Chemické a fyzikální karcinogenní faktory stimulují mutační mechanismus exprese onkogenu. Mutační mechanismus je založen na somatických mutacích, tedy mutacích, které se vyskytují v tkáních a orgánech, které nejsou dědičné. Svou povahou mohou být buď chromozomální nebo genetické. Mezi chromozomální mutace patří chromozomální aberace, delece, translokace, inverze – všechny možnosti, kdy dojde ke zlomu chromozomu, který vede k expresi onkogenů v místě zlomu, protože onkogen se uvolňuje z kompenzačního vlivu genomu. V procesu chromozomálních aberací lze odhalit vliv promotorového genu, který může být přenesen z jednoho chromozomu na druhý, do jiné části chromozomu. U chronické myeloidní leukémie se v leukocytech s velkou stálostí nachází pozměněný filadelfský chromozom 22. Je charakterizována ztrátou části ramene. Bylo zjištěno, že tato mutace je důsledkem vzájemné translokace chromozomů 9 a 22, přičemž 9. chromozom dostává nadbytek materiálu a 22. ztrácí část raménka. Při procesu vzájemné translokace z 9. na 22. chromozomu dochází k přenosu promotoru, který je vložen vedle onkogenu. Důsledkem je stimulace onkogenu myc, který produkuje DNA-vazebný onkoprotein – mitogen.
K expresi onkogenů mohou vést i bodové mutace a pro některé onkogeny (onkogeny z rodiny ras) jsou typické bodové mutace. Může dojít k mutaci v onkogenu samotném nebo v regulačním genu se změnou represoru, který reguluje aktivitu onkogenu a onkogen se aktivuje. Další mechanismus exprese onkogenu je spojen s působením transposonů. Transpozony jsou pohyblivé, putující nebo skákací geny. Pohybují se podél DNA a mohou být vloženy do jakéhokoli místa. Jejich fyziologickou funkcí je posílení aktivity určitého genu. Transpozony mohou fungovat a exprimovat onkogeny tím, že slouží jako promotory. Bylo zjištěno, že během karcinogeneze se aktivita mutačního procesu, aktivita transposonů prudce zvyšuje a opravné mechanismy se prudce snižují.
Amplifikace je také fyziologickým mechanismem pro regulaci aktivity genomu. Jedná se o zvýšení genových kopií získaných pro posílení genové aktivity, až o 5, maximálně 10 kopií. V karcinogenních podmínkách dosahuje počet kopií onkogenů stovek (500-700 nebo více; to je epigenomický mechanismus exprese onkogenů.
Dalším epigenomickým mechanismem je demetylace DNA. Pod vlivem chemické karcinogeny aktivní radikály procházejí procesem demetylace DNA. demethylované místo se stává aktivním.
Aby proměna proběhla normální buňka v nádoru by měla být aktivována skupina onkogenů (od 2 do 6-8 i více onkogenů. Mechanismy interakce onkogenů jsou v současnosti studovány. Je známo, že vzájemná aktivace onkogenů je řetězová reakce, tzn. produkt jednoho onkogenu aktivuje nový onkogen atd.
Fáze karcinogeneze:
1. Zasvěcení
2. Transformace
3. Nádorová agresivita
Pod vlivem karcinogenů dochází v buňce k aktivaci určitá skupina onkogeny. V iniciační fázi je nejčastěji pozorována exprese onkogenů myc a mut (produkty těchto onkogenů jsou mitogeny vázající DNA) a je stimulována nekontrolovaná proliferace. k diferenciaci nedochází, funkce je zachována. Toto je dlouho skrytá – latentní fáze. Délka iniciační fáze je přibližně 5 % délky života daného druhu (u člověka v závislosti na typu nádoru - 5, 10, 12 let, někdy i mnohem kratší). Ve fázi zahájení je Hayflick limit odstraněn. Pro normálně se vyvíjející buňku je typické, že neprovede více než 30-50 mitóz, pak se dělení zastaví a buňka zemře. Toto omezení počtu mitóz se nazývá Hayflickův limit. V nádorové buňce tomu tak není; Buňka v iniciační fázi se nazývá nesmrtelná (nesmrtelná), protože se nepřetržitě reprodukuje, iniciační fáze se nazývá nesmrtelná. Buňka v této fázi se může vrátit na dráhu normálního vývoje, nebo se může přesunout do další fáze vývoje – do fáze transformace.
K transformaci dochází, pokud je iniciovaná buňka nadále ovlivňována karcinogenním faktorem a dochází k expresi nová skupina onkogeny. V buněčné kultuře je exprese onkogenů rodiny ras charakteristických pro tuto fázi pozorována s největší stálostí produkty těchto onkogenů váží guanosintrifosfát. během této fáze dochází také k expresi sis onkogenu. Exprese těchto onkogenů vede ke konečné malignitě buňky – je narušena diferenciace a proliferace. Tvorba jednotlivých nádorových buněk ještě nevede k nádorovému procesu. Nádorové buňky mají tu vlastnost, že jsou pro tělo cizí (antigeny). Předpokládá se, že nádorové buňky se neustále tvoří, ale při dostatečné imunitní kontrole jsou zničeny. Přechod do stadia progrese nádoru závisí na stavu imunologické reaktivity.
Antigenní vlastnosti nádorové buňky se projevují několika mechanismy:
1. antigenní zjednodušení. Důležitá je především kvalitativní změna glykoproteinů – zkracují se sacharidové řetězce.
2. Antigenní komplikace - výskyt neobvyklých složek - zvýšení fosfotyrosinů.
3. Reverze (návrat do minulosti) – objevení se embryonálních proteinů v membráně nádorové buňky. Embryonální proteiny - alfa-ketoprotein atd.
4. Divergence.
Antigenní složky se objevují v tkáních, které jsou pro tkáň neobvyklé. Divergence je jako výměna antigenních fragmentů. Neexistuje tedy žádný absolutně cizí antigen, všechny antigeny jsou modifikace; vlastní tkanina organismu, jde o slabé mozaikové antigeny.
Existuje několik úrovní ochrany proti nádorovému antigenu:
1. funkce přirozených zabíječských buněk (natural killer cells) - tvoří hlavní protinádorovou ochranu. Nádorovou buňku poznají podle negativní informace – absence dlouhých glykoproteinů atp. vrah přichází do kontaktu nádorová buňka a jeho zničení.
