Žinoma, kad kuriant naujus vaistus, kaip taisyklė, yra du pagrindiniai lemiantys veiksniai – objektyvus ir subjektyvus. Kiekvienas iš šių veiksnių yra savaip svarbus, tačiau tik tuo atveju, jei jų jėgos vektoriai yra vienakrypčiai, galima pasiekti galutinį bet kurio farmacinio tyrimo tikslą – gauti naują vaistą.
Subjektyvų veiksnį pirmiausia lemia tyrėjo noras mokytis mokslinė problema, jo erudicija, kvalifikacija ir mokslinė patirtis. Objektyvioji proceso pusė yra susijusi su prioritetinių ir perspektyvių tyrimų sričių, galinčių turėti įtakos gyvenimo kokybės lygiui (t.y. QoL indeksui), bei komerciniam patrauklumui, nustatymu.
Išsamus subjektyvaus veiksnio svarstymas galiausiai lemia atsakymą į vieną iš labiausiai intriguojančių filosofinius klausimus: kokia vieta buvo suteikta Jo Didenybei Šansui dėl to, kad būtent šis tyrėjas (ar tyrėjų grupė) atsidūrė tinkamu laiku ir reikiamoje vietoje būti susiję su konkretaus vaisto kūrimu? Vienas ryškiausių istorinių šio faktoriaus reikšmės pavyzdžių yra A. Flemingo antibiotikų ir lizocimo atradimo istorija. Šiuo atžvilgiu laboratorijos, kurioje dirbo Flemingas, vadovas rašė: „Nepaisant visos pagarbos angliškų antibiotikų tėvui, turiu pažymėti, kad nė vienas save gerbiantis laborantas, juo labiau bakteriologas, niekada neleis Turime eksperimentams atlikti tokio švarumo Petri lėkštelę, kad gali augti pelėsiai. O jei atsižvelgsime į tai, kad penicilino sukūrimas įvyko 1942 m., t.y. Antrojo pasaulinio karo įkarštyje, taigi ir infekcinių komplikacijų piko metu šautinės žaizdos ligoninėse, kai žmonijai labiau nei bet kada reikėjo labai veiksmingo antibakterinio vaisto, nevalingai ateina į galvą mintis apie apvaizdą.
Kalbant apie objektyvų veiksnį, jo supratimas labiau tinka loginei priežasties ir pasekmės analizei. Tai reiškia, kad naujo vaisto kūrimo etape išryškėja kriterijai, lemiantys mokslinių tyrimų kryptis. Pagrindinis veiksnys šiame procese yra skubus medicininis poreikis arba galimybė sukurti naują arba patobulinti seną gydymą, kuris galiausiai gali turėti įtakos gyvenimo kokybei. Geras pavyzdys— naujų veiksmingų priešnavikinių, širdies ir kraujagyslių ligų, hormoniniai vaistai, kovos su ŽIV infekcija priemonė. Būtų laikas jums tai priminti gyvenimo kokybės lygio rodikliai yra asmens fizinė ir emocinė būsena, intelektinis aktyvumas, gerovės ir pasitenkinimo gyvenimu jausmas, socialinis aktyvumas ir pasitenkinimo juo laipsnis. Pažymėtina, kad gyvenimo kokybės indeksas yra tiesiogiai susijęs su ligos sunkumu, kuris lemia visuomenės finansines išlaidas hospitalizavimui, pacientų priežiūrai, terapijos kurso, lėtinės patologijos gydymo išlaidas.
Vaisto komercinį patrauklumą lemia sergamumo tam tikra patologija, jos sunkumo laipsnis, gydymo išlaidų dydis, šia liga sergančių pacientų imties dydis, gydymo kurso trukmė, paciento amžius. pacientų ir kt. Be to, yra nemažai niuansų, susijusių su kūrėjo ir būsimo gamintojo logistinėmis ir finansinėmis galimybėmis. Tai lemia tai, kad, pirma, dauguma plėtotojas moksliniams tyrimams skirtas lėšas išleidžia laimėtam ir daugiausiai išlaikyti stiprias pozicijas rinkoje (kur ji jau, kaip taisyklė, yra lyderė); antra, naujo vaisto kūrimo akcentas yra santykis tarp numatomų kaštų ir faktinio pelno, kurį kūrėjas tikisi gauti pardavęs vaistą, taip pat laiko santykis tarp šių dviejų parametrų. Taigi, jei 1976 metais farmacijos įmonės tyrimams ir naujo vaisto gamybai vidutiniškai išleido apie 54 milijonus dolerių, tai jau 1998 metais – beveik 597 milijonus dolerių.
