Žlčové kyseliny (v krvi). Test žlčových kyselín

Žlčové kyseliny- monokarboxylové hydroxykyseliny z triedy steroidov, deriváty chol nová kyselina C23H39COOH. Synonymá: žlčové kyseliny, cholové kyseliny, cholové kyseliny alebo cholenových kyselín.

Hlavnými typmi žlčových kyselín cirkulujúcich v ľudskom tele sú tzv primárne žlčové kyseliny, ktoré sú primárne produkované pečeňou, cholické a chenodeoxycholické, ako aj sekundárne, vznikajúce z primárnych žlčových kyselín v hrubom čreve pod vplyvom črevnej mikroflóry: deoxycholová, litocholová, alocholová a ursodeoxycholová. Zo sekundárnych kyselín sa na enterohepatálnej cirkulácii vo výrazných množstvách podieľa iba kyselina deoxycholová, ktorá sa absorbuje do krvi a potom sa vylučuje pečeňou ako súčasť žlče. V žlči ľudského žlčníka sa žlčové kyseliny nachádzajú vo forme konjugátov kyseliny cholovej, deoxycholovej a chenodeoxycholovej s glycínom a taurínom: glykocholová, glykodeoxycholová, glykochenodeoxycholová, taurocholová, taurodeoxycholová a taurochenodeoxycholová kyselina - zlúčeniny nazývané aj kyselina párové kyseliny. Rôzne cicavce majú rôzne sady žlčových kyselín.

Žlčové kyseliny v liekoch

Žlčové kyseliny chenodeoxycholová a ursodeoxycholová sú základom liečiv používaných pri liečbe ochorení žlčníka. IN V poslednej dobe Kyselina ursodeoxycholová bola uznaná ako účinná liečba refluxu žlče.

V apríli 2015 FDA schválil Kybella, liek obsahujúci syntetickú kyselinu deoxycholovú, na nechirurgickú liečbu dvojitej brady.

Koncom mája 2016 FDA schválila používanie lieku Ocaliva s kyselinou obeticholovou na liečbu primárnej biliárnej cholangitídy u dospelých.

Metabolizmus žlčových kyselín za účasti črevnej mikroflóry

Žlčové kyseliny a ochorenia pažeráka

Okrem kyseliny chlorovodíkovej a pepsínu a, ktoré sa vylučujú v žalúdku, môžu na sliznicu pažeráka, keď sa do nej dostanú, škodlivo pôsobiť aj zložky obsahu dvanástnika: žlčové kyseliny, lyzolecitín a trypsín. Z nich je najlepšie preštudovaná úloha žlčových kyselín, ktoré zjavne hrajú hlavnú úlohu v patogenéze poškodenia pažeráka počas duodenogastricko-ezofageálneho refluxu. Zistilo sa, že konjugované žlčové kyseliny (predovšetkým taurínové konjugáty) a lyzolecitín majú výraznejší škodlivý účinok na sliznicu pažeráka pri kyslom pH, čo určuje ich synergiu s kyselina chlorovodíková v patogenéze ezofagitídy. Nekonjugované žlčové kyseliny a trypsín sú toxickejšie pri neutrálnom a mierne alkalickom pH, t.j. ich škodlivý účinok v prítomnosti duodenogastroezofageálneho refluxu je zosilnený liekovou supresiou refluxu kyseliny. Toxicita nekonjugovaných žlčových kyselín je primárne spôsobená ich ionizovanými formami, ktoré ľahšie prenikajú do sliznice pažeráka. Tieto údaje môžu vysvetliť nedostatočnú klinickú odpoveď na monoterapiu antisekrečnými liekmi u 15 – 20 % pacientov. Navyše dlhodobé udržiavanie pH pažeráka v blízkosti neutrálnych hodnôt môže pôsobiť ako patogenetický faktor pre epiteliálnu metapláziu a dyspláziu (Bueverov A.O., Lapina T.L.).

Pri liečbe ezofagitídy spôsobenej refluxom, pri ktorej je prítomná žlč, sa okrem inhibítorov protónovej pumpy odporúča súčasne predpisovať kyselinu ursodeoxycholovú. Ich použitie je odôvodnené tým, že pod jeho vplyvom sa žlčové kyseliny obsiahnuté v refluxáte premieňajú na vo vode rozpustnú formu, ktorá menej dráždi sliznicu žalúdka a pažeráka. Kyselina ursodeoxycholová má vlastnosť meniť zásobu žlčových kyselín z toxických na netoxické. Pri liečbe kyselinou ursodeoxycholovou vo väčšine prípadov symptómy ako horké grganie, abdominálny diskomfort a vracanie žlče zmiznú alebo sa stanú menej intenzívne. Výskum v posledných rokoch ukázal, že kedy reflux žlče Optimálna dávka by mala byť 500 mg denne, rozdelená do 2 dávok. Dĺžka liečby je najmenej 2 mesiace (Chernyavsky V.V.).

Žlčové kyseliny sú organické molekuly. Sú základom sekrétu produkovaného pečeňou. Kyseliny zostávajú po metabolizme cholesterolu a preberajú funkcie trávenia a vstrebávania tukov. Okrem toho kyseliny udržujú normálne zloženie črevnej mikroflóry. Vďaka vedeckému výskumu liečivé vlastnostižlčové zložky, dostali široké uplatnenie vo výrobe lieky.

Žlč je viaczložková kvapalina, ktorá poskytuje alkalickú reakciu vďaka obsahu sodíkových a draselných iónov. Sú súčasťou solí.

Pečeňový sekrét obsahuje dve časti: suchý zvyšok, ktorý je približne 3% a vodu, 97%. Ak sú v tele problémy, pomer sa môže zmeniť.

Suchý zvyšok žlče pozostáva z nasledujúcich zložiek:

• vstup do krvného obehu filtrovaním kreatinínu, sodíka, fosfatidylcholínu, bikarbonátových iónov, cholesterolu a draslíka;
• bilirubínový pigment a žlčové kyseliny produkované pečeňovými bunkami.

Normálny pomer žlčových kyselín k fosfaditylcholínu a cholesterolu je 13:2,5:1.

Žlčové kyseliny tvoria prevažnú časť vo vzťahu k ostatným zložkám sekrécie pečene.

Sekrét vylučovaný pečeňou a sekrét nachádzajúci sa v močovom mechúre sa líšia zložením. V žlči sa tekutina stáva koncentrovanejšou, hustejšou a tmavšou. Iba žlč produkovaná pečeňou je naopak žltá a nasýtená vodou.

Žlčové kyseliny sa tiež nazývajú cholové a cholenové kyseliny. Zlúčeniny sú monokarboxylové hydroxykyseliny patriace do triedy steroidov. Predpona „hydro“ označuje obsah vody v molekulách.

Molekuly žlčových kyselín u ľudí pozostávajú z 24 atómov uhlíka. U zvierat sa nachádzajú zlúčeniny s 27 alebo 28 časticami. Štruktúra prevládajúcich molekúl sa môže líšiť od zvieraťa k zvieraťu.

Litocholické, cholické, deoxycholické a chenodeoxycholické zlúčeniny nachádzajúce sa u ľudí možno nájsť aj v pečeňových sekrétoch zvierat.

Napríklad cholická látka sa nachádza u kôz a antilop a deoxycholická látka sa nachádza u psov, jeleňov, oviec, kôz, králikov a býkov. Chenodeoxycholová zlúčenina je typická pre žlč psov, jeleňov, oviec, husí, kôz, býkov a králikov. U posledných dvoch zvierat sa tiež nachádza litocholická variácia. U zvierat sa nachádzajú cholické zlúčeniny, ktoré u ľudí chýbajú.

Zoznam obsahuje:

• cyprinol;
• kyselina nutricholová;
• bitocholová zlúčenina;
• kyselina hyocholová;
• bufodeoxycholová látka.

U zvierat, ktoré sa živia rastlinné potraviny, prevláda chenodeoxycholická látka. Mäsožravce sa vyznačujú cholickým spojením.

Úloha žlčových kyselín v ľudskom tele je mnohostranná. Pripojenia zaisťujú nielen normálne fungovanie tráviaci trakt, ale podieľať sa aj na mnohých iných procesoch.

Hlavné funkcie sú:

1. Na neutralizáciu kyslého obsahu vstupujúceho do dvanástnika. Vyrába sa spolu s lipázou, pankreatickým enzýmom.
2. Zabezpečenie procesov trávenia a vstrebávania tukov. To poskytuje kombináciu žlče, mastných kyselín a monoacyglycerolov. Nastáva primárne štiepenie tukov pre ďalšie pôsobenie lipázy na ne. Ďalej monoglyceridy a mastné kyseliny vytvárajú micelárny roztok. Z neho môže telo absorbovať tuky a vitamíny rozpustné v tukoch.

Žlčové činidlá stimulujú rast prospešnej črevnej mikroflóry, čím podporujú jej normálne fungovanie.

