Въведение
Фармакокинетика - раздел клинична фармакология, изучаващи пътищата на приложение, биотрансформация, комуникация с кръвни протеини, разпределение и екскреция на лекарства.
Един от основните показатели, които определят фармакологичен ефект, е концентрацията на лекарството в рецепторната област, но е невъзможно да се установи в условията на цял организъм. Експериментално е доказано, че в повечето случаи има връзка между концентрацията на лекарството в кръвта и съдържанието му в други биологични течности и тъкани.
Основни фармакокинетични параметри
За да се определят фармакокинетичните параметри на лекарството, се изследва съдържанието му в кръвта. За да се получи подходяща информация за навлизането на лекарството в кръвта и отстраняването му от тялото, съдържанието на лекарства в кръвната плазма се определя за дълъг период от време с помощта на методи на течна или газо-течна хроматография, радиоимунни и ензимни имуноанализи, спектрофотометричен метод. Въз основа на получените данни се изгражда графика (фармакокинетична крива), като по абсцисната ос се отбелязва времето за изследване, а по ординатната ос - концентрацията на лекарството в кръвната плазма.
Поради сложността на описанието на детайлите на процеса на разпределение на лекарството във всички органи и тъкани, тялото условно се представя като една или няколко части (камери), изолирани от пропусклива мембрана, в която се разпределя лекарството. Този вид моделиране се нарича камерно моделиране. Централната камера обикновено се приема за кръв и добре снабдени органи (сърце, бели дробове, черен дроб, бъбреци, ендокринни жлези), за периферните - по-малко интензивно снабдени с кръв органи и тъкани (мускули, кожа, мастна тъкан). В тези камери лекарството се разпределя с на различни скорости: по-бързо - в централната, по-бавно - в периферната. Най-простият е еднокамерният модел, когато се приема, че след прилагане на лекарството концентрацията му намалява по моноекспоненциален закон. В съответствие със законите на линейната кинетика скоростта на промяна в количеството на лекарството в камерата е пропорционална на количеството му в тази камера.
Привидният обем на разпределение (Vd) е хипотетичният обем телесна течност, необходим за равномерното разпределение на цялото количество от лекарството (приложената доза) в концентрация, подобна на тази в кръвната плазма. Този показател се измерва в l/kg. Когато се прилага интравенозно, обемът на разпределение е равен на съотношението на дозата на лекарството към първоначалната му концентрация в кръвта.
- * Високи стойностиобемът на разпределение показва, че лекарството активно прониква в биологични течностии тъкани. Освен това, ако лекарството е активно свързано, например, с мастна тъкан, концентрацията му в кръвта може почти моментално да стане много ниска и обемът на разпределение ще достигне няколкостотин литра, надвишавайки действителния обем на телесните течности. Следователно този показател се нарича привиден обем на разпределение.
- *Обемът на разпределение зависи от различни фактори.
- - Физикохимични характеристикиЛекарствата (молекулно тегло, степен на йонизация и полярност, разтворимост във вода и мазнини) влияят върху преминаването му през мембраните.
- - Физиологични фактори (възраст, пол, общо количество мастна тъкан в тялото). Например, при възрастни хора и новородени Vd е намален.
- - Патологични състояния, особено заболявания на черния дроб, бъбреците, на сърдечно-съдовата система(CCS).
Максимална концентрация (Cmax) и време на поява максимална концентрация(Tmax). Когато лекарството навлезе в системното кръвообращение (в случай на екстраваскуларно приложение), концентрацията му постепенно се увеличава, достигайки стойността (Cmax) в момента на Tmax и след това започва да намалява.
* Ако процесът на абсорбция е линеен (скоростта на процеса е право пропорционална на количеството лекарства в системата), скоростта на този процес се характеризира с константата на абсорбция (kabs), измерена в часове и изчислена чрез полу- период на абсорбция (T1/2abs) - времето, през което се абсорбира 1 /2 от приетата доза от лекарството.
Фармакокинетика ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетика (от старогръцки φάρμακον - лекарство
и κίνησις – движение) – дял от фармакологията, който изучава
кинетични модели на химични и биологични
процеси, протичащи с лекарството в
тяло на бозайник.
Фармакокинетиката не трябва да се бърка с фармакодинамиката;
казват, че фармакокинетиката е наука за химикалите
трансформации на лекарства в тялото, докато
фармакодинамиката е наука за механизма на действие
лекарства върху тялото.