Naujo vaisto kūrimo ir rinkodaros procesas trunka vidutiniškai 12-15 metų. Naujų vaistų kūrimo kaštų didėjimas siejamas su griežtėjančiais visuomenės reikalavimais vaistų kokybei ir saugai. Be to, jei palygintume farmacijos pramonės mokslinių tyrimų ir plėtros sąnaudas su kitų rūšių pelningu verslu, ypač su radijo elektronika, paaiškėtų, kad jos yra 2 kartus didesnės, o lyginant su kitomis pramonės šakomis - 6 kartus.
Naujų vaistų paieškos metodika
Netolimoje praeityje pagrindinis naujų vaistų paieškos būdas buvo elementari empirinė esamų ar naujai susintetintų atranka. cheminiai junginiai. Natūralu, kad gamtoje negali būti „gryno“ empirinio patikrinimo, nes bet koks tyrimas galiausiai yra pagrįstas anksčiau sukaupta faktine, eksperimentine ir klinikine medžiaga. Ryškus istorinis tokios patikros pavyzdys – P. Ehrlicho atlikta antisifilinių vaistų paieška tarp 10 tūkstančių arseno junginių ir baigiant vaisto salvarsano sukūrimu.
Šiuolaikiniai aukštųjų technologijų metodai apima HTS metodo (High Through-put Screening) naudojimą, t.y. naujo labai veiksmingo vaistinio junginio empirinio projektavimo metodas. Pirmajame etape, naudojant didelės spartos kompiuterinę technologiją, šimtai tūkstančių medžiagų yra išbandomos dėl aktyvumo, palyginti su tiriama molekule (dažniausiai tai reiškia receptoriaus molekulinę struktūrą). Antrame etape atliekamas tiesioginis struktūrinės veiklos modeliavimas naudojant specialias programas, tokias kaip QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Galutinis šio proceso rezultatas yra aukščiausios veiklos lygio medžiagos sukūrimas su minimaliu šalutiniu poveikiu ir materialinėmis sąnaudomis. Modeliavimas gali vykti dviem kryptimis. Pirmasis yra idealaus „rakto“ (t. y. tarpininko), tinkamo natūraliam „užraktui“ (t. y. receptoriui), konstrukcija. Antrasis – esamo natūralaus „rakto“ „užrakto“ dizainas. Šiems tikslams naudojami moksliniai metodai yra pagrįsti įvairiomis technologijomis – nuo molekulinės genetikos ir BMR metodų iki tiesioginio aktyviosios molekulės kompiuterinio modeliavimo trimatėje erdvėje naudojant CAD (Computer Assisted Design) programas. Tačiau galiausiai potencialių biologiškai aktyvių medžiagų projektavimo ir sintezės procesas vis dar grindžiamas tyrėjo intuicija ir patirtimi.
Susintetus perspektyvų cheminį junginį ir nustačius jo struktūrą bei savybes, pradedami tyrimai. ikiklinikinė stadija bandymai su gyvūnais. Jame aprašomas cheminės sintezės procesas (pateikiami duomenys apie vaisto struktūrą ir grynumą), eksperimentinė farmakologija (t.y. farmakodinamika), farmakokinetikos, metabolizmo ir toksiškumo tyrimas.
Išskirkime pagrindinius ikiklinikinės stadijos prioritetus. Dėl farmakodinamika yra konkrečios studijos farmakologinis aktyvumas vaistas ir jo metabolitai (įskaitant poveikio greičio, trukmės, grįžtamumo ir priklausomybės nuo dozės nustatymą modelio eksperimentuose in vivo, ligandų ir receptorių sąveika, įtaka pagrindinėms fiziologinėms sistemoms: nervų, raumenų ir kaulų, urogenitalinėms ir širdies ir kraujagyslių sistemoms); Dėl farmakokinetika Ir medžiagų apykaitą- tai absorbcijos, pasiskirstymo, prisijungimo prie baltymų, biotransformacijos ir išskyrimo tyrimas (įskaitant pašalinimo greičio konstantų (Kel), absorbcijos (Ka), išskyrimo (Kex), vaisto klirenso, ploto po koncentracijos-laiko kreive ir kt. .); Dėl toksikologija- tai ūmaus ir lėtinio toksiškumo (bent dviejų tipų eksperimentiniams gyvūnams), kancerogeniškumo, mutageniškumo, teratogeniškumo nustatymas.