Žlčové zložky odstraňujú aj prebytočný kreatinín, žlčové pigmenty, niektoré lieky a kovy a cholesterol. Posledne menované sa môžu zlikvidovať iba s pečeňovými sekrétmi. Za deň sa vylúčia až 2 gramy. cholesterolu.

Po splnení svojich fyziologických funkcií sa molekuly cholia absorbujú a vracajú sa do pečene cez krvný obeh. Tam sa zlúčeniny znovu vylučujú. Medzi pečeňou a črevami teda prebieha nepretržitá cirkulácia žlče. Približne 95 % cholických molekúl prítomných v čreve sa vráti späť. Úplná obnova žlče nastáva po 10 dňoch.

Syntéza žlčových kyselín je prevládajúcim mechanizmom na odstraňovanie nadbytočného cholesterolu. Na zneškodnenie nadmerného množstva látky to však nestačí. Okrem toho cholesterol z potravín inhibuje produkciu žlčových činidiel.

Klasifikácia žlčových zlúčenín ich rozdeľuje do skupín podľa miesta tvorby:

1. Primárne, to znamená, že sa tvorí priamo v pečeni. Ide o cholické a chenodeoxycholické zlúčeniny.
2. Sekundárne, alebo vznikajúce v čreve vplyvom jeho mikroflóry na primárne. Takto sa syntetizujú deoxycholické, litocholické, alocholické a ursodeoxycholické molekuly. Vplyvom črevných mikroorganizmov môže vzniknúť až 20 druhov sekundárnych kyselín. Iba deoxycholické a litocholické sa však vstrebávajú do krvného obehu a vracajú sa späť do pečene. Zvyšné molekuly sa vylučujú z výkaly.

Pred vstupom do čreva sa primárne cholické látky viažu na aminokyseliny, glycín a taurín. V dôsledku toho vznikajú glykocholické, glykochenodeoxycholické, tauro- a taurodeoxycholické molekuly. Nazývajú sa páry.

Žlčové kyseliny a funkcie, ktoré vykonávajú, sú vďaka komplexu mnohostranné biochemické zloženie sekrécia pečene.

Aby sme pochopili príčiny a dôsledky narušenej syntézy žlčových činidiel, je potrebné pochopiť mechanizmus ich tvorby.

Ako bolo uvedené, najskôr sa vytvárajú párové žlčové kyseliny. To zlepšuje amfifilitu molekúl. Vzorec párových žlčových kyselín sa skladá zo samotnej kyseliny a aminokyseliny, teda taurínu alebo glycínu.

Tým, že sú kyseliny napojené na nenabitú funkčnú skupinu, vstupujú do žlčníka a tam sa uchovávajú až do doby príjmu potravy. Malá časť molekúl cholia sa absorbuje v močovom mechúre.

Z primárnych molekúl vstupujúcich do čreva pod vplyvom anaeróbne baktérie vznikajú sekundárne zlúčeniny. Následne sa vstrebávajú do krvného obehu. S prietokom portálnej žily molekuly vstupujú do pečene.

Počas dňa sa cirkulácia žlče vyskytuje 2 až 6 krát. Presný ukazovateľ do značnej miery závisí od frekvencie príjmu potravy. Celkový obsah žlčových kyselín v tele sa pohybuje od 1,5 do 4 g. Cirkulačný objem sa pohybuje od 17 do 40 g. Len 0,2-0,5 g sa vylučuje stolicou.

Poruchy v procese syntézy žlčových činidiel sa pozorujú pri cirhóze pečene (prerastanie hustého spojivového tkaniva). Pri tvorbe cholickej križovatky dochádza k poruchám. V dôsledku toho sa denný prísun žlče zníži na polovicu.

Znížený príjem cholických molekúl do čriev spôsobuje poruchy tráviace procesy:

• znížená kvalita trávenia tukov dodávaných s jedlom;
• V črevách nedochádza k správnej absorpcii vitamínov rozpustných v tukoch, čo následne spôsobuje hypo- alebo nedostatok vitamínov.

Nedostatok vitamínu K znižuje zrážanlivosť krvi a zvyšuje riziko krvácania. Nedostatok vitamínu A vedie k „nočnej slepote“. slabý zrak za súmraku. Nedostatok vitamínu D spôsobuje zníženie sily kostného tkaniva v dôsledku jeho nedostatočnej mineralizácie.

Akumulácia žlčových zložiek v krvi nastáva, keď je poškodené pečeňové tkanivo a je narušená evakuácia pečeňových sekrétov. Posledne menované sú typické pre poruchy biliárneho systému.

Keď sú žlčové kyseliny zvýšené v krvi:

• červené krvinky sú zničené a rýchlosť ich sedimentácie klesá;
• srdcová frekvencia klesá;
• zrážanie krvi je narušené;
• Vonkajšie sa procesy prejavujú svrbením kože.

Pri tvorbe párových zlúčenín alebo ich odstraňovaní do lúmenu dvanástnika možno pozorovať poruchy. Zlyhania sú často spojené s prítomnosťou prekážok a zlou priechodnosťou žlčových ciest. Toto sa pozoruje pri cholelitiáze, zúžení kanálov a rakovine pankreasu.

Vývoj cholestázy, to znamená stagnácia žlče, sa vyskytuje v tkanivách pečene, močového mechúra alebo kanálov.

Keď dôjde k poruchám v enterohepatálnej cirkulácii, vlastnosti kyselín sa menia. Strácajú schopnosť tráviť tuky a zabezpečujú ich vstrebávanie.

Zlyhania sa často vyskytujú po:

• chirurgické odstráneniežlčník;
• celiakia;
• chronická pankreatitída;
• cystická fibróza.

Vstup žlčou impregnovaného obsahu z dvanástnika do žalúdka spôsobuje rozvoj gastritídy. Proces sa nazýva reflux.

U detí s vrodenými poruchami syntézy žlčových kyselín sa v pečeňových bunkách hromadia toxické látky, ktoré spôsobujú:

• preťaženie;
• chronické poškodenie pečeňového tkaniva;
• zvýšenie hladiny žlčových zložiek v krvi.

Cirkulácia žlče medzi pečeňou a črevami je dobre koordinovaný mechanizmus, ktorý má dôležité. Akékoľvek porušenie môže viesť k poruchám fungovania tela.

Aplikácia žlčových kyselín vo farmakológii

Žlčové zlúčeniny majú výrazné choleretické vlastnosti a majú stimulačný účinok na funkciu čriev. Používajú to lekárnici. Ursodeoxycholické a chenodeoxycholové zlúčeniny sa teda používajú pri výrobe liečiv na liečbu ochorení žlčníka. Lieky pomáhajú rozpúšťať cholesterolové kamene a ovplyvňujú kvantitatívne a kvalitatívne zloženie pečeňových sekrétov.

Žlč je komplexná kvapalina s alkalickou reakciou. Obsahuje sušinu - asi 3% a vodu - 97%. V suchom zvyšku sa nachádzajú dve skupiny látok:

• sa sem dostali filtrovaním z krvi sodík, draslík, hydrogénuhličitanové ióny (HCO 3¯), kreatinín, cholesterol (CS), fosfatidylcholín (PC),
• aktívne vylučovaný hepatocyty bilirubín a žlčové kyseliny.

Normálne medzi hlavnými zložkami žlče Žlčové kyseliny: Fosfatidylcholín: Cholesterol pomer sa udržiava rovnaký 65: 12: 5 .

Za deň sa vyprodukuje asi 10 ml žlče na kg telesnej hmotnosti, takže u dospelého človeka je to 500 – 700 ml. Tvorba žlče prebieha nepretržite, hoci intenzita počas dňa prudko kolíše.

Úloha žlče

1. Spolu s pankreatickou šťavou neutralizácia kyslý chyme pochádzajúci zo žalúdka. V tomto prípade ióny HCO3 interagujú s HCl, uvoľňuje sa oxid uhličitý a uvoľňuje sa trávenie, čo uľahčuje trávenie.

2. Zabezpečuje trávenie tukov:

• emulgácia pre následné pôsobenie lipázy je potrebná kombinácia [žlčových kyselín + mastných kyselín + monoacylglycerolov],
• znižuje povrchové napätie, ktorý zabraňuje odtoku tukových kvapiek,
• vzdelanie micely, schopné vstrebania.

3. Vďaka odsekom 1 a 2 poskytuje odsávanierozpustný v tukoch vitamíny (vitamín A, vitamín D, vitamín K, vitamín E).

4. Posilňuje peristaltikačrevá.

5. Vylučovanie nadbytok cholesterolu, žlčové pigmenty, kreatinín, kovy Zn, Cu, Hg, lieky. Pre cholesterol je žlč jedinou cestou vylučovania, môže sa ním vylučovať 1-2 g/deň.