усвояване и разпространение на лекарства
вещества.
Всмукване
Разпръскване
Елиминиране
Екскреция
Разпределение
Метаболизъм Пътища на разпространение лекарствено вещество
Място на инжектиране
Рецептори
кръв
Депозит
в тъканите
катерици
плазма
Екскреция
Биологичен отговор
метаболизъм Защо трябва да знаете фармакокинетичните параметри?
и режим на дозиране?
Фармакокинетични параметри и
Режимът на дозиране се определя от:
Нивото на лекарството в организма е
по всяко време
Колко време отнема да се постигне
постоянно ниво на лекарственото вещество в
тяло с многократни администрации
Колко време отнема завършването
отстраняване на лекарството от
тяло
Основни клинично значими фармакокинетични параметри
ОСНОВНО КЛИНИЧНО ЗНАЧИМОФАРМАКОКИНЕТИЧНИ ПАРАМЕТРИ
Най-важните фармакокинетични параметри
при избора на режим на дозиране
клирънс (мярка за способността на организма
премахване на лекарствата)
обем на разпределение (мярка за видимо пространство в
тяло, способно да съдържа лекарства). Обем на разпределение Vd (l, l/kg) - хипотетичен обем течност
тяло, необходимо за равномерното разпределение на всичко
количество лекарства (приложена доза) в концентрация, подобна на
концентрации в кръвната плазма.
където C0 е началната концентрация на лекарството в кръвта.
За интравенозно приложение: Високи обемни стойности
разпределения показват, че лекарството е активно
прониква в биологични течности и тъкани. Ако лекарството
активно се свързва например с мастната тъкан, концентрацията му в
кръвта може почти моментално да стане много
ниско и обемът на разпределение ще достигне няколкостотин литра,
превишаване на действителния обем на телесните течности. В тази връзка неговият
наричан още „привиден обем на разпределение“. Обемът на разпределение се използва при избора на режим
дозиране за изчисляване на ND (натоварваща доза), необходима за
постигане на необходимата концентрация на лекарството в кръвта:
където C е ефективната концентрация на лекарството в кръвта. Общ Cl клирънс (ml/min, l/h) - плазмен обем или
кръв, която е напълно изчистена от лекарството в себе си
единица време. В рамките на линейния модел:
Поради факта, че основните пътища на елиминиране са през бъбреците и
черен дроб, общият клирънс е сумата
бъбречен и чернодробен клирънс. Под чернодробната
клирънсът се отнася до метаболитния клирънс в
черен дроб и екскреция на лекарството в жлъчката Константа на скоростта на елиминиране kel (h-1) - процентно намаление
концентрация на вещество за единица време (отразява пропорцията
лекарство, отделяно от тялото за единица време).
Тотален клирънс, обем на разпределение и константа на елиминиране
са свързани с уравнението:
Tl/2 half-life (h) - времето, необходимо за намаляване
плазмени концентрации с 50%:
Почти за един полуживот се елиминира от тялото.
50% ДН, за два периода - 75%, за три периода - около 87% и т.н. Зависимост между периода
полуелиминиране и скоростна константа
елиминирането е важно за избора на интервала
между дозите, както и за определяне
периодът от време, необходим за
постигане на равновесна концентрация
(обикновено 5-7 Tl/2) с многократно приложение
PM.
Ако лекарствата се прилагат в постоянна доза през
фиксирани интервали от време,
по-малко от времето за елиминиране на лекарството,
тогава концентрацията му в кръвта се увеличава и
след това идва период, когато във всяка
интервал между приема на следващите дози
Количеството на абсорбираното лекарство
равна на елиминираната сума. Това състояние се нарича „стационарно“ или стабилно състояние и
постигнатата концентрация в този случай е „стационарна“ (по-рядко „равновесна“), - Css. В резултат на това концентрациите на лекарството варират
в рамките на средната стойност с определени
максимум (Cssmax) и минимум
стойности (Cssmin) на концентрацията на лекарството. На практика равновесната концентрация на лекарството може да бъде
изчислете чрез концентрация това лекарствослед
единична администрация:
където τ е интервалът от време между дозите.
При изчисляване на дозата, необходима за поддържане на желаното
концентрация на лекарства в кръвта, така наречената поддържаща доза,
използвайте стойността на клирънса:
Когато лекарството се прилага екстраваскуларно естествени причиниНе
цялото му количество достига до системния кръвен поток. Бионаличност F (%) - частта от дозата на лекарството, която достига системно ниво
кръвен поток след екстраваскуларното му приложение.
