Vývoj nových léků zahrnuje řadu sekvenční etapy.
První etapa zaměřené na hledat perspektivní sloučeniny, který může mít léčivý účinek. Hlavní cesty jsou popsány výše.
Druhá fáze- Tento před klinická studie biologická aktivita látky určené k dalšímu studiu. Preklinická studie látky se dělí na: farmakologickou a toxikologickou.
cílová farmakologický výzkum- stanovení nejen terapeutické účinnosti léku a jeho účinku na tělesné systémy, ale také možné nežádoucí reakce spojené s farmakologickou aktivitou.
Na toxikologické studie zjistit povahu a možné škodlivé účinky na tělo pokusných zvířat. Zvýraznit tři etapy toxikologické studie: 1) studie toxicity léku po jednorázovém podání; 2) stanovení chronické toxicity látky po opakovaném podávání po dobu 1 roku nebo déle; 3) stanovení specifického účinku sloučeniny (onkogenicita, mutagenita, účinek na plod atd.).
Třetí etapa – klinické zkoušky nová léčivá látka. Držený posouzení terapeutické nebo profylaktické účinnosti, snášenlivosti, kterým se stanoví dávky a režimy užívání drog, jakož i srovnávací charakteristiky s jinými drogami. Během klinických studií se izolují čtyři fáze.
V fáze I vytvořit toleranci a terapeutický účinek studijní lék pro omezený počet pacientů (5-10 lidí), i na zdravých dobrovolnících.
V fáze II klinické zkoušky se provádějí jako na skupině pacientů (100-200 lidí), stejně jako v kontrolní skupině. Chcete-li získat spolehlivá data, použijte metoda „dvojité slepé“., kdy ani pacient, ani lékař, ale pouze vedoucí pokusu neví, jaký lék je užíván. Účinnost a snášenlivost nového farmakologický lék ve srovnání s placebem nebo lékem s podobným účinkem.
Účel fáze III testy je získat další informace o testovaném subjektu farmakologické činidlo. Současně probíhá výzkum stovky nebo dokonce tisíce pacientů jak ve stacionárním, tak i ambulantní zařízení. Po komplexních klinických studiích dává Farmakologický výbor doporučení pro praktické použití.
Fáze IV výzkum studuje účinek drogy v praxi v různých situacích, zatímco Speciální pozornost požaduje sběr a analýzu údajů o vedlejší účinek zkoumal léky.
Způsoby, jak vytvořit nové léky já Chemická syntéza léků; empirická cesta. II. Získávání léčiv z léčivých surovin a izolace jednotlivých látek: živočišného původu; rostlinného původu; z minerálů. III. Výběr léčivé látky, které jsou produkty životně důležité činnosti mikroorganismů a hub. Biotechnologie.
Chemická syntéza léčiv řízená syntéza Reprodukce živin Adrenalin, norepinefrin, γ - kyselina aminomáselná hormony, prostaglandiny a další fyziologicky aktivní sloučeniny. Tvorba antimetabolitů Syntéza strukturních analogů přirozených metabolitů s opačnými účinky. Například, antibakteriální látky sulfonamidy mají podobnou strukturu jako kyselina para-aminobenzoová, nezbytná pro život mikroorganismů, a jsou jejími antimetabolity:
Chemická syntéza léčiv řízená syntéza Chemická modifikace sloučenin se známou aktivitou Hlavním úkolem je vytvořit nová léčiva, která jsou příznivá ve srovnání s již známými (aktivnější, méně toxická). 1. Na základě hydrokortizonu produkovaného kůrou nadledvin bylo syntetizováno mnoho výrazně aktivnějších glukokortikoidů, které mají menší účinek na metabolismus voda-sůl. 2. Jsou známy stovky syntetizovaných sulfonamidů, z nichž jen několik je zavedeno lékařská praxe. Studium sérií sloučenin je zaměřeno na objasnění vztahu mezi jejich strukturou, fyzikální a chemické vlastnosti a biologickou aktivitu. Vytvoření takových vzorů umožňuje cílenější syntézu nových léků. Zároveň je jasné, které chemické skupiny a strukturní znaky určují hlavní účinky látek.
Chemická modifikace sloučenin se známou aktivitou: modifikace látek rostlinného původu Tubokurarin (kurare jed) a jeho syntetické analogy Relax kosterního svalstva. Důležitá je vzdálenost mezi dvěma kationtovými centry (N+ - N+).
Chemická syntéza léčiv řízená syntéza Studium struktury substrátu, se kterým léčivo interaguje Základem není biologicky aktivní látka, ale substrát, se kterým interaguje: receptor, enzym, nukleová kyselina. Implementace tohoto přístupu je založena na údajích o trojrozměrné struktuře makromolekul, které jsou cíli léčiva. Moderní přístup pomocí počítačového modelování; rentgenová difrakční analýza; spektroskopie založená na nukleární magnetické rezonanci; statistické metody; genetické inženýrství.
Chemická syntéza léčiv; Syntéza založená na studiu chemických přeměn látek v těle. Proléčiva. 1. Komplexy „nosná látka – účinná látka“ Zajišťují řízený transport do cílových buněk a selektivitu účinku. Účinná látka se uvolňuje v místě působení pod vlivem enzymů. Funkci přenašečů mohou plnit proteiny, peptidy a další molekuly. Přenašeči mohou usnadnit průchod biologických bariér: Ampicilin se ve střevě špatně vstřebává (~ 40 %). Proléčivo bacampicilin je neaktivní, ale je z 9899 % absorbováno. V séru dochází vlivem esteráz ke štěpení aktivního ampicilinu.
Chemická syntéza léčiv; Syntéza založená na studiu chemických přeměn látek v těle. Proléčiva. 2. Bioprekurzory Jsou to jednotlivé chemické látky, které jsou samy o sobě neaktivní. V těle se z nich tvoří další látky - metabolity, které vykazují biologickou aktivitu: prontosil - L-DOPA sulfonamid - dopamin
Chemická syntéza léčiv; Syntéza založená na studiu chemických přeměn látek v těle. Látky ovlivňující biotransformaci. Na základě znalosti enzymatických procesů, které zajišťují metabolismus látek, umožňuje tvorbu léčiv měnících aktivitu enzymů. Inhibitory acetylcholinesterázy (prozerin) zesilují a prodlužují účinek přirozeného mediátoru acetylcholinu. Induktory syntézy enzymů zapojených do detoxikačních procesů chemické sloučeniny(fenobarbital).