Tvorba žlče (choleréza) pokračuje nepretržite, neprestáva ani počas pôstu.Získať choleréza vzniká pod vplyvom n.vagus a pri odbere mäsa a tučné jedlá. Odmietnuť– pod vplyvom sympatického nervového systému a zvýšeného hydrostatického tlaku v žlčových cestách.

sekrécia žlče ( cholekinéza) je zabezpečený nízkym tlakom v dvanástniku, zosilneným pod vplyvom n.vagus a je oslabený sympatickým nervovým systémom. Stimuluje sa kontrakcia žlčníka bombesin, sekretín, inzulín A cholecystokinínu-pankreozymín. Spôsobuje sa relaxácia glukagón A kalcitonínu.

K tvorbe žlčových kyselín dochádza v endoplazmatickom retikule za účasti cytochrómu P 450, kyslíka, NADPH a kyseliny askorbovej. 75% cholesterolu produkovaného v pečeni sa podieľa na syntéze žlčových kyselín.

Reakcie syntézy žlčových kyselín na príklade kyseliny cholovej

Syntetizovaný v pečeni primárnyžlčové kyseliny:

• cholický (3a, 7p, 12a, hydroxylovaný na C3, C7, C12),
• chenodeoxycholický(3a, 7a, hydroxylované na C3, C7).

Potom sa tvoria spárované žlčové kyseliny– konjuguje sa s glycín(glykoderiváty) a s taurín(tauro deriváty), v pomere 3:1, resp.

Štruktúra žlčových kyselín

V čreve pod vplyvom mikroflóry tieto žlčové kyseliny strácajú skupinu HO na C 7 a menia sa na sekundárnežlčové kyseliny:

• cholické až deoxycholické (3α, 12α, hydroxylované na C3 a C12),
• chenodeoxycholické až litocholické (3α, hydroxylované len na C 3) a 7-ketolithocholický(7α-OH skupina sa premení na ketoskupinu) kys.

Tiež odlíšené terciárnežlčové kyseliny. Tie obsahujú

• vytvorený z kyseliny litocholovej (3α) - sulfolitocholická(sulfonácia na C3),
• vytvorený z kyseliny 7-ketolithocholovej (3α, 7-keto) - ursodeoxycholický(3a, 7p).

Ursodeoxycholik kyselina je aktívna ingrediencia liek "Ursosan" a používa sa pri liečbe ochorení pečene ako hepatoprotektívne činidlo. Má tiež choleretické, cholelitolytické, hypolipidemické, hypocholesterolemické a imunomodulačné účinky.

Enterohepatálny obeh

Cirkulácia žlčových kyselín pozostáva z ich nepretržitého pohybu z hepatocytov do lúmenu čreva a reabsorpcie väčšiny žlčových kyselín v ileu, čím sa šetria zdroje cholesterolu. Za deň sa vyskytne 6-10 takýchto cyklov. Malé množstvo žlčových kyselín (len 3-5 g) teda zabezpečuje trávenie prijatých lipidov počas dňa. Straty okolo 0,5 g/deň zodpovedajú dennej syntéze cholesterolu de novo.

Žlčové kyseliny sú hlavné neoddeliteľnou súčasťoužlč, čo predstavuje asi 60 % Organické zlúčeninyžlč. Žlčové kyseliny hrajú vedúcu úlohu pri stabilizácii fyzikálnych a koloidných vlastností žlče. Podieľajú sa na mnohých fyziologických procesoch, ktorých narušenie prispieva k vzniku veľký rozsah hepatobiliárne a črevné patológie. Napriek tomu, že žlčové kyseliny majú podobnú chemickú štruktúru, majú nielen rôzne fyzikálne vlastnosti, ale výrazne sa líšia aj svojimi biologickými vlastnosťami.

Hlavný účel žlčových kyselín je dobre známy - účasť na trávení a vstrebávaní tukov. Ich fyziologická úloha v organizme je však oveľa širšia, napríklad geneticky podmienené poruchy ich syntézy, biotransformácie a/alebo transportu môžu mať za následok závažnú patológiu a smrť alebo byť dôvodom na transplantáciu pečene. Je potrebné poznamenať, že pokroky v štúdiu etiológie a patogenézy celého radu ochorení hepatobiliárneho systému, pri ktorých sa dokázala úloha narušeného metabolizmu žlčových kyselín, dali vážny impulz k výrobe liekov, ktoré ovplyvňujú rôzne časti patologického procesu.

Fyzikálno-chemické vlastnosti

IN lekárska literatúra termíny "žlčové kyseliny" a "žlčové soli" sa používajú zameniteľne, hoci vzhľadom na ich chemickú štruktúru je názov "žlčové soli" presnejší.

Chemickou povahou sú žlčové kyseliny derivátmi novej kyseliny (obr. 3.5) a majú podobnú štruktúru, odlišujúc ich počtom a umiestnením hydroxylových skupín.

Ľudská žlč obsahuje najmä kyselinu cholovú (3,7,12-gryoxycholanovú), deoxycholovú (3,12-dioxycholanovú) a chenodeoxycholovú (3,7-dioxycholanovú) (obr. 3.6). Všetky hydroxylové skupiny majú konfiguráciu α, a preto sú označené bodkovanou čiarou.

Okrem toho ľudská žlč obsahuje malé množstvo kyseliny ligocholovej (3α-hydroxycholánovej), ako aj kyseliny alocholovej a ureodeoxycholovej - stereoizoméry kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej.

Žlčové kyseliny, ako žlčové lecitíny a cholesterol, sú amfifilné zlúčeniny. Preto na rozhraní dvoch médií (voda/vzduch, voda/lipid, voda/uhľovodík) bude ich hydrofilná časť molekuly smerovať do vodného prostredia a lipofilná časť molekuly bude smerovať do lipidového prostredia. . Na tomto základe sa delia na hydrofóbne (lipofilné) žlčové kyseliny a hydrofilné žlčové kyseliny. Do prvej skupiny patria cholici, deoxycholici a litochcholici a do druhej skupiny ursodeoxycholici (UDCA) a chenodeoxycholici (CDCA).

Hydrofóbne MK spôsobujú dôležité tráviace účinky (emulgácia tukov, stimulácia pankreatickej lipázy, tvorba miciel s mastnými kyselinami a pod.), stimulujú uvoľňovanie cholesterolu a fosfolipidov do žlče, znižujú syntézu α-interferónu hepatocytmi a majú výrazná detergentná vlastnosť. Hydrofilné MK tiež poskytujú tráviaci účinok, ale znižujú črevnú absorpciu cholesterolu, jeho syntézu v hepatocyte a vstup do žlče, znižujú detergentný účinok hydrofóbnych MK a stimulujú produkciu α-interferónu hepatocytmi.

Syntéza

Žlčové kyseliny, syntetizované z cholesterolu v pečeni, sú primárny. Sekundárne FA sa tvoria z primárnych žlčových kyselín pod vplyvom črevných baktérií. treťohornýžlčové kyseliny sú výsledkom modifikácie sekundárnych FA črevnou mikroflórou alebo hepatocytmi (obr. 3.7). Celkový obsah FA: kyselina chenodeoxycholová - 35%, kyselina cholová - 35%, kyselina deoxycholová - 25%, kyselina ureodeoxycholová - 4%, kyselina litocholová - 1%.

Žlčové kyseliny sú konečným produktom metabolizmu cholesterolu v hepatocytoch. Biosyntéza žlčových kyselín je jednou z dôležitých ciest odstraňovania cholesterolu z tela. FA sú syntetizované z neesterifikovaného cholesterolu v hladkom endoplazmatickom retikule hepatocytu (obr. 3.8) ako výsledok enzymatických premien s oxidáciou a skrátením jeho bočného reťazca. Všetky oxidačné reakcie zahŕňajú účasť cytochrómu P450 hladkého endoplazmatického retikula hepatocytu, membránového enzýmu, ktorý katalyzuje monooxygenázové reakcie.

Určujúcou reakciou v procese biosyntézy FA je oxidácia XC do polohy 7α, ktorá prebieha v hladkom endoplazmatickom retikule hepatocytu za účasti cholesterol-7α-hydroxylázy a cytochrómu P450 (CYP7A1). Počas tejto reakcie sa plochá molekula XC premení na molekulu v tvare L. vďaka čomu je odolný voči zrážaniu vápnika. Oxiduje sa na žlčové kyseliny a tým sa z tela vylúči až 80% z celkového XC bazéna.

Syntéza žlčových kyselín je obmedzená 7α-hydroxyláciou cholesterolu cholesterol-7α-hydroxylázou v mikrozómoch. Aktivita tohto enzýmu je regulovaná množstvom FA absorbovaných v tenkom čreve podľa typu spätnej väzby.

Gén CYP7A1, kódujúci syntézu 7α-reduktázy, sa nachádza na chromozóme 8. Génová expresia je regulovaná mnohými faktormi, ale hlavným je FA. Exogénne podávanie FA je sprevádzané poklesom syntézy FA o 50% a prerušenie EGC je sprevádzané zvýšením ich biosyntézy. V štádiu syntézy žlčových kyselín v pečeni FA, najmä hydrofóbne, aktívne potláčajú transkripciu génu CYP7A 1 Mechanizmy tohto procesu dlho zostalo nejasné. Objav farnesoidného X receptora (FXR), jadrového receptora hepatocytu, ktorý je aktivovaný iba mastnými kyselinami. umožnili objasniť niektoré z týchto mechanizmov.