Бионаличността може да бъде абсолютна или относителна и се определя
като съотношение на стойностите на „площта под кривата“ (AUC). Кога
данните за екстраваскуларното приложение на лекарството се сравняват с данни
същото лекарство, когато се прилага интравенозно, тогава получаваме
абсолютна бионаличност:
Когато се сравняват два извънсъдови начина на приложение, те говорят за
относителна бионаличност (за повече подробности вижте раздела „Изследвания“.
биоеквивалентност“). Използвайки горните формули, получаваме:
Така таблетка (капсула), съдържаща доза
приблизително 350 mg, могат да бъдат предписани за приемане
след 12 часа, ако се използва осемчасов интервал, тогава дозата
трябва да бъде около 233 mg, а на 24-часов интервал - 700
Фармакокинетиката е клон на клиничната фармакология, който изучава пътищата на приложение, биотрансформацията, свързването с кръвните протеини, разпределението и екскрецията на лекарства (JIC).
Един от основните показатели, които определят фармакологичния ефект, е концентрацията на лекарството в рецепторната област, но е невъзможно да се установи в условията на целия организъм. Експериментално е доказано, че в повечето случаи съществува корелация между концентрацията на лекарството в кръвта и съдържанието му в други биологични течности и тъкани (фиг. 1-1).
Следователно, за да се определят фармакокинетичните параметри на лекарството, се изследва съдържанието му в кръвта. За да се получи подходяща информация за навлизането на лекарството в кръвта и отстраняването му от тялото, съдържанието на лекарства в кръвната плазма се определя за дълъг период от време с помощта на методи на течна или газо-течна хроматография, радиоимунологични и ензимни имуноанализа, и спектрофотометричен метод. Въз основа на получените данни се изгражда графика (фармакокинетична крива), като по абсцисната ос се отбелязва времето за изследване, а по ординатната ос - концентрацията на лекарството в кръвната плазма.
Поради сложността на описанието на детайлите на процеса на разпределение на лекарството във всички органи и тъкани, тялото условно се представя като една или няколко части (камери), изолирани от пропусклива мембрана, в която се разпределя лекарството. Този вид моделиране се нарича камерно моделиране. Централната камера обикновено се приема за кръв и добре снабдени органи (сърце, бели дробове, черен дроб, бъбреци, ендокринни жлези), а периферната камера е по-малко интензивно снабдена с органи и тъкани (мускули, кожа, мастна тъкан). В тези камери лекарството се разпределя с различни скорости: по-бързо в централната камера, по-бавно в периферната камера. Най-простият е еднокамерният модел, при който се приема, че след прилагане на лекарството концентрацията му намалява по моноекспоненциален закон. В съответствие със законите на линейната кинетика скоростта на промяна в количеството на лекарството в камерата е пропорционална на количеството му в тази камера.
Привидният обем на разпределение (Vd) е хипотетичният обем телесна течност, необходим за равномерното разпределение на цялото количество от лекарството (приложената доза) в концентрация, подобна на тази в кръвната плазма. Този показател се измерва в l/kg. При интравенозно приложение обемът на разпределение е равен на съотношението на дозата на лекарството към първоначалната му концентрация в кръвта.
Високите стойности на обем на разпределение показват, че JIC активно прониква в биологични течности и тъкани. Освен това, ако JIC е активно свързан, например, с мастна тъкан, концентрацията му в кръвта може почти моментално да стане много ниска и обемът на разпределение може да достигне няколкостотин литра, надвишавайки действителния обем на телесните течности. Следователно този показател се нарича привиден обем на разпределение.
Обемът на разпределение зависи от различни фактори.
· Физикохимичните свойства на лекарството (молекулно тегло, степен на йонизация и полярност, разтворимост във вода и мазнини) влияят върху преминаването му през мембраните.
· Физиологични фактори (възраст, пол, общо количество мастна тъкан в тялото). Например при възрастни хора и новородени V d е намален.
· Патологични състояния, особено заболявания на черния дроб, бъбреците, на сърдечно-съдовата система(CCS).
Максимална концентрация (Cmax) и време на настъпване на максималната концентрация (Tmax). Когато лекарството навлезе в системното кръвообращение (в случай на екстраваскуларно приложение), концентрацията му постепенно се увеличава, достигайки стойността (Cmax) в момента на Tmax и след това започва да намалява.