Patirtis rodo, kad atliekant bandymus maždaug pusė kandidatinių medžiagų atmetamos būtent dėl mažo stabilumo, didelio mutageniškumo, teratogeniškumo ir kt. Ikiklinikinius tyrimus, kaip ir klinikinius, galima suskirstyti į keturias fazes (etapus):
Ikiklinikiniai tyrimai (I etapas) (Perspektyvių medžiagų pasirinkimas)
1.Patentinių galimybių įvertinimas ir patentinės paraiškos padavimas.
2.Pagrindinis farmakologinis ir biocheminis patikrinimas.
3.Analitinis veikliosios medžiagos tyrimas.
4.Toksikologiniai tyrimai, skirti nustatyti didžiausias toleruojamas dozes.
Ikiklinikiniai tyrimai (II etapas) (Farmakodinamika/kinetika gyvūnams)
1.Išsamūs farmakologiniai tyrimai (pagrindinis poveikis, nepageidaujamos reakcijos, veikimo trukmė).
2.Farmakokinetika (absorbcija, pasiskirstymas, metabolizmas, išskyrimas).
Ikiklinikiniai tyrimai ( III etapas) (Saugumo įvertinimas)
1.Ūmus toksiškumas (vienkartinis vartojimas dviem gyvūnų rūšims).
2.Lėtinis toksiškumas (pakartotinis vartojimas dviem gyvūnų rūšims).
3.Toksiškumo tyrimas dėl poveikio dauginimosi sistema(vaisingumui, teratogeniškumui, peri- ir postnataliniam toksiškumui).
4.Mutageniškumo tyrimas.
5.Poveikis imuninei sistemai.
6.Oda- alerginės reakcijos.
Ikiklinikiniai tyrimai (IV etapas) (Ankstyvas techninis tobulinimas)
1.Sintezė gamybos sąlygomis.
2.Analitinių metodų, skirtų vaistui, skilimo produktams ir galimai užterštumui nustatyti, kūrimas.
3.Radioaktyviais izotopais paženklinto vaisto sintezė farmakokinetinei analizei.
4.Stabilumo tyrimas.
5.Klinikiniams tyrimams skirtų dozavimo formų gamyba.
Kai, remiantis reikiamais ikiklinikiniais tyrimais, bus gauti įrodymai apie vaisto saugumą ir terapinį veiksmingumą, taip pat galimybę atlikti kokybės kontrolę, kūrėjai užpildo ir pateikia leidimus išduodančioms ir reguliavimo institucijoms prašymą suteikti teisę atlikti klinikinius tyrimus. Bet kuriuo atveju, prieš gaudamas leidimą atlikti klinikinius tyrimus, kūrėjas turi pateikti licencijas išduodančioms institucijoms prašymą, kuriame nurodoma ši informacija: 1) duomenys apie vaistinio preparato cheminę sudėtį; 2) ikiklinikinių tyrimų rezultatų ataskaita; 3) medžiagos gavimo tvarka ir kokybės kontrolė gamyboje; 4) bet kokia kita turima informacija (įskaitant klinikinius duomenis iš kitų šalių, jei yra); 5) siūlomų klinikinių tyrimų programos (protokolo) aprašymas.
Taigi, bandymai su žmonėmis gali prasidėti tik tuomet, jei tenkinami šie pagrindiniai reikalavimai: ikiklinikinių tyrimų informacija įtikinamai rodo, kad vaistas gali būti naudojamas gydant šią specifinę patologiją; klinikinio tyrimo planas yra tinkamai parengtas, todėl klinikiniai tyrimai gali suteikti patikimos informacijos apie vaisto veiksmingumą ir saugumą; vaistas yra pakankamai saugus, kad jį būtų galima išbandyti su žmonėmis, ir tiriamiesiems nekils pernelyg didelė rizika.
Perėjimo nuo ikiklinikinių prie klinikinių tyrimų etapą galima schematiškai pavaizduoti taip:
Naujo vaisto klinikinių tyrimų su žmonėmis programa susideda iš keturių etapų. Pirmieji trys atliekami prieš įregistruojant vaistą, o ketvirtasis, vadinamas po registracijos arba po pateikimo į rinką, atliekamas po vaisto įregistravimo ir patvirtinimo vartoti.