Enzymatická 7α-hydroxylácia cholesterolu je prvým krokom k jeho premene na mastné kyseliny. Následné kroky biosyntézy FA pozostávajú z pohybu dvojitých väzieb na jadre steroidu do rôznych polôh, čo vedie k vetveniu syntézy v smere kyseliny cholovej alebo chenodeoxycholovej. Pomocou enzymatickej 12α-hydroxylácie cholesterolu prostredníctvom 12α-hmdroxylázy umiestnenej v endoplazmatickom retikule dochádza k syntéze kyseliny cholenovej. Keď sú enzymatické reakcie na jadre steroidu ukončené, dve hydroxyskupiny sú predbežnými štádiami pre kyselinu chenodeoxycholovú a tri hydroxylové skupiny sú predbežnými štádiami pre kyselinu cholovú (obr. 3.9).

Existujú aj alternatívne cesty syntézy FA pomocou iných enzýmov, ktoré však zohrávajú menej dôležitú úlohu. Takže. Aktivita sterol-27-hydroxylázy, ktorá prenáša hydroxylovú skupinu do polohy 27 v molekule cholesterolu (CYP27A1), sa zvyšovala úmerne k aktivite cholssterol-7α-hydrokarbonázy a tiež sa menila spätnoväzbovým spôsobom v závislosti od množstva žlče. kyseliny absorbované hepatocytom. Táto reakcia je však menej výrazná v porovnaní so zmenou aktivity cholesterolu 7α-hydroxylázy. Zatiaľ čo denný rytmus aktivity ststrol-27-hydroxylázy a cholestrol-7α-hydroxylázy sa mení proporcionálnejšie.

Cholové a chenodeoxycholové kyseliny sa syntetizujú v ľudskej pečeňovej bunke, nazývajú sa primárne. Pomer kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej je 1:1.

Denný výdaj primárnych žlčových kyselín sa podľa rôznych zdrojov pohybuje od 300 do 1000 mg.

Voľné MK sa za fyziologických podmienok prakticky nikdy nenachádzajú a sú vylučované najmä vo forme konjugátov s glycínom a taurínom. Konjugáty žlčových kyselín s aminokyselinami sú polárnejšie zlúčeniny ako voľné žlčové kyseliny, čo im umožňuje ľahšiu segregáciu cez membránu hepatocytov. Okrem toho majú konjugované FA nižšiu kritickú koncentráciu miciel. Konjugácia voľných žlčových kyselín sa uskutočňuje pomocou enzýmu N-acetyltransferázy lyzozomálnych hepatocytov. Reakcia prebieha v dvoch stupňoch za účasti ATP a za prítomnosti horčíkových iónov. Pomer glycínových a taurínových konjugátov žlčových kyselín je 3:1. Fyziologický význam konjugovaných žlčových kyselín spočíva aj v tom, že podľa najnovších údajov sú schopné ovplyvňovať procesy bunkovej obnovy. FA sa čiastočne uvoľňujú vo forme iných konjugátov - v kombinácii s kyselinou glutokurónovou a vo forme sulfátovaných foriem (v patológii). Sulfácia a glukuronidácia žlčových kyselín vedie k zníženiu ich toxických vlastností a podporuje vylučovanie stolicou a močom. U pacientov s cholestázou je často zvýšená koncentrácia sulfátovaných a glukuronidovaných konjugátov žlčových kyselín.

K odstráneniu žlčových kyselín do žlčových kapilár dochádza pomocou dvoch transportných proteínov (pozri obr. 3.8):

Transportér označený ako proteín multidrogovej rezistencie (MRP, MDRP), ktorý transportuje divalentné, glukuronidované alebo sulfátované konjugáty žlčových kyselín;

Transportér označený ako exportná pumpa žlčových solí (BSEP, kódovaná génom ABCB11), ktorý transportuje monovalentné mastné kyseliny (napríklad kyselinu taurocholovú).

Syntéza žlčových kyselín je stabilný fyziologický proces, genetické defekty v syntéze žlčových kyselín sú pomerne zriedkavé a predstavujú približne 1-2 % cholestatických lézií u detí.

Nedávne štúdie ukázali, že určitá časť cholestatických pečeňových lézií u dospelých môže súvisieť aj s dedičným defektom biosyntézy FA. Poruchy v syntéze enzýmov, ktoré modifikujú cholesterol klasickou (cholesterol 7α-hydroxyláza, CYP7A1) aj alternatívnou cestou (oxysterol 7α-hydroxyláza, CYP7B1), 3β-hydroxy-C27-steroid dehydrogenáza/izomeráza, δ-4-3- oxmsteroid 5β-reduktáza atď.). Dôležité pre tichých pacientov skorá diagnóza, keďže niektoré z nich možno úspešne liečiť diétou doplnenou o žlčové kyseliny. V tomto prípade sa dosiahne dvojitý efekt: po prvé, chýbajúce primárne FA sú nahradené; po druhé, syntéza žlčových kyselín je regulovaná podľa princípu spätnej väzby, v dôsledku čoho sa znižuje produkcia toxických intermediárnych metabolitov hepatocytmi.

Rôzne hormóny a exogénne látky môžu interferovať so syntézou FA. Napríklad inzulín ovplyvňuje syntézu mnohých enzýmov, ako sú CYP7A1 a CYP27A1, a hormóny štítnej žľazy indukujú génovú transkripciu CYP7A1 u potkanov, hoci účinok hormónov štítnej žľazy na reguláciu CYP7A1 u ľudí zostáva kontroverzný.

Nedávne štúdie zistili vplyv rôzne drogy o syntéze žlčových kyselín: fenobarbital, pôsobiaci cez jadrový receptor (CAR) a rifamnicín cez X receptor (PXR), ktoré potláčajú transkripciu CYP7A1. Okrem toho sa zistilo, že aktivita CYP7A1 podlieha denným výkyvom a je spojená s jadrovým receptorom hepatocytov HNF-4α. Synchrónne s aktivitou CYP7A1 sa mení aj hladina FGF-19 (fibroblastový rastový faktor).

Žlčové kyseliny ovplyvňujú procesy tvorby žlče. V čom vylučujú frakcie žlče závislé od kyseliny a nezávislé od kyseliny. Tvorba žlče, závislá od sekrécie žlčových kyselín, je spojená s množstvom osmoticky aktívnych žlčových kyselín v žlčových kanálikoch. Objem vytvorenej žlče je v tomto prípade lineárne závislý od koncentrácie žlčových kyselín a je spôsobený ich osmotickým účinkom. Tvorba žlče, nezávislá od žlčových kyselín, je spojená s osmotickým vplyvom iných látok (hydrogenuhličitany, transport sodných iónov). Medzi týmito dvoma procesmi tvorby žlče existuje určitý vzťah.

Na apikálnej membráne cholangiocytu bol vo vysokej koncentrácii identifikovaný proteín, ktorý sa v zahraničnej literatúre označuje skratkou CFTR (Cystic Fibrosis Transmembraneductance Regulator). CFTR je membránový proteín s multifunkčnosťou, vrátane regulačného účinku na chloridové kanály a sekréciu bikarbonátov cholangnocytmi. Žlčové kyseliny ako signálne molekuly ovplyvňujú sekréciu bikarbonátu prostredníctvom týchto mechanizmov.

Strata schopnosti proteínu CFTR ovplyvňovať funkciu chloridových kanálov vedie k tomu, že žlč viskózne, vzniká hepatocelulárna a tubulárna cholestáza, čo vedie k celému radu patologických reakcií: retencia hepatotoxických žlčových kyselín, tvorba zápalových mediátorov, cytokínov a voľných radikálov, zvýšenej peroxidácie lipidov a poškodenia bunkových membrán, prietoku žlče do krvi a tkanív a poklesu množstva alebo dokonca absencie žlče v črevách.

Procesy cholerézy sú ovplyvnené glukagónom a sekretínom. Mechanizmus účinku glukagónu je spôsobený jeho väzbou na špecifické glukagónové receptory hepatocytov a sekretín na receptory cholangiocytov. Oba hormóny vedú k zvýšeniu aktivity adenylátcyklázy sprostredkovanej G-proteínom a zvýšeniu intracelulárnych hladín cAMP a aktivácii cAMP-dependentných sekrečných mechanizmov Cl a HCO3. V dôsledku toho dochádza k sekrécii bikarbonátu a zvyšuje sa choleréza.

Po žlčových kyselinách sa uvoľňujú elektrolyty a voda. Existujú 2 možné spôsoby ich transportu: transcelulárny a pericelulárny. Predpokladá sa, že hlavná je pericelulárna cesta cez takzvané tesné spojenia.