Ако процесът на абсорбция е линеен (скоростта на процеса е право пропорционална на количеството лекарства в системата), скоростта на този процес се характеризира с константата на абсорбция (k abs), измерена в часове и изчислена чрез полу- период на абсорбция (T 1/2) - времето, през което 1/2 от приетата доза от лекарството.
Бионаличността (F) е частта от лекарствената доза (в%), която достига системното кръвообращение след екстраваскуларно приложение (в този случай не цялото количество от лекарството достига системното кръвообращение).
Абсолютната бионаличност се определя от съотношението на стойностите на площта под кривата (AUC) при екстраваскуларно и венозно приложениелекарство.
Биоеквивалентност (относителна бионаличност) - съотношението на количеството лекарство, получено в системно кръвообращениекогато се използва в различни лекарствени форми или лекарства, произведени от различни компании. Ако сравняваните лекарства са сходни (активна съставка, доза, лекарствена форма), но произведени от различни производители, те се наричат генерични, в който случай е необходимо изследване на тяхната биоеквивалентност. Две лекарства са биоеквивалентни, ако осигуряват същата бионаличност на лекарството.
Константата на скоростта на елиминиране (k e) е процентното намаление на концентрацията на вещество в кръвта за единица време (отразява съотношението на лекарството, екскретирано от тялото за единица време). Елиминирането се състои от процеси на биотрансформация и екскреция. Константата на скоростта на елиминиране характеризира елиминирането в рамките на еднокамерен модел с линеен характер на процеса на елиминиране.
Времето на полуживот (T 1/2) е времето, необходимо за намаляване на концентрацията на лекарството в кръвта с 50% в резултат на елиминиране. В рамките на линейния модел T 1/2 се изчислява по формулата:
G 1/2 =0,693/*.
В почти един T 1/2 50% от JIC се отстранява от тялото, в два периода - 75%, в 3 периода - приблизително 90% и т.н.
Връзката между T 1/2 и k e1 е важна за избора на режим на дозиране и особено за определяне на интервала между дозите.
Клирънсът (CI) е обемът плазма или кръв, който е напълно изчистен от J1C за единица време. Този показател количествено характеризира екскрецията на лекарството и се изразява в ml/min или l/h. В рамките на линейния модел клирънсът се изчислява по формулата:
Cl = V d -k el = D/AUC,
където C/ е клирънсът, V d е обемът на разпределение, K e1 е константата на скоростта на елиминиране, D е дозата, AUC е площта под кинетичната крива.
Общият клирънс е сумата от бъбречния и чернодробния клирънс (тъй като тези органи служат като основни пътища за елиминиране на лекарството). (Други пътища на елиминиране или екстрахепатален метаболизъм обикновено не се вземат предвид при изчисляване на общия клирънс.)
Чернодробният клирънс характеризира биотрансформацията на лекарства в черния дроб (метаболитен клирънс) и екскрецията в жлъчката (билиарен клирънс).
Бъбречният клирънс отразява екскрецията на лекарството в урината. Например, бъбречен клирънсциметидин е приблизително 600 ml/min, метаболитен - 200 ml/min, жлъчен - 10 ml/min, така че общият клирънс е 810 ml/min.
Основен физиологични фактори, които определят просвета, - функционално състояниеосновен физиологични системитялото, обемът на входящата кръв и скоростта на кръвотока в органа. Чернодробният клирънс зависи от скоростта на чернодробния кръвен поток или функционалния капацитет на метаболизиращите ензими. Например, клирънсът на лидокаин, който се метаболизира екстензивно от чернодробните ензими, зависи главно от скоростта на доставянето му в черния дроб (т.е. от обема на входящата кръв и скоростта на кръвния поток), следователно, напр. застойна сърдечна недостатъчност е намалена. Клирънсът на фенотиазините зависи главно от активността на метаболизиращите ензими, следователно, когато хепатоцитите са увредени, клирънсът на лекарствата от тази група рязко намалява, в резултат на което концентрацията им в кръвта се увеличава значително.
Равновесната (или стационарна) концентрация (C ss) е концентрацията, постигната в състояние, при което във всеки интервал между приема на следващите дози, количеството на абсорбираното лекарство е равно на елиминираното количество [т.е. т.е. в стационарно състояние или състояние на равновесие]. Тоест, ако лекарството се прилага в постоянна доза на определени интервали от време, чиято продължителност е по-малка от времето на елиминиране, концентрацията му в кръвта се повишава и след това варира в рамките на средната стойност между максималната и минималната стойност.