1 fazės klinikiniai tyrimai. Dažnai ši fazė dar vadinama medicinine-biologine arba klinikine-farmakologine, kuri adekvačiau atspindi jos tikslus ir uždavinius: nustatyti vaisto toleravimą ir farmakokinetines savybes žmonėms. Paprastai 1 fazės klinikiniuose tyrimuose (KT) dalyvauja sveiki savanoriai nuo 80 iki 100 žmonių (mūsų sąlygomis paprastai 10-15 jaunų sveikų vyrų). Išimtis yra testai priešnavikiniai vaistai ir vaistai nuo AIDS dėl didelio toksiškumo (šiais atvejais iš karto atliekami šiomis ligomis sergančių pacientų tyrimai). Pažymėtina, kad 1-oje KI fazėje vidutiniškai pašalinama apie 1/3 kandidatinių medžiagų. Tiesą sakant, pirmasis KI etapas turėtų atsakyti pagrindinis klausimas: Ar verta ieškoti naujo vaisto, ir jei taip, kokios būtų pageidaujamos terapinės dozės ir vartojimo būdai?
2 fazės klinikiniai tyrimai — pirmoji patirtis naudojant naują vaistą konkrečiai patologijai gydyti. Šis etapas dažnai vadinamas bandomaisiais, arba bandomaisiais, tyrimais, nes šių bandymų metu gauti rezultatai leidžia planuoti brangesnius ir platesnius tyrimus. 2 fazė apima ir vyrus, ir moteris nuo 200 iki 600 žmonių (įskaitant vaisingo amžiaus moteris, jei jos yra apsaugotos nuo nėštumo ir atlikti kontroliniai nėštumo testai). Paprastai ši fazė yra padalinta į 2a ir 2b. Pirmajame fazės etape sprendžiama vaisto saugumo lygio nustatymo problema pasirinktose pacientų, sergančių konkrečia liga ar sindromu, kurį reikia gydyti, grupėse, o antrajame etape – optimalus vaisto dozės lygis. parenkamas sekančiai, 3-iajai fazei. Natūralu, kad 2 fazės tyrimai yra kontroliuojami ir reiškia, kad yra kontrolinė grupė pp, kuri neturėtų labai skirtis nuo eksperimentinio (pagrindinio) pagal lytį, amžių ar pradinį gydymą. Reikia pabrėžti, kad foninis gydymas (jei įmanoma) turi būti nutrauktas likus 2–4 savaitėms iki tyrimo pradžios. Be to, grupes reikėtų formuoti naudojant atsitiktinių imčių metodą, t.y. atsitiktiniu paskirstymu naudojant atsitiktinių skaičių lenteles.
3 fazės klinikiniai tyrimai – tai klinikiniai vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimai, esant panašioms sąlygoms, kuriomis jis bus naudojamas, jei jis bus patvirtintas naudoti medicinoje. Tai yra, 3 fazės metu tiriama reikšminga tiriamojo vaisto sąveika su kitais vaistais, taip pat amžiaus, lyties įtaka. gretutinės ligos ir tt Paprastai tai yra akli, placebu kontroliuojami tyrimai. , kurio metu gydymo kursai lyginami su standartiniais vaistais. Žinoma, KI dalyvauja šiame etape didelis skaičius pacientų (iki 10 tūkst. žmonių), o tai leidžia išsiaiškinti vaisto veikimo ypatybes ir nustatyti palyginti retas nepageidaujamas reakcijas vartojant ilgą laiką. III klinikinio tyrimo fazės metu taip pat analizuojami farmakoekonominiai rodikliai, kurie vėliau naudojami pacientų gyvenimo kokybės lygiui ir jų savijautai įvertinti. Medicininė priežiūra. Informacija, gauta iš 3 fazės tyrimų, yra esminė priimant sprendimą dėl vaisto registracijos ir jo medicininio vartojimo galimybės.
Taigi vaisto rekomendacija klinikiniam naudojimui laikoma pagrįsta, jei ji yra veiksmingesnė; yra geriau toleruojamas nei žinomi vaistai; ekonomiškai naudingesnis; turi paprastesnį ir patogesnį gydymo būdą; padidina esamų vaistų veiksmingumą kombinuotas gydymas. Tačiau vaistų kūrimo patirtis rodo, kad tik apie 8 % vaistų, kurie gavo patvirtinimą, yra patvirtinti naudoti medicinoje.