Predpokladá sa, že voda a elektrolyty z medzibunkového priestoru prechádzajú cez tesné spojenia do žlčových kapilár a selektivita vylučovania je spôsobená prítomnosťou negatívneho náboja v mieste tesného spojenia, ktorý je prekážkou pre návrat látok zo žlčovej kapiláry do sínusového priestoru. Žlčové cesty sú tiež schopné produkovať tekutinu bohatú na hydrogénuhličitany a chloridy. Tento proces je regulovaný hlavne sekretínom a čiastočne inými gastrointestinálnymi hormónmi. FA v žlči sa intra- a extrahepatálnymi vývodmi dostávajú do žlčníka, kde sa nachádza hlavná časť, ktorá sa podľa potreby dostáva do čreva.

Pri biliárnej insuficiencii, ktorá sprevádza väčšinu ochorení hepatobiliárneho systému, dochádza k narušeniu syntézy mastných kyselín. Napríklad pri cirhóze pečene je znížená tvorba kyseliny cholovej. Pretože bakteriálna 7a-dehydroxylácia kyseliny cholovej na kyselinu deoxycholovú je tiež narušená pri cirhóze pečene, je tiež zaznamenané zníženie množstva kyseliny deoxycholovej. Hoci pri cirhóze pečene prebieha biosyntéza kyseliny chenodeoxycholovej bez poškodenia, celková hladina FA v dôsledku zníženia syntézy kyseliny cholovej sa zníži približne na polovicu.

Pokles celkového množstva FA je sprevádzaný poklesom ich koncentrácie v tenkom čreve, čo vedie k poruchám trávenia. Chronická biliárna insuficiencia sa prejavuje rôznymi spôsobmi klinické príznaky. Zhoršená resorpcia vitamínov rozpustných v tukoch teda môže byť sprevádzaná o nočná slepota(nedostatok vitamínu A), osteoporóza alebo osteomalácia (nedostatok vitamínu D), porucha zrážanlivosti krvi (nedostatok vitamínu K), steatorea a iné príznaky.

Enterohepatálny obeh

Pri konzumácii potravy sa žlč dostáva do čriev. Základy fyziologický význam FA pozostáva z emulgácie tukov znížením povrchového napätia, čím sa zväčší plocha pre pôsobenie lipázy. Ako povrchovo aktívne látky sa žlčové kyseliny v prítomnosti voľných mastných kyselín a monoglyceridov adsorbujú na povrchu kvapôčok tuku a vytvárajú tenký film, ktorý zabraňuje zlučovaniu najmenších a väčších kvapôčok tuku. Žlčové kyseliny urýchľujú lipolýzu a zvyšujú vstrebávanie mastných kyselín a monoglyceridov v tenkom čreve, kde vplyvom lipáz a za účasti FA solí vzniká drobná emulzia vo forme lipoidno-žlčových komplexov. Tieto komplexy sú aktívne absorbované enterocytmi, v cytoplazme ktorých sa rozpadajú, pričom mastné kyseliny a monoglyceridy zostávajú v enterocytoch a FA sa v dôsledku ich aktívneho transportu z bunky vracajú do črevného lúmenu a opäť sa zúčastňujú katabolizmus a vstrebávanie tukov. Tento systém poskytuje viacero a efektívne využitie LCD.

Tenké črevo sa podieľa na udržiavaní homeostázy žlčových kyselín. Nainštalované. že fibroblastový rastový faktor 15 (FGF-15), proteín vylučovaný enterocytom, v pečeni je schopný potlačiť expresiu génu kódujúceho cholesterol-7α-hydroxylázu (CYP7A1, ktorá obmedzuje rýchlosť syntézy žlčových kyselín pozdĺž klasická dráha Expresia FGF-15 v hrubom čreve je stimulovaná žlčovou kyselinou prostredníctvom jadrového receptora FXR Experiment ukázal, že u myší s deficitom FGF-15 sa zvyšuje aktivita cholesterolu-7α-hydroxylázy a vylučovanie žlčových kyselín stolicou.

Okrem toho MK aktivujú pankreatickú lipázu, a preto podporujú hydrolýzu a vstrebávanie produktov trávenia, uľahčujú vstrebávanie vitamínov A, D, E, K rozpustných v tukoch a tiež zvyšujú črevnú motilitu. Pri obštrukčnej žltačke, keď sa mastné kyseliny nedostanú do čreva, alebo keď sa stratia vonkajšou fistulou, sa viac ako polovica exogénneho tuku stratí stolicou, t.j. nevstrebáva sa.

Vzhľadom na to, že proces tvorby žlče je nepretržitý, v nočnej časti dňa sa takmer celá zásoba MK (asi 4 g) nachádza v žlčníku. Zároveň na normálne trávenie počas dňa človek potrebuje 20-30 g žlčových kyselín. Zabezpečuje to enterohepatálna cirkulácia (EGC) žlčových kyselín, ktorej podstata je nasledovná: žlčové kyseliny syntetizované v hepatocyte prechádzajú systémom žlčových ciest do tzv. dvanástnik, kde sa aktívne podieľajú na procesoch metabolizmu a vstrebávania tukov. Väčšina z FA sa vstrebáva hlavne v distálnej časti tenkého čreva do krvi a cez systém portálnej žily sa opäť dostáva do pečene, kde je reabsorbovaný hepatocytmi a opäť vylučovaný žlčou, čím sa dokončuje enterohepatálny obeh (obr. 3.10). V závislosti od charakteru a množstva prijatej potravy môže počet enterohepatálnych cyklov počas dňa dosiahnuť 5-10. Keď sú žlčové cesty upchaté, EGC žlčových kyselín je narušené.

Za normálnych podmienok sa 90-95% FA reabsorbuje. K reabsorpcii dochádza v dôsledku pasívnej aj aktívnej absorpcie v ileu, ako aj pasívnej spätné sanie v hrubom čreve. V tomto prípade ileocekálna chlopňa a rýchlosť peristaltiky tenkého čreva regulujú rýchlosť pohybu tráviaceho traktu, čo v konečnom dôsledku ovplyvňuje reabsorpciu FA enterocytmi a ich katabolizmus bakteriálnou mikroflórou.

IN najnovšie V priebehu rokov bola dokázaná dôležitá úloha EGC žlčových kyselín a cholesterolu v biliárnej litogenéze. V tomto prípade je črevná mikroflóra obzvlášť dôležitá pri narušení EGC žlčových kyselín. Keď sa EGC žlčových kyselín nenaruší, len malá časť z nich (asi 5-10%) sa stratí vo výkaloch, ktoré sa doplnia novou syntézou.

Enterohepatálna cirkulácia FA je teda dôležitá na zabezpečenie normálneho trávenia a len ich relatívne malá strata stolicou sa dopĺňa dodatočnou syntézou (približne 300-600 mg).

Zvýšené straty FA sú kompenzované zvýšenou syntézou v hepatocyte, maximálna hladina syntézy však nemôže prekročiť 5 g/deň, čo môže byť nedostatočné, ak je reabsorpcia FA v čreve vážne narušená. Pre patológiu ileum alebo pri jeho resekcii môže dôjsť k prudkému narušeniu vstrebávania mastných kyselín, čo je podmienené výrazným zvýšením ich množstva vo výkaloch. Zníženie koncentrácie mastných kyselín v lúmene čreva je sprevádzané zhoršenou absorpciou tukov. Podobné poruchy enterohepatálnej cirkulácie mastných kyselín sa vyskytujú pri použití takzvaných cholátových (pazúrovitých) chemických zlúčenín, ako je napríklad cholestyramia. Neabsorbovateľné antacidá ovplyvňujú aj enterohepatálnu cirkuláciu GI (obr. 3.11).

Približne 10-20 % MK obchádza ileocekálnu chlopňu a dostáva sa do hrubého čreva, kde je metabolizovaný enzýmami anaeróbnej črevnej mikroflóry. Tieto procesy sú dôležité pre úplnú enterohepatálnu cirkuláciu FA, pretože konjugované FA sú slabo absorbované črevnou sliznicou.

Konjugáty kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej sa čiastočne dekonjugujú (odštiepia sa aminokyseliny taurín a glycín) a dehydroxydujú. čo vedie k tvorbe sekundárnych žlčových kyselín. Črevná mikroflóra je pomocou svojich enzýmov schopná tvoriť 15-20 sekundárnych žlčových kyselín. Trihydroxylovaná kyselina cholová produkuje dihydroxylovanú kyselinu deoxycholovú a dihydroxylovaná kyselina chenodeoxycholová produkuje monohydroxylovanú kyselinu litocholovú.

Dekonjugácia umožňuje FA znovu vstúpiť do enterohepatálneho obehu cez portálový systém, odkiaľ sa vracajú do pečene a sú rekonjugované. Antibiotiká, tlmiace črevnú mikroflóru vedú k inhibícii enterohepatálnej cirkulácie nielen FA, ale aj iných metabolitov vylučovaných pečeňou a podieľajúcich sa na enterohepatálnej cirkulácii, zvyšujúc ich fekálne vylučovanie a znižujúce ich obsah v krvi. Pri užívaní antibiotík sa napríklad znižuje hladina a polčas estrogénov obsiahnutých v antikoncepcii v krvi.

