Je známe, že v procese vytvárania nových liekov spravidla existujú dva hlavné určujúce faktory - objektívne a subjektívne. Každý z týchto faktorov je dôležitý svojím vlastným spôsobom, ale iba ak sú ich silové vektory jednosmerné, možno dosiahnuť konečný cieľ akéhokoľvek farmaceutického výskumu – získanie nového lieku.
Subjektívny faktor je určený predovšetkým túžbou výskumníka študovať vedecký problém, jeho erudíciu, kvalifikáciu a vedecké skúsenosti. Objektívna stránka procesu súvisí s identifikáciou prioritných a perspektívnych oblastí výskumu, ktoré môžu ovplyvniť úroveň kvality života (t. j. index QoL), ako aj komerčnú atraktivitu.
Podrobné zváženie subjektívneho faktora nakoniec vedie k nájdeniu odpovede na jeden z najzaujímavejších filozofické otázky: aké miesto dostalo Jeho Veličenstvo Šanca v tom, že práve tento bádateľ (alebo skupina bádateľov) sa náhodou ocitol v správnom čase a v r. na správnom mieste byť relevantné pre vývoj konkrétneho lieku? Jedným z pozoruhodných historických príkladov významu tohto faktora je história objavu antibiotík a lyzozýmu A. Flemingom. V tejto súvislosti vedúci laboratória, v ktorom Fleming pracoval, napísal: „Napriek všetkej úcte k otcovi anglických antibiotík musím poznamenať, že ani jeden sebaúctyhodný laborant, tým menej bakteriológ, by si nikdy nedovolil mať na vykonávanie experimentov Petriho misku s takou čistotou, že by mohla rásť pleseň.“ A ak zoberieme do úvahy fakt, že k vytvoreniu penicilínu došlo v roku 1942, t.j. na vrchole druhej svetovej vojny a teda na vrchole infekčných komplikácií z r strelné rany v nemocniciach, keď ľudstvo viac ako kedykoľvek predtým potrebovalo vysoko účinný antibakteriálny liek, mimovoľne prichádza na myseľ myšlienka prozreteľnosti.
Pokiaľ ide o objektívny faktor, jeho chápanie je prístupnejšie logickej analýze príčin a následkov. To znamená, že vo fáze vývoja nového lieku vystupujú do popredia kritériá, ktoré určujú smerovanie vedeckého výskumu. Primárnym faktorom v tomto procese je naliehavá medicínska potreba alebo možnosť vyvinúť novú alebo zlepšiť starú liečbu, čo môže v konečnom dôsledku ovplyvniť kvalitu života. Dobrý príklad— vývoj nových účinných protinádorových, kardiovaskulárnych, hormonálne lieky, prostriedky boja proti infekcii HIV. Bolo by načase vám to pripomenúť ukazovateľmi úrovne kvality života sú fyzický a emocionálny stav človeka, intelektuálna aktivita, pocit pohody a spokojnosti so životom, sociálna aktivita a miera jej spokojnosti. Je potrebné poznamenať, že index QoL priamo súvisí so závažnosťou ochorenia, ktorá určuje finančné náklady spoločnosti na hospitalizáciu, starostlivosť o pacienta, náklady na terapiu a liečbu chronickej patológie.
Komerčná atraktívnosť lieku je určená mierou výskytu konkrétnej patológie, jej závažnosťou, výškou nákladov na liečbu, veľkosťou vzorky pacientov trpiacich týmto ochorením, trvaním liečby, vekom pacienta. pacientov atď. Okrem toho existuje množstvo nuancií súvisiacich s logistickými a finančnými možnosťami vývojára a budúceho výrobcu. Je to dané tým, že po prvé najviac developer vynakladá prostriedky vyčlenené na vedecký výskum na udržanie vyhraných a najviac silné pozície na trhu (kde je už spravidla lídrom); po druhé, ťažiskom vývoja nového lieku je vzťah medzi očakávanými nákladmi a skutočnými údajmi o zisku, ktoré vývojár očakáva z predaja lieku, ako aj časový vzťah medzi týmito dvoma parametrami. Ak teda v roku 1976 farmaceutické spoločnosti minuli v priemere asi 54 miliónov dolárov na výskum a výrobu nového lieku, tak už v roku 1998 - takmer 597 miliónov dolárov.
Proces vývoja a marketingu nového lieku trvá v priemere 12-15 rokov. Nárast nákladov na vývoj nových liekov je spojený s prísnejšími požiadavkami spoločnosti na kvalitu a bezpečnosť liečiv. Okrem toho, ak porovnáme náklady na výskum a vývoj vo farmaceutickom priemysle s inými typmi ziskového podnikania, najmä s rádioelektronikou, ukáže sa, že sú 2-krát vyššie av porovnaní s inými odvetviami - 6-krát.
Metodika hľadania nových liekov
V nedávnej minulosti bol hlavnou metódou hľadania nových liekov elementárny empirický skríning existujúcich alebo novosyntetizovaných liekov. chemické zlúčeniny. Prirodzene, v prírode nemôže existovať „čistý“ empirický skríning, pretože každá štúdia je v konečnom dôsledku založená na predtým nahromadenom faktickom, experimentálnom a klinickom materiáli. Pozoruhodným historickým príkladom takéhoto skríningu je pátranie po antisyfilitických liekoch P. Ehrlichom medzi 10 000 zlúčeninami arzénu a končiace vytvorením lieku salvarsan.
Moderné high-tech prístupy zahŕňajú použitie metódy HTS (High Through-put Screening), t.j. metóda empirického návrhu novej vysoko účinnej liečivej zlúčeniny. V prvej fáze sa pomocou vysokorýchlostnej počítačovej technológie testuje aktivita stoviek tisíc látok vzhľadom na skúmanú molekulu (najčastejšie to znamená molekulárnu štruktúru receptora). V druhej fáze dochádza k priamemu modelovaniu štrukturálnej aktivity pomocou špeciálnych programov, ako je QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Konečným výsledkom tohto procesu je vytvorenie látky s najvyššou úrovňou aktivity s minimálnymi vedľajšími účinkami a nákladmi na materiál. Modelovanie môže prebiehať dvoma smermi. Prvým je konštrukcia ideálneho „kľúča“ (t. j. mediátora), vhodného pre prirodzený „zámok“ (t. j. receptor). Druhým je návrh „zámku“ pre existujúci prirodzený „kľúč“. Vedecké prístupy používané na tieto účely sú založené na rôznych technológiách, od molekulárnej genetiky a NMR metód až po priame počítačové modelovanie aktívnej molekuly v trojrozmernom priestore pomocou programov CAD (Computer Assisted Design). V konečnom dôsledku je však proces navrhovania a syntézy potenciálnych biologicky aktívnych látok stále založený na intuícii a skúsenostiach výskumníka.
Akonáhle bola syntetizovaná sľubná chemická zlúčenina a bola stanovená jej štruktúra a vlastnosti, začína sa výskum. predklinické štádium testovanie na zvieratách. Zahŕňa opis procesu chemickej syntézy (uvádzajú sa údaje o štruktúre a čistote lieku), experimentálnu farmakológiu (t. j. farmakodynamiku) a štúdium farmakokinetiky, metabolizmu a toxicity.
Zdôraznime hlavné priority predklinického štádia. Pre farmakodynamiky je štúdiom konkrétneho farmakologická aktivita liečivo a jeho metabolity (vrátane určenia rýchlosti, trvania, reverzibility a závislosti účinkov na dávke v modelových experimentoch in vivo, interakcie ligand-receptor, vplyv na hlavné fyziologické systémy: nervový, muskuloskeletálny, genitourinárny a kardiovaskulárny); Pre farmakokinetika A metabolizmus- ide o štúdium absorpcie, distribúcie, väzby na bielkoviny, biotransformácie a vylučovania (vrátane výpočtov rýchlostných konštánt eliminácie (Kel), absorpcie (Ka), exkrécie (Kex), klírensu liečiva, plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času atď.) .); Pre toxikológie- ide o stanovenie akútnej a chronickej toxicity (na najmenej dvoch typoch pokusných zvierat), karcinogenity, mutagenity, teratogenity.
Skúsenosti ukazujú, že počas testovania je približne polovica kandidátskych látok zamietnutá práve z dôvodu nízkej stability, vysokej mutagenity, teratogenity atď. Predklinické štúdie, podobne ako klinické štúdie, možno rozdeliť do štyroch fáz (stupňov):
Predklinické štúdie (fáza I) (Výber sľubných látok)
1.Hodnotenie patentových príležitostí a podanie patentovej prihlášky.
2.Základný farmakologický a biochemický skríning.
3.Analytická štúdia účinnej látky.
4.Toxikologické štúdie na stanovenie maximálnych tolerovaných dávok.
Predklinické štúdie (štádium II) (Farmakodynamika/kinetika u zvierat)
1.Podrobné farmakologické štúdie (hlavný účinok, nežiaduce reakcie, trvanie účinku).
2.Farmakokinetika (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie).
Predklinické štúdie ( Stupeň III) (Bezpečnostné hodnotenie)
1.Akútna toxicita (jednorazové podanie dvom druhom zvierat).
2.Chronická toxicita (opakované podávanie dvom druhom zvierat).
3.Štúdia toxicity založená na účinku na reprodukčný systém(fertilita, teratogenita, peri- a postnatálna toxicita).
4.Štúdia mutagenity.
5.Vplyv na imunitný systém.
6.Koža- alergické reakcie.
Predklinické štúdie (štádium IV) (Skorý technický vývoj)
1.Syntéza za výrobných podmienok.
2.Vývoj analytických metód na stanovenie liečiva, produktov rozkladu a možnej kontaminácie.
3.Syntéza lieku označeného rádioaktívnymi izotopmi na farmakokinetickú analýzu.
4.Štúdia stability.
5.Výroba liekových foriem pre klinické skúšky.