2. Senzitizované zabijácké T buňky také ničí cizí buňky. Role humorální imunita kontroverzní. Předpokládá se, že komplex protilátek na povrchu nádorových buněk zabraňuje zabijáckému účinku.
Bylo prokázáno, že s imunodeficity se riziko vzniku nádorů zvyšuje 1000krát a někdy 10 000krát a také s dlouhodobé užívání imunosupresiva, gliokortikoidy.
Stádium progrese nádoru je již charakterizováno klinickými projevy – zvyšuje se hmota nádoru, pozoruje se infiltrativní růst a metastázy a končí rakovinnou kachexií.
Proces vaskulárního vývoje v nádoru řídí onkoprotein angiogenin (nyní se snaží použít blokátory tohoto proteinu k léčbě nádoru).
Stálým znakem nádorového růstu je nárůst počtu T-supresorů ve vztahu k T-pomocníkům (není jasné, zda se jedná o primární nebo sekundární mechanismus).
První fáze růstu nádoru se nazývá (1)
Fáze karcinogeneze (3)
Mezi fyzické karcinogeny patří (4)
Tvůrcem virově-genetické teorie výskytu nádorů je (1)
U lidí jsou virového původu (2)
Poprvé experimentálně prokázána role virů v etiologii nádorů (1)
Je typický pro endogenní karcinogeny (3)
Mezi endogenní chemické karcinogeny patří (3)
Poprvé byla prokázána možnost tvorby endogenních karcinogenů (1)
Nitrosaminy (2)
Mezi nitrosaminy patří (2)
Aminoazové sloučeniny (4)
a) mít místní akce
b) mají organotropii+
c) způsobit rakovinu Měchýř, játra+
d) jsou součástí anilinových barviv+
e) jsou součástí některých potravinářských barviv+
a) diethylnitrosamin +
b) methylnitrosomočovina +
c) 3,4-benzpyren
d) methylcholantren
e) anilinová barviva
a) mají organotropii+
b) mohou být syntetizovány v žaludku z dusičnanů a aminů v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové+
c) mají lokální účinek
d) jsou součástí anilinových barviv
b) Yamagiwa
c) Ishikawa
d) L.M.Shabad +
e) L. A. Zilber
a) polycyklické aromatické uhlovodíky
b) metabolity tryptofanu a tyrosinu +
c) deriváty cholesterolu +
d) nitrosaminy
e) jednoduché chemické sloučeniny
f) volné radikály a oxid dusnatý +
a) se tvoří v těle +
b) mají slabý karcinogenní účinek +
c) mají dlouhou latentní periodu +
d) mají silný karcinogenní účinek
e) mají krátkou latentní dobu
b) Yamagiwa
c) Ishikawa
d) L.M.Shabad
e) L. A. Zilber
37. Najděte shodu:
a) Bitner mléčné viry, viry kuřecí leukémie, myši 1
b) viry skupiny Papova 2
d) Viry Rousova sarkomu1
e) HTLV-1 virus 1
f) papilomavirus 2
g) virus hepatitidy B 2
a) Burkittův lymfom+
b) myeloidní leukémie
c) retinoblastom
d) T-buněčná leukémie+
e) xeroderma pigmentosum
a) L.M.Shabad
b) L.A. Zilber+
c) Yamagiwa
d) Ishikawa
a) záření alfa, beta+
b) gama záření+
c) ultrafialové paprsky+
e) infračervené paprsky
a) zasvěcení+
b) progrese+
c) propagace+
d) regrese
e) metastázy
povýšení
b) kokarcinogeneze
c) progrese
d) zasvěcení+
e) prokarcinogeneze
a) propagace+
b) kokarcinogeneze
c) progrese
d) zasvěcení
e) prokarcinogeneze
44. Najděte shodu:
1. Zasvěcení
2. Propagace
3. Progrese
a) přeměna normální buňky na nádorovou1
b) proliferace transformovaných nádorových buněk2
c) zvýšení maligních vlastností nádoru3
Karcinogeneze je dlouhodobý proces akumulace genetického poškození. Latentní období (čas od počáteční změny v kleci až do prvního klinické projevy) může trvat až 10-20 let. Výskyt nádoru je vícestupňový proces, který zahrnuje 3 fáze (fáze):
Fáze I - zahájení (transformace) - získání schopnosti množit se donekonečna původní normální buňkou. Všechny teorie, které historicky připravily základ pro objev molekulárních mechanismů karcinogeneze, byly založeny na obecném předpokladu, že přeměna normální buňky v buňku nádorovou (transformace, resp. iniciace) je výsledkem přetrvávajících změn v buněčném genomu - mutace jednoho z genů, které regulují buněčnou reprodukci. V důsledku toho se buňka iniciuje (potenciálně schopná neomezené reprodukce), ale vyžaduje řadu dalších podmínek pro projevení této schopnosti. Iniciačními faktory jsou různé karcinogeny, které způsobují poškození DNA.
Jaké jsou moderní nápady o molekulárních mechanismech karcinogeneze? Dnes bylo zjištěno, že v normálních buňkách v DNA existuje oblast homologní ve složení nukleotidů s onkogenem virů, přesněji řečeno, pro každý z 20 známých retrovirových onkogenů v genomu normálních a nádorových buněk různých živočišných druhů. je celulární analog. V normálních buňkách je buněčný analog virového onkogenu neaktivní a je tzv protoonkogen. Je aktivní v nádorových buňkách a je tzv buněčný onkogen.
K přechodu neaktivního buněčného onkogenu (protoonkogenu) na aktivní buněčný onkogen dochází vlivem chemických, fyzikálních a biologických karcinogenů. Existují 4 hlavní mechanismy aktivace protoonkogenů:
1. Zařazení (vložení) promotoru. Promotor je oblast DNA, na kterou se váže RNA polymeráza, která iniciuje transkripci onkogenu. Projev aktivačního účinku promotoru je usnadněn jeho umístěním vedle protoonkogenu („v těsné blízkosti“). Role promotorů pro protoonkogeny mohou být kopie DNA určitých úseků onkornavirů, stejně jako „skákací geny“, což jsou mobilní segmenty DNA, které se mohou pohybovat a integrovat do různé oblasti buněčný genom.
2. Amplifikace, tzn. zvýšení počtu (kopií) protoonkogenů, které mají obvykle malou aktivitu. V důsledku toho se výrazně zvyšuje celková aktivita protoonkogenů, což může v konečném důsledku vést k nádorové transformaci buňky.