Kyselina lithocholová je najtoxickejšia a v porovnaní s kyselinou deoxycholovou sa absorbuje pomalšie. Keď sa prechod črevného obsahu spomalí, množstvo vstrebanej kyseliny litocholovej sa zvýši. Biotransformácia FA mikrobiálnymi enzýmami je dôležitá pre hostiteľa, pretože umožňuje ich spätnú absorpciu v hrubom čreve namiesto vylučovania stolicou. U zdravého človeka tvoria asi 90 % fekálnych MK sekundárne žlčové kyseliny. Sekundárne mastné kyseliny zvyšujú sekréciu sodíka a vody v hrubom čreve a môžu sa podieľať na vzniku hologénnej hnačky.

Účinnosť enterohepatálnej cirkulácie žlčových kyselín je teda pomerne vysoká a dosahuje 90-95% a ich malá strata vo výkaloch je ľahko doplnená zdravou pečeňou, ktorá poskytuje celkový objem žlčových kyselín na konštantnej úrovni.

O zápalové ochorenia tenkého čreva, najmä pri lokalizácii patologického procesu v terminálnom úseku alebo pri resekcii tohto úseku vzniká deficit: GI. Dôsledky nedostatku mastných kyselín vedú k tvorbe cholesterolových kameňov v žlčníku, hnačkám a steatoree, zhoršenému vstrebávaniu vitamínov rozpustných v tukoch, k tvorbe obličkových kameňov (oxalátov).

Okrem známych mechanizmov účinku FA bola preukázaná ich účasť na mnohých ďalších procesoch v tele. MK uľahčujú vstrebávanie vápnika v črevách. Okrem toho majú baktericídna vlastnosť zabraňuje nadmernému množeniu baktérií v tenkom čreve. V poslednom desaťročí, poznačenom objavom jadrových receptorov, ako je farnesoidný X-receptor (FXR) a v poslednom čase aj membránový receptor TGR-5, proteín so špecifickými vlastnosťami, ktorý je schopný interagovať s FA. ako signálne molekuly s dôležitými parakrinnými a endokrinné funkcie. Zistil sa vplyv žlčových kyselín na metabolizmus hormónov štítnej žľazy: žlčové kyseliny, ktoré vstupujú do systémového obehu z čriev, zvyšujú termogenézu. TCR-5. viaže mastné kyseliny, nachádzajúce sa v hnedom tukovom tkanive. V preadipocytoch môžu FA nielen meniť metabolizmus, ale aj podporovať ich diferenciáciu na zrelé. tukové bunky. Litocholová a taurocholová kyselina sú najsilnejšími aktivátormi dejodázy-2 v hnedom tukovom tkanive, enzýmu zodpovedného za premenu T1 na aktívnejší T3.

Bez ohľadu na vplyv FA na ich vlastnú syntézu v pečeni a EGC sú zahrnuté v spúšťacom mechanizme adaptívnej odpovede na cholestázu a iné poškodenia pečene. Nakoniec bola stanovená ich úloha pri kontrole všeobecného metabolizmu súvisiaceho s energiou, vrátane metabolizmu glukózy v pečeni.

Absorpcia a intracelulárny transport

Vďaka aktívnej (cez sodík-dependentný transportér žlčových kyselín SLC10A2) a pasívnej absorpcii v čreve sa väčšina žlčových kyselín dostáva do systému portálnej žily a vstupuje do pečene, kde sú takmer úplne (99 %) absorbované hepatocytmi. Do periférnej krvi sa dostáva len zanedbateľné množstvo žlčových kyselín (1 %). Koncentrácia FA v portálnej žile je 800 µg/l, t.s. približne 6-krát vyššia ako v periférnej krvi. Po jedle sa koncentrácia FA v systéme portálnej žily zvýši 2 až 6-krát. Pri patológii pečene, keď sa schopnosť hepatocytu absorbovať FA znižuje, môžu FA cirkulovať v krvi vo zvýšených koncentráciách. V tomto smere je dôležité stanovenie koncentrácie FA, pretože môže ísť o včasný a špecifický marker ochorenia pečene.

Vstup FA zo systému portálnej žily nastáva v dôsledku transportného systému závislého a nezávislého od sodíka umiestneného na sínusovej (bazolaterálnej) membráne hepatocytu. Vysoká špecifickosť dopravných systémov zabezpečuje aktívne „čerpanie“ mastných kyselín zo sínusoidy do hepatocytu a určuje ich nízky level v krvi a plazme z pečene vo všeobecnosti, čo je u zdravých ľudí zvyčajne pod 10 mmol/l. Množstvo extrahovaných žlčových kyselín pri ich prvom prechode je 50-90% v závislosti od štruktúry žlčových kyselín. V čom maximálna rýchlosť absorpcia FA pečeňou je väčšia ako transportné maximum ich vylučovania.

Konjugované FA prenikajú do hepatocytu za účasti transmembránového kotransportéra závislého od sodíka (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, taurocholate transportný proteín- SLCl0A1) a pekonjugované - najmä za účasti transportéra organických aniónov (OATP - Organic Anion Transport Protein, organické aniónové transportné proteíny SLC21 A). Tieto transportéry umožňujú pohyb FA z krvi do hepatocytu proti vysokému koncentračnému gradientu a elektrickému potenciálu.

V hepatocytoch sa FA viažu na transportné systémy a do apikálnej membrány sa dostávajú v priebehu 1-2 minút. Intracelulárny pohyb novo syntetizovaných a absorbovaných FA hepatocytmi. ako je uvedené vyššie, sa vykonáva pomocou dvoch dopravných systémov. BA sa vylučujú do lúmenu žlčovej kapiláry za účasti ATP-dependentného mechanizmu, transportéra – pumpy na vylučovanie žlčových kyselín – viď obr. 3.8.

Nedávne štúdie ukázali, že transport lipidov, vrátane žlčových kyselín, sa uskutočňuje pomocou LVS transportérov – rodiny, ktorej štrukturálne vlastnosti im umožňujú viazať sa na proteíny a lipidy bunkových membrán (syn.: ATP-binding cassette transporters, MDRP, MRP ). Tieto transportéry, spojené do takzvanej LTP-dependentnej kazety (ABC – ATP-Binding Cassette), zabezpečujú aktívny transport ďalších žlčových zložiek: cholesterolu – ABCG5/G8; žlčové kyseliny - ABCB11; fosfolipidy - ABCB4 (pozri obr. 3.2).

Žlčové kyseliny ako amfifilné zlúčeniny v vodné prostredie nemôžu existovať v monomolekulovej forme a tvoria micelárne alebo lamelárne štruktúry. Inkorporácia lipidových molekúl do miciel žlčových kyselín a tvorba zmiešaných miciel je hlavnou formou interakcie medzi žlčovými kyselinami a lipidmi v žlči. Keď sa vytvoria zmiešané micely, vo vode nerozpustné hydrofóbne časti molekúl sú zahrnuté vo vnútornej hydrofóbnej dutine micely. Vytvorením zmiešaných miciel zabezpečujú žlčové kyseliny spolu s lecitínom solubilizáciu cholesterolu.

Treba si uvedomiť, že žlčové kyseliny, tvoriace jednoduché micely, sú schopné v nich rozpustiť len malú časť cholesterolu, no pri tvorbe komplexnej micely za účasti lecitínu sa táto schopnosť výrazne zvyšuje.

V neprítomnosti lecitínu je teda potrebných približne 97 molekúl žlčových kyselín na rozpustenie 3 molekúl cholesterolu. Ak je v micele prítomný lecitín, množstvo rozpusteného cholesterolu sa úmerne zvyšuje, ale to sa vyskytuje len do určitej hranice. Maximálna solubilizácia cholesterolu sa dosiahne pri pomere: 10 molekúl cholesterolu, 60 molekúl žlčových kyselín a 30 molekúl lecitínu, čo je ukazovateľ hranice nasýtenia žlče cholesterolom.

V polovici 80-tych rokov minulého storočia sa zistilo, že významná časť cholesterolu sa rozpúšťa a transportuje vo fosfolipidových vezikulách (vezikuly) obsiahnutých v žlči, a nie v micelách. Pri znížení prietoku žlče, v závislosti od sekrécie žlčových kyselín (napríklad nalačno), sa pozoruje zvýšenie transportu cholesterolu, sprostredkované systémom fosfolipidových vezikúl v dôsledku micelárneho transportu, opačný vzťah sa pozoruje pri an zvýšenie koncentrácie žlčových kyselín v žlči.