Keď sa na základe potrebných predklinických štúdií získajú dôkazy o bezpečnosti a terapeutickej účinnosti lieku, ako aj o možnosti vykonania kontroly kvality, vývojári vyplnia a predložia žiadosť povoľovacím a regulačným orgánom o právo na vykonávať klinické skúšky. V každom prípade predtým, ako vývojár dostane povolenie na vykonávanie klinických skúšok, musí predložiť licenčným orgánom žiadosť, ktorá obsahuje tieto informácie: 1) údaje o chemickom zložení lieku; 2) správa o výsledkoch predklinických štúdií; 3) postupy na získanie látky a kontrola kvality vo výrobe; 4) akékoľvek ďalšie dostupné informácie (vrátane klinických údajov z iných krajín, ak sú dostupné); 5) popis programu (protokolu) navrhovaných klinických skúšok.
Skúšky na ľuďoch sa teda môžu začať len vtedy, ak sú splnené tieto základné požiadavky: informácie z predklinických štúdií presvedčivo ukazujú, že liek možno použiť pri liečbe tejto špecifickej patológie; dizajn klinického skúšania je primerane navrhnutý, a preto klinické skúšanie môže poskytnúť spoľahlivé informácie o účinnosti a bezpečnosti lieku; liek je dostatočne bezpečný na to, aby bol testovaný na ľuďoch a subjekty nebudú vystavené neprimeranému riziku.
Štádium prechodu z predklinických štúdií na klinické štúdie možno schematicky znázorniť takto:
Program klinického skúšania nového lieku na ľuďoch pozostáva zo štyroch fáz. Prvé tri sa uskutočňujú pred registráciou lieku a štvrtý, nazývaný po registrácii alebo po uvedení lieku na trh, sa vykonáva po registrácii lieku a schválení na použitie.
1. fáza klinických skúšok. Táto fáza sa často nazýva aj medicínsko-biologická alebo klinicko-farmakologická, čo primeranejšie odráža jej ciele a ciele: stanoviť znášanlivosť a farmakokinetické vlastnosti lieku u ľudí. Klinického skúšania 1. fázy (CT) sa spravidla zúčastňujú zdraví dobrovoľníci v rozsahu od 80 do 100 ľudí (v našich podmienkach zvyčajne 10-15 mladých zdravých mužov). Výnimkou sú testy protinádorové lieky a lieky proti AIDS pre ich vysokú toxicitu (v týchto prípadoch sa u pacientov s týmito ochoreniami okamžite vykonávajú testy). Treba poznamenať, že v 1. fáze CI sa v priemere vylúči asi 1/3 kandidátskych látok. V skutočnosti by mala odpovedať 1. fáza KI hlavná otázka: Oplatí sa hľadať nový liek, a ak áno, aké by boli preferované terapeutické dávky a spôsoby podávania?
2. fáza klinických skúšok — prvé skúsenosti s použitím nového lieku na liečbu špecifickej patológie. Táto fáza sa často nazýva pilotné alebo pilotné štúdie, pretože výsledky získané počas týchto testov umožňujú plánovanie nákladnejších a rozsiahlych štúdií. 2. fáza zahŕňa mužov aj ženy v počte 200 až 600 osôb (vrátane žien vo fertilnom veku, ak sú chránené pred otehotnením a boli vykonané kontrolné tehotenské testy). Obvykle je táto fáza rozdelená na 2a a 2b. V prvom štádiu fázy sa rieši problém stanovenia úrovne bezpečnosti lieku u vybraných skupín pacientov s konkrétnym ochorením alebo syndrómom, ktoré je potrebné liečiť, v druhom štádiu je optimálna dávková úroveň lieku. sa vyberie pre nasledujúcu, 3. fázu. Prirodzene, štúdie fázy 2 sú kontrolované a zahŕňajú prítomnosť kontrolnej skupiny pp, ktorý by sa nemal výrazne líšiť od experimentálneho (hlavného) z hľadiska pohlavia, veku alebo počiatočnej základnej liečby. Je potrebné zdôrazniť, že základná liečba (ak je to možné) sa má ukončiť 2-4 týždne pred začiatkom skúšania. Okrem toho musia byť skupiny vytvorené pomocou randomizácie, t.j. náhodným rozdelením pomocou tabuliek náhodných čísel.
3. fáza klinických skúšok - ide o klinické štúdie bezpečnosti a účinnosti lieku za podmienok podobných tým, v ktorých sa bude používať, ak bude schválený na lekárske použitie. To znamená, že počas 3. fázy sa skúmajú významné interakcie medzi skúšaným liekom a inými liekmi, ako aj vplyv veku, pohlavia, sprievodné ochorenia atď. Typicky ide o zaslepené, placebom kontrolované štúdie. , počas ktorých sa liečebné kúry porovnávajú so štandardnými liekmi. KI sa samozrejme zúčastňuje tejto fázy veľké množstvo pacientov (do 10 000 ľudí), čo umožňuje objasniť charakteristiky účinku lieku a určiť relatívne zriedkavé nežiaduce reakcie pri dlhodobom používaní. Počas 3. fázy klinického skúšania sa analyzujú aj farmakoekonomické ukazovatele, ktoré sa následne využívajú na hodnotenie úrovne kvality života pacientov a ich pohody. zdravotná starostlivosť. Informácie získané zo štúdií fázy 3 sú zásadné pre rozhodnutie o registrácii lieku a možnosti jeho medicínskeho použitia.
Odporúčanie lieku na klinické použitie sa teda považuje za opodstatnené, ak je účinnejšie; má lepšiu znášanlivosť ako známe lieky; ekonomicky výhodnejšie; má jednoduchšiu a pohodlnejšiu metódu liečby; zvyšuje účinnosť existujúcich liekov v kombinovaná liečba. Skúsenosti s vývojom liekov však ukazujú, že len asi 8 % liekov, ktoré získajú schválenie na vývoj, je schválených na lekárske použitie.
4. fáza klinických skúšok - ide o takzvané postmarketingové alebo poregistračné štúdie vykonané po získaní súhlasu regulačných orgánov lekárske využitie liek. KI spravidla postupujú dvoma hlavnými smermi. Prvým je zlepšenie dávkovacích režimov, liečebných období, štúdium interakcií s potravinami a inými liekmi, vyhodnotenie účinnosti v rôznych vekových skupín, zber dodatočných údajov týkajúcich sa ekonomických ukazovateľov, štúdium dlhodobých účinkov (ovplyvňujúcich predovšetkým zníženie alebo zvýšenie úmrtnosti pacientov užívajúcich tento liek). Druhým je štúdium nových (neregistrovaných) indikácií lieku, spôsobov jeho použitia a klinických účinkov pri kombinácii s inými liekmi. Treba poznamenať, že druhý smer 4. fázy sa považuje za testovanie nového lieku v počiatočných fázach štúdie.
Všetko vyššie uvedené je schematicky znázornené na obrázku.
Typy a typy klinických štúdií: dizajn, dizajn a štruktúra
Hlavným kritériom pri určovaní typu klinického skúšania je prítomnosť alebo absencia kontroly. V tomto ohľade možno všetky klinické štúdie rozdeliť na nekontrolované (neporovnávacie) a kontrolované (s porovnávacou kontrolou). Zároveň je možné posúdiť príčinný a následný vzťah medzi akýmkoľvek účinkom na organizmus a reakciou len na základe porovnania s výsledkami získanými v kontrolnej skupine.
Prirodzene, výsledky nekontrolovaných a kontrolovaných štúdií sú kvalitatívne odlišné. To však neznamená, že nekontrolované štúdie nie sú vôbec potrebné. Zvyčajne sú navrhnuté tak, aby identifikovali vzťahy a vzorce, ktoré sa potom dokazujú prostredníctvom kontrolovaných štúdií. Na druhej strane, nekontrolované štúdie sú opodstatnené vo fázach 1 a 2 skúšok, keď sa skúma toxicita u ľudí, stanovujú sa bezpečné dávky, vykonávajú sa „pilotné“ štúdie, vykonávajú sa čisto farmakokinetické štúdie, ako aj dlhodobé štúdie po uvedení lieku na trh zamerané na identifikáciu zriedkavé vedľajšie účinky.
Zároveň musia byť štúdie fázy 2 a 3 zamerané na preukázanie určitého klinického účinku a na analýzu porovnateľnej účinnosti rôznych liečebných metód podľa definície porovnávacie (t. j. mať kontrolné skupiny). Prítomnosť kontrolnej skupiny je teda základom porovnávacej (kontrolovanej) štúdie. Na druhej strane sú kontrolné skupiny klasifikované podľa typu pridelenia liečby a spôsobu výberu. Na základe typu pridelenia liečby sa skupiny rozdelia na podskupiny, ktoré dostávajú placebo, nedostávajú žiadnu liečbu, dostávajú rôzne dávky lieku alebo rôzne liečebné režimy a dostávajú iný aktívny liek. Podľa spôsobu výberu pacientov do kontrolnej skupiny sa rozlišuje výber s randomizáciou z rovnakej populácie a „externý“ („historický“), kedy sa populácia líši od populácie tejto štúdie. Na minimalizáciu chýb pri vytváraní skupín sa používa aj metóda slepej štúdie a randomizácia so stratifikáciou.
Randomizácia je metóda prideľovania subjektov do skupín náhodným výberom vzoriek (najlepšie pomocou počítačových kódov založených na postupnosti náhodných čísel), pričom stratifikácia je proces, ktorý zaručuje rovnomerné rozdelenie subjektov do skupín s prihliadnutím na faktory, ktoré významne ovplyvňujú výsledok ochorenia (vek, nadváha, anamnéza atď.).
Slepé štúdium predpokladá, že subjekt nepozná spôsob liečby. O dvojitá slepá metóda Výskumník o vykonávanej liečbe nevie, ale monitor áno. Existuje aj takzvaná metóda “triple blinding”, kedy o liečebnej metóde nevie monitor, ale len zadávateľ. Významný vplyv má kvalita výskumu súlad , t.j. prísne dodržiavanie testovacieho režimu zo strany skúšaných.