3. Translokace protoonkogenů. Bylo zjištěno, že pohyb protoonkogenu do lokusu s funkčním promotorem z něj udělá buněčný onkogen.
4. Mutace protoonkogenů. Zavedení alespoň jedné kopie buněčného onkogenu do buněčného genomu (mutace) je doprovázeno aktivací protoonkogenů.
Po přeměně protoonkogenů na aktivní buněčné onkogeny začíná exprese aktivních buněčných onkogenů. Projevuje se zvýšením syntézy onkoproteinů nebo syntézou strukturně změněných onkoproteinů. Poté začíná transformace (transformace) normální buňky na buňku nádorovou díky následujícím mechanismům:
a) onkoproteiny se spojují s receptory pro růstové faktory a tvoří komplexy, které neustále generují signály pro buněčné dělení;
b) onkoproteiny zvyšují citlivost receptorů k růstovým faktorům nebo snižují citlivost k růstovým inhibitorům;
c) samotné onkoproteiny mohou působit jako růstové faktory.
Když mluvíme o přeměně nenádorových buněk na buňky nádorové, měli bychom se zastavit Hughesova hypotéza což do jisté míry odpovídá na otázku, jak se nádorová buňka stane „nesmrtelnou“, tzn. ztrácí Hayflickův limit a získává schopnost neustále se dělit. Podle této hypotézy je regulace dělení v každé buňce prováděna systémem sestávajícím ze tří regulačních genů:
1. Gen-iniciátor buněčného dělení, kódující syntézu proteinu - iniciátor buněčného dělení.
2. Represor I gen, který kóduje syntézu proteinu - represor I. Represor I vypíná fungování genu, který iniciuje buněčné dělení.
3. Represor II gen, kódující syntézu proteinu - represor II. Represor II vypíná fungování genu represoru I.
Při aktivaci genu represoru I dochází k syntéze represoru I, který vypne gen iniciující buněčné dělení, v důsledku čehož se zastaví syntéza proteinu iniciujícího buněčné dělení a buněčné dělení se zastaví. Represorový gen I je zase pod kontrolou represorového genu II, který kóduje syntézu represoru II, a ten inhibuje represorový gen I. A dále složky proteinu iniciujícího buněčné dělení jsou schopny vypnout (represovat ) represorový gen II.
Systém regulace buněčného dělení tedy funguje na zpětnovazebním principu, který mu poskytuje autonomii a určitou intenzitu buněčného dělení. „Zpětná vazba“ ve fungování systému genů regulujících buněčné dělení spočívá v represi represorového genu II složkami iniciátoru buněčného dělení.
Při poškození genu represoru I (vystavení záření nebo chemickým karcinogenům) nedochází k syntéze proteinu represoru I, což znamená, že gen, který iniciuje buněčné dělení, neustále produkuje iniciátor buněčného dělení – v důsledku toho neustálé nekonečné dělení nádoru buňky jsou pozorovány. Jedná se o tzv mutační karcinogeneze .
Některé karcinogenní faktory, například viry, mohou způsobit trvalé narušení normální regulace genomu somatických buněk hostitele integrací s genem represoru II této buňky. V důsledku toho může iniciátor buněčného dělení vypnout pouze hostitelský represorový gen II a na virovém genu integrovaném vedle genu represoru II v hostitelské buňce bude syntéza represoru II pokračovat - výsledkem je dojde k nekontrolovanému buněčnému dělení (nádorové buňky). Tento typ karcinogeneze se nazývá epigenomický (genom hostitelské buňky nepodléhá mutaci!).
Fáze II - povýšení, nebo aktivace nádorových buněk. Transformované buňky dlouho může zůstat ve tkáni v neaktivní formě a další expozice kokarcinogenním faktorům spouští amplifikaci onkogenů, aktivuje nové protoonkogeny, způsobuje další genové a chromozomální aberace a určuje zařazení promotoru. Promotéři - hromada chemické substance, které samy o sobě nezpůsobují poškození DNA a nejsou karcinogeny, ale jejich neustálá expozice iniciovaným buňkám vede ke vzniku nádoru. Nádorové buňky, které byly dříve v latentním stavu, se díky tomu začnou intenzivně množit a tvoří primární nádorový uzel. Hlavní věcí v podpoře je stimulace buněčného dělení, v důsledku čehož se vytvoří kritické množství iniciovaných buněk, které způsobí uvolnění iniciovaných buněk z tkáňové kontroly a přispívá k procesu mutace.
Fáze III - progrese nádoru, nebo přetrvávající kvalitativní změny vlastností nádoru směrem k malignitě, ke kterým dochází při jeho růstu. Progrese nádoru není jen zvětšení velikosti nádoru, je to kvalitativní změna v jeho části s výskytem v podstatě nový nádor, který má dříve nepřítomné vlastnosti, což může být způsobeno selekcí buněčných klonů a také mutací nádorových buněk. Nádorová progrese se provádí selekcí buněčných populací s jejich kontinuálním vývojem ve směru rostoucí autonomie, destruktivního růstu, invazivnosti, schopnosti tvořit metastázy a úžasné adaptability na měnící se podmínky existence.
Progrese nádoru, na rozdíl od diferenciace normálních tkání, probíhá nezávisle a nespřažená (V.S. Shabad, 1980), a proto nelze vývoj nádoru nikdy považovat za dokončený. Progrese se týká primárních i sekundárních charakteristik. Primárním nebo „inherentním“ rysem nádoru je neregulovaný růst a zbývající vlastnosti: rychlost růstu, invazivita tumoru, metastázy atd. jsou „sekundární“ vlastnosti nebo rysy, které se během progrese mění.
Transformaci normálních buněk na nádorové buňky, propagaci a progresi nádoru usnadňuje řada faktorů: snížení antiblastomové rezistence a protinádorové imunity (imunosuprese, imunodeficience), oslabení „keylonového dohledu“ nad nádorem, endokrinní nerovnováha, hormonálně-metabolické poruchy atd.
Atypie nádoru
Typické pro nádory atypie - rozdíly mezi nádorovými buňkami a normálními buňkami. Projevuje se relativní autonomií růstu, charakteristikami reprodukce, diferenciace, metabolismu, struktury, funkce a antigenního souboru nádorových buněk.