4 fazės klinikiniai tyrimai - tai yra vadinamieji tyrimai po pateikimo į rinką arba po registracijos, atliekami gavus teisės aktų leidimą medicininiam naudojimui narkotikų. Paprastai KI vyksta dviem pagrindinėmis kryptimis. Pirmasis – tobulinti dozavimo režimus, gydymo laikotarpius, tirti sąveiką su maistu ir kitais vaistais, įvertinti efektyvumą įvairiose srityse. amžiaus grupėse, papildomų duomenų apie ekonominius rodiklius rinkimas, ilgalaikio poveikio (pirmiausia turinčio įtakos pacientų, vartojančių pacientų mirtingumo sumažėjimui ar padidėjimui) tyrimas. šis vaistas). Antrasis – naujų (neregistruotų) vaisto indikacijų, jo vartojimo metodų ir klinikinio poveikio, kai jis derinamas su kitais vaistais, tyrimas. Pažymėtina, kad antroji 4-osios fazės kryptis laikoma naujo vaisto išbandymu ankstyvosiose tyrimo fazėse.
Visa tai, kas išdėstyta aukščiau, schematiškai pateikta paveikslėlyje.
Klinikinių tyrimų tipai ir tipai: dizainas, dizainas ir struktūra
Pagrindinis kriterijus nustatant klinikinio tyrimo tipą yra kontrolės buvimas arba nebuvimas. Šiuo atžvilgiu visus klinikinius tyrimus galima suskirstyti į nekontroliuojamus (nelyginamuosius) ir kontroliuojamus (su lyginamuoju kontrole). Tuo pat metu apie bet kokio poveikio organizmui ir atsako priežastinį ryšį galima spręsti tik palyginus su kontrolinėje grupėje gautais rezultatais.
Natūralu, kad nekontroliuojamų ir kontroliuojamų tyrimų rezultatai kokybiškai skiriasi. Tačiau tai nereiškia, kad nekontroliuojami tyrimai apskritai nereikalingi. Paprastai jie skirti nustatyti ryšius ir modelius, kurie vėliau įrodomi kontroliuojamais tyrimais. Savo ruožtu nekontroliuojami tyrimai yra pateisinami 1 ir 2 fazių bandymuose, kai tiriamas toksiškumas žmonėms, nustatomos saugios dozės, atliekami „pilotiniai“ tyrimai, grynai farmakokinetiniai tyrimai, taip pat ilgalaikiai po pateikimo į rinką tyrimai, kuriais siekiama nustatyti. retas šalutinis poveikis.
Tuo pačiu metu 2 ir 3 fazės tyrimai, kuriais siekiama įrodyti tam tikrą klinikinį poveikį ir išanalizuoti skirtingų gydymo metodų lyginamąjį efektyvumą, pagal apibrėžimą turi būti lyginamieji (ty turėti kontrolines grupes). Taigi kontrolinės grupės buvimas yra esminis lyginamojo (kontroliuojamo) tyrimo veiksnys. Savo ruožtu kontrolinės grupės klasifikuojamos pagal gydymo paskyrimo tipą ir atrankos metodą. Atsižvelgiant į gydymo paskyrimo tipą, grupės skirstomos į pogrupius, kurie gauna placebą, negydomi, gauna skirtingas vaisto dozes ar skirtingus gydymo režimus ir gauna kitą aktyvų vaistą. Pagal pacientų atrankos į kontrolinę grupę metodą išskiriama atranka atsitiktine tvarka iš tos pačios populiacijos ir „išorinė“ („istorinė“), kai populiacija skiriasi nuo šio tyrimo populiacijos. Siekiant sumažinti grupės formavimo klaidas, taip pat naudojamas aklo tyrimo metodas ir atsitiktinės atrankos su stratifikacija.
Randomizavimas yra subjektų priskyrimo grupėms metodas atsitiktinės atrankos būdu (geriausia naudojant kompiuterinius kodus, pagrįstus atsitiktinių skaičių seka), kadangi stratifikacija yra procesas, garantuojantis tolygų tiriamųjų pasiskirstymą į grupes, atsižvelgiant į ligos baigčiai reikšmingus veiksnius (amžių, antsvorį, ligos istoriją ir kt.).