Prítomnosť fosfolipidových vezikúl môže vysvetliť fenomén relatívne dlhodobej stability cholesterolu solubilizovaného v presýtenom roztoku. Súčasne v koncentrovanej žlči, presýtenej cholesterolom, fosfolipidové vezikuly obsahujú zvýšenú koncentráciu cholesterolu; tieto roztoky sú menej stabilné a náchylnejšie na nukleáciu ako zriedené žlčové roztoky obsahujúce fosfolipidové vezikuly s nízkou koncentráciou cholesterolu. Stabilita fosfolipidových vezikúl tiež klesá so zvýšením pomeru žlčových kyselín/fosfolipidov v žlči a v prítomnosti ionizovaný vápnik. Agregácia fosfolipidových žlčových vezikúl môže byť kľúčovým fenoménom v procese tvorby jadier cholesterolu.

Zmes žlčových kyselín, lecitínu a cholesterolu v určitých molekulových pomeroch je schopná vytvárať lamelárne štruktúry tekutých kryštálov. Podiel zmiešaných žlčových miciel a vezikúl závisí od koncentrácie a zloženia žlčových kyselín.

Práca transportérov hlavných zložiek žlče je regulovaná princípom negatívnej spätnej väzby a keď sa koncentrácia žlčových kyselín v kanáloch zvýši, ich vylučovanie z hepatocytu sa spomalí alebo zastaví.

Na vyrovnanie osmotickej rovnováhy a dosiahnutie elektrickej neutrality sa voda a elektrolyty uvoľňujú do žlčových kanálikov za žlčovodom. Súčasne, ako je uvedené vyššie, FA ovplyvňujú frakciu žlče závislú od kyseliny. Vylučovanie mastných kyselín do žlčových kanálikov je spojené s transportom lecitínu a cholesterolu, ale nie s transportom bilirubínu.

Choroby pečene môžu viesť k narušeniu syntézy, konjugácie a vylučovania mastných kyselín, ako aj ich absorpcie zo systému portálnej žily.

Žlčové kyseliny ako detergenty

Vďaka svojim amfifilným vlastnostiam sa MK môžu správať ako detergenty, ktoré v mnohých prípadoch spôsobujú poškodenie, keď sa hromadia v pečeni a iných orgánoch. Hydrofóbne vlastnosti žlčových kyselín a toxicita s nimi spojená sa zvyšuje v nasledujúcom poradí: kyselina cholová → kyselina ursodeoxycholová → kyselina chenodeoxycholová → kyselina deoxycholová → kyselina litocholová. Toto spojenie medzi hydrofóbnosťou a toxicitou žlčových kyselín je spôsobené tým, že hydrofóbne kyseliny sú lipofilné, čo im umožňuje preniknúť do lipidových vrstiev, vrátane bunkové membrány a mitochondriálnych membrán, spôsobujú narušenie ich funkcií a smrť. Prítomnosť transportných systémov umožňuje FA rýchlo opustiť hepatocyt a vyhnúť sa jeho poškodeniu.

Pri cholestáze dochádza k poškodeniu pečene a žlčových ciest priamo z hydrofóbnych mastných kyselín. V niektorých prípadoch k tomu však dochádza aj vtedy, keď je narušený transport ďalšej zložky žlče, fosfatidylcholínu. Pri cholestáze známej ako PF1C typu 3 (progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza, progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza - PSVHD), v dôsledku defektu MDR3 (génový symbol ABCB4), dochádza k translokácii fosfolipidov, najmä fosfatidylcholínu, z vnútornej do vonkajšej vrstvy kapilárnej membrány je narušená. Nedostatok fosfatidylcholínu v žlči, ktorý má tlmiace vlastnosti a je „spoločníkom“ žlčových kyselín, vedie k deštrukcii FA v apikálnych membránach hepatocytov a epitelu žlčových ciest atď. v dôsledku toho k zvýšeniu aktivity GGTP v krvi. Spravidla sa pri PSVHD cirhóza pečene vyvíja počas niekoľkých rokov (v priemere 5 rokov).

Zvýšená intracelulárna koncentrácia FA, podobne ako pri cholestáze. môže súvisieť s oxidačným stresom a apoptózou a bol hlásený v pečeni dospelých aj plodov. Je potrebné poznamenať, že FA môžu spôsobiť anoptózu dvoma spôsobmi – ako priamou aktiváciou Fas receptorov, tak aj oxidačným poškodením, ktoré vyvoláva mitochondriálnu dysfunkciu a v konečnom dôsledku bunkovú smrť.

Nakoniec existuje vzťah medzi FA a bunkovou proliferáciou. Niekoľko druhov žlčových kyselín moduluje syntézu DNA počas regenerácie pečene po čiastočnej hepatektómii u hlodavcov a hojenie závisí od signalizácie žlčových kyselín prostredníctvom jadrového receptora FXR. Existujú správy o teratogénnom a karcinogénnom účinku hydrofóbnych žlčových kyselín pri rakovine hrubého čreva, pažeráka a dokonca gastrointestinálny trakt U myší s deficitom FXR sa spontánne vyvinú nádory pečene.

Málo údajov o úlohe žlčových ciest v onkogenéze žlčových ciest je protichodných a výsledky štúdií závisia od mnohých faktorov: metódy získavania žlče (nazobiliárna drenáž, perkutánna transhepatálna drenáž žlčových ciest, punkcia žlčníka počas operácia atď.). metódy stanovenia mastných kyselín v žlči, výber pacientov. kontrolné skupiny atď. Podľa J.Y. Park et al., celková koncentrácia žlčových kyselín pri rakovine žlčníka a žlčových ciest bola nižšia v porovnaní s kontrolou a len málo sa líšila od koncentrácie u pacientov s cholecysto- a choledocholitiázou, obsahom sekundárnych žlčových kyselín - deoxycholovej a litocholovej, “ podozrenie“ na karcinogenézu, bola tiež nižšia v porovnaní s kontrolou. Bolo to navrhnuté nízka koncentrácia sekundárna FA v žlči je spojená s obštrukciou žlčových ciest nádorom alebo kameňom a neschopnosťou primárnej FA dostať sa do čreva premeniť sa na sekundárnu FA. Úroveň sekundárnych FA sa však nezvýšila ani po odstránení mechanickej prekážky. V tejto súvislosti sa objavili informácie naznačujúce, že kombinácia obštrukcie a zápalu v žlčových cestách ovplyvňuje vylučovanie žlčových kyselín. Experiment na zvieratách ukázal, že podviazanie spoločného žlčovodu znižuje expresiu transportéra žlčových kyselín a NVFA a prozápalové cytokíny tento proces zhoršujú. Nedá sa však vylúčiť, že dlhší kontakt cholangiocytov s toxickými FA v dôsledku obštrukcie žlčovodu môže zosilniť účinok iných karcinogénnych látok.

Početné štúdie potvrdzujú, že pri duodenogastrickom a gastroezofageálnom refluxe má refluxát obsahujúci hydrofóbne mastné kyseliny škodlivý účinok na sliznicu žalúdka a pažeráka. Zatiaľ čo UDCA, ktorá má hydrofilné vlastnosti, má cytoprotektívny účinok. Podľa najnovších údajov kyselina glykoursodeoxycholová spôsobuje cytoprotektívny účinok v Barrettovom pažeráku znížením oxidačného stresu a inhibíciou cytopatogénneho účinku hydrofóbnych žlčových kyselín.

Zhrnutie výsledkov najnovší výskum, a to aj na molekulárnej úrovni, môžeme dospieť k záveru, že naše predstavy o funkčnú úlohužlčové kyseliny v ľudskom tele sa výrazne rozšírili. V zovšeobecnenej forme môžu byť prezentované nasledovne.

Celkový vplyv

Eliminácia cholesterolu z tela.

Pečeň

Hepatocyty:

Podporovať transport fosfolipidov;

Vyvolanie sekrécie žlčových lipidov;

Podporovať mitózu počas regenerácie pečene;

Typom negatívnej spätnej väzby ovplyvňujú vlastnú syntézu aktiváciou FXR receptorov (žlčové kyseliny sú prirodzené ligandy pre FXR), inhibíciou transkripcie génu zodpovedného za syntézu cholesterol-7α-hydroxylázy (CYP7A1) a tým majú supresívny účinok. o biosyntéze žlčových kyselín v hepatocyte .

Endotelové bunky:

Regulácia prietoku krvi v pečeni prostredníctvom aktivácie membránového receptora TGR-5.

Žlčových ciest

Lumen žlčových ciest:

Solubilizácia a transport cholesterolu a organických aniónov;

Solubilizácia a transport katiónov ťažkých kovov.

Cholangiocyty:

Stimulácia sekrécie bikarbonátu prostredníctvom CFTR a AE2;

Podporovať proliferáciu pri obštrukcii žlčových ciest.

Žlčníková dutina:

Solubilizácia lipidov a katiónov ťažkých kovov.

Epitel žlčníka:

Modulácia sekrécie cAMP cez G receptor, čo vedie k zvýšeniu aktivity adenylátcyklázy a zvýšeniu intracelulárnej hladiny cAMP, čo je sprevádzané zvýšením sekrécie bikarbonátu;

Podporuje sekréciu mucínu.

Tenké črevo

Lumen čreva:

Micelárna solubilizácia lipidov;

Aktivujte lipázu;

Antibakteriálne účinky;

Denaturácia bielkovinových potravín, čo vedie k zrýchlenej proteolýze.