1. Jeden z důvodů relativní autonomie růst nádor, nárůst jeho hmoty je způsoben zvýšenou expresí řady karcinogenů protoonkogeny(homology retrovirových onkogenů), kódující nádorovou buňkou syntézu onkologických produktů, které jsou často homologní s růstovými faktory, jejich receptory a proteiny zapojenými do postreceptorového přenosu mitogenního signálu. Nádorové buňky mají schopnost produkovat vlastní růstové faktory prostřednictvím tzv. autokrinní sekrece. Jsou to α- a β-transformační faktory, epidermální růstový faktor, inzulinu podobné růstové faktory I a II.
Tyto faktory resp regulační peptidy, produkované samotnou nádorovou buňkou, zajišťují využití energie a plastových substrátů z okolí a zapínají mechanismy dělení nádorových buněk. Růstové faktory produkované nádorem stimulují následný růst nádorové hmoty a snižují potřebu nádoru na exogenní růstové faktory. Předpokládá se, že je to autokrinní sekrece růstových faktorů, která je základem relativní autonomie nádoru, jeho nezávislosti na regulačních vnějších faktorech.
2. Metabolické a energetické atypie. Dosud se nepodařilo identifikovat kvalitativní změny v metabolismu nádorových buněk, které by je odlišily od normálních. Všechny zjištěné změny v nádorových buňkách jsou kvantitativní povahy a týkají se změn koncentrace sloučenin, aktivity enzymů, velikosti transportu metabolitů a dalších veličin. Tyto změny metabolismu nádorových buněk jsou důsledkem narušení regulačních procesů v nich a velikost změn metabolismu přímo souvisí s rychlostí růstu nádoru.
Vlastnosti metabolismu sacharidů. Pro nádorové buňky je typická anaerobní glykolýza – štěpení glukózy na laktát za přítomnosti kyslíku. Za důvod aktivace anaerobní glykolýzy je považován nedostatek koenzymů, zejména NAD, CoA-SH a thiaminpyrofosfátu, který brání aerobnímu štěpení glukózy v nádorové buňce. Je velmi charakteristické, že k rozkladu sacharidů na pyruvát a jeho přeměně na laktát dochází za přítomnosti kyslíku (tento jev se nazývá negativní Pasteurův efekt). Pokud je nedostatek glukózy (hlavního energetického substrátu nádorových buněk), o čemž svědčí hypoglykémie, nacházejí se v různých nádorech, jsou schopny oxidovat jiné substráty.
Nejčastěji je hypoglykémie důsledkem produkce inzulínu podobných růstových faktorů (IGF-1 a IGF-II) samotným nádorem. Geny pro inzulín kódují produkci proinzulínu (neaktivního prekurzoru inzulínu), jehož struktura je podobná dvěma růstovým faktorům podobným inzulínu, které jsou produkovány v játrech. Nejvyšší koncentrace IGF-1 byla nalezena v játrech, nervový systém, oko, plíce, srdce, kosterní svaly, varlata, brzlík, lymfatické uzliny, tuková tkáň, slinivka břišní.
Dále mohou být příčinami paraneoplastické hypoglykémie: zvýšená produkce somatostatinu a inhibitorů inzulinázy, inhibice glykogenolýzy v játrech, blokování glukoneogeneze a zvýšená spotřeba glukózy nádorem.
Nádorové buňky se vyznačují nízkým obsahem mitochondrií, což snižuje intenzitu tkáňové dýchání a mění způsob resyntézy ATP, a to: roste podíl ATP vzniklého při glykolýze a klesá podíl ATP syntetizovaného při tkáňovém dýchání. Celková produkce ATP v nádorové buňce je oproti normálu snížena.
Zvýšená glykolýza v nádorových buňkách určuje jejich vysokou míru přežití v hypoxických podmínkách.
S rostoucí velikostí nádoru se progresivně zhoršuje jeho vaskularizace, což také zvyšuje anaerobní glykolýzu. V nádorových buňkách dochází k aktivaci metabolismu glukózy podél pentózofosfátového zkratu přes aerobní (za účasti glukózo-6-fosfátdegylrogenázy) a anaerobní (za účasti transaldolázy a transketolázy) větve tohoto procesu, což zajišťuje zvýšenou produkci ribózy -5-fosfát jako hlavní produkt pro syntézu nukleotidů a nukleových kyselin
V nádorových buňkách se několikrát zvyšuje aktivita hexokinázy, fosfofruktokinázy a pyruvátkinázy - glykolytických enzymů (následkem toho se hromadí nedostatečně oxidované produkty) a aktivita enzymů glukoneogeneze (glukóza-6-fosfatáza, fruktóza-1,6 -bifosfatáza, fosfoenolniruvátkarboxyláza a pyruvátkarboxyláza) je mírně snížena. Nicméně glukoneogeneze v nádorových buňkách probíhá rychleji než v normálních buňkách. Substrátem pro tento proces jsou aminokyseliny. Je třeba poznamenat, že enzymy glukoneogeneze mají vysokou afinitu k substrátům a jsou méně náchylné k hormonální regulaci.
Pro maligní růst je typická snížená glykemická odpověď na inzulín a odpovídajícím způsobem snížená glukózová tolerance. Vzhledem k tomu, že syntéza a uvolňování inzulínu z pankreatických buněk se během růstu nádoru nemění, je třeba poruchu hledat na úrovni receptorů buněčné membrány.
Vlastnosti metabolismu bílkovin. Metabolismus bílkovin je narušen nejen v nádorových buňkách, ale i v těle postiženém zhoubným bujením. Na úrovni nádorových buněk dochází k zesílení syntézy onkoproteiny(„nádorové“ nebo „nádorové“ proteiny), které způsobují výskyt charakteristických nádorových buněk biologické vlastnosti: nekontrolované dělení, ztráta Hayflickovy hranice, zvěčnění (nesmrtelnost) atd.
Syntéza onkoproteinů je programována aktivními buněčnými onkogeny a ve velmi malých množstvích jejich neaktivními prekurzory, tzv. protoonkogeny. Aktivní onkogeny jsou detekovány pouze v nádorových buňkách a protoonkogeny jsou detekovány ve všech normálních buňkách. V nádorových buňkách dochází k poklesu syntézy a obsahu histonů, proteinů potlačujících syntézu DNA.