Aklas tyrimas daro prielaidą, kad tiriamasis nežino apie gydymo metodą. At dvigubai aklas metodas Tyrėjas apie atliekamą gydymą nežino, bet monitorius žino. Taip pat yra vadinamasis „trigubo apakimo“ metodas, kai monitorius nežino apie gydymo metodą, o žino tik rėmėjas. Didelę įtaką turi tyrimų kokybė laikymasis , t.y. griežtas tiriamųjų testo režimo laikymasis.
Vienaip ar kitaip, norint atlikti aukštos kokybės klinikinius tyrimus, būtina turėti gerai surašytą planą ir tyrimo planą su aiškus apibrėžimasĮtraukimo / atmetimo kriterijai tyrime ir klinikiniai aktualumą (reikšmingumas).
Standartinio klinikinio tyrimo dizaino elementai pateikiami taip: prieinamumas medicininė intervencija; lyginamosios grupės buvimas; atsitiktinės atrankos; stratifikacija; maskuotės naudojimas. Tačiau, nors dizainas turi daug bendrų bruožų, jo dizainas skirsis priklausomai nuo klinikinio tyrimo tikslų ir etapo. Toliau pateikiama klinikiniuose tyrimuose dažniausiai naudojamų tipinių tyrimų schemų struktūra.
1) Vienos grupės studijų dizaino schema: Visiems tiriamiesiems skiriamas vienodas gydymas, tačiau jo rezultatai lyginami ne su kontrolinės grupės, o su kiekvieno paciento pradinės būsenos rezultatais arba su kontrolės rezultatais pagal archyvinę statistiką, t.y. tiriamieji nėra atsitiktinai suskirstyti. Todėl šis modelis gali būti naudojamas atliekant 1 fazės tyrimus arba papildyti kitų tipų tyrimus (ypač tuos, kuriuose vertinamas gydymas antibiotikais). Taigi pagrindinis modelio trūkumas – kontrolinės grupės nebuvimas.
2) Lygiagrečios grupės tyrimo modelio diagrama: dviejų ar daugiau grupių tiriamieji gauna skirtingus gydymo kursus arba skirtingas vaistų dozes. Natūralu, kad šiuo atveju atliekama atsitiktinė atranka (dažniausiai su stratifikacija). Šis tipas Modelis laikomas optimaliausiu gydymo režimų efektyvumui nustatyti. Reikėtų pažymėti, kad dauguma klinikinių tyrimų atliekami lygiagrečiose grupėse. Be to, reguliavimo institucijos teikia pirmenybę šio tipo KT, todėl pagrindiniai 3 fazės tyrimai taip pat atliekami lygiagrečiose grupėse. Šio tipo testų trūkumas yra tas, kad jam reikia daugiau pacientų, todėl didelės išlaidos; Tyrimo trukmė pagal šią schemą žymiai padidėja.
3)Kryžminio modelio schema: tiriamieji atsitiktinai suskirstomi į grupes, kurioms taikomas toks pat gydymo kursas, bet skirtinga seka. Paprastai tarp kursų reikalingas penkių pusinės eliminacijos laikas, kad pacientai sugrįžtų į pradines vertes. Paprastai kryžminiai modeliai naudojami farmakokinetikos ir farmakodinamikos tyrimuose, nes jie yra ekonomiškesni (reikalauja mažiau pacientų) ir kai klinikinės sąlygos yra gana pastovios tyrimo laikotarpiu.
Taigi per visą klinikinių tyrimų etapą, nuo planavimo iki gautų duomenų interpretavimo, statistinė analizė užima vieną iš strateginių vietų. Atsižvelgiant į klinikinių tyrimų atlikimo niuansų ir specifikos įvairovę, sunku apsieiti be specifinės biologinės statistinės analizės specialisto.
