický priemysel
Hlavné produkty, ktoré sa získavajú pomocou jemnej, základnej, petrochemickej syntézy, chémie dreva, koksu a mikrobiologickej výroby.
Pre plánovanie syntézy konkrétneho lieku a technologického návrhu procesov je potrebné v prvom rade nahliadnuť do literatúry a zistiť stav priemyselného rozvoja u nás a v zahraničí. Druhým krokom je vyhodnotenie existujúcich alebo novo vyvinutých alternatívne metódy získanie lieku z hľadiska použitia rôznych druhov surovín pri každej metóde, jej nákladovosti a dostupnosti. Napríklad: pri syntéze lieku je potrebné použiť P-nitrochlórbenzén. Vyrába sa v chemických závodoch Berezniki, Rubezhansky Chemical Plant (Ukrajina) a Merk (Nemecko). Náklady na 1 tonu produktu sú rovnaké, ale náklady na dopravu sú veľmi odlišné. Okrem toho je potrebné vyhodnotiť spoľahlivosť dodávateľa. Samozrejme, najspoľahlivejšie by bolo vyrábať ho vo vlastnej továrni, ale náklady na veľkosériovú výrobu sú samozrejme nižšie ako vo vlastnej malej.
Hlavné odvetvia, ktoré dodávajú suroviny na priemyselnú výrobu syntetických liečiv v chemicko-farmaceutickom priemysle (CPI):
1) chemické spracovanie uhlia, ropa, plyn, drevo;
2) oddelenie produktov od surovín rastlinného a živočíšneho pôvodu;
3) mikrobiologická syntéza.
Pozrime sa bližšie na každý zo zdrojov.