Zvýšení rychlosti syntézy proteinů v nádorových buňkách je ovlivněno zvýšenou permeabilitou cytoplazmatických membrán pro některé klíčové substráty tohoto procesu. Objevují se nádorové buňky "ústa otevřená veverkám." Odebírají potřebné esenciální aminokyseliny z krve bez jakékoli regulace tohoto procesu, čímž se ovlivní stav zdravých buněk. Výsledkem je nejen to rychlý růst nádorových buněk, ale i negativní dusíkové bilance v těle, která je obvykle provázena rychlý pokles tělesná hmotnost a rozvoj kachexie. Kromě toho jsou inhibovány procesy deaminace a transaminace.
Změny složení krevních bílkovin u osob s nádorovým procesem lze rozdělit na 2 skupiny:
1. Změna kvantitativního poměru přirozených bílkovin krevní plazmy.
2. Objevení se nových typů proteinů spojených s výskytem nebo průběhem nádorového růstu.
Snižuje se syntéza a koncentrace sérového albuminu a zvyšuje se syntéza α 1, α 2 a β-globulinů. Především se to týká α 1 - glykoproteinu, α 1 - antitrypsinu, ceruloplasminu a transferinu, na jejichž zvýšení obsahu v krevním séru se významně podílejí intracelulární hydrolázy, uvolňované při rozpadu nádorových i nenádorových buněk. role.
Rozvoj maligního růstu v některých orgánech je doprovázen výskytem proteinů, jejichž syntéza probíhala pouze v r. embryonální období: alfa-fetoprotein, karcinoembryonální antigen a choriový gonadotropin. Alfa-fetoprotein je syntetizován fetálními hepatocyty a nachází se ve fetálním séru. V krevním séru dospělého se tento protein nachází u hepatocelulárního karcinomu jater, teratoblastomu varlat a vaječníků. Je schopen se specificky vázat steroidní hormony a jeden z izoenzymů alkalické fosfatázy.
Zvýšený obsah choriový gonadotropin je pozorován během těhotenství, ale pokud se jeho hladina zvýší bez těhotenství, pak je třeba hledat trofoblastické nádory.
Nejvíce studována byla v karcinogenezi a vývoji nádorů metabolismus nukleotidů a nukleových kyselin. Bylo zjištěno, že jedním z prvních projevů maligní transformace je exprese genů odpovědných za kódování klíčových enzymů anabolických a katabolických procesů. Současně se nejprve výrazně zvyšuje aktivita enzymů zapojených do anabolických procesů, takže se zvyšuje syntéza nukleových kyselin v nádorových buňkách a je zaznamenána jejich nadměrná akumulace, která je charakteristická pro maligní růst. Aktivita enzymů zapojených do katabolických procesů se na začátku růstu nádoru snižuje (a zvyšuje se v těle a katabolické procesy se zintenzivňují) a poté se zvyšuje.
Vlastnosti metabolismu lipidů. V organismu postiženém zhoubným bujením působí lipidy jako zdroj energie a substráty pro tvorbu komplexních lipidů zapojených do stavby a metabolismu fosfolipidů cytoplazmatických membrán. V prvním případě nejsou pozorovány žádné abnormality v metabolismu: lipolýza probíhá obvyklými způsoby a je regulována hormony, ale postupně zásoby neutrálního tuku vysychají. Vzhledem k tomu, že obvykle nedochází ke zvýšení ketolátek v krvi, můžeme předpokládat, že proces jejich odbourávání je aerobní.
Strukturní lipidy, fosfolipidy, které tvoří cytoplazmatické membrány v nádorových buňkách, se svým kvalitativním složením zásadně neliší od těch v normálních buňkách. Existuje pouze určité zjednodušení jejich polysacharidové složky. Kvantitativní rozdíly nacházíme i v zastoupení jednotlivých typů fosfolipidů obsažených v membránách různých nádorových buněk.
Zvyšuje se celkový obsah fosfolipidů v nádorových buňkách a urychluje se jejich metabolický obrat. Je to dáno rychlou syntézou a dělením buněk, pro které je nezbytnou podmínkou rychlá syntéza lipidových složek membrán. Proto zrychlený metabolismus lipidy v mikrozomální frakci, kde se tvoří jejich molekuly. Podobně se mění i syntéza cholesterolu.
Pro nádory velmi charakteristický jev „substrátové pasti“. Spočívá ve zvýšeném zachycování a využití substrátů pro výrobu energie (glukóza), pro stavbu cytoplazmy (aminokyseliny – tedy „lapač dusíku“) buněčných membrán (cholesterol), pro ochranu před volnými radikály a stabilizaci membrán (antioxidant a-tokoferol). Tato vlastnost zvyšuje přežití nádorových buněk, když přijdou do kontaktu s normálními buňkami v podmínkách invazivního růstu a metastáz.
3. Fyzikálně-chemické atypie projevuje se zvýšením obsahu vody a některých elektrolytů v nádorových buňkách. Zvýšení obsahu vody usnadňuje difúzi metabolických substrátů do buňky a jejích produktů ven. Dále se u nádorů, pokud jde o sušinu nebo bílkovinný dusík, zvyšuje obsah iontů sodíku a vápníku (v nádorové buňce) a v menší míře draslíku a výrazně klesá koncentrace hořčíku.
Zvýšení obsahu draslíku v nádorové buňce brání do určité míry rozvoji intracelulární acidózy v důsledku zvýšené glykolýzy a akumulace kyseliny mléčné. Koncentrace vodíkových iontů se zvyšuje v periferní, rostoucí zóně nádoru v důsledku intenzivní glykolýzy a klesá v nekrotické zóně, obvykle umístěné centrálně, v důsledku uvolňování rozkládajících se struktur nádorových buněk. velké množství draslík a bílkoviny.
V organismu přenášejícím nádory existuje tendence k rozvoji alkalózy. Předpokládá se, že mechanismus jeho vývoje je spojen s kompenzační redistribucí (v reakci na resorpci laktátu z nádoru do krve) alkalických kationtů z tkání do krve.
U nekrotického nádoru se uvolňují mastné kyseliny, které se váží na ionty vápníku, tvoří soli (mýdla) a tím přispívají ke zvýšení iontů vápníku v nádorové tkáni. Pokles draslíkových iontů je typický pro nádory, které se liší vysoká produkce muciny (například ovariální adenokarcinom), které vážou draselné ionty. Na rychlá ztráta tělesné hmotnosti a s rozvojem kachexie v důsledku destrukce velkého množství buněčných struktur se hodně draslíku vylučuje močí.