Tak či onak, pre kvalitný klinický výskum je potrebné mať dobre napísaný plán a dizajn štúdie s jasná definícia kritériá zaradenia/vylúčenia pre štúdiu a klinické relevantnosť (významnosť).
Prvky návrhu štandardného klinického skúšania sú prezentované nasledovne: dostupnosť lekársky zásah; prítomnosť porovnávacej skupiny; randomizácia; stratifikácia; používanie prestrojenia. Napriek tomu, že dizajn má množstvo spoločných čŕt, jeho dizajn sa bude líšiť v závislosti od cieľov a fázy klinického skúšania. Štruktúra najčastejšie používaných typických návrhov štúdií v klinických štúdiách je uvedená nižšie.
1) Schéma modelu štúdie v jednej skupine: Všetky subjekty dostávajú rovnakú liečbu, ale jej výsledky sa porovnávajú nie s výsledkami kontrolnej skupiny, ale s výsledkami počiatočného stavu u každého pacienta alebo s výsledkami kontroly podľa archívnych štatistík, t.j. subjekty nie sú randomizované. Preto sa tento model môže použiť v štúdiách fázy 1 alebo doplniť iné typy štúdií (najmä tie, ktoré hodnotia antibiotickú liečbu). Hlavnou nevýhodou modelu je teda absencia kontrolnej skupiny.
2) Schéma modelu štúdie paralelnej skupiny: subjekty v dvoch alebo viacerých skupinách dostávajú rôzne liečebné cykly alebo rôzne dávky liekov. Prirodzene, v tomto prípade sa uskutočňuje randomizácia (zvyčajne so stratifikáciou). Tento typ Model sa považuje za najoptimálnejší na určenie účinnosti liečebných režimov. Je potrebné poznamenať, že väčšina klinických štúdií sa vykonáva v paralelných skupinách. Okrem toho regulačné orgány uprednostňujú tento typ CT, takže hlavné štúdie fázy 3 sa tiež vykonávajú v paralelných skupinách. Nevýhodou tohto typu testu je, že vyžaduje viac pacientov a tým aj vysoké náklady; Trvanie výskumu podľa tejto schémy sa výrazne zvyšuje.
3)Schéma krížového modelu: subjekty sú náhodne rozdelené do skupín, ktoré dostávajú rovnaký priebeh liečby, ale s odlišnou sekvenciou. Spravidla sa medzi cyklami vyžaduje vymývacia perióda piatich polčasov, aby sa pacienti vrátili k východiskovým hodnotám. Vo farmakokinetických a farmakodynamických štúdiách sa zvyčajne používajú krížové modely, pretože sú nákladovo efektívnejšie (vyžadujú menej pacientov) a keď sú klinické podmienky počas obdobia štúdie relatívne konštantné.
Štatistická analýza tak v celej fáze klinických skúšok, od plánovania až po interpretáciu získaných údajov, zaujíma jedno zo strategických miest. Vzhľadom na rôzne nuansy a špecifiká vykonávania klinických skúšok je ťažké zaobísť sa bez špecialistu na špecifickú biologickú štatistickú analýzu.
Bioekvivalentné klinické štúdie
Lekári si dobre uvedomujú, že lieky, ktoré majú rovnaké účinné látky, no vyrábajú ich rôzni výrobcovia (tzv. generické lieky), sa výrazne líšia svojim terapeutickým účinkom, ako aj frekvenciou a závažnosťou nežiaducich účinkov. Príkladom je situácia s diazepamom na parenterálne podanie. Neurológovia a resuscitátori, ktorí pracovali v 70-90-tych rokoch, teda vedia, že na zastavenie záchvatov alebo podanie indukčnej anestézie stačilo pacientovi intravenózne vpichnúť 2-4 ml seduxenu (t.j. 10-20 mg diazepamu), vyrobeného napr. Gedeon Richter (Maďarsko), pričom na dosiahnutie rovnakého klinického účinku niekedy nestačilo 6-8 ml relánia (t.j. 30-40 mg diazepamu), vyrábaného Polfa (Poľsko). Na zmiernenie abstinenčných príznakov bol zo všetkých „diazepamov“ na parenterálne podanie najvhodnejší apaurín vyrábaný KRKA (Slovinsko). Tento fenomén, ako aj významné ekonomické výhody spojené s výrobou generických liekov, vytvorili základ pre vývoj a štandardizáciu štúdií bioekvivalencie a súvisiacich biologických a farmakokinetických konceptov.
Je potrebné definovať množstvo pojmov. Bioekvivalencia - Toto porovnávacie hodnotenieúčinnosť a bezpečnosť dvoch liekov za rovnakých podmienok podávania a v rovnakých dávkach. Jeden z týchto liekov je štandardný alebo referenčný liek (zvyčajne známy originálny liek alebo generický liek) a druhý je skúšaný liek. Hlavným parametrom študovaným v klinických štúdiách bioekvivalencie je biologická dostupnosť (biologická dostupnosť) . Aby sme pochopili význam tohto javu, môžeme si pripomenúť situáciu, ktorá sa pri antibiotickej terapii vyskytuje pomerne často. Pred predpísaním antibiotík určite citlivosť mikroorganizmov na ne in vitro. Napríklad citlivosť na cefalosporíny in vitro môže byť rádovo (t.j. 10-krát) vyššia ako u bežného penicilínu, zatiaľ čo počas liečby in vivo klinický účinok je vyšší pri rovnakom penicilíne. Biologická dostupnosť je teda rýchlosť a stupeň akumulácie účinnej látky v mieste jej zamýšľaného účinku v ľudskom tele.
Ako už bolo spomenuté vyššie, problém bioekvivalencie liečiv má významné klinické, farmaceutické a ekonomický význam. Po prvé, rovnaký liek vyrábajú rôzne spoločnosti s použitím rôznych pomocných látok rôzne množstvá a pomocou rôznych technológií. Po druhé, používanie generických liekov vo všetkých krajinách je spojené s výrazným rozdielom v nákladoch medzi originálnymi liekmi a generickými liekmi. Celková hodnota predaja generík v Spojenom kráľovstve, Dánsku a Holandsku na trhu s liekmi na predpis v roku 2000 teda predstavovala 50 – 75 % všetkých predajov. Tu by bolo vhodné uviesť definíciu generického lieku v porovnaní s originálnym liekom: generický- Toto liečivý analóg originálny liek (vyrobený inou spoločnosťou, ktorá nie je držiteľom patentu), ktorého patentová ochrana už vypršala. Typické je, že generický liek obsahuje účinnú látku (účinnú látku) identickú s originálnym liekom, ale líši sa pomocnými (neaktívnymi) zložkami (plnivá, konzervanty, farbivá a pod.).
Na vypracovanie a štandardizáciu dokumentov na hodnotenie kvality generických liekov sa uskutočnilo množstvo konferencií. V dôsledku toho boli prijaté pravidlá na vykonávanie štúdií bioekvivalencie. Pre EÚ sú to najmä „Štátne predpisy o liekoch v Európskej únii“ (posledné vydanie prijaté v roku 2001); pre USA boli podobné pravidlá prijaté v poslednom vydaní v roku 1996; pre Rusko - 10. augusta 2004 bolo vydané nariadenie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie „O vykonaní kvalitatívny výskum bioekvivalencia liekov“; pre Bieloruskú republiku – ide o pokyn č. 73-0501 z 30. mája 2001 „O registračných požiadavkách a pravidlách vykonávania rovnocennosti generických liekov“.
Berúc do úvahy viaceré ustanovenia z týchto základných dokumentov, možno konštatovať, že liečivá sa považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné a ich biologická dostupnosť (t. j. rýchlosť a stupeň absorpcie účinnej látky) je rovnaká a po podaní môžu poskytnúť požadovanú účinnosť a bezpečnosť v rovnakej dávke.
Prirodzene, vykonávanie štúdií bioekvivalencie musí byť v súlade so zásadami GCP. Vykonávanie klinických skúšok bioekvivalencie má však množstvo funkcií. Po prvé, štúdie by sa mali uskutočniť na zdravých, pokiaľ možno nefajčiarskych, dobrovoľníkoch oboch pohlaví vo veku 18 – 55 rokov, s presnými kritériami zaradenia/vylúčenia a vhodným dizajnom (kontrolované, krížové klinické štúdie s náhodným výberom dobrovoľníkov). Po druhé, minimálny počet predmetov je aspoň 12 osôb (zvyčajne 12-24). Po tretie, schopnosť zúčastniť sa štúdie musí byť potvrdená štandardnými laboratórnymi testami, anamnézou a všeobecným klinickým vyšetrením. Okrem toho je možné pred testom aj počas neho vykonať špeciálne lekárske vyšetrenia v závislosti od charakteristík farmakologické vlastnosti skúmaný liek. Po štvrté, pre všetky subjekty musia byť na obdobie výskumu vytvorené vhodné štandardné podmienky, vrátane štandardnej stravy, vylúčenia iných liekov, rovnakého pohybového a denného režimu, režimu fyzickej aktivity, vylúčenia alkoholu, kofeínu, omamných látok a koncentrovaných štiav, čas strávený vo výskumnom centre a čas dokončenia pokusu. Okrem toho je potrebné študovať biologickú dostupnosť tak pri podaní jednej dávky skúmaného liečiva, ako aj pri dosiahnutí stabilného stavu (t.j. stabilnej koncentrácie liečiva v krvi).
Z farmakokinetických parametrov používaných na hodnotenie biologickej dostupnosti sa zvyčajne určuje maximálna koncentrácia liečiva (Cmax); čas dosiahnuť maximálny účinok(T max odráža rýchlosť absorpcie a nástup terapeutického účinku); plocha pod farmakokinetickou krivkou (AUC - plocha pod koncentráciou - vyjadruje množstvo látky vstupujúcej do krvi po jednorazovom podaní lieku).