Chemická syntéza léčiv empirická cesta Náhodné nálezy. Snížení hladiny krevního cukru zjištěné při užívání sulfonamidů vedlo k vytvoření jejich derivátů s výraznými hypoglykemickými vlastnostmi (butamid). Jsou široce používány při cukrovce. Náhodně byl objeven účinek teturamu (antabusu), který se používá při výrobě kaučuku. Používá se při léčbě alkoholismu. Promítání. Testování chemických sloučenin pro všechny typy biologické aktivity. Pracně náročný a neefektivní způsob. Je to však nevyhnutelné při studiu nové třídy chemických látek, jejichž vlastnosti je obtížné předvídat na základě jejich struktury.
Přípravky a jednotlivé látky z léčivých surovin Používají se různé extrakty, tinktury a více či méně čištěné přípravky. Například laudanum je tinktura surového opia.
Přípravky a jednotlivé látky z léčivých surovin Jednotlivé látky: Digoxin - srdeční glykosid od digitalis Atropin - M-anticholinergikum z belladonny (belladonna) Kyselina salicylová- protizánětlivá látka z vrby Kolchicin - alkaloid kolchika, používaný při léčbě dny.
Fáze vývoje léku Příprava léku Testování na zvířatech Přírodní zdroje Účinnost Selektivita Mechanismy účinku Metabolismus Hodnocení bezpečnosti ~ 2 roky Léčivá látka (účinná látka) Chemická syntéza ~ 2 roky Klinické studie Fáze 1 Je lék bezpečný? Fáze 2: Je lék účinný? Fáze 3: Je lék účinný u dvojitě zaslepených podmínek? Metabolismus Hodnocení bezpečnosti ~ 4 roky Marketing ZAVEDENÍ LÉKŮ 1 rok Fáze 4 postmarketingového sledování Vzhled genetiky 17 let po schválení k použití Exspirace patentu
Každý lék, než se začne používat v praktické medicíně, musí projít určitým studijním a registračním řízením, které by na jedné straně zaručovalo účinnost léku v léčbě dané patologie a na straně druhé, jeho bezpečnost.
Studium léku je rozděleno do dvou fází: preklinické a klinické.
V preklinickém stadiu je vytvořena léčivá látka a léčivo je testováno na zvířatech za účelem zjištění farmakologického profilu léčiva, stanovení akutní a chronické toxicity, teratogenní (nedědičné vady u potomstva), mutagenní (dědičné vady v potomstvo) a karcinogenní účinky (nádorová přeměna buňky). Klinické studie jsou prováděny na dobrovolnících a jsou rozděleny do tří fází. První fáze se provádí na malém počtu zdravých lidí a slouží ke zjištění bezpečnosti léku. Druhá fáze se provádí na omezeném počtu pacientů (100-300 osob). Zjišťuje se snášenlivost terapeutických dávek nemocnou osobou a očekávané nežádoucí účinky. Třetí fáze se provádí u velkého počtu pacientů (minimálně 1 000-5 000 osob). Stanoví se stupeň závažnosti terapeutického účinku a objasní se nežádoucí účinky. Ve studii souběžně se skupinou užívající studované léčivo je rekrutována skupina, která dostává standardní srovnávací léčivo (pozitivní kontrola) nebo neaktivní léčivo, které povrchně napodobuje studované léčivo (placebo kontrola). To je nezbytné k odstranění prvku autohypnózy při léčbě tímto lékem. Navíc nejen samotný pacient, ale ani lékař a dokonce i vedoucí studie nemusí vědět, zda pacient bere kontrolní lék nebo lék nový. Souběžně se zahájením prodeje nového léku farmaceutický koncern organizuje čtvrtou fázi klinických studií (postmarketingové studie). Účelem této fáze je identifikovat vzácné, ale potenciálně nebezpečné nežádoucí účinky léku. Mezi účastníky této fáze patří všichni lékaři, kteří lék předepisují, a pacient, který jej užívá. Pokud jsou zjištěny závažné nedostatky, může být lék stažen koncernem. Obecně platí, že proces vývoje nového léku trvá 5 až 15 let.
Při klinických zkouškách byla zjištěna intenzita komunikace a spolupráce mezi specialisty v oblasti základních a klinická farmakologie, toxikologie, klinická medicína, genetika, molekulární biologie, chemie a biotechnologie.
Farmakokinetické a farmakodynamické parametry se začaly stanovovat jak ve fázi preklinických farmakologických a toxikologických studií, tak ve fázi klinických studií. Volba dávek začala vycházet z posouzení koncentrací léčiv a jejich metabolitů v těle. Arzenál toxikologie zahrnuje výzkum in vitro a experimenty na transgenních zvířatech, které umožnily přiblížit modely nemocí skutečným existující nemoci osoba.
Domácí vědci významně přispěli k rozvoji farmakologie. Ivan Petrovič Pavlov (1849 - 1936) vedl experimentální laboratoř na klinice S. P. Botkina (1879 - 1890), vedl oddělení farmakologie Vojenské lékařské akademie v Petrohradě (1890 -1895). Předtím, v roce 1890, byl zvolen vedoucím katedry farmakologie na císařské Tomské univerzitě. Činnost I. P. Pavlova jako farmakologa se vyznačovala širokým vědeckým záběrem, brilantním designem experimentů a hlubokou fyziologickou analýzou
farmakologické údaje. Fyziologické metody, vytvořený I. P. Pavlovem, umožnil studium terapeutický účinek srdeční glykosidy (konvalinka, adonis, čemeřice) na srdce a krevní oběh, stanovit mechanismus antipyrinového účinku antipyrinu, studovat účinek alkaloidů (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), kyselin, zásad a hořčin na trávení.
Geniálním vrcholem vědecké kreativity I. P. Pavlova byla jeho práce o fyziologii a farmakologii vyšších nervová činnost. Pomocí metody podmíněných reflexů byl poprvé objeven mechanismus působení ethylalkoholu, bromidů a kofeinu na centrální nervový systém. V roce 1904 výzkum I.P. Pavlova získala Nobelovu cenu.
Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865 - 1924) - obecně uznávaný zakladatel moderní jeviště rozvoj domácí farmakologie, tvůrce velké vědecké školy, přednosta katedry na Vojenské lékařské akademii (1899 - 1924). Otevřel nový experimentální patologický směr ve farmakologii, zavedl metodu izolovaných orgánů do experimentální praxe, navrhl a spolu s chirurgem S.P.Fedorovem provedl na klinice nitrožilní anestezii hedonalem. N.P. Kravkov je zakladatelem domácí průmyslové toxikologie, evoluční a srovnávací farmakologie, jako první zkoumal vliv léků na endokrinní systém. Dvoudílný průvodce N.P. Kravkova „Základy farmakologie“ byl publikován 14krát. Na památku vynikajícího vědce byla zřízena cena a medaile za práce, které významně přispěly k rozvoji farmakologie.