Změny koncentrace vápníku jsou obvykle sekundární a doprovázejí nádory endokrinní žlázy nebo kostní metastázy. Často je pozorován nedostatek železa, který hraje důležitou roli při výskytu anémie z nedostatku železa.
Hodnota se zvyšuje záporný náboj povrch nádorových buněk v důsledku akumulace aniontů kyseliny neuraminové na něm, což zvyšuje jejich vzájemné odpuzování a pronikání mezibuněčnými mezerami do normálních tkání. Zvyšuje se také elektrická vodivost a snižuje se viskozita buněčných koloidů.
V minulé roky Bylo zjištěno, že nádorové buňky emitují mitogenetické paprsky- ultrafialové paprsky o vlnové délce 190-325 nm. Jsou generovány všemi buňkami, ale nejintenzivněji dělícími se buňkami. Tyto paprsky jsou schopny stimulovat dělení sousedních buněk. Objevil je A.G. Gurvich a byly nazývány mitogenetické paprsky Gurvich. V krvi zvířat trpících nádory se nacházejí látky, které inhibují mitogenetické záření nádorových buněk. Říkalo se jim mitogenetické zhášeče paprsků.
4. Morfologické atypie dělí na tkáňové a buněčné. Atypie tkání sama o sobě, bez buněčných atypií, je charakteristická pouze pro benigní nádory a spočívá v porušení normálního poměru tkáňových struktur, v nerovnoměrnosti vazivových nebo svalových snopců, ve tvorbě nepravidelných a nerovnoměrných žlázových kanálků, v nepřítomnosti vylučování kanálků u nádorů žlázové povahy.
Buněčné atypie. Nádorová buňka sama o sobě nenese specifické znaky, ale z hlediska souhrnu strukturálních a funkčních kvalit se liší od normální buňky těla, tzn. ona atypické. Morfologické atypie nádoru mohou být vyjádřeny porušením organotypické, histotypické a cytotypické diferenciace.
Benigní nádory jsou charakterizovány prvními dvěma příznaky; Pro zhoubné nádory Charakteristické je především porušení cytotypické diferenciace, odrážející výskyt nádorového růstu na úrovni buňky a jejích organel. Na světelně optické úrovni jsou v nich vyjádřeny morfologické znaky buněčné atypie polymorfismus nebo monomorfismus. Polymorfismus se týká jader a jadérek. Je detekována jaderná hyperchromatóza, „hrudkovitý“ chromatin, polyploidie, porušení jaderně-cytoplazmatického indexu (v důsledku zvětšení jádra) a množství mitóz s převahou patologických.
Spolu s atypiemi, projevujícími se dediferenciací, anaplazií, kataplazií, se objevují známky diferenciace nádorových buněk s tvorbou specifických struktur v nich. Diferenciace nádorových buněk vždy neúplné, atypické a nefunkční, ale diferenciační produkty umožňují stanovit tkáňovou identitu nádoru a často - A jeho histogeneze.
Diferenciace se projevuje nejen ve vzhledu struktur charakteristických pro normální buňky dané tkáně a orgánu. Je provázena změnami funkce buněk a projevuje se v podobě tvorby specifických strukturních proteinů (kolagen, myosin), sekretů (hlenu), hormonů (parathormon, glukagon), změn v aktivitě enzymů (fosforyláza) atd.
Ultrastruktura nádorové buňky. Nebyly detekovány žádné specifické elektronové mikroskopické změny charakteristické pro nádorové buňky. Obvykle popisovaná dezorganizace cytoplazmy, převaha volných ribozomů v ní, zvětšení jádra, invaginace jaderné membrány a změny v mitochondriích se nenacházejí u všech nádorů, a pokud jsou detekovány, pak ne u všech buněk daný nádor. To vše podle akademika D.S. Sarkisov, že nádorová buňka neudělá „krok zpět“, ale „krok stranou“, který R. Vepeke nazval „kataplazie“.
Kataplázie(předpona „kata“ znamená pohyb dolů) - výskyt špatně diferencovaných nebo nediferencovaných buněk podobných embryonálním. Nádor může částečně nebo úplně ztratit tkáňově specifické rysy.
Bylo by zásadní chybou pokoušet se obecně popsat ultrastrukturální organizaci nádorové buňky, tzn. nějaká průměrná buňka, společná všem nádorům. Přesto se rozlišují dva znaky nádorových buněk: ultrastrukturální orgánová specifita a ultrastrukturální polymorfismus. Je extrémně vzácné, že nádory mají monomorfní ultrastrukturu. Jsou velmi rozmanité - ve stejném nádoru jsou buňky umístěné na různé úrovně diferenciace a funkčního zrání. To je důvod, proč lze v nádorech identifikovat dvě skupiny buněk:
5. Antigenní atypismus nádor se skládá z vícesměrných změn v antigenním složení jeho buněk: zjednodušení antigenem a vzhledu nové antigeny. Antigenní zjednodušení se týká ztráty antigenů přítomných v původně normálních buňkách nádorovými buňkami. V nádorových buňkách se objevují nové antigeny, které v normálních buňkách chyběly. Existují dvě hypotézy vysvětlující vznik nových antigenů v nádorových buňkách:
a) nové antigeny (neoantigeny) vznikají v důsledku somatických mutací buněčného genomu;
b) nové antigeny jsou výsledkem reaktivace hex oblastí genomu, které byly inhibovány během vývoje (diferenciace).
Jak známo, většina buněčné antigeny je lokalizován v cytoplazmatické membráně a má povahu integrálních proteinů. Typicky se jedná o glykoproteiny, které pronikají celou tloušťkou membrány a na povrchu končí řetězcem nebo řetězci oligosacharidů. Právě tyto oligosacharidy se podílejí na zajišťování takových životně důležitých funkcí, jako je adheze, iniciace kontaktu a odlišení vlastních proteinů od cizích.
Při maligní transformaci mohou být vlivem proteáz odloupnuty antigenní struktury vyčnívající nad povrch nádorové buňky a na povrch pak vystupují determinantní skupiny, které jsou lokalizovány hlouběji - kryptoantigeny. Navíc je odhalena deplece povrchových sacharidových struktur transformovaných buněk. Tato zjednodušená povrchová struktura je nejméně schopná odlišit jiné podobné ochuzené struktury. To vede ke ztrátě kontaktní inhibice (inhibice), jejíž podstatou je ta. že když se buňky dostanou do kontaktu s buňkami stejného druhu, přestanou se dělit.