Prirodzene, metódy používané na stanovenie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie musia byť presné, spoľahlivé a reprodukovateľné. Podľa predpisov WHO (1994, 1996) je stanovené, že dve liečivá sa považujú za bioekvivalentné, ak majú podobné farmakokinetické parametre a rozdiely medzi nimi nepresahujú 20 %.
Štúdia bioekvivalencie teda umožňuje urobiť informovaný záver o kvalite, účinnosti a bezpečnosti porovnávaných liekov na základe menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom čase ako pri vykonávaní iných typov klinických štúdií.
Pri vykonávaní štúdií ekvivalencie medzi dvoma liekmi v klinickom prostredí existujú situácie, keď liek alebo jeho metabolit nemožno kvantitatívne určiť v krvnej plazme alebo moči. V tomto prípade čaj sa odhaduje farmakodynamická ekvivalencia. Podmienky, za ktorých sa tieto štúdie vykonávajú, musia zároveň prísne spĺňať požiadavky GCP. To zase znamená, že pri plánovaní, uskutočňovaní a vyhodnocovaní výsledkov musia byť splnené nasledujúce požiadavky: 1) nameraná odpoveď musí predstavovať farmakologický alebo terapeutický účinok, ktorý potvrdzuje účinnosť alebo bezpečnosť lieku; 2) technika musí byť validovaná z hľadiska presnosti, reprodukovateľnosti, špecifickosti a spoľahlivosti; 3) odozva sa musí kvantitatívne merať dvojito zaslepeným spôsobom a výsledky sa musia zaznamenať pomocou vhodného prístroja s dobrou reprodukovateľnosťou (ak takéto merania nie sú možné, záznam údajov sa vykoná pomocou vizuálnej analógovej stupnice a spracovanie údajov bude vyžadovať špeciálnu neparametrickú štatistickú analýzu (napríklad použitie Mannovho testu -Whitney, Wilcoxon, atď.); vysoká pravdepodobnosť placebo efekt, odporúča sa zaradiť do liečebného režimu placebo; 5) návrh štúdie by mal byť prierezový alebo paralelný.
S bioekvivalenciou úzko súvisia pojmy ako farmaceutická a terapeutická ekvivalencia.
Farmaceutická ekvivalencia označuje situáciu, keď porovnávané lieky obsahujú rovnaké množstvo rovnakej účinnej látky v rovnakej liekovej forme, spĺňajú rovnaké porovnateľné normy a podávajú sa rovnakým spôsobom. Farmaceutická ekvivalencia nemusí nevyhnutne znamenať terapeutickú ekvivalenciu, pretože rozdiely v pomocných látkach a výrobných procesoch môžu viesť k rozdielom v účinnosti lieku.
Pod terapeutická ekvivalencia rozumieť situácii, keď sú lieky farmaceuticky ekvivalentné a ich účinky na organizmus (t.j. farmakodynamické, klinické a laboratórne účinky) sú rovnaké.
Literatúra
1. Belykh L.N. Matematické metódy v medicíne. - M.: Mir, 1987.
2. Valdman A.V.. Experimentálne a klinická farmakokinetika: So. tr. Výskumný ústav farmakológie Akadémie lekárskych vied ZSSR. - M.: Medicína, 1988.
3.Lloyd E. Príručka aplikovanej štatistiky. - M., 1989.
4. Malcev V.I.. Klinické liekové skúšky.—2. vydanie. - Kyjev: Morion, 2006.
5. Rudakov A.G.. Príručka klinických skúšok / prekl. z angličtiny - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.
6. Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (sprievodca). - M.: Medicína, 1980.
7. Štefanov O.V. Predklinické štúdie liekov (metodické odporúčania). - Kyjev, 2001.
8. Stuper E. Analýza strojovej komunikácie chemická štruktúra a biologická aktivita. - M.: Mir, 1987.
9. Darvas F., Darvas L. // Kvantitatívna analýza štruktúry a aktivity / ed. od R. Franke a kol. - 1998. - R. 337-342.
10.Dean P.M.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Zv. 3. - S. 122-125.
11. Smernica pre dobré klinické skúšky. - Harmonizovaná tripartitná smernica ICN, 1998.
Lekárske novinky. - 2009. - č. 2. - s. 23-28.
Pozor! Článok je určený pre lekárov. Pretlač tohto článku alebo jeho častí na internete bez hypertextového odkazu na zdroj sa považuje za porušenie autorských práv.
Vývoj nových liekov zahŕňa množstvo sekvenčných etapy.
Prvé štádium zamerané na hľadať sľubné zlúčeniny s možným liečivým účinkom. Hlavné cesty sú uvedené vyššie.
Druhá fáza- Toto predklinická štúdia biologickej aktivity látky určené na ďalšie štúdium. Predklinická štúdia látky je rozdelená na: farmakologickú a toxikologickú.
Cieľ farmakologický výskum- stanovenie nielen terapeutickej účinnosti lieku a jeho účinku na systémy tela, ale aj možných nežiaducich reakcií spojených s farmakologickou aktivitou.
O toxikologické štúdie zistiť povahu a možné škodlivé účinky na telo pokusných zvierat. Zlatý klinec tri etapy toxikologické štúdie: 1) štúdium toxicity lieku po jednorazovom podaní; 2) stanovenie chronickej toxicity látky pri opakovanom podávaní počas 1 roka alebo dlhšie; 3) stanovenie špecifického účinku zlúčeniny (onkogenicita, mutagenita, účinok na plod atď.).
Tretia etapa - klinické skúšky nová liečivá látka. Zadržané posúdenie terapeutickej alebo profylaktickej účinnosti, znášanlivosti, ktorým sa stanovujú dávky a režimy užívania lieku, ako aj porovnávacie charakteristiky s inými liekmi. Počas klinických skúšok sa izolujú štyri fázy.
IN fáza I vytvoriť toleranciu a terapeutický účinokštudijný liek pre obmedzený počet pacientov (5-10 osôb), ako aj na zdravých dobrovoľníkoch.
IN fáza II klinické skúšky sa vykonávajú ako na skupine pacientov (100-200 ľudí), ako aj v kontrolnej skupine. Ak chcete získať spoľahlivé údaje, použite "dvojitá slepá" metóda, keď ani pacient, ani lekár, ale iba riaditeľ skúšania nevie, ktorý liek sa užíva. Účinnosť a znášanlivosť nového farmakologického lieku v porovnaní s placebom alebo liekom s podobným účinkom.
Účel fáza III je získať ďalšie informácie o skúmanom farmakologickom činidle. Zároveň prebieha výskum na stovky či dokonca tisíce pacientov v lôžkových aj ambulantných zariadeniach. Po komplexných klinických skúškach dáva Farmakologický výbor odporúčanie na praktické použitie.
Fáza IV výskum študuje účinok drogy v praxi v rôznych situáciách, pričom Osobitná pozornosť požaduje zber a analýzu údajov o vedľajších účinkoch skúmaných liekov.
]Ryža. 3.1 Proces vývoja a hodnotenia lieku na uvedenie na americký trh.
Medzi vytvorením nového lieku a preukázaním jeho klinickej účinnosti a primeranej bezpečnosti možno rozlíšiť niekoľko fáz (obr. 3.1). Počiatočná fáza vývoja zvyčajne pozostáva z identifikácie terapeutického cieľa (ochorenia alebo stavu) alebo cieľovej molekuly, ako je receptor, enzým atď., a potom objavenia základnej chemickej zlúčeniny, t.j. látky s charakteristickým účinkom potrebným pre nový liek. V moderných programoch vývoja liekov je bežnejšie identifikovať cieľovú molekulu, ktorá je kľúčovým článkom patologického procesu, a hľadať syntetické a prírodné zlúčeniny, ktoré na túto molekulu pôsobia. V budúcnosti sa vynakladá úsilie na vývoj vhodnejších zlúčenín. Príprava takýchto zlúčenín je mnohonásobný proces zahŕňajúci syntézu podobných chemických derivátov hlavnej zlúčeniny. Pri vývoji nových analógov sa na získanie požadovanej účinnosti používa analýza vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou (SAR alebo QSAR, ak je kvantitatívna).
Popis k obr. 3.1 Proces vývoja a hodnotenia lieku na uvedenie na americký trh. Niektoré požiadavky na lieky používané na liečbu život ohrozujúcich chorôb sa môžu líšiť
Niektoré analógy liekov sú predmetom rozsiahlych farmakologických a toxikologických štúdií na charakterizáciu liekov, ktoré môžu byť schválené na klinické skúšky u pacientov. Po sérii klinických pozorovaní sa získané údaje predložia regulačnému orgánu na získanie povolenia na uvedenie nového lieku na trh. Výsledky sa potom zbierajú pomocou rôznych metód. klinická aplikácia liek. Tento proces sa nazýva postmarketingový dohľad (pozri Farmakoterapeutické rozhodovanie), ktorý je menej prísne regulovaný ako postupy požadované pred schválením.
Pokusy na zvieratách poskytujú základ pre klinické pozorovania
Informácie o farmakologické účinky in vitro a in vivo liečivá sa používajú na predbežný záver o ich terapeutickej hodnote. Tieto údaje sú potrebné na odôvodnenie štúdií na ľuďoch, pretože bez nich nebude existovať základ na hodnotenie očakávaných prínosov a prijateľných rizík nežiaduce účinky. Predklinický výskum sa vzťahuje na experimenty in vitro a na zvieratách používané na určenie účinku lieku na úrovni molekuly, bunky, špecifického tkaniva alebo orgánu, vyhodnotenie farmakologických vlastností a študijného potenciálu. terapeutické účinky na zvieracích modeloch ľudských chorôb. Štúdie na zvieratách tiež pomáhajú študovať metabolizmus a distribúciu lieku v tele a rozvíjať kľúčové indikácie. Klinické štúdie nemôžu pokračovať, pokiaľ sa nepreukáže bezpečnosť lieku. Na posúdenie možnej toxicity nového lieku je potrebné ďalší výskum na zvieratách:
- toxikologické štúdie in vitro na posúdenie genetickej a biochemickej toxicity;
- hodnotenie akútnej toxicity so štúdiom fyziologických systémov (kardiovaskulárny, centrálny nervový, gastrointestinálny trakt), koža a sliznice (akútne podráždenie a vzrušenie);
- hodnotenie subakútnej a chronickej toxicity;
- hodnotenie karcinogenity;
- hodnotenie reprodukčnej toxicity;
- hodnotenie genetickej toxicity.