При достигане на C ss клиничният ефект на лекарството се проявява напълно. Колкото по-малък е T 1/2 LC, толкова по-бързо се достига C и толкова по-изразени ще бъдат неговите флуктуации. Например, T 1/2 на новокаинамид е 2-3 часа, а когато се прилага на всеки 6 часа, неговата C ss се характеризира с широк диапазон от стойности. Следователно, за да се предотвратят и намалят колебанията в C ss в кръвта, дозираните форми със забавено освобождаване на активното вещество стават все по-често срещани.
На практика Cs на дадено вещество може да се изчисли от концентрацията му в кръвта след единична доза:
s _ 1,44 F D- T u2 V d -t
където F е бионаличност, D е доза, Т1/2 е полуживот, Vd е обем на разпределение, t е интервал от време между дозите.
IN клинична практикафармакокинетичните параметри се използват по-специално за изчисляване на предписаните дози от лекарства.
За да изчислите натоварващата доза, необходима за постигане на необходимата ефективна концентрация на JIC в кръвта, използвайте обема на разпределение:
C, където D Haep е натоварващата доза, V D е обемът на разпределение, C е концентрацията на JIC в кръвната плазма.
За да се изчисли поддържащата доза, т.е. дозата, необходима за поддържане на желаната концентрация на J1C в кръвта, се използва стойността на клирънса:
Под ss, където D nod е поддържащата доза, C е общият клирънс, C m е равновесната концентрация.
| Таблица 1-1. Клинично значениеосновни фармакокинетични параметри |
Клиничното значение на основните фармакокинетични параметри е дадено в табл. 1-1.
Основните фармакокинетични процеси включват абсорбция, метаболизъм (биотрансформация), разпределение и екскреция на JIC.
Усвояване на лекарства
Абсорбцията (абсорбция) е процесът на навлизане на лекарството от мястото на инжектиране в кръвния поток и/или лимфна система. Абсорбцията зависи от начина на приложение, разтворимостта на лекарството в тъканите на мястото на приложение и кръвния поток в тези тъкани, доза оти физикохимични свойства на лекарствата.
Скоростта на развитие, тежестта и продължителността на ефекта зависят от начина на приложение на лекарството и в в някои случаии естеството на действието на лекарството. Ентералните се изолират [през стомашно-чревния тракт(GIT)] и парентерални (заобикаляйки GIT) пътища на приложение, чиято абсорбция е различна (при интравенозно и интраартериално приложение лекарството незабавно и напълно навлиза в общия кръвен поток).
Всмукване при перорално приложение
Най-честият и достъпен начин за приложение на лекарството е през устата (орално).
Смукателни механизми
При ентерално приложение абсорбцията се осъществява чрез пасивна дифузия, активен транспорт, филтрация през порите и пиноцитоза (фиг. 1-2). При усвояването на лекарството обикновено преобладава един от изброените механизми в зависимост от начина на приложение и физикохимичните свойства на лекарството. И така, в устната кухина, стомах,
в дебелото черво и ректума, както и от повърхността на кожата, абсорбцията става главно чрез пасивна дифузия и в по-малка степен чрез филтрация.
Пасивната дифузия е най-честият механизъм за абсорбция на лекарства. Не изисква разход на енергия, количеството на абсорбираното вещество е правопропорционално на градиента на концентрация и коефициента на разпределение в липидно-водната среда. Мастноразтворимите лекарства се абсорбират по-бързо от водоразтворимите, между два JIC с подобни химичен съставняма конкуренция за усвояване. Когато се абсорбира, лекарството първо прониква в течността на повърхността на клетъчната мембрана, след това се разтваря в нейния липиден слой и накрая прониква във водната фаза при вътремембрани. Абсорбцията на лекарството зависи от неговите физикохимични свойства, особено от степента на йонизация в лумена на стомашно-чревния тракт. Електролитите, които са в недисоциирано състояние, претърпяват дифузия. Разтворимостта и степента на йонизация на лекарствата се определят от рН на съдържанието на стомаха и червата. Когато рН намалее, слабите киселини се абсорбират по-добре (в кисела средате са в по-малко йонизирано състояние), а повишаването на pH улеснява абсорбцията на слабите основи и забавя абсорбцията на слабите киселини. Теоретично, киселините се абсорбират по-добре в стомаха (при ниско рН на стомашното съдържимо те са в по-слабо йонизирано състояние), отколкото в червата, но краткосроченприсъствието им в стомаха и ограничената абсорбционна повърхност в сравнение с червата практически елиминират значението на рН фактора. Трябва да се подчертае, че лекарствата се абсорбират добре чрез пасивна дифузия не само в тънките, но и в дебелото и ректума, което служи като основа за развитието на много JIC със забавено освобождаване активно вещество, както и прилагане на лекарства по ректален път.