Enterocyt ilea:

Regulácia génovej expresie prostredníctvom aktivácie jadrových receptorov;

Účasť na homeostáze žlčových kyselín prostredníctvom uvoľňovania FGF-15 enterocytom, proteínu, ktorý reguluje biosyntézu žlčových kyselín v pečeni.

Ileálny epitel:

Sekrécia antimikrobiálne faktory(prostredníctvom aktivácie FXR).

Dvojbodka

Epitel hrubého čreva:

Podporuje absorpciu tekutín pri nízkych koncentráciách žlče;

Indukuje sekréciu tekutiny do lúmenu čreva pri vysokých koncentráciách žlče.

Svalová výstelka hrubého čreva:

Podporuje defekáciu zvýšením propulzívnej motility.

Hnedé tukové tkanivo

Adipocyty:

Ovplyvňujú termogény prostredníctvom TGR-5.

Výskumy v posledných rokoch tak výrazne rozšírili naše poznatky o fyziologickej úlohe žlčových kyselín v organizme a v súčasnosti sa už neobmedzujú len na predstavu ich účasti na tráviacich procesoch.

Terapeutické účinky žlčových kyselín

Nahromadené údaje poukazujúce na vplyv FA na rôzne časti patologických procesov v ľudskom organizme umožnili formulovať indikácie na použitie FA v klinike. Litolytický účinok FA umožnil ich využitie na rozpúšťanie cholesterolových kameňov v žlčníku (obr. 3.12).

Ako prvá sa na rozpúšťanie použila kyselina chenodeoxycholová žlčové kamene. Pod vplyvom CDCA dochádza k výraznému zníženiu aktivity HMG-CoA rsduktázy, ktorá sa podieľa na syntéze cholesterolu, doplnení deficitu FA a zmene pomeru žlčových kyselín k cholesterolu v dôsledku prevalencie CDCA. vo všeobecnom bazéne žlčových kyselín. Uvedené mechanizmy určujú účinok CDCA na rozpúšťanie žlčových kameňov, pozostávajúcich najmä z cholesterolu. Následné pozorovania však ukázali, že spôsobuje množstvo významných vedľajších účinkov, ktoré výrazne obmedzujú jeho použitie s terapeutický účel. Medzi nimi sú najčastejšie zvýšená aktivita amniotransferázy a hnačka. TO nepriaznivé faktory CDCA treba pripísať aj zníženiu aktivity cholesterol-7α-hydroxylázy.

V tomto ohľade sa v súčasnosti na hepatobiliárnu patológiu používa hlavne UDCA (ursosan), ktorej klinické účinky sú za viac ako 100 rokov histórie celkom dobre študované a neustále sa aktualizujú.

Hlavné účinky UDCA (ursosan):

1. Hepatoprotektívne. Chráni pečeňové bunky pred hepatotoxickými faktormi stabilizáciou štruktúry membrány hepatocytov.

2. Cytoprotektívne. Chráni cholangiocyty a epitelové bunky sliznice pažeráka a žalúdka pred agresívnymi faktormi, vrátane emulgačného účinku hydrofóbnych žlčových kyselín v dôsledku ich integrácie do fosfolipidovej dvojvrstvy membrán; reguluje permeabilitu mitochondriálnej membrány, fluiditu membrán hepatocytov.

3. Antifibrotikum. Zabraňuje rozvoju fibrózy pečene - znižuje uvoľňovanie cytochrómu C, alkalickej fosfatázy a laktátdehydrogenázy, potláča aktivitu hviezdicových buniek a tvorbu perisinusoidného kolagénu.

4. Imunomodulačné. Znižuje autoimunitné reakcie proti bunkám pečene a žlčových ciest a potláča autoimunitný zápal. Znižuje expresiu histokompatibilných antigénov: HLA-1 na hepatocytoch a HLA-2 na cholangiocytoch, znižuje tvorbu cytotoxických T-lymfocytov senzibilizovaných na pečeňové tkanivo, znižuje „útok“ pečeňových buniek imunoglobulínmi, znižuje tvorbu prozápalových cytokíny (IL-1, LL-6, IFN -y) atď.

5. Anticholestatické. Zabezpečuje transkripčnú reguláciu kanalikulárnych transportných proteínov, zlepšuje vezikulárny transport, eliminuje poškodenie integrity kanalikul, čím znižuje Svrbivá pokožka, zlepšuje biochemické parametre a histologický obraz pečene.

6. Hypolipidemický. Reguluje metabolizmus cholesterolu tak, že znižuje vstrebávanie cholesterolu v čreve a znižuje jeho syntézu v pečeni a vylučovanie do žlče.

7. Antioxidant. Zabraňuje oxidačnému poškodeniu pečeňových buniek a žlčových ciest - blokuje uvoľňovanie voľných radikálov, potláča procesy peroxidácie lipidov atď.

8. Anti- a proapiptické. Potláča nadmernú apoptózu buniek pečene a žlčových ciest a stimuluje apoptózu v sliznici hrubého čreva a zabraňuje vzniku kolorektálneho karcinómu.

9. Litolytický. Znižuje litogenicitu žlče v dôsledku tvorby tekutých kryštálov s molekulami cholesterolu, zabraňuje tvorbe a podporuje rozpúšťanie cholesterolových kameňov.

Žlčové (cholové) kyseliny- Toto organické kyseliny, ktoré sú súčasťou žlče a sú konečným produktom metabolizmu cholesterolu. Sú potrebné na trávenie (rozklad a vstrebávanie tukov), vývoj normálnej mikroflóry v črevách a sú derivátmi kyseliny cholanovej. Patria sem kyseliny cholová, deoxycholová, chenodeoxycholová, ako aj ich stereoizoméry. Normálne je pomer týchto kyselín v krvi 1: 0,6: 1.
Tieto kyseliny sa viažu na glycín, čo vedie k tvorbe glykocholovej a glykochenodeoxycholovej kyseliny, zistenej v žlčníku. Mastné kyseliny tiež interagujú s taurínom a vytvárajú kyseliny taurocholové a taurodeoxycholové. V žlči je množstvo žlčových kyselín spojených s glycínom a taurínom 3:1. Tento pomer sa však môže meniť v závislosti od stravy a hormonálneho stavu organizmu.
Hladina mastných kyselín súvisiacich s glycínom sa zvyšuje so zvýšeným obsahom sacharidov v strave, hypotyreózou a hypoproteinémiou. Zvýšenie hladiny mastných kyselín spojených s taurínom sa zisťuje pri veľkom množstve bielkovinových potravín v strave a počas liečby glukokortikosteroidmi.
V žlči sú žlčové kyseliny zastúpené soľami (cholátmi) sodíka a draslíka a dávajú jej alkalickú reakciu. V črevách choláty rozkladajú tuky a aktivujú pankreatickú lipázu. Hlavnou funkciou žlčových kyselín je transport (prenos lipidov: cholesterolu, vitamínov rozpustných v tukoch, fosfolipidov vo vodnom prostredí). Podporujú vstrebávanie tukov z črevnej sliznice, pričom samotné sa vstrebávajú a dostávajú sa do krvi a následne do pečene. Potom sa opäť vylučujú žlčou.
Na metabolizme človeka sa podieľa 2,8 – 3,5 g mastných kyselín, ktoré prechádzajú zo žlče do krvi 5 – 6-krát denne, pričom 10 – 15 % žlčových kyselín sa vylučuje z čriev stolicou. Normálne nie sú obsiahnuté v moči, ale s obštrukčnou žltačkou a akútna pankreatitída objaviť. V krvi sa hladina žlčových kyselín zvyšuje pri ochoreniach pečene a žlčových ciest.
Pri zvýšenom obsahu žlčových kyselín v krvi, znížení pulzovej frekvencie a krvný tlak, deštrukcia červených krviniek, zníženie ESR, zhoršená schopnosť zrážania krvi. To všetko sa vyskytuje na pozadí deštrukcie pečeňových buniek a je sprevádzané svrbením kože.
Pri cholecystitíde klesá hladina žlčových kyselín v krvi, klesá ich tvorba v pečeni a zvyšuje sa vstrebávanie sliznicou žlčníka. Žlčové kyseliny majú na organizmus choleretický účinok, preto sú súčasťou choleretických liekov.
V prípade hemolýzy je krv odobratá na analýzu nespoľahlivá. Počas liečby rifampicínom, derivátmi kyseliny fusidovej, cyklosporínom a metotrexátom sa pozoruje zvýšenie hladiny žlčových kyselín v krvi. Indikátor sa znižuje počas liečby liekmi, ktoré zlepšujú metabolizmus cholesterolu.
Zvýšenie hladiny žlčových kyselín v krvi sa zisťuje pri hepatitíde (vírusovej a toxickej), cirhóze a nádoroch pečene, poruche odtoku žlče, vrodenej obštrukcii žlčových ciest, cystickej fibróze, akútnej cholecystitíde.