Štúdie akútnej toxicity hodnotia účinky vyskytujúce sa niekoľko hodín alebo dní po jednorazovej dávke. Štúdie chronickej toxicity sledujú účinky po opakovaných dávkach počas niekoľkých týždňov alebo mesiacov.
Spoľahlivosť údajov na zvieratách na predpovedanie klinických výsledkov však závisí od úrovne klinickej relevantnosti modelu. Napríklad model pneumónie spôsobenej Staphylococcus aureus je vysoko prediktívny. Infekcia tela je rovnaká u ľudí aj zvierat. Imunologická odpoveď proti baktériám a pľúcna patológia zvieratá a ľudia sú si veľmi podobní. Naproti tomu zvieracie modely iných chorôb len nepriamo napodobňujú ľudské choroby a sú menej predvídateľné. Schopnosť vyvinúť zvierací model zvyčajne súvisí s pochopením patofyziológie konkrétneho ochorenia. V tomto príklade je bezprostredná príčina pneumónie dobre známa, zatiaľ čo presná etiológia mnohých chorôb je neistá.
Štúdium lieku na klinike pozostáva z niekoľkých etáp
Klinické skúšky sa začínajú po zhromaždení dostatočného množstva údajov zo štúdií na zvieratách na podporu hodnotenia nového lieku na klinike a získanie potrebného súhlasu regulačných orgánov. Štádiá vývoja lieku sa označujú ako fáza I, fáza II a fáza III. Fáza IV je fázou sledovania po uvedení lieku na trh a iných klinických štúdií po uvedení lieku na trh (pozri obrázok 3.1).
Fáza I zahŕňa prvé klinické štúdie na ľuďoch. Tieto štúdie sa vykonávajú pod veľmi prísnym dohľadom, sú zvyčajne otvorené alebo jednoducho zaslepené (tabuľka 3.2) a určujú najnižšiu prijateľnú dávku toxicity. Ďalšie štúdie sa vykonávajú s nižšími dávkami. Tieto štúdie zvyčajne zahŕňajú mladých, zdravých mužov. V budúcnosti ich nahrádza skupina pacientov. Počas tejto fázy sa tiež získavajú primárne farmakokinetické údaje.
Fáza II začína po stanovení tolerovateľného rozsahu dávok a považuje sa za dôkaz koncepcie. Táto etapa prebieha za účasti pacientov, u ktorých by mal nový liek ukázať svoj potenciálny efekt. Hlavným cieľom je získať dôkazy o účinnosti nového lieku, t.j. má účinky získané v predklinických štúdiách. Niekedy je koncovým bodom klinických štúdií fázy II samotná terapia, v iných prípadoch sa používajú náhradné koncové body štúdie. Náhradný koncový bod predpovedá alebo sa predpokladá, že predpovedá skutočný koncový bod. Napríklad štúdia lieku pri srdcovom zlyhaní môže mať skutočný koncový bod zvýšenej záťažovej kapacity alebo prežitia. Náhradným koncovým bodom pre rovnaké liečivo by mohlo byť zníženie periférnej vaskulárnej rezistencie a zlepšenie srdcový výdaj. Pre liek, ktorý môže zabrániť tvorbe trombu počas angioplastiky, môže byť náhradným koncovým bodom inhibícia agregácie krvných doštičiek a skutočným koncovým bodom môže byť zníženie restenózy.
Náhradný koncový bod je najužitočnejší, keď úzko súvisí so skutočným koncovým bodom. Napríklad náhradným koncovým bodom je zníženie krvného tlaku. Cieľom liečby hypertenzie je znížiť nežiaduce kardiovaskulárne reakcie v organizme a zlyhanie obličiek ako dôsledok hypertenzie. Zníženie krvného tlaku je teda náhradným koncovým bodom na zníženie účinkov hypertenzie.
Ďalšími cieľmi fázy II je určiť farmakokinetiku lieku a vzťah medzi účinkom a plazmatickou koncentráciou lieku, ak je to možné. Skúma sa aj vplyv ochorení pečene a obličiek na vylučovanie liečiv z tela, farmakokinetické a farmakodynamické interakcie nového lieku s inými liekmi, s ktorými sa môžu predpisovať spoločne.
Štúdie fázy II môžu byť jednoducho alebo dvojito zaslepené, paralelné alebo krížové s použitím náhodných vzoriek pacientov. V etnicky odlišných populáciách, ako sú Spojené štáty americké, farmakokinetické štúdie niekedy skúmajú vzorce metabolizmu liekov v rôznych etnických skupinách. Etnická homogenita je hrubý priemer genetickej klasifikácie. Snáď v budúcnosti bude presnejším prístupom k hodnoteniu metabolických dráh a klinických výsledkov klasifikácia pacientov podľa ich genetickej predispozície metabolizovať lieky. Potom bude možné predpovedať, pre ktorý genotyp bude liek výhodnejší a pre ktorý bude toxický. Toto odvetvie farmakológie sa nazýva farmakogenetika.
Fáza III stanovuje účinnosť a bezpečnosť nového lieku. Ak je to možné, vykonávajú sa kontrolované, randomizované, dvojito zaslepené štúdie, ktoré sú vždy paralelné. Dizajn a veľkosť všetkých klinických pozorovaní, najmä fázy III, sa spoliehajú na štatistické kroky, ako je randomizácia postupov, aby sa na konci štúdie dosiahol silný záver. Okrem toho by populačné štúdie fázy III mali spriemerovať cieľovú populáciu tohto lieku. Štúdia musí zahŕňať pacientov s rôzne prejavy skúmaná choroba. Rozdelenie podľa etnickej skupiny a pohlavia by malo odrážať rozdelenie obyvateľstva. Najväčší dôraz sa kladie na štúdium detí, okrem prípadov, keď to nie je praktické, napríklad pri štúdiu liekov na liečbu chorôb starších ľudí, ako je Alzheimerova choroba.
Vývoj lieku je dlhý proces
- Čas od podania žiadosti o registráciu po jej doručenie sa pohybuje od 6 mesiacov do niekoľkých rokov, častejšie 1-2 roky
- Proces vývoja lieku pred registráciou zvyčajne trvá 6-10 rokov
Tabuľka 3.2 Klinické skúšky, terminológia
|
Termín |
Definícia |
|
Kontrolná skupina |
Štandardná terapia (alebo placebo pri absencii štandardov), s ktorou sa porovnáva účinnosť nového lieku |
|
Randomizovaná skúška |
Pacienti zúčastňujúci sa štúdie majú rovnakú príležitosť byť zaradení do experimentálnej alebo kontrolnej skupiny a faktory, ktoré môžu ovplyvniť výsledky, sú rovnomerne rozdelené medzi tieto dve skupiny. |
|
Dvojito slepá štúdia |
Lekár ani pacient nevedia, či pacient dostáva experimentálny alebo kontrolný liek, čo pomáha vyhnúť sa subjektivite |
|
Jedna slepá štúdia |
Lekár vie, ktorý liek je predpísaný tomuto pacientovi, ale pacient to nevie |
|
Otvorené štúdium |
Opak dvojitého zaslepenia: lekár aj pacient vedia, ktorý liek (experimentálny alebo kontrolný) je predpísaný a v akej dávke |
|
Paralelné štúdie |
Súbežne sa hodnotia najmenej dva režimy, ale pacientovi je priradený iba jeden typ terapie |
|
Prierezové štúdie |
Pacienti dostávajú každú liečbu postupne, a tak pôsobia ako ich vlastná kontrolná skupina. Napríklad, ak sa liečba A hodnotí v porovnaní s liečbou B, potom niektorí pacienti dostanú najskôr A, potom B, zatiaľ čo iní, naopak, dostanú najskôr B, potom A. Takto sa hodnotia účinky medikamentózna terapia, nie poradie schôdzok |
|
Koncový bod |
Merané na vyhodnotenie účinku lieku (napr. normalizácia krvného tlaku je koncovým bodom hodnotenia antihypertenzív, zníženie bolesti je koncovým bodom hodnotenia analgetík) |
|
Náhradný koncový bod |
Výsledok liečby, ktorý predpovedá skutočný cieľ terapie bez toho, aby ním bol (napr. zmenšenie veľkosti nádoru ako náhrada za prežitie) |
Celý výskum a vývoj potrebný na sprístupnenie nového lieku pacientom trvá v priemere viac ako 12 rokov a viac ako 1 miliardu eur.
je riskantné podnikanie. Väčšina vyvinutých zlúčenín (asi 98 %) sa nikdy nedostane na trh. Pri porovnávaní výhod a rizík (negatívne vedľajšie účinky) zistených pri vývoji nových liekov je totiž ťažké nájsť prevahu v porovnaní s liekmi, ktoré sú už na trhu.
Proces vývoja nového lieku možno znázorniť v 10 krokoch. Nasledujúci článok popisuje 1. krok. Predbežné štúdie.
Popis procesu vývoja lieku
Krok 1: Predbežný výskum
Určenie, či existuje „neuspokojená potreba“." V štádiu predbežného výskumu výskumníci v vzdelávacie inštitúcie(univerzity) a účastníci priemyslu (farmaceutické spoločnosti) pracujú na štúdiu choroby.
Neuspokojená potreba existuje, keď, liečiť konkrétne ochorenie alebo
- nie sú dostupné žiadne vhodné lieky alebo
- Liek je dostupný, no u niektorých pacientov spôsobuje intoleranciu, ktorá im znemožňuje užívanie lieku.