Studenti N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892 - 1981) a Vasilij Vasiljevič Zakusov (1903-1986) provedli základní výzkum synaptotropních látek a léků, které regulují funkce centrálního nervového systému.
Progresivní směry ve farmakologii vytvořil M. P. Nikolaev (studoval účinek léků při nemocech kardiovaskulárního systému), V.I. Skvortsov (studoval farmakologii synaptotropních a prášky na spaní), N. V. Vershinin (doporučené sibiřské přípravky pro lékařskou praxi léčivé rostliny a polosyntetický levotočivý kafr), A. I. Cherkes (autor zásadních prací z toxikologie a biochemické farmakologie srdečních glykosidů), N. V. Lazarev (vyvinul modely onemocnění pro hodnocení účinků léků, významný specialista v oboru průmyslové toxikologie), A. V. . Waldman (tvůrce efektivní psychofarmaka), M. D. Mashkovsky (tvůrce originálních antidepresiv, autor oblíbeného průvodce farmakoterapie pro lékaře), E. M. Dumenova (vytvořil účinné léky pro léčbu epilepsie), A. S. Saratikov (doporučené kafrové přípravky, psychostimulancia-adaptogeny pro kliniku, hepatotropní látky induktory interferonu).
]Rýže. 3.1 Proces vývoje a hodnocení léku pro uvedení na americký trh.
Mezi vytvořením nového léku a prokázáním jeho klinické účinnosti a adekvátní bezpečnosti lze rozlišit několik fází (obr. 3.1). Počáteční vývojová fáze obvykle sestává z identifikace terapeutického cíle (onemocnění nebo stavu) nebo cílové molekuly, jako je receptor, enzym atd., a poté objevení základní chemické sloučeniny, tzn. látky s charakteristickým účinkem potřebným pro nový lék. V moderních programech vývoje léků je běžnější identifikace cílové molekuly, která je klíčovým článkem patologického procesu, a hledání syntetických a přírodních sloučenin, které na tuto molekulu působí. V budoucnu se vyvíjí úsilí o vývoj vhodnějších sloučenin. Příprava takových sloučenin je mnohočetný proces zahrnující syntézu podobných chemických derivátů hlavní sloučeniny. Při vývoji nových analogů se k získání požadované účinnosti používá analýza vztahu mezi strukturou a aktivitou (SAR nebo QSAR, pokud je kvantitativní).
Popis k Obr. 3.1 Proces vývoje a hodnocení léku pro uvedení na americký trh. Některé požadavky na léky používané k léčbě život ohrožujících onemocnění se mohou lišit
Některé analogy léků jsou předmětem rozsáhlých farmakologických a toxikologických studií, které mají charakterizovat léky, které mohou být schváleny pro klinické studie u pacientů. Po sérii klinických pozorování jsou získaná data předložena regulačnímu úřadu, aby získal povolení k uvedení nového léku na trh. Poté se pomocí různých metod shromažďují výsledky klinického použití léku. Tento proces se nazývá postmarketingový dohled (viz Farmakoterapeutické rozhodování), který je méně přísně regulován než postupy požadované před schválením.
Pokusy na zvířatech poskytují základ pro klinická pozorování
Informace o farmakologických účincích léku in vitro a in vivo slouží k předběžnému závěru o jeho terapeutické hodnotě. Tyto údaje jsou potřebné k odůvodnění studií na lidech, protože bez nich nebude žádný základ pro hodnocení očekávaných přínosů a přijatelných rizik nežádoucí účinky. Preklinický výzkum se týká in vitro a zvířecích experimentů používaných ke stanovení účinku léčiva na molekulární, buněčné nebo specifické tkáňové nebo orgánové úrovni, hodnocení farmakologických vlastností a studium potenciálních terapeutických účinků na zvířecích modelech lidských onemocnění. Studie na zvířatech také pomáhají studovat metabolismus a distribuci léku v těle a rozvíjet klíčové indikace. Klinické studie nemohou pokračovat, pokud se neprokáže, že lék je bezpečný. Pro posouzení možné toxicity nového léku je nutné další výzkum na zvířatech:
- toxikologické studie in vitro za účelem posouzení genetické a biochemické toxicity;
- posouzení akutní toxicity se studií fyziologické systémy(kardiovaskulární, centrální nervová, gastrointestinální trakt), kůže a sliznice (akutní podráždění a vzrušení);
- hodnocení subakutní a chronické toxicity;
- hodnocení karcinogenity;
- hodnocení reprodukční toxicity;
- hodnocení genetické toxicity.
Studie akutní toxicity hodnotí účinky, které se objevují několik hodin nebo dní po jedné dávce. Studie chronické toxicity sledují účinky po opakovaných dávkách po dobu několika týdnů nebo měsíců.
Spolehlivost údajů na zvířatech pro predikci klinických výsledků však závisí na úrovni klinické relevance modelu. Například model zápalu plic způsobeného Staphylococcus aureus, dobře předvídatelné. Infekce těla je stejná u lidí i zvířat. Imunologická odpověď proti bakteriím a plicní patologie zvířata a lidé jsou si velmi podobní. Naproti tomu zvířecí modely jiných onemocnění pouze nepřímo napodobují lidská onemocnění a jsou méně předvídatelné. Typicky schopnost vyvinout zvířecí model souvisí s pochopením patofyziologie konkrétního onemocnění. V tomto příkladu je bezprostřední příčina pneumonie dobře známá, zatímco přesná etiologie mnoha onemocnění je nejistá.
Studium medicíny na klinice se skládá z několika fází
Klinické studie začnou poté, co byly ze studií na zvířatech shromážděny dostatečné údaje k podpoře hodnocení nového léku na klinice a získání potřebného regulačního souhlasu. Fáze vývoje léku se označují jako fáze I, fáze II a fáze III. Fáze IV je fází postmarketingového sledování a dalších postmarketingových klinických studií (viz obrázek 3.1).
Fáze I zahrnuje první klinické studie na lidech. Tyto studie se provádějí pod velmi přísným dohledem, jsou obvykle otevřené nebo jednoduše zaslepené (tabulka 3.2) a stanoví nejnižší přijatelnou dávku toxicity. Další studie se provádějí s nižšími dávkami. Tyto studie obvykle zahrnují mladé lidi. zdravých mužů. V budoucnu je nahrazuje skupina pacientů. Také během této fáze se získávají primární farmakokinetická data.