Активният транспорт включва разход на енергия за придвижване на лекарства през клетъчната мембрана, често срещу градиент на концентрация. Този механизъм е много специфичен и характерен за усвояването на природни вещества (например аминокиселини, захари и някои витамини), както и лекарства, които са структурно подобни на тях (например метилдопа). Степента на абсорбция на лекарството зависи от дозата на лекарството, тъй като е възможно явлението "насищане на протеини-носители".
Филтриране през порите. Преди това се смяташе, че само лекарства с молекулно тегло под 100 Da могат да бъдат абсорбирани по този път, но най-новите изследванияпоказват по-голямото му значение.
Пиноцитоза - абсорбция, състояща се в абсорбцията на частици от вещество клетъчната мембрана. Този механизъм няма от голямо значениев усвояването на лекарството.
Фактори, влияещи върху абсорбцията
Абсорбцията на лекарствата зависи от физикохимичните свойства на лекарството и лекарствената форма, състоянието на стомашно-чревния тракт на пациента, взаимодействието на лекарството със съдържанието на стомаха и червата и фармакокинетичните параметри на лекарството.
Физико-химични свойства на лекарствата и лекарствената форма:
Продължителност на разделяне на таблетка или капсула;
Време за разтваряне в съдържанието на стомаха и червата;
Наличието на ексципиенти (изсушители) в таблетката или капсулата;
Стабилност в стомашно-чревния тракт;
Физико-химични свойства на лекарствата (мастноразтворимост, хидрофилност, pK a).
Състояние на стомашно-чревния тракт на пациента:
pH на съдържанието на стомашно-чревния тракт;
Скорост на изпразване на стомаха;
Време на преминаване на лекарствата през тънките черва;
Наличие на стомашно-чревни заболявания;
Интензивност на кръвоснабдяването на стомашно-чревния тракт;
Ензимна активност.
Взаимодействие на лекарства със съдържанието на стомаха и червата:
Взаимодействие с други лекарства;
Взаимодействие с храна.
Фармакокинетични характеристики на лекарството:
Метаболизъм в чревната стена;
Метаболизъм под влияние чревна микрофлора.
Формата на освобождаване на лекарството може да определи неговата разтворимост и по-нататъшно усвояване. Наличието на ексципиенти (изсушаващи агенти), считани преди това за инертни, също може да промени абсорбцията на лекарството. Например, бентонитът, компонент на някои гранулирани форми на пара-аминосалицилова киселина, може да адсорбира рифампицин и да наруши неговата абсорбция, когато се използва в комбинация.
Скоростта на изпразване на стомаха определя скоростта, с която лекарствата навлизат в тънките черва, където се абсорбират повечето лекарства. Обикновено лекарствата, които забавят изпразването на стомаха, спомагат за намаляване на скоростта на усвояване на повечето лекарства. Въпреки това, абсорбцията на някои лекарства, като например слабо разтворими или неравномерно абсорбирани лекарства, може да се увеличи, ако изпразването на стомаха или перисталтиката се забави. тънко черво.
Влошаването на абсорбцията на някои лекарства може да бъде резултат от синдром на малабсорбция (малабсорбция), причинен от нарушена абсорбция през лигавицата на тънките черва на един или повече хранителни веществас последващо нарушение метаболитни процеси. Има първични (наследствено определени) и вторични (придобити) синдроми на малабсорбция. Ефектът на стомашно-чревната патология върху абсорбцията на JIC е даден в табл. 1-2.
Таблица 1-2. Влиянието на заболяванията и патологичните състояния на стомашно-чревния тракт върху усвояването на лекарствата
|
Усвояването на лекарства може да бъде повлияно от други лекарства, както и от хранителни продукти(вижте глава „Лекарствени взаимодействия”).
Ефектът на лекарствата върху усвояването на хранителни вещества (хранителни вещества)
Много лекарства могат да нарушат усвояването на хранителни вещества (протеини, мазнини, въглехидрати, витамини, микроелементи и др.), което води до продължителна употребадо техния дефицит (Таблица 1-3).