V zóně maligní degenerace se na povrchu buněk objevují nejen nové antigeny; ale zároveň dochází k procesu vymizení některých dříve přítomných povrchových antigenů. Mohou se dostat do krve, a to bude velká důležitost pro diagnostiku nádorů. Z typicky nádorových antigenů uvolňovaných z buněčného povrchu a uvolňovaných do krve lze pro diagnostické účely použít následující antigeny:
- α 1-fetoprotein. Jedná se o glykoprotein (mw asi 70 kDa) tvořený v játrech embrya. Jeho syntéza se po narození zastaví a jeho obsah v krvi je tak nízký, že jej lze detekovat pouze radioimunoanalýzou. Zvýšení jeho obsahu je typické pro rakovinu jater, stejně jako pro teratomy různé povahy a lokalizace;
Karcinoembryonální antigen. Je to také glykoprotein (mh 180-200 kDa); Byly identifikovány 3 různé typy tohoto antigenu. Za fyziologických podmínek je přítomen v buňkách sliznice trávicího traktu a z jejich povrchu se neustále uvolňuje do lumen střeva. V krvi je ho velmi málo (stopy) a zjišťuje se imunochemicky. Koncentrace tohoto antigenu v krvi se zvyšuje s rakovinou konečníku, tlustého střeva, jater, průdušek, benigních střevních polypů a ulcerózní kolitidy. Obsah tohoto antigenu lze také zvýšit u všech stavů, které jsou doprovázeny zvýšenou sekrecí hlenu: chronická bronchitida, kouření.
Ztráta některých antigenů (orgánově specifických) nádorovými buňkami a výskyt embryonálních antigenů v nich (proti kterým se netvoří protilátky, protože jsou imunitním systémem vnímány jako vlastní) přispívá k „antigennímu maskování“ nádoru. buňky a jejich „nerozpoznatelnost“ imunitním systémem.
Nádorové buňky navíc na svém povrchu nesou s nádorem asociované transplantační antigeny – TATA. Právě tyto antigeny způsobují kaskádu reakcí imunitního systému, jejímž výsledkem je inhibice růstu nádoru nebo cytolýza transformovaných buněk.
Bez ohledu na konkrétní příčinu nádorové transformace buňky, histologickou strukturu a lokalizaci nádoru lze v procesu karcinogeneze rozlišit několik: obecné fáze:
1) V první fázi karcinogeny chemické, fyzikální nebo biologické povahy interagují s protoonkogeny a antionkogeny (supresory nádorů) genomu normální buňky.
Protoonkogeny– specifické geny normálních buněk, které pozitivně řídí procesy proliferace a membránového transportu.
Vlivem mutací dochází u protoonkogenů k tzv. aktivaci, která přispívá k jejich přeměně na onkogeny, jejichž exprese způsobuje vznik a progresi nádorů. Protoonkogen se může změnit v onkogen, pokud je v něm nahrazen byť jen jeden z 5000 nukleotidů. V současnosti je známo asi sto protoonkogenů. Narušení funkcí protoonkogenů způsobuje jejich přeměnu na onkogeny a podporuje nádorovou přeměnu buňky.
2) Ve druhé fázi karcinogeneze (v důsledku působení karcinogenu na genom) je aktivita antionkogenů potlačena a protoonkogeny jsou transformovány na onkogeny. Následná exprese onkogenu je nezbytnou a postačující podmínkou pro transformaci nádoru.
Antionkogeny– geny potlačující buněčné dělení. Jsou známy asi dvě desítky z nich, které působí jako inhibitory signálů regulujících růst v buňce, a tím zabraňují možnosti neregulované proliferace. Proto se má za to, že antionkogeny negativně regulují proliferaci.
Inaktivace antionkogenů způsobená jejich mutacemi (bodové mutace a delece) vede k nekontrolovanému růstu buněk. K vypnutí antionkogenu jsou zapotřebí dvě mutace v obou jeho alelách (protože antionkogeny jsou recesivní), zatímco k přeměně protoonkogenu na aktivní onkogen stačí pouze jedna (dominantní) mutace.
Přítomnost první mutace v jedné z antionkogenních alel predisponuje ke vzniku nádoru, a pokud je taková mutovaná alela zděděna, pak k transformaci nádoru stačí druhá mutace.
3) Ve třetí fázi karcinogeneze dochází v souvislosti s expresí onkogenů k jejich syntéze a realizaci jejich účinků (přímo nebo za účasti buněčné faktory růst a receptory pro ně) onkoproteiny. Od tohoto okamžiku získává genotypově změněná buňka nádorový fenotyp.
4) Čtvrté stadium karcinogeneze je charakterizováno proliferací a nárůstem počtu nádorových buněk, což vede ke vzniku novotvaru (nádorového uzlu).
Potenciálně v sobě karcinogeny nezpůsobují růst nádoru. V tomto ohledu se nazývají prokarcinogeny nebo prekarcinogeny. V těle procházejí fyzikálními a chemickými přeměnami, v jejichž důsledku se stávají skutečnými, konečnými karcinogeny.
Existují dvě vzájemně související fáze chemické karcinogeneze: zahájení a propagaci.
Ve fázi zahájení konečný karcinogen interaguje s geny, které řídí buněčné dělení a zrání (protoonkogeny). V tomto případě dochází buď k mutaci protoonkogenu (genomový mechanismus změny genetického programu), nebo k jeho regulační derepresi (epigenomický mechanismus). Protoonkogen se mění v onkogen. Tím je zajištěna nádorová transformace buňky. A přestože taková buňka ještě nemá nádorový fenotyp (říká se jí „latentní“ nádorová buňka), proces iniciace je již nevratný. Iniciovaná buňka se stává nesmrtelnou (nesmrtelnou). Je zbavena tzv. Hayflickova limitu: přísně omezený počet dělení (v savčí buněčné kultuře obvykle asi 50).