Fáze II začíná, jakmile je stanoveno tolerovatelné rozmezí dávek a je považována za důkaz koncepce. Tato fáze probíhá za účasti pacientů, u kterých by měl nový lék projevit svůj potenciální efekt. Hlavním cílem je získat důkazy o účinnosti nového léku, tzn. má účinky získané v preklinických studiích. Někdy je koncovým bodem klinických studií fáze II samotná terapie, v jiných případech se používají náhradní koncové body studie. Náhradní koncový bod předpovídá nebo se předpokládá, že předpovídá skutečný koncový bod. Například studie léku na srdeční selhání může mít skutečný cílový bod zlepšení zátěžové kapacity nebo přežití. Náhradním koncovým bodem pro stejný lék by mohlo být snížení periferní vaskulární rezistence a zlepšení Srdeční výdej. Pro lék, který může zabránit tvorbě trombu během angioplastiky, může být náhradním koncovým bodem inhibice agregace krevních destiček a skutečným koncovým bodem může být snížení restenózy.
Náhradní koncový bod je nejužitečnější, když úzce souvisí se skutečným koncovým bodem. Například náhradním koncovým bodem je redukce krevní tlak. Cílem léčby hypertenze je snížit nežádoucí kardiovaskulární reakce těla a selhání ledvin jako důsledky hypertenze. Snížení krevního tlaku je tedy náhradním koncovým bodem pro snížení účinků hypertenze.
Dalšími cíli fáze II je stanovení farmakokinetiky léčiva a vztahu mezi účinkem a plazmatickou koncentrací léčiva, pokud je to možné. Studuje se také vliv onemocnění jater a ledvin na vylučování léků z těla, farmakokinetické a farmakodynamické interakce nového léku s jinými léky, se kterými mohou být předepisovány společně.
Studie fáze II mohou být jednoduše nebo dvojitě zaslepené, paralelní nebo zkřížené s použitím náhodných vzorků pacientů. V etnicky odlišných populacích, jako jsou Spojené státy, farmakokinetické studie někdy zkoumají vzorce metabolismu léků v různých etnických skupinách. Etnická homogenita je hrubým průměrem genetické klasifikace. Možná v budoucnu bude přesnějším přístupem k hodnocení metabolických drah a klinických výsledků klasifikace pacientů podle jejich genetická predispozice na metabolismus léků. Pak bude možné předpovědět, pro který genotyp bude lék přínosnější a pro který bude toxický. Toto odvětví farmakologie se nazývá farmakogenetika.
Fáze III stanoví účinnost a bezpečnost nového léku.. Pokud je to možné, provádějí se kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené studie, které jsou vždy paralelní. Uspořádání a velikost všech klinických pozorování, zejména fáze III, se spoléhají na statistické úsilí, jako je randomizace postupů, aby na konci studie poskytly jednoznačný závěr. Kromě toho musí populační studie fáze III zprůměrovat cílovou populaci pro daný lék. Studie by měla zahrnovat pacienty s různými projevy zkoumaného onemocnění. Rozdělení podle etnických skupin a pohlaví by mělo odrážet rozdělení populace. Největší důraz je kladen na studium dětí, kromě případů, kdy to není praktické, například při studiu léků na léčbu nemocí starších osob, jako je Alzheimerova choroba.
Vývoj léků je dlouhý proces
- Doba od podání žádosti o registraci do jejího obdržení se pohybuje od 6 měsíců do několika let, častěji 1-2 roky
- Proces vývoje léku před registrací obvykle trvá 6–10 let
Tabulka 3.2 Klinické studie, terminologie
|
Období |
Definice |
|
Kontrolní skupina |
Standardní terapie (nebo placebo při absenci standardů), se kterou se porovnává účinnost nového léku |
|
Randomizovaný soud |
Pacienti účastnící se studie mají stejnou příležitost být zahrnuti do experimentální nebo kontrolní skupiny a faktory, které mohou ovlivnit výsledky, jsou rovnoměrně rozděleny mezi obě skupiny |
|
Dvojitě slepá studie |
Lékař ani pacient neví, zda pacient dostává experimentální nebo kontrolní lék, což pomáhá vyhnout se subjektivitě |
|
Jednoslepá studie |
Lékař ví, který lék je předepsán tomuto pacientovi, ale pacient to neví |
|
Otevřená studie |
Opak dvojitého zaslepení: lékař i pacient vědí, jaký lék (experimentální nebo kontrolní) je předepsán a v jaké dávce |
|
Paralelní studie |
Minimálně dva režimy jsou hodnoceny současně, ale pacientovi je přiřazen pouze jeden typ terapie |
|
Průřezové studie |
Pacienti dostávají každou léčbu postupně a působí tak jako jejich vlastní kontrolní skupina. Pokud je například léčba A hodnocena ve vztahu k léčbě B, pak někteří pacienti dostanou nejprve A, pak B, zatímco jiní naopak nejprve dostanou B, pak A. Takto se hodnotí účinky medikamentózní terapie, nikoli pořadí schůzek |
|
Koncový bod |
Měřeno pro hodnocení účinku léku (např. normalizace krevního tlaku je koncovým bodem pro hodnocení antihypertenziv, snížení bolesti je koncovým bodem pro hodnocení analgetik) |
|
Náhradní koncový bod |
Výsledek léčby, který předpovídá skutečný cíl terapie, aniž by jím byl (např. zmenšení velikosti nádoru jako náhrada za přežití) |
Pro pokrok farmakologie je charakteristické neustálé hledání a vytváření nových, aktivnějších a bezpečné léky. Jejich cesta od chemické sloučeniny k léku je znázorněna v diagramu.
Sled tvorby a zavedení léčiv. Poznámka. Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace - Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace
V Nedávno Základní výzkum je při získávání nových léků stále důležitější. Týkají se nejen chemických (teoretická chemie, fyzikální chemie atd.), ale i čistě biologických problémů. Úspěchy molekulární biologie, molekulární genetiky a molekulární farmakologie začaly významně ovlivňovat tak aplikovaný aspekt farmakologie, jako je tvorba nových léků. Objev mnoha endogenních ligandů, sekundárních přenašečů, presynaptických receptorů, neuromodulátorů, izolace jednotlivých receptorů, vývoj metod pro studium funkce iontových kanálů a vazby látek na receptory, pokroky v genetickém inženýrství atd. - to vše sehrálo rozhodující roli při určování nejvíce slibné směry design nových léků.