Proces výskumu a vývoja využíva veľké množstvo zdrojov a peňazí. Stáva sa, že firmy začnú pracovať na uspokojení potreby až vtedy, keď je na to príležitosť. Obchodný prípad. Faktom je, že firmy potrebujú zisky z nových liekov na pokrytie nákladov na ich vývoj a investície do projektov súvisiacich s novými liekmi. Existuje mnoho neuspokojených potrieb nových liekov, pre ktoré v súčasnosti neprebieha žiadny vývoj. Európska legislatíva si to uvedomuje a snaží sa prostredníctvom výhod a stimulov podnietiť vývoj liekov na liečbu zložitejších chorôb, akými sú zriedkavé a detské choroby.
Hlavné fázy vývoja lieku sú znázornené na obrázku. Dôležitým krokom je podanie žiadosti o schválenie lieku regulačným orgánom a získanie takéhoto schválenia. Musí byť dokončená predtým, ako sa liek objaví na trhu (predaj). Úspešná koordinácia však nezávisí od výrobnej spoločnosti.
Každá fáza vývoja lieku si vyžaduje určitý druh dohody o finančných zdrojoch (investíciách) a ľudských zdrojoch – nazýva sa to „investičné rozhodnutie“. V budúcnosti si musíte preštudovať výsledky každého kroku a až potom prejsť na ďalší. Vzor sa opakuje počas celého procesu vývoja "investičné rozhodnutie - práca - výsledok - investičné rozhodnutie". Ak sú výsledky jedného z vývojových krokov neuspokojivé, projekt je uzavretý. V takýchto prípadoch sa finančné a ľudské zdroje využívajú v iných projektoch.
Referencie
- Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Princípy a prax farmaceutickej medicíny(3. vydanie). Oxford: Wiley-Blackwell.
Aplikácie
-
Newsletter Hľadanie nových liekov
Veľkosť: 1 247 915 bajtov, Formát: .docx
Hľadajte nové drogy. Tento informačný list popisuje proces objavovania a vývoja lieku, ku ktorému dochádza predtým, ako môže byť látka testovaná na ľuďoch – od predbežná fáza(zhromažďovanie informácií o chorobe) pred predklinickými štúdiami bezpečnosti na zvieratách.
3. O TVORBE NOVÝCH LIEKOV
3. O TVORBE NOVÝCH LIEKOV
Pokrok farmakológie je charakterizovaný neustálym hľadaním a vytváraním nových, aktívnejších a bezpečnejších liekov. Ich cesta od chemickej zlúčeniny k lieku je znázornená v schéme 1.1.
V poslednej dobe sa základný výskum stáva čoraz dôležitejším pri získavaní nových liekov. Týkajú sa nielen chemických (teoretická chémia, fyzikálna chémia atď.), ale aj čisto biologické problémy. Úspechy molekulárnej biológie, molekulárnej genetiky a molekulárnej farmakológie začali výrazne ovplyvňovať aj taký aplikovaný aspekt farmakológie, akým je tvorba nových liekov. Objavenie mnohých endogénnych ligandov, sekundárnych prenášačov, presynaptických receptorov, neuromodulátorov, izolácia jednotlivých receptorov, vývoj metód na štúdium funkcie iónových kanálov a väzby látok na receptory, pokroky v genetickom inžinierstve atď. - to všetko zohralo rozhodujúcu úlohu pri určovaní najviac sľubné smery dizajn nových liekov.
Veľký význam farmakodynamického výskumu pre riešenie aplikovaných problémov modernej farmakológie je zrejmý. Odhalenie mechanizmu účinku nesteroidných antiflogistík teda zásadne zmenilo spôsob hľadania a hodnotenia takýchto liekov. Nový smer vo farmakológii je spojený s izoláciou, rozsiahlym výskumom a implementáciou lekárska prax prostaglandíny. Objav prostacyklín-tromboxánového systému bol vážnym vedeckým základom pre cielené hľadanie a praktické uplatnenie protidoštičkové látky. Uvoľňovanie enkefalínov a endorfínov podnietilo výskum syntézy a štúdia opioidných peptidov s rôznym spektrom receptorového účinku. Stanovenie úlohy protónovej pumpy pri vylučovaní kyseliny chlorovodíkovej zo žalúdka viedlo k vytvoreniu doteraz neznámych liečiv - inhibítorov protónovej pumpy. Objavenie endotelového relaxačného faktora (NO) umožnilo
Schéma 1.1.Postupnosť tvorby a zavádzania liekov.
Poznámka. Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie - Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie.
vysvetliť mechanizmus vazodilatačného účinku m-cholinomimetík. Tieto práce prispeli aj k objasneniu mechanizmu vazodilatačného účinku nitroglycerínu a nitroprusidu sodného, čo je dôležité pre ďalšie hľadanie nových fyziologicky aktívnych zlúčenín. Štúdium mechanizmov fibrinolýzy umožnilo vytvoriť cenné selektívne pôsobiace fibrinolytikum - tkanivový aktivátor profibrinolyzínu. Takýchto príkladov možno uviesť veľa.
Tvorba liekov zvyčajne začína výskumom chemikov a farmakológov, ktorých tvorivá spolupráca je základom pre „dizajn“ nových liekov.
Hľadanie nových liekov sa vyvíja nasledujúcimi smermi.
ja Chemická syntéza liečiv A. Riadená syntéza:
1) reprodukcia živín;
2) tvorba antimetabolitov;
3) modifikácia molekúl zlúčenín so známou biologickou aktivitou;
4) štúdium štruktúry substrátu, s ktorým liečivo interaguje;
5) kombinácia fragmentov štruktúr dvoch zlúčenín s potrebnými vlastnosťami;
6) syntéza založená na štúdiu chemických premien látok v organizme (proliečivá; činidlá ovplyvňujúce mechanizmy biotransformácie látok).
B. Empirický spôsob:
1) náhodné nálezy;
2) skríning.
II. Získavanie liekov z liečivých surovín a izolácia jednotlivých látok:
1) živočíšneho pôvodu;
2) rastlinný pôvod;
3) z minerálov.
III.Izolácia liečivých látok, ktoré sú produktmi vitálnej aktivity húb a mikroorganizmov; biotechnológia (bunkové a genetické inžinierstvo)
Ako už bolo uvedené, lieky sa v súčasnosti získavajú hlavne chemickou syntézou. Jeden z dôležité spôsoby riadená syntéza je reprodukcia živín, tvorené v živých organizmoch. Napríklad adrenalín, norepinefrín, γ - kyselina aminomaslová, prostaglandíny, množstvo hormónov a iných fyziologicky aktívnych zlúčenín.
Hľadajte antimetabolity (antagonisty prirodzených metabolitov) viedli aj k vývoju nových liečiv. Princípom tvorby antimetabolitov je syntéza štruktúrnych analógov prirodzených metabolitov, ktoré majú opačný účinok ako metabolity. Napríklad antibakteriálne látky sulfónamidy majú podobnú štruktúru ako kyselina para-aminobenzoová (pozri nižšie), ktorá je nevyhnutná pre život mikroorganizmov a sú jej antimetabolitmi. Zmenou štruktúry fragmentov molekuly acetylcholínu je možné získať aj jeho antagonisty. Nižšie
Uvedená je štruktúra acetylcholínu a jeho antagonistu ganglioblokátor hygronium. V oboch prípadoch existuje jasná štruktúrna analógia v každom páre zlúčenín.
Jedným z najbežnejších spôsobov, ako nájsť nové lieky, je chemická modifikácia zlúčenín so známou biologickou aktivitou. Hlavnou úlohou takéhoto výskumu je vytvoriť nové lieky (aktívnejšie, menej toxické), ktoré sa priaznivo porovnávajú s už známymi. Východiskové látky môžu byť prírodné látky rastlinného (obr. I.8) a živočíšneho pôvodu, ako aj syntetické látky. Na základe hydrokortizónu produkovaného kôrou nadobličiek sa teda syntetizovalo mnoho podstatne aktívnejších glukokortikoidov, ktoré majú menší vplyv na metabolizmus voda-soľ než ich prototyp. Sú známe stovky syntetizovaných sulfónamidov, barbiturátov a iných zlúčenín, z ktorých sa do lekárskej praxe dostali len jednotlivé látky, ktorých štruktúra poskytuje potrebné farmakoterapeutické vlastnosti. Takéto štúdie sérií zlúčenín sú tiež zamerané na riešenie jedného z hlavných problémov farmakológie - objasnenie vzťahu medzi chemickou štruktúrou látok, ich fyzikálne a chemické vlastnosti a biologická aktivita. Vytvorenie takýchto vzorcov umožňuje cielenejšiu syntézu liečiv. V tomto prípade je dôležité zistiť, ktoré chemické skupiny a štruktúrne znaky určujú hlavné účinky skúmaných látok.
V posledných rokoch sa objavili nové prístupy k tvorbe liekov. Základom nie je biologicky aktívna látka, ako to bolo predtým, ale substrát, s ktorým interaguje (receptor, enzým atď.). Pre takéto štúdie sú potrebné najpodrobnejšie údaje o trojrozmernej štruktúre tých makromolekúl, ktoré sú hlavným „cieľom“ lieku. V súčasnosti existuje banka takýchto údajov vrátane značného počtu enzýmov a nukleových kyselín. K pokroku v tomto smere prispelo viacero faktorov. V prvom rade sa zlepšila röntgenová difrakčná analýza a vyvinula sa spektroskopia založená na nukleárnej magnetickej rezonancii. Posledná uvedená metóda otvorila zásadne nové možnosti, pretože umožnila stanoviť trojrozmernú štruktúru látok v roztoku, t.j. v nekryštalickom stave. Ďalším významným bodom bolo, že pomocou genetického inžinierstva bolo možné získať dostatočné množstvo substrátov pre podrobné chemické a fyzikálno-chemické štúdie.