Bioekvivalentiški klinikiniai tyrimai
Klinikai puikiai žino, kad vaistai, kurių veikliosios medžiagos yra vienodos, tačiau gaminami skirtingų gamintojų (vadinamieji generiniai vaistai), labai skiriasi savo gydomuoju poveikiu, taip pat šalutinio poveikio dažnumu ir sunkumu. Pavyzdys yra situacija su diazepamu parenteriniu būdu. Taigi 70-90-aisiais dirbę neurologai ir reanimatologai žino, kad priepuoliams sustabdyti ar indukcinei nejautrai pacientui pakako į veną suleisti 2-4 ml seduxeno (t. y. 10-20 mg diazepamo), pagaminto Gedeon Richter (Vengrija), nors norint pasiekti tą patį klinikinį poveikį, kartais nepakako 6-8 ml relanio (t. y. 30-40 mg diazepamo), pagaminto Polfa (Lenkija). Abstinencijos simptomams palengvinti iš visų parenteraliniam vartojimui skirtų „diazepamų“ tinkamiausias buvo KRKA (Slovėnija) pagamintas apaurinas. Šis reiškinys, taip pat didelė ekonominė nauda, susijusi su generinių vaistų gamyba, sudarė bioekvivalentiškumo tyrimų ir susijusių biologinių bei farmakokinetinių koncepcijų kūrimo ir standartizavimo pagrindą.
Reikia apibrėžti keletą terminų. Bioekvivalentiškumas - Tai lyginamąjį vertinimą dviejų vaistų veiksmingumas ir saugumas tomis pačiomis vartojimo sąlygomis ir tomis pačiomis dozėmis. Vienas iš šių vaistų yra standartinis arba etaloninis vaistas (dažniausiai gerai žinomas originalus arba generinis vaistas), o kitas – tiriamasis. Pagrindinis bioekvivalentiškumo klinikinių tyrimų metu tirtas parametras yra biologinis prieinamumas (biologinis prieinamumas) . Norėdami suprasti šio reiškinio reikšmę, galime prisiminti situaciją, kuri gana dažnai pasitaiko gydymo antibiotikais metu. Prieš skirdami antibiotikus, nustatykite mikroorganizmų jautrumą jiems in vitro. Pavyzdžiui, jautrumas cefalosporinams in vitro gydymo metu gali būti eilės tvarka (t. y. 10 kartų) didesnis nei įprasto penicilino in vivo klinikinis poveikis yra didesnis vartojant tą patį peniciliną. Taigi, biologinis prieinamumas yra veikliosios medžiagos kaupimosi greitis ir laipsnis numatomo veikimo žmogaus organizme vietoje.
Kaip minėta aukščiau, vaistų bioekvivalentiškumo problema turi reikšmingų klinikinių, farmacinių ir ekonominės svarbos. Pirma, tą patį vaistą gamina skirtingos įmonės, naudodamos skirtingas pagalbines medžiagas įvairūs kiekiai ir naudojant įvairias technologijas. Antra, generinių vaistų vartojimas visose šalyse yra susijęs su dideliu originalių ir generinių vaistų kainų skirtumu. Taigi bendra generinių vaistų pardavimų vertė JK, Danijoje ir Nyderlanduose receptinių vaistų rinkoje 2000 m. sudarė 50-75% visų pardavimų. Čia būtų tikslinga pateikti generinio vaisto apibrėžimą, palyginti su originaliu vaistu: bendrinis- Tai medicininis analogas originalus vaistas (pagamintas kitos įmonės, kuri nėra patento savininkė), kurio patentinė apsauga jau pasibaigė. Būdinga, kad generinio vaisto veiklioji medžiaga (veiklioji medžiaga) yra identiška originaliam vaistui, tačiau skiriasi pagalbinėmis (neaktyviosiomis) sudedamosiomis medžiagomis (užpildais, konservantais, dažikliais ir kt.).
Buvo surengta nemažai konferencijų, skirtų generinių vaistų kokybės vertinimo dokumentams rengti ir standartizuoti. Dėl to buvo priimtos bioekvivalentiškumo tyrimų atlikimo taisyklės. Visų pirma ES tai yra „Valstybiniai medicinos gaminių reglamentai Europos Sąjungoje“ (paskutinis leidimas priimtas 2001 m.); JAV panašios taisyklės buvo priimtos naujausiame leidime 1996 m.; Rusijai - 2004 m. rugpjūčio 10 d. Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerijos įsakymas „Dėl kokybinis tyrimas vaistų bioekvivalentiškumas“; Baltarusijos Respublikai – tai 2001 m. gegužės 30 d. Instrukcija Nr. 73-0501 „Dėl registracijos reikalavimų ir generinių vaistų lygiavertiškumo atlikimo taisyklių“.