Velký význam farmakodynamického výzkumu pro řešení aplikovaných problémů moderní farmakologie je zřejmý. Odhalení mechanismu účinku nesteroidních antirevmatik tedy zásadně změnilo způsob vyhledávání a hodnocení takových léků. Nový směr farmakologie je spojen s izolací, rozsáhlým výzkumem a zaváděním prostaglandinů do lékařské praxe. Objev prostacyklin-tromboxanového systému byl vážným vědeckým podkladem pro cílené hledání a praktická aplikace protidestičkové látky. Uvolňování enkefalinů a endorfinů podnítilo výzkum syntézy a studia opioidních peptidů s různým spektrem receptorového účinku. Stanovení role protonové pumpy při sekreci kyseliny chlorovodíkové ze žaludku vedlo k vytvoření dříve neznámých léků - inhibitorů protonové pumpy. Objev endoteliálního relaxačního faktoru (NO) umožnil vysvětlit mechanismus vazodilatačního účinku m-cholinomimetik. Tyto práce také přispěly k objasnění mechanismu vazodilatačního účinku nitroglycerinu a nitroprusidu sodného, což je důležité pro další hledání nových fyziologicky aktivních sloučenin. Studium mechanismů fibrinolýzy umožnilo vytvořit cenné selektivně působící fibrinolytikum - tkáňový aktivátor profibrinolysin. Takových příkladů lze uvést mnoho.
Tvorba léků obvykle začíná výzkumem chemiků a farmakologů, jejichž tvůrčí spolupráce je základem pro „design“ nových léků.
Pokyny pro hledání nových drog
já Chemická syntéza léčiv
A. Řízená syntéza:
1) reprodukce živin;
2) tvorba antimetabolitů;
3) modifikace molekul sloučenin se známou biologickou aktivitou;
4) studium struktury substrátu, se kterým léčivo interaguje;
5) kombinace fragmentů struktur dvou sloučenin s potřebnými vlastnostmi;
6) syntéza založená na studiu chemických přeměn látek v těle (proléčiva; látky ovlivňující mechanismy biotransformace látek).
B. Empirická cesta:
1) náhodné nálezy;
2) screening.
II. Získávání léků z léčivých surovin a izolace jednotlivých látek:
1) živočišného původu;
2) rostlinný původ;
3) z minerálů.
III. Izolace léčivých látek, které jsou odpadními produkty hub a mikroorganismů; biotechnologie(celulární a Genetické inženýrství)
Jak již bylo uvedeno, léky se v současnosti získávají především chemickou syntézou. Jeden z důležitými způsobyŘízená syntéza je reprodukce živin vytvořených v živých organismech. Byly syntetizovány například adrenalin, norepinefrin, kyselina Y-aminomáselná, prostaglandiny, řada hormonů a další fyziologicky aktivní sloučeniny.
Hledání antimetabolitů (antagonistů přirozených metabolitů) také vedlo k vývoji nových léků. Principem tvorby antimetabolitů je syntéza strukturních analogů přirozených metabolitů, které mají opačný účinek než metabolity. Například antibakteriální látky sulfonamidy jsou svou strukturou podobné kyselině para-aminobenzoové (viz níže), která je nezbytná pro život mikroorganismů a jsou jejími antimetabolity. Změnou struktury fragmentů molekuly acetylcholinu je možné získat i jeho antagonisty. Níže
Je uvedena struktura acetylcholinu a jeho antagonisty, gangliového blokátoru hygronia. V obou případech existuje jasná strukturní analogie v každé dvojici sloučenin.
Jedním z nejběžnějších způsobů hledání nových léků je chemická modifikace sloučenin se známou biologickou aktivitou. Hlavním úkolem takového výzkumu je vytvoření nových léků (aktivnějších, méně toxických), které jsou příznivě srovnatelné s již známými. Výchozími sloučeninami mohou být přírodní látky rostlinného a živočišného původu, stejně jako syntetické látky. Na základě hydrokortizonu produkovaného kůrou nadledvin bylo tedy syntetizováno mnoho výrazně aktivnějších glukokortikoidů, které mají menší vliv na metabolismus voda-sůl než jejich prototyp. Jsou známy stovky syntetizovaných sulfonamidů, barbiturátů a dalších sloučenin, z nichž do lékařské praxe byly zavedeny pouze jednotlivé látky, jejichž struktura poskytuje potřebné farmakoterapeutické vlastnosti. Takové studie řady sloučenin jsou rovněž zaměřeny na řešení jednoho z hlavních problémů farmakologie – objasnění vztahu mezi chemickou strukturou látek, jejich fyzikálně-chemickými vlastnostmi a biologickou aktivitou. Vytvoření takových vzorů umožňuje cílenější syntézu léků. V tomto případě je důležité zjistit, které chemické skupiny a strukturní znaky určují hlavní účinky zkoumaných látek.
V minulé roky Objevily se nové přístupy k výrobě drog. Základem není biologicky aktivní látka, jak tomu bylo dříve, ale substrát, se kterým interaguje (receptor, enzym atd.). Pro takové studie jsou vyžadovány co nejpodrobnější údaje o trojrozměrné struktuře těch makromolekul, které jsou hlavním „cílem“ léku. V současné době existuje banka takových dat, včetně značného počtu enzymů a nukleových kyselin. K pokroku v tomto směru přispěla řada faktorů. Především byla zdokonalena rentgenová difrakční analýza a vyvinuta spektroskopie založená na nukleární magnetické rezonanci. Tato druhá metoda otevřela zásadně nové možnosti, protože umožnila stanovit trojrozměrnou strukturu látek v roztoku, tj. v nekrystalickém stavu. Dalším významným bodem bylo, že pomocí genetického inženýrství bylo možné získat dostatečné množství substrátů pro podrobné chemické a fyzikálně chemické studie.
Pomocí dostupných dat o vlastnostech mnoha makromolekul je možné pomocí počítačů simulovat jejich strukturu. To dává jasnou představu o geometrii nejen celé molekuly, ale také jejích aktivních center, která interagují s ligandy. Jsou studovány vlastnosti povrchové topografie
Objev nových léků na příkladu tubokurarinu
Rýže. I.8. (I-IV) Získávání drog z rostlinných materiálů a vytváření jejich syntetických náhražek (na příkladu drog podobných kurare). A, b - rostliny, ze kterých se získává kurare; c - sušené dýňové hrnce s kurare a indiánskými loveckými nástroji; d - lov s kurare. Indiáni umístili malé světelné šípy s hroty mazanými kurare do dlouhých trubic (foukacích pistolí); s energickým výdechem lovec vyslal šíp do cíle; Curare bylo absorbováno z místa, kde šíp zasáhl, došlo k paralýze svalů a zvíře se stalo kořistí lovců.