Pomocou dostupných údajov o vlastnostiach mnohých makromolekúl je možné pomocou počítačov simulovať ich štruktúru. To dáva jasnú predstavu o geometrii nielen celej molekuly, ale aj jej aktívnych centier, ktoré interagujú s ligandami. Študujú sa vlastnosti povrchovej topografie
Ryža. I.8.(I-IV) Získavanie drog z rastlinných materiálov a vytváranie ich syntetických náhrad (na príklade drog podobných kurare).
jaPôvodne z množstva rastlín Južná Amerika Indiáni izolovali šípový jed – kurare, ktorý spôsobuje ochrnutie kostrového svalstva.
a, b - rastliny, z ktorých sa získava kurare;V - sušené tekvicové hrnce s kurare a indické lovecké nástroje;G - lov s kurare. Indiáni umiestňovali malé svetelné šípy s hrotmi mazanými kurare do dlhých trubíc (fúkacích pištolí); s energickým výdychom lovec poslal šíp do cieľa; Curare bolo absorbované z miesta, kde zasiahol šíp, došlo k paralýze svalov a zviera sa stalo korisťou pre lovcov.
II.V roku 1935 bola stanovená chemická štruktúra jedného z hlavných alkaloidov kurare, tubokurarínu.
III.V medicíne sa purifikovaný kurare obsahujúci zmes alkaloidov (lieky kurarín, intocostrín) začal používať v roku 1942. Potom sa začal používať roztok alkaloidu tubokurarínchloridu (liek známy aj ako „tubarín“). Tubokurarínchlorid sa používa na uvoľnenie kostrových svalov počas chirurgických operácií.
IV.Následne sa získalo mnoho syntetických liečiv podobných kurare. Pri ich vytváraní vychádzali zo štruktúry tubokurarínchloridu, ktorý má 2 katiónové centrá (N+ - N+), umiestnené v určitej vzdialenosti od seba.
substrát, charakter jeho štruktúrnych prvkov a možné typy interatómových interakcií s endogénnymi látkami alebo xenobiotikami. Na druhej strane, počítačové modelovanie molekúl, využitie grafických systémov a súvisiace štatistické metódy nám umožňujú získať pomerne úplný obraz o trojrozmernej štruktúre farmakologických látok a distribúcii ich elektronických polí. Takéto súhrnné informácie o fyziologicky aktívnych látkach a substráte by mali uľahčiť efektívny návrh potenciálnych ligandov s vysokou komplementaritou a afinitou. Doteraz sa o takýchto príležitostiach mohlo iba snívať, no teraz sa to stáva realitou.
Genetické inžinierstvo otvára ďalšie možnosti na štúdium významu jednotlivých zložiek receptora pre ich špecifickú väzbu na agonisty alebo antagonisty. Tieto metódy umožňujú vytvárať komplexy s jednotlivými receptorovými podjednotkami, substrátmi bez predpokladaných väzbových miest pre ligandy, proteínovými štruktúrami s narušeným zložením alebo sekvenciou aminokyselín atď.
Niet pochýb, že stojíme na prahu zásadných zmien v taktike tvorby nových liekov.
Pozornosť priťahuje možnosť vytvárania nových liekov na základe štúdia ich chemických premien v organizme. Tieto štúdie sa vyvíjajú dvoma smermi. Prvý smer súvisí s tvorbou takzvaných proliečiv. Sú to buď komplexy „nosná látka – účinná látka“, alebo sú to bioprekurzory.
Pri vytváraní komplexov „látka-nosič-účinná látka“ sa najčastejšie myslí riadený transport. "Nosná látka" je zvyčajne spojená s účinnou látkou prostredníctvom kovalentných väzieb. Účinná látka sa uvoľňuje pod vplyvom príslušných enzýmov v mieste pôsobenia látky. Je žiaduce, aby bol nosič rozpoznaný cieľovou bunkou. V tomto prípade je možné dosiahnuť výraznú selektivitu pôsobenia.
Funkciu nosičov môžu vykonávať proteíny, peptidy a iné zlúčeniny. Napríklad je možné získať monoklonálne protilátky proti špecifickým antigénom epitelu mliečnej žľazy. Takéto nosičové protilátky v kombinácii s anti-blastómovými liečivami môžu byť samozrejme testované pri liečení diseminovanej rakoviny prsníka. Od peptidové hormóny Ako nosič je zaujímavý β-melanotropín, ktorý rozpoznávajú bunky malígneho melanómu. Glykoproteíny môžu celkom selektívne interagovať s hepatocytmi a niektorými bunkami hepatómu.
Selektívna expanzia obličkové cievy pozorované pri použití γ-glutamyl-DOPA, ktorý prechádza metabolickými transformáciami v obličkách, čo vedie k uvoľňovaniu dopamínu.
Niekedy sa „nosné látky“ používajú na transport liečiv cez biologické membrány. Je teda známe, že ampicilín sa z čreva zle vstrebáva (asi 40 %). Jeho esterifikovaný lipofilný prekurzor, bacampicilín, sa absorbuje z tráviaci trakt o 98-99 %. Bacampicilín samotný je neaktívny; antimikrobiálna aktivita sa prejaví až pri štiepení ampicilínu esterázami v krvnom sére.
Na uľahčenie prechodu cez biologické bariéry sa zvyčajne používajú lipofilné zlúčeniny. Okrem už uvedeného príkladu môžeme spomenúť cetylester kyseliny γ-aminomaslovej (GABA), ktorý na rozdiel od GABA ľahko preniká do mozgového tkaniva. Farmakologicky inertný dipivalínový ester adrenalínu dobre prechádza rohovkou oka. V tkanivách oka prechádza enzymatickou hydrolýzou, ktorá vedie k lokálnej tvorbe adrenalínu. V tomto ohľade je dipivalínový ester adrenalínu, nazývaný dipivefrín, účinný pri liečbe glaukómu.
Iný typ proliečiva sa nazýva bioprekurzory (alebo metabolické prekurzory). Na rozdiel od komplexu „nosná látka – účinná látka“, ktorý je založený na dočasnom spojení oboch zložiek, je bioprekurzor novou chemickou látkou. V tele z neho vzniká ďalšia zlúčenina – metabolit, ktorý je účinnou látkou. Príklady tvorby aktívnych metabolitov v organizme sú dobre známe (prontozyl-sulfanilamid, imipramín-desmetylimipramín, L-DOPA-dopamín atď.). Na rovnakom princípe bol syntetizovaný pro-2-RAM, ktoré na rozdiel od 2-RAM dobre preniká do centrálneho nervového systému, kde sa uvoľňuje aktívny reaktivátor acetylcholínesterázy 2-RAM.
Okrem zvýšenia selektivity účinku, zvýšenia lipofility a tým aj biologickej dostupnosti sa môžu použiť proliečivá
vytvárať vo vode rozpustné liečivá (na parenterálne podávanie), ako aj eliminovať nežiaduce organoleptické a fyzikálno-chemické vlastnosti.
Druhý smer, založený na štúdiu biotransformácie látok, zahŕňa štúdium mechanizmov ich chemických premien. Znalosť enzymatických procesov, ktoré zabezpečujú metabolizmus látok, umožňuje vytvárať liečivá, ktoré menia aktivitu enzýmov. Napríklad boli syntetizované inhibítory acetylcholínesterázy (prozerín a iné anticholínesterázové lieky), ktoré zosilňujú a predlžujú pôsobenie prirodzeného mediátora acetylcholínu. Získali sa aj inhibítory enzýmu MAO, ktorý sa podieľa na inaktivácii norepinefrínu, dopamínu a serotonínu (medzi ne patrí antidepresívum nialamid atď.). Sú známe látky, ktoré vyvolávajú (posilňujú) syntézu enzýmov zapojených do detoxikačných procesov chemických zlúčenín (napríklad fenobarbitalu).
Okrem riadenej syntézy si stále určitý význam zachováva empirický spôsob získavania liečiv. V dôsledku náhodných objavov sa do lekárskej praxe dostalo množstvo liekov. Zníženie hladiny cukru v krvi zistené pri použití sulfónamidov teda viedlo k syntéze ich derivátov s výraznými hypoglykemickými vlastnosťami. Teraz sú široko používané v liečbe cukrovka(butamid a podobné lieky). Účinok teturamu (antabusu), používaného pri liečbe alkoholizmu, bol tiež objavený náhodne v súvislosti s jeho priemyselným využitím pri výrobe kaučuku.
Jedným z typov empirického hľadania je premietanie 1. V tomto prípade sa akékoľvek chemické zlúčeniny, ktoré môžu byť určené aj na iné ako medicínske účely, testujú na biologickú aktivitu pomocou rôznych techník. Skríning je veľmi prácny a neefektívny spôsob empirického hľadania liečivých látok. Niekedy sa tomu však nedá vyhnúť, najmä ak sa študuje nová trieda chemických zlúčenín, ktorých vlastnosti na základe ich štruktúry je ťažké predpovedať.
V arzenáli liekov majú okrem syntetických drog významné miesto aj prípravky a jednotlivé látky z liečivých surovín(rastlinného, živočíšneho a minerálneho pôvodu; tabuľka I.2). Takto sa získali mnohé široko používané lieky nielen vo forme viac či menej čistených prípravkov (galenické, novogalenické, organomedicíny), ale aj vo forme jednotlivých chemických zlúčenín (alkaloidy 2, glykozidy 3). Alkaloidy morfín, kodeín, papaverín sa teda izolujú z ópia, rezerpín sa izoluje z hadca Rauwolfia a srdcové glykozidy digitoxín, digoxín sa izolujú z digitalisu. Endokrinné žľazy- hormóny.
1 Z angličtiny na obrazovku- preosiať.
2 Alkaloidy sú dusíkaté organické zlúčeniny nachádzajúce sa hlavne v rastlinách. Voľné alkaloidy sú zásady [odtiaľ názov alkaloidy: al-qili(arabský) - alkálie, eidos(grécky) - pohľad]. V rastlinách sa zvyčajne nachádzajú vo forme solí. Mnohé alkaloidy majú vysokú biologickú aktivitu (morfín, atropín, pilokarpín, nikotín atď.).