Atsižvelgiant į daugybę šių pagrindinių dokumentų nuostatų, galima teigti, kad vaistai yra laikomi bioekvivalentiškais, jei jie yra farmaciniu požiūriu lygiaverčiai, o jų biologinis prieinamumas (t. y. veikliosios medžiagos absorbcijos greitis ir laipsnis) yra toks pat ir, pavartojus, jie gali užtikrinti reikiamą efektyvumą ir saugumą ta pačia doze.
Žinoma, bioekvivalentiškumo tyrimai turi atitikti GCP principus. Tačiau klinikinių bioekvivalentiškumo tyrimų atlikimas turi keletą savybių. Pirma, tyrimai turėtų būti atliekami su sveikais, pageidautina nerūkančiais, abiejų lyčių savanoriais nuo 18 iki 55 metų, taikant tikslius įtraukimo/išskyrimo kriterijus ir tinkamą planą (kontroliuojami, kryžminiai klinikiniai tyrimai su atsitiktiniu savanorių priskyrimu). Antra, minimalus tiriamųjų skaičius – ne mažiau kaip 12 žmonių (dažniausiai 12–24). Trečia, galimybę dalyvauti tyrime turi patvirtinti standartiniai laboratoriniai tyrimai, ligos istorija ir bendra klinikinė apžiūra. Be to, tiek prieš tyrimą, tiek jo metu, priklausomai nuo savybių, gali būti atliekami specialūs medicininiai patikrinimai farmakologinės savybės tiriamas vaistas. Ketvirta, visiems tiriamiesiems turi būti sudarytos atitinkamos standartinės sąlygos tyrimo laikotarpiu, įskaitant standartinę dietą, kitų vaistų atsisakymą, vienodą motorinę ir dienos režimą, fizinio aktyvumo režimą, alkoholio, kofeino, narkotinių medžiagų ir koncentruotų sulčių pašalinimą, laikas, praleistas tyrimų centre, ir bandymo užbaigimo laikas. Be to, būtina tirti biologinį prieinamumą tiek skiriant vieną tiriamojo vaisto dozę, tiek pasiekus stabilią būseną (t.y. stabilią vaisto koncentraciją kraujyje).
Iš farmakokinetinių parametrų, naudojamų vertinant biologinį prieinamumą, dažniausiai nustatoma didžiausia vaisto koncentracija (Cmax); laikas pasiekti maksimalus efektas(T max atspindi absorbcijos greitį ir gydomojo poveikio pradžią); plotas po farmakokinetine kreive (AUC – koncentracijos plotas – atspindi medžiagos kiekį, patenkantį į kraują po vienkartinio vaisto pavartojimo).
Natūralu, kad biologiniam prieinamumui ir bioekvivalentiškumui nustatyti naudojami metodai turi būti tikslūs, patikimi ir atkuriami. Pagal PSO reglamentus (1994, 1996) nustatyta, kad du vaistai laikomi bioekvivalentiškais, jeigu jų farmakokinetiniai parametrai yra panašūs ir skirtumai tarp jų neviršija 20 proc.
Taigi, bioekvivalentiškumo tyrimas leidžia daryti pagrįstą išvadą apie lyginamų vaistų kokybę, veiksmingumą ir saugumą remiantis mažesniu pirminės informacijos kiekiu ir per trumpesnį laiką nei atliekant kitų rūšių klinikinius tyrimus.
Klinikinėje aplinkoje atliekant dviejų vaistų lygiavertiškumo tyrimus, pasitaiko situacijų, kai vaisto ar jo metabolito negalima kiekybiškai nustatyti kraujo plazmoje ar šlapime. Tokiu atveju Arbata yra įvertinta farmakodinaminis ekvivalentiškumas. Tuo pačiu metu sąlygos, kuriomis šie tyrimai atliekami, turi griežtai atitikti GCP reikalavimus. Tai savo ruožtu reiškia, kad planuojant, atliekant ir vertinant rezultatus turi būti laikomasi šių reikalavimų: 1) išmatuotas atsakas turi atspindėti farmakologinį ar gydomąjį poveikį, patvirtinantį vaisto veiksmingumą ar saugumą; 2) technika turi būti patvirtinta tikslumo, atkuriamumo, specifiškumo ir patikimumo požiūriu; 3) atsakas turi būti kiekybiškai išmatuotas dvigubai aklu būdu, o rezultatai fiksuojami atitinkamu prietaisu, turinčiu gerą atkuriamumą (jeigu