I. Zpočátku indiáni izolovali z řady rostlin v Jižní Americe šípový jed – kurare, který způsobuje ochrnutí kosterního svalstva.
II. V roce 1935 byla stanovena chemická struktura jednoho z hlavních alkaloidů kurare, tubokurarinu.
III. V medicíně se čištěné kurare obsahující směs alkaloidů (léčiva kurarin, intocostrin) začalo používat v roce 1942. Poté se začal používat roztok alkaloidu tubokurarinchloridu (droga je známá také jako „tubarin“). Tubokurarinchlorid se používá k relaxaci kosterních svalů během chirurgických operací.
IV. Následně bylo získáno mnoho syntetických léků podobných kurare. Při jejich tvorbě jsme vycházeli ze struktury tubokurarinchloridu, který má 2 kationtová centra (N+-N+), umístěná v určité vzdálenosti od sebe, substrát, charakter jeho strukturních prvků a možné typy interatomární interakce s endogenními látkami nebo xenobiotiky. Na druhé straně počítačové modelování molekul, použití grafických systémů a odpovídajících statistických metod umožňuje získat poměrně úplný obraz o trojrozměrné struktuře. farmakologické látky a distribuci jejich elektronických polí. Takové souhrnné informace o fyziologicky aktivních látkách a substrátu by měly usnadnit efektivní návrh potenciálních ligandů s vysokou komplementaritou a afinitou. Dosud se o takových příležitostech mohlo jen snít, nyní se to stává realitou.
Nové směry pro objevování drog
Genetické inženýrství otevírá další možnosti studia významu jednotlivých složek receptoru pro jejich specifickou vazbu na agonisty nebo antagonisty. Tyto metody umožňují vytvářet komplexy s jednotlivými receptorovými podjednotkami, substráty bez domnělých vazebných míst pro ligandy, proteinové struktury s narušeným složením nebo sekvencí aminokyselin atd.
Není pochyb o tom, že stojíme na prahu zásadních změn v taktice tvorby nových drog.
Pozornost přitahuje možnost vytváření nových léků na základě studia jejich chemických přeměn v těle. Tyto studie se vyvíjejí dvěma směry.
První směr souvisí s tvorba proléčiv. Jsou to buď komplexy „nosná látka-účinná látka“, nebo bioprekurzory.
Při vytváření komplexů „látka-nosič-účinná látka“ se nejčastěji myslí řízený transport. "Nosná látka" je obvykle kombinována s účinnou látkou tím kovalentní vazby. Účinná látka se uvolňuje pod vlivem příslušných enzymů v místě působení látky. Je žádoucí, aby byl nosič rozpoznán cílovou buňkou. V tomto případě lze dosáhnout významné selektivity působení.
Funkci nosičů mohou plnit proteiny, peptidy a další sloučeniny. Například je možné získat monoklonální protilátky proti specifickým antigenům epitelu mléčné žlázy. Takové nosičové protilátky v kombinaci s anti-blastomovými léky mohou být samozřejmě testovány při léčbě diseminované rakoviny prsu. Z peptidové hormony Jako nosič je zajímavý beta-melanotropin, který je rozpoznáván buňkami maligního melanomu. Glykoproteiny mohou zcela selektivně interagovat s hepatocyty a některými buňkami hepatomu.
Selektivní dilatace renálních cév je pozorována při použití Y-glutamyl-DOPA, který prochází metabolickými přeměnami v ledvinách vedoucími k uvolňování dopaminu.
Někdy se „nosné látky“ používají k transportu léků přes biologické membrány. Je tedy známo, že ampicilin se ze střeva špatně vstřebává (asi 40 %). Jeho esterifikované lipofilní proléčivo, bacampicillin, se absorbuje z zažívací trakt o 98-99 %. Bacampicillin sám o sobě je neaktivní; antimikrobiální aktivita se projevuje pouze při štěpení ampicilinu esterázami v krevním séru.
Pro usnadnění průchodu biologickými bariérami se obvykle používají lipofilní sloučeniny. Kromě již uvedeného příkladu lze zmínit cetylester kyseliny Y-aminomáselné (GABA), který na rozdíl od GABA snadno proniká do mozkové tkáně. Farmakologicky inertní dipivalinový ester adrenalinu dobře prochází rohovkou oka. V tkáních oka prochází enzymatickou hydrolýzou, která vede k lokální tvorbě adrenalinu. V tomto ohledu byl při léčbě glaukomu účinný dipivalinový ester epinefrinu, nazývaný dipivefrin.
Další typ proléčiva se nazývá bioprekurzory (nebo metabolické prekurzory). Na rozdíl od komplexu „nosná látka – účinná látka“, založeného na dočasném spojení obou složek, je bioprekurzor novým Chemická látka. V těle z něj vzniká další sloučenina – metabolit, což je účinná látka. Příklady tvorby aktivních metabolitů v organismu jsou dobře známy (prontosyl-sulfanilamid, imipramin-desmethylimipramin, L-DOPA-dopamin aj.). Na stejném principu byl syntetizován pro-2-PAM, který na rozdíl od 2-PAM dobře proniká do centrálního nervového systému, kde se uvolňuje aktivní reaktivátor acetylcholinesterázy 2-PAM.
Kromě zvýšení selektivity účinku, zvýšení lipofility a tím i biologické dostupnosti lze proléčiva použít k vytvoření léčiv rozpustných ve vodě (např. parenterální podání), jakož i k odstranění nežádoucích organoleptických a fyzikálně chemických vlastností.
Druhý směr založený na výzkumu biotransformace látek, zahrnuje studium mechanismů jejich chemických přeměn. Znalost enzymatických procesů, které zajišťují metabolismus látek, umožňuje vytvářet léky měnící aktivitu enzymů. Byly například syntetizovány inhibitory acetylcholinesterázy (prozerin a další anticholinesterázová léčiva), které zesilují a prodlužují působení přirozeného mediátoru acetylcholinu. Byly také získány inhibitory enzymu MAO, který se podílí na inaktivaci norepinefrinu, dopaminu a serotoninu (patří sem antidepresivum nialamid atd.). Jsou známy látky, které indukují (posilují) syntézu enzymů zapojených do detoxikačních procesů chemických sloučenin (například fenobarbitalu).