FÁZE INICIACE
V iniciačním stadiu dochází při vystavení nelegální dávce karcinogenu (iniciátoru) k nevratným, dědičným poruchám genotypu (mutací) normální buňky. Karcinogen není specifický mutagen, tzn. interaguje s DNA různých genů, ale pouze aktivace onkogenů a/nebo inaktivace supresorových genů může zahájit následné
přeměna normální buňky na buňku nádorovou. Mutace způsobené karcinogenem však nevedou vždy k iniciaci, protože poškození DNA lze opravit. A přitom i jediná expozice iniciátoru může vést ke karcinogenezi. V konečném důsledku dochází vlivem karcinogenů k nevratnému poškození genotypu normální buňky a objevuje se přednádorová (transformovaná) buňka s dědičně fixními vlastnostmi, které ji od normální v řadě ohledů odlišují. Transformované buňky se tedy od normálních liší svým sociálním chováním a biochemické vlastnosti. Konečně potomstvo
transformovaná buňka je schopná propagace, během níž prochází vhodnou selekcí pro schopnost překonat protinádorovou obranu a získat nové vlastnosti (například metastázy), které nemusí záviset na karcinogenu, který způsobil vznik původní nádorové buňky.
FÁZE PROPAGACE
Neobnovené mutace DNA v iniciovaných (transformovaných) buňkách představují první důležité kroky v karcinogenezi, ale k jejímu dokončení to nestačí. Je nutné, aby se výsledná mutace zafixovala, tzn. musí se reprodukovat (kopírovat) v potomkových buňkách a množit se: Pro konsolidaci iniciace proto musí buňka modifikovaná karcinogenem dokončit alespoň jeden cyklus proliferace. Podstatou fáze propagace je stimulace proliferace iniciovaných buněk a konsolidace existujících a prudce rostoucích nových mutací v procesu dělení v následujících generacích. Faktory a látky, které určují přechod do fáze propagace a stimulují proliferaci iniciovaných buněk, se nazývají dromotory. Protože funkcí promotorů je stimulovat dělení iniciovaných buněk, nazývají se také mitogeny. Většina promotorů má slabé karcinogenní vlastnosti nebo je dokonce nevykazuje vůbec. Exo- a endogenní chemické sloučeniny mohou působit jako promotory. Promotory mohou být také iniciátory, pokud se používají ve vysokých dávkách a po dostatečně dlouhou dobu a většina silných karcinogenů má jak iniciační, tak promotorové vlastnosti. Účinek karcinogenů-mutagenů se někdy nazývá iniciační a promotory - aktivační. Iniciační účinek je nevratný a je spojen s mutací DNA. Účinek promotoru je reverzibilní. Na rozdíl od iniciace, kdy je působení promotoru ukončeno, se může karcinogeneze zvrátit, alespoň ve své rané fázi, a může dojít k regresi nádoru. Byl zaznamenán jistý tropismus promotérů. V pozdním období propagace mohou kromě promotorů existovat i další mechanismy pro regulaci buněčné proliferace jako aktivních činidel, jako je imunitní dozor, činidla stimulující progresi atd. Pokud tedy expozice iniciátoru způsobí mutační aktivaci onkogenu a/nebo inaktivaci antionkogenu, pak následný účinek promotorů vede ke zvýšené proliferaci a množení takových mutantních buněk. To vede k vytvoření kritického množství iniciovaných buněk, jejich uvolnění z tkáňové kontroly a klonální selekci životaschopných buněk, což vytváří velké příležitosti pro iniciované buňky k realizaci potenciálu maligních buněk. To však vyžaduje dlouhodobé a relativně nepřetržité vystavení promotorům a pouze přísně sekvenčním způsobem.
kombinace – nejprve iniciačních a poté podpůrných faktorů. V případě použití promotoru při iniciaci nebo při příliš dlouhé pauze mezi vlivem iniciátoru a promotoru k nádoru nedochází. Konečným výsledkem fáze propagace je dokončení procesu vysoce kvalitní transformace (malignizace), získání hlavních znaků maligního fenotypu buňkou a vytvoření rozpoznatelného nádoru.
FÁZE PROgrese
Třetí fází nádorové transformace je progrese. Pokud lze první dvě fáze považovat za prepinikální. projevy nádorového bujení, pak se progrese nádoru projeví již vytvořeným nádorem. Aby neoplastický proces vstoupil do fáze progrese, je nutných několik opakovaných mutací. Během evoluce novotvarů je pozorován komplex náhlých kvalitativních změn, které jsou obvykle charakterizovány jako jejich progrese. Bylo prokázáno, že během růstu se neoplastické buňky na jedné straně stávají autonomními od těla, ale na druhé straně jsou pod neustálým tlakem různé faktory selekci, to znamená, že se vyvíjejí jako jednobuněčný organismus. Je to evoluce klonů, která vede k jejich rozmanitosti a zvýšené adaptační životaschopnosti, a nejen růst a šíření, co tvoří podstatu konceptu „progrese nádoru“.
jde o kvalitativní změnu s výskytem v podstatě nového nádoru s různými vlastnostmi, navzdory jeho monoklonálnímu původu. V současné době je progresí chápána jako změna souhrnu charakteristik nádoru (karyo-, geno- a fenotyp, diferenciace buněk) ve směru stále konzistentnějšího nárůstu malignity. Progrese implikuje, že v důsledku různých vlivů primární klon nádorových buněk dává vzniknout mnoha subklonům, které se od něj významně liší v morfofunkčních podmínkách. Obecný směr těchto rozdílů je vyjádřen v úžasné adaptabilitě na měnící se životní podmínky a dává nádoru výhody v soutěži s tělem o přežití. Progrese je důsledkem mnohočetných hromadících se mutací v nádorových buňkách. V důsledku mnohaleté profese tedy neoplastický proces z původně monoklonálního stadia přechází do pozdního, polyklonálního stadia a nádorové buňky se v době své klinické detekce vyznačují výraznou heterogenitou, tzn. geno- a fenotypová heterogenita. Heterogenita je základem progrese směřující ke zvýšení maligních vlastností nádoru „od špatného k horšímu“. Tak. selekcí buněčných populací a jejich kontinuálním vývojem směrem ke zvyšování autonomie se tvoří subklony, které jsou schopny uniknout imunitní reakci, lépe adaptované na nepříznivé podmínky (nedostatek kyslíku apod.), schopné infiltrovat růst a metastázovat,
odolný vůči radiaci a farmakoterapii. Hlavními morfologickými příznaky progrese jsou ztráta organo- a histotypické struktury nádoru, snížená diferenciace (anappasie), cytogenetické změny a zjednodušení jeho enzymového spektra. Na molekulární úrovni se progrese projevuje mnohočetnými nezávislými mutacemi v buňkách. Výsledkem je, že v době, kdy je nádor klinicky detekován, jsou jeho buňky charakterizovány výraznou heterogenitou, což vytváří vážné potíže pro klinickou a patomorfologickou diagnostiku.