Някои лекарства (например бигуаниди, акарбоза) намаляват абсорбцията на въглехидрати. Бигуанидите също повишават използването на глюкозата в периферните тъкани, инхибират глюконеогенезата в черния дроб и намаляват повишено съдържаниеинсулин при пациенти захарен диабетТип II и затлъстяване. Акарбозата инхибира чревните a-глюкозидази и намалява ензимното разграждане на ди
Таблица 1-3. Ефектът на лекарствата върху усвояването на хранителни вещества (хранителни вещества)
|
олиго- и полизахариди в монозахариди, като по този начин намалява абсорбцията на глюкоза от червата и следобедна хипергликемия. Акарбозата намалява абсорбцията на повечето въглехидрати, като нишесте, малтоза, захароза, докато самото лекарство не се абсорбира.
Има лекарства, които намаляват абсорбцията на мазнини, например орлистат, специфичен инхибитор на стомашно-чревните липази. Формира се ковалентна връзкас активното сериново място на стомашни и панкреатични липази. Инактивираният ензим губи способността си да разгражда хранителните мазнини, които идват под формата на триглицериди (TG). Неразделените TGs не се абсорбират.
Системи за орално доставяне на лекарства с контролирана скорост на освобождаване
Някои лекарства с кратък T2 (например прокаинамид) трябва да се приемат на кратки интервали, за да се поддържат стабилни концентрации в кръвта. При устнодруги J1C (напр. индометацин, карбамазепин) активно веществосе освобождава бързо в стомашно-чревния тракт и следователно бързо се достига високата му плазмена концентрация, което може да причини нежелани лекарствени реакции. Основното решение на тези проблеми е разработването на лекарствени форми с продължително освобождаване на активното вещество.
Основата на системата е полупропусклива мембрана, обграждаща осмотично активното ядро на лекарството. Във всяка капсула се пробива по един отвор с лазерна технология. След като капсулата навлезе в стомашно-чревния тракт, водата от тънките черва навлиза в ядрото на капсулата през полупропусклива мембрана, разтваряйки лекарството на нейната повърхност. По този начин, конюшня осмотичното налягане, изтласквайки лекарствения разтвор през отвора. Скоростта на доставяне на лекарството се контролира главно от размера на отвора. Скоростта на освобождаване остава постоянна, докато съдържанието на капсулата се разтвори напълно, а след това, когато концентрацията на лекарството в сърцевината намалява, тя постепенно ще намалява. За първи път тази система започва да се използва широко в удължени дозирани форми на индометацин, след това - (3-блокери.
Разработено различни системиконтролирано освобождаване на лекарства. Целта им е следната:
влизане в тялото оптимално количество PM;
сигурност добър контроллекарствена терапия, приемлива за пациента.
Разработени системи за контролирано освобождаване хормонални контрацептиви(подкожни импланти), от които необходимо количествоХормонът се освобождава с относително постоянна скорост в продължение на няколко години.
Абсорбция от устата и носа
Букалното и сублингвалното приложение на лекарството насърчава бързото му усвояване, докато няма ефект на "първо преминаване" (отбелязва се, когато редица лекарства се абсорбират от тънките черва). Недостатъците на тези начини на приложение включват лош вкуслекарството и необходимостта да се държи в устата, без да се дъвче или преглъща. Нитратите традиционно се използват сублингвално, но често се използват и други лекарства, например каптоприл, пентазоцин. При сублингвално приложение на бупренорфин и морфин аналгетичният ефект се развива по-бързо, отколкото при перорално приложение в същата доза.