Kromě řízené syntézy si stále zachovává jistý význam empirický způsob získávání léčiv. Řada léků byla zavedena do lékařské praxe jako výsledek náhodných objevů. Snížení hladiny krevního cukru zjištěné při použití sulfonamidů tedy vedlo k syntéze jejich derivátů s výraznými hypoglykemickými vlastnostmi. Nyní jsou široce používány v léčbě diabetes mellitus(butamid a podobné léky). Účinek teturamu (antabusu), používaného při léčbě alkoholismu, byl také objeven náhodně v souvislosti s jeho průmyslovým využitím při výrobě kaučuku.
Jedním typem empirického vyhledávání je screening. V tomto případě jsou jakékoli chemické sloučeniny, které mohou být také určeny pro jiné než lékařské účely, testovány na biologickou aktivitu pomocí různých technik. Screening je velmi pracný a neefektivní způsob empirického hledání léčivých látek. Někdy je to však nevyhnutelné, zvláště pokud se studuje nová třída chemických sloučenin, jejichž vlastnosti lze na základě jejich struktury jen obtížně předvídat.
V arzenálu léčiv zaujímají kromě syntetických léčiv významné místo přípravky a jednotlivé látky z léčivých surovin (rostlinného, živočišného původu a z minerálů. Tímto způsobem se získává mnoho hojně používaných léčiv nejen ve formě z více či méně čištěných přípravků (galenické, novogalenické, organopreparáty), ale i ve formě jednotlivých chemických sloučenin (alkaloidy, glykosidy, z opia se izolují alkaloidy morfin, kodein, papaverin, z hadce rauwolfia, reserpin). a srdeční glykosidy digitoxin, digoxin jsou izolovány z digitalisu. endokrinní žlázy- hormony.
Přípravky přírodního původu
| Droga | Hlavní lékařské použití | Zdroj účtenky |
| Pilokarpin | Snížit nitroočního tlaku pro glaukom | Rostliny |
| Atropin | Spazmolytikum, mydriatikum | |
| Morfium | Analgetikum | |
| Kodein | Antitusikum | |
| Digoxin | Kardiotonický | |
| Chinin | Antimalarikum | |
| Vincristine | Protinádorové činidlo | |
| penicilin | Antibiotikum | mikroorganismy, |
| tetracyklin | Antibiotikum | |
| lovastatin | Přípravek snižující hladinu lipidů | |
| Cyklosporin A | Imunosupresivum | |
| aktinomycin | Protinádorové činidlo | |
| doxorubicin | Protinádorové činidlo | |
| Inzulín | Antidiabetikum | Živočišná tkáň Mořské organismy |
| Parathyroidin | S nedostatečností příštítných tělísek | |
| Pankreatin | Trávicí enzym | |
| Cytarabin | Antileukemické činidlo |
Biotechnologie při tvorbě nových léků
Některé léčivé látky jsou odpadními produkty plísní a mikroorganismů.
Úspěšný rozvoj této cesty vedl k vytvoření moderní biotechnologie, která položila základ pro vytvoření nové generace léků. Farmaceutický průmysl již prochází velkými změnami a v blízké budoucnosti se očekávají radikální změny. Je to dáno rychlým rozvojem biotechnologií. Biotechnologie je v zásadě známá již dlouhou dobu. Již ve 40. letech dvacátého století. začal vyrábět penicilin fermentací z kultury určitých typů plísní penicillium. Tato technologie byla také použita při biosyntéze jiných antibiotik. Nicméně v polovině 70. let došlo náhlý skok ve vývoji biotechnologií. Mohou za to dva zásadní objevy: vývoj technologie hybridomů (buněčné inženýrství) a metody rekombinantní DNA (genetické inženýrství), které určily pokrok moderní biotechnologie.
Biotechnologie je multidisciplinární obor, v jehož rozvoji hraje hlavní roli molekulární biologie, včetně molekulární genetiky, imunologie, různé oblasti chemie a řada technických oborů. Hlavní náplní biotechnologie je její využití v průmyslu biologické systémy a procesy. K získání potřebných sloučenin se typicky používají mikroorganismy, buněčné kultury, rostlinné a živočišné tkáně.
Na základě biotechnologií byly vytvořeny desítky nových léků. Tak byl získán lidský inzulín; růstový hormon; interferony; interleukin-2; růstové faktory regulující hematopoézu - erytropoetin, filgrastim, molgramostim; antikoagulační lepirudin (rekombinantní verze hirudinu); fibrinolytická urokináza; tkáňový aktivátor profibrinolysin alteplázy; antileukemický lék L-asparagináza a mnoho dalších.
Velkého zájmu jsou také monoklonální protilátky, které lze použít při léčbě nádorů (např. lék z této skupiny, trastuzumab, je účinný u rakoviny prsu a rituximab u lymfogranulomatózy). Do skupiny monoklonálních protilátek patří i protidestičková látka abciximab. Dále se monoklonální protilátky používají jako antidota, zejména při intoxikaci digoxinem a jinými srdečními glykosidy. Jedno takové antidotum je dostupné pod názvem Digoxin imunitní fab (Digibind).
Je zcela zřejmé, že role a vyhlídky biotechnologií ve vztahu k vytváření nových generací léků jsou velmi velké.
Studium léčivých vlastností
Při farmakologickém studiu potenciálních léčiv je podrobně studována farmakodynamika látek: jejich specifická aktivita, délka účinku, mechanismus a lokalizace účinku. Důležitým aspektem studie je farmakokinetika látek: absorpce, distribuce a transformace v těle a také cesty eliminace. Zvláštní pozornost je věnována vedlejším účinkům, toxicitě při jednorázovém i dlouhodobém užívání, teratogenitě, karcinogenitě, mutagenitě. Je třeba porovnávat nové látky s známé drogy stejné skupiny. Při farmakologickém hodnocení sloučenin se používají různé fyziologické, biochemické, biofyzikální, morfologické a další výzkumné metody.
Velký význam má studium účinnosti látek v odpovídajících patologických stavech (experimentální farmakoterapie). Terapeutický účinek antimikrobiálních látek je tedy testován na zvířatech infikovaných patogeny určitých infekcí, léky proti blastomu - na zvířatech s experimentálními a spontánními nádory. Kromě toho je žádoucí mít informace o zvláštnostech působení látek na pozadí těch patologických stavů, ve kterých mohou být použity (například ateroskleróza, infarkt myokardu, zánět). Tento směr, jak již bylo uvedeno, se nazýval „patologická farmakologie“. Bohužel existující experimentální modely zřídka plně odpovídají tomu, co je pozorováno na klinice. Přesto do jisté míry napodobují podmínky, za kterých se léky předepisují, a přibližují tak experimentální farmakologii praktické medicíně.