3 Glykozidy sú skupinou organických zlúčenín rastlinného pôvodu, ktoré sa pri pôsobení enzýmov alebo kyselín rozkladajú na cukor alebo glykón (z gr. glykys- sladká) a necukrová časť alebo aglykón. Ako liečivá sa používa množstvo glykozidov (strofantín, digoxín atď.).
Tabuľka I.2.Prípravky prírodného pôvodu
Niektoré drogy sú odpadové produkty húb a mikroorganizmov.
Úspešný rozvoj tejto cesty viedol k vytvoreniu moderného biotechnológia, položenie základov pre vytvorenie novej generácie liekov. Farmaceutický priemysel už teraz prechádza veľkými zmenami a v blízkej budúcnosti sa očakávajú radikálne zmeny. Je to spôsobené rýchlym rozvojom biotechnológie. Biotechnológia je v zásade známa už dlho. Už v 40. rokoch dvadsiateho storočia. začali vyrábať penicilín fermentáciou z kultúry určitých druhov plesní penicillium. Táto technológia sa využíva aj pri biosyntéze iných antibiotík. Avšak v polovici 70. rokov došlo náhly skok vo vývoji biotechnológie. Dôvodom sú dva hlavné objavy: vývoj hybridómovej technológie ( bunkové inžinierstvo) a metóda rekombinantnej DNA (genetické inžinierstvo), ktorá predurčila pokrok modernej biotechnológie.
Biotechnológia je multidisciplinárny odbor, v ktorom hrá hlavnú úlohu molekulárna biológia, vrátane molekulárnej genetiky, imunológie, rôznych oblastí chémie a množstva technických disciplín. Hlavnou náplňou biotechnológie je využitie biologických systémov a procesov v priemysle. Typicky sa na získanie potrebných zlúčenín používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, rastlinné a živočíšne tkanivá.
Na základe biotechnológie boli vytvorené desiatky nových liekov. Tak sa získal ľudský inzulín; rastový hormón; interferóny; interleukín-2; rastové faktory regulujúce hematopoézu – erytropoetín, filgrastím, molgramostim; antikoagulačný lepirudín (rekombinantná verzia hirudínu); fibrinolytická urokináza; tkanivový aktivátor profibrinolyzín alteplázy; antileukemický liek L-asparagináza a mnohé ďalšie.
Veľkým záujmom sú aj monoklonálne protilátky použiteľné pri liečbe nádorov (napr. liek z tejto skupiny trastuzumab je účinný proti rakovine prsníka a rituximab proti lymfogranulomatóze). Do skupiny monoklonálnych protilátok patrí aj protidoštičková látka abciximab. Okrem toho sa monoklonálne protilátky používajú ako antidotá, najmä pri intoxikácii digoxínom a inými srdcovými glykozidmi. Jeden takýto protijed sa predáva pod názvom Digoxínový imunitný prípravok (Digibind).
Je celkom zrejmé, že úloha a perspektívy biotechnológie vo vzťahu k vytváraniu nových generácií liekov sú veľmi veľké.
Pri farmakologickom štúdiu potenciálnych liečiv sa podrobne študuje farmakodynamika látok: ich špecifická aktivita, trvanie účinku, mechanizmus a lokalizácia účinku. Dôležitým aspektom štúdie je farmakokinetika látok: absorpcia, distribúcia a transformácia v tele, ako aj cesty eliminácie. Osobitná pozornosť sa venuje nežiaducim účinkom, toxicite pri jednorazovom a dlhodobom užívaní, teratogenite, karcinogenite, mutagenite. Je potrebné porovnávať nové látky so známymi liekmi rovnakých skupín. Pri farmakologickom hodnotení zlúčenín sa používajú rôzne fyziologické, biochemické, biofyzikálne, morfologické a iné výskumné metódy.
Veľký význam má štúdium účinnosti látok pri zodpovedajúcich patologických stavoch (experimentálna farmakoterapia). Terapeutický účinok antimikrobiálnych látok sa teda testuje na zvieratách infikovaných patogénmi určitých infekcií, antiblastómovými liekmi - na zvieratách s experimentálnymi a spontánnymi nádormi. Okrem toho je žiaduce mať informácie o zvláštnostiach pôsobenia látok na pozadí tých patologických stavov, pri ktorých sa môžu použiť (napríklad ateroskleróza, infarkt myokardu, zápal). Tento smer, ako už bolo uvedené, sa nazýval „patologická farmakológia“. Bohužiaľ, existujúce experimentálne modely len zriedka úplne zodpovedajú tomu, čo sa pozoruje na klinike. Do istej miery však napodobňujú podmienky, za ktorých sa lieky predpisujú, a tým približujú experimentálnu farmakológiu praktickej medicíne.
Výsledky štúdie látok, ktoré sú perspektívne ako lieky, sa prenášajú do Farmakologického výboru Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorý zahŕňa odborníkov z rôznych špecializácií (najmä farmakológov a lekárov). Ak Farmakologický výbor považuje uskutočnené experimentálne štúdie za vyčerpávajúce, navrhovaná zlúčenina sa presunie na kliniky, ktoré majú potrebné skúsenosti so štúdiom liečivých látok. Toto je veľmi dôležitá fáza, pretože lekári majú posledné slovo pri hodnotení nových liekov. Veľkú úlohu v týchto štúdiách zohrávajú klinickí farmakológovia, ktorých hlavnou úlohou je klinické štúdium farmakokinetiky a farmakodynamiky liečivých látok vrátane nových liečiv a na tomto základe vývoj najefektívnejších a neškodných spôsobov ich použitia.
O klinická štúdia nové lieky by mali byť založené na niekoľkých princípoch (tabuľka I.3). V prvom rade ich treba študovať na veľkom počte pacientov. V mnohých krajinách tomu často predchádza testovanie na zdravých ľuďoch (dobrovoľníkoch). Je veľmi dôležité, aby sa každá nová látka porovnávala s dobre známymi liekmi rovnakej skupiny (napr.
Tabuľka I.3.Princípy klinického výskumu nových liečiv (ich farmakoterapeutická účinnosť, vedľajšie a toxické účinky)
opioidné analgetiká - s morfínom, srdcové glykozidy - so strofantínom a digitalisovými glykozidmi). Nový liek sa musí líšiť od existujúcich k lepšiemu.
Pri klinickom testovaní látok je potrebné použiť objektívne metódy na kvantifikáciu pozorovaných účinkov. Komplexná štúdia využívajúca veľký súbor adekvátnych techník je ďalšou požiadavkou na klinické skúšanie farmakologických látok.
V prípadoch, keď prvok sugescie môže zohrávať významnú úlohu v účinnosti látok, používa sa placebo 1 - dávkové formy, ktoré vzhľadom, vôňou, chuťou a inými vlastnosťami napodobňujú užívanú drogu, ale neobsahujú liečivú látku (pozostávajú len z indiferentných formujúcich látok). Pri „slepej kontrole“ sa liek a placebo striedajú v poradí, ktoré pacient nepozná. Len ošetrujúci lekár vie, kedy pacient užíva placebo. V prípade „dvojito slepej kontroly“ je o tom informovaná tretia strana (primár oddelenia alebo iný lekár). Tento princíp skúmania látok umožňuje obzvlášť objektívne hodnotenie ich účinku, pretože pri mnohých patologických stavoch (napríklad pri bolestiach) môže placebo poskytnúť pozitívny efekt u významnej časti pacientov.
Spoľahlivosť získaných údajov rôzne metódy, musí byť potvrdené štatisticky.
Dôležitým prvkom klinického výskumu nových liekov je dodržiavanie etických princípov. Napríklad súhlas pacientov je potrebný na zaradenie do konkrétneho programu na štúdium nového lieku. Testy by sa nemali vykonávať u detí, tehotných žien a pacientov s duševná choroba. Použitie placeba je vylúčené, ak je ochorenie život ohrozujúce. Riešenie týchto problémov však nie je vždy jednoduché, pretože v záujme pacientov je niekedy potrebné podstúpiť určité riziko. Na riešenie týchto problémov existujú špeciálne etické komisie, ktoré
1 Z lat. placeo- Budem ťa mať rád.
preskúmať relevantné aspekty pri testovaní nových liekov.
Vo väčšine krajín klinická štúdia Nové lieky zvyčajne prechádzajú 4 fázami.
1. fáza.Vykonané na malej skupine zdravých dobrovoľníkov. Stanovia sa optimálne dávky, ktoré spôsobia požadovaný účinok. Odporúčajú sa aj farmakokinetické štúdie týkajúce sa absorpcie látok, ich polčasu rozpadu a metabolizmu. Odporúča sa, aby takéto štúdie vykonali klinickí farmakológovia.
2. fáza.Vykonáva sa na malom počte pacientov (zvyčajne do 100-200) s ochorením, pre ktoré je tento liek navrhnutý. Podrobne sa študuje farmakodynamika (vrátane placeba) a farmakokinetika látok a zaznamenávajú sa akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytnú. Táto fáza testovania sa odporúča vykonávať v špecializovaných klinických centrách.
3. fáza.Klinická (randomizovaná 1 kontrolovaná) štúdia na veľkej skupine pacientov (až niekoľko tisíc). Podrobne sa skúma účinnosť (vrátane „dvojito zaslepenej kontroly“) a bezpečnosť látok. Osobitná pozornosť sa venuje vedľajším účinkom vrátane alergických reakcií a toxicite lieku. Uskutočňuje sa porovnanie s inými liekmi v tejto skupine. Ak sú výsledky štúdie pozitívne, materiály sa predkladajú oficiálnej organizácii, ktorá dáva povolenie na registráciu a uvoľnenie lieku na praktické použitie. V našej krajine je to Farmakologický výbor Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorého rozhodnutia schvaľuje minister zdravotníctva.