Бизопролол
| Информация от TKFS | |
| Бионаличност, % | 70% |
| Ефект на храната върху абсорбцията | Не влияе на адсорбцията |
| След 2-4 часа | |
| 26-33% | |
| Обем на разпределение, l/kg | 3,5 л/кг |
| _ | |
| Активни метаболити | - |
| 9-12 часа | |
| Отделителни органи | Бъбреци |
| Клирънс, ml/min | 15 л/ч |
| 50% - бъбреци 2% - жлъчка | |
| Екскретира се в кърмата | |
| Прониква в малка степен | |
Кардиомагнил
| Фармакокинетичен параметър | Информация от TKFS |
| Бионаличност, % | 80-100% |
| Ефект на храната върху абсорбцията | Забавя |
| Време на настъпване на максимална концентрация (Tmax), h | 3ч |
| Комуникация с протеини кръвна плазма, % | 90% |
| Обем на разпределение, l/kg | 170 мл/кг |
| Цитохром Р-450 изоензими, участващи в метаболизма | |
| Ефект на първо преминаване (чернодробен клирънс) | |
| Активни метаболити | |
| Време на полуразпад, T 1/2, h | Около 15 мин |
| Отделителни органи | Бъбреци, черва |
| Клирънс, ml/min | |
| % от лекарството, екскретирано непроменено | |
| Проникване в кърма | Прониква доста добре |
| Проникване през хистохематични бариери | Прониква |
Мелдоний
| Фармакокинетичен параметър | Информация от TKFS |
| Бионаличност, % | 78% |
| Ефект на храната върху абсорбцията | Инхибира адсорбцията |
| Време на настъпване на максимална концентрация (Tmax), h | 1-2 часа |
| Връзка с протеини в кръвната плазма, % | |
| Обем на разпределение, l/kg | |
| Цитохром Р-450 изоензими, участващи в метаболизма | |
| Ефект на първо преминаване (чернодробен клирънс) | |
| Активни метаболити | |
| Време на полуразпад, T 1/2, h | 4 часа |
| Отделителни органи | Бъбреци |
| Клирънс, ml/min | |
| % от лекарството, екскретирано непроменено | |
| Преминаване в кърмата | Частичен |
| Проникване през хистохематични бариери | Частичен |
Валсартан
| Фармакокинетичен параметър | Информация от TKFS |
| Бионаличност, % | 25% |
| Ефект на храната върху абсорбцията | Намалява с 40-50% |
| Време на настъпване на максимална концентрация (Tmax), h | 1-2 часа |
| Връзка с протеини в кръвната плазма, % | 95% |
| Обем на разпределение, l/kg | 16-17 |
| Цитохром Р-450 изоензими, участващи в метаболизма | Не |
| Ефект на първо преминаване (чернодробен клирънс) | |
| Активни метаболити | - |
| Време на полуразпад, T 1/2, h | 6-7 часа |
| Отделителни органи | Черва, бъбреци |
| Клирънс, ml/min | |
| % от лекарството, екскретирано непроменено | 70% черва, 30% бъбреци |
| Преминаване в кърмата | Липсва информация |
| Проникване през хистохематични бариери | - |
За всяко лекарство обосновете избора на лекарствена форма, начин на приложение и режим на дозиране. Посочете дали трябва да се има предвид приема на храна по време на фармакотерапията с тези лекарства. Обосновете необходимите корекции в режима на дозиране или диетата на пациента за предписаната от Вас фармакотерапия.
Дозов режим:
Бизопролол- 10 mg/ден, таблетките трябва да се приемат перорално без дъвчене, без голяма суматечности. Препоръчително е бизопролол да се приема сутрин на празен стомах или по време на закуска.
Варсарта n-80 mg 1 път на ден. Таблетките трябва да се приемат през устата, независимо от храненето.
Кардиомагнил- 75 mg 1 път на ден. Таблетките се поглъщат цели с много вода.
Мелдоний- IV (5-10 ml инжекционен разтвор с концентрация 0,5 g/5 ml), честота на приложение 1-2 пъти на ден.
11. Определете продължителността на фармакотерапията за всеки от предписаните Ви лекарства. Обосновете избора си (включително оценка на нивото на доказателства въз основа на национални и международни препоръки и насоки).
Продължителност на фармакотерапията
Бизопролол- Курсът на лечение е дълъг.
Валсартан- курсът на лечение е дълъг.
Кардиомагнил– Прилага се дълго време, между курсовете на лечение (2 месеца), почивка (1 месец), след това повторете курса на лечение. Продължителността на лечението се определя от лекаря индивидуално в зависимост от клиниката, показанията и тежестта на заболяването.
Мелдоний- Курсът на лечение е 1-1,5 месеца.
12 . Разработете програма за оценка на ефективността на предписаните лекарства при пациент (Таблица 3). Ако това е необходимо за оценка на ефективността, обосновете необходимостта от терапевтичен мониторинг на лекарството, посочете терапевтичния диапазон на концентрациите на лекарството. Трябва да се има предвид, че същ лекарствоможе да се предписва на пациент за няколко показания. По-долу, след попълване на таблица 3, посочете възможни причининеефективност на предписаната фармакотерапия, предлага начини за нейното преодоляване.