Výsledky studia látek, které jsou perspektivní jako léčiva, jsou předávány Farmakologickému výboru Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, který zahrnuje odborníky z různých specializací (zejména farmakology a klinické lékaře). Pokud Farmakologický výbor považuje provedené experimentální studie za vyčerpávající, bude navrhovaná sloučenina převedena na kliniky, které mají potřebné zkušenosti se studiem léčivých látek. Toto je velmi důležitá fáze, protože lékaři mají poslední slovo při hodnocení nových léků. Velkou roli v těchto studiích mají kliničtí farmakologové, jejichž hlavním úkolem je klinické studium farmakokinetiky a farmakodynamiky léčivých látek včetně nových léčiv a na tomto základě vývoj nejúčinnějších a neškodné metody jejich aplikací.
Klinické zkoušky nových léků
Na klinické zkoušky nových léků by měla být založena na řadě principů (tabulka I.3). Především je třeba je studovat na velkém počtu pacientů. V mnoha zemích tomu často předchází testování na zdravých lidech (dobrovolnících). Je velmi důležité, aby každá nová látka byla porovnána s dobře známými léky stejné skupiny (např. opioidní analgetika - s morfinem, srdeční glykosidy - se strofanthinem a digitalisovými glykosidy). Nový lék se musí lišit od stávajících k lepšímu.
Tabulka I.3. Principy klinického výzkumu nových léčiv (jejich farmakoterapeutická účinnost, vedlejší a toxické účinky)
Při klinickém testování látek je nutné použít objektivní metody, což umožňuje kvantifikovat pozorované účinky. Komplexní studie využívající velký soubor adekvátních technik je dalším požadavkem na klinické zkoušky farmakologických látek.
V případech, kdy prvek sugesce může hrát významnou roli v účinnosti látek, se používá placebo - lékové formy, které vzhledem, vůní, chutí a dalšími vlastnostmi napodobují užívanou drogu, ale neobsahují léčivou látku (skládají se pouze z indiferentních formativních látek). Při „slepé kontrole“ se lék a placebo střídají v sekvenci, kterou pacient nezná. Pouze ošetřující lékař ví, kdy pacient užívá placebo. V případě „dvojitě slepé kontroly“ je o tom informována třetí strana (primář oddělení nebo jiný lékař). Tento princip studia látek umožňuje zvláště objektivní posouzení jejich účinku, protože u řady patologických stavů (například s určitou bolestí) může placebo poskytnout pozitivní efekt u významné části pacientů.
Spolehlivost získaných dat různé metody, musí být statisticky potvrzeno.
Důležitým prvkem klinického výzkumu nových léků je dodržování etických zásad. Například k zařazení do konkrétního programu ke studiu nového léku je vyžadován souhlas pacientů. Testy by se neměly provádět u dětí, těhotných žen a pacientů s duševní nemoc. Použití placeba je vyloučeno, pokud je onemocnění život ohrožující. Řešení těchto problémů však není vždy snadné, protože v zájmu pacientů je někdy nutné podstoupit určitá rizika. K řešení těchto problémů existují speciální etické komise, které při testování nových léků berou v úvahu relevantní aspekty.
Fáze klinických zkoušek nových léků
Ve většině zemí klinické hodnocení Nové léky obvykle procházejí 4 fázemi.
1. fáze. Provedeno na malé skupině zdravých dobrovolníků. Instalováno optimální dávky které přinášejí požadovaný efekt. Doporučují se také farmakokinetické studie týkající se vstřebávání látek, jejich poločasu rozpadu a metabolismu. Doporučuje se, aby takové studie prováděli kliničtí farmakologové.
2. fáze. Provádí se u malého počtu pacientů (obvykle do 100-200) s onemocněním, pro které je tento lék navržen. Farmakodynamika (včetně placeba) a farmakokinetika látek se podrobně studují a zaznamenávají se případné vedlejší účinky. Tuto fázi testování se doporučuje provádět ve specializovaných klinických centrech.
3. fáze. Klinická (randomizovaná kontrolovaná) studie na velké kohortě pacientů (až několik tisíc). Účinnost (včetně „dvojitě zaslepené kontroly“) a bezpečnost látek jsou podrobně studovány. Zvláštní pozornost je věnována vedlejším účinkům, včetně alergických reakcí a toxicitě léku. Je provedeno srovnání s jinými léky v této skupině. Pokud jsou výsledky studie pozitivní, materiály jsou předloženy oficiální organizaci, která dává povolení k registraci a uvolnění léku pro praktické použití. V naší zemi je to Farmakologický výbor Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, jehož rozhodnutí schvaluje ministr zdravotnictví.
4. fáze. Rozsáhlá studie léku na co největším počtu pacientů. Nejdůležitější údaje jsou o nežádoucích účincích a toxicitě, které vyžadují zvláště dlouhodobé, pečlivé a rozsáhlé sledování. Kromě toho se hodnotí výsledky dlouhodobé léčby. Získané údaje jsou sestaveny ve formě zvláštní zprávy, která je zaslána organizaci, která vydala povolení k uvolnění drogy. Tato informace je důležitá pro budoucí osud léku (jeho použití v rozšířené lékařské praxi).
Smyslem postupného provádění zkoušek od fáze 1 do fáze 4 je postupné rozšiřování rozsahu výzkumu, které snižuje riziko možných negativních účinků léku na pacienta a pečlivěji určuje indikace a kontraindikace jeho použití.
V některých případech se pro získání komplexnějších informací o novém léku uchýlí k multicentrickým mezinárodním studiím.
Kvalita léčiv vyráběných chemicko-farmaceutickým průmyslem se obvykle posuzuje chemickými a fyzikálně-chemickými metodami uvedenými ve Státním lékopisu. V v některých případech Pokud je struktura účinných látek neznámá nebo chemické metody nejsou dostatečně citlivé, uchýlí se k biologické standardizaci. To se týká stanovení aktivity léčiv na biologických objektech (na základě nejtypičtějších účinků). Tímto způsobem jsou hodnoceny preparáty řady hormonů, srdečních glykosidů atd. Aktivita je vyjádřena v konvenčních jednotkách účinku (AU). Pro srovnání je použit standard s konstantní aktivitou. Metody biologické standardizace a látky, pro které jsou povinné, jsou uvedeny ve Státním lékopisu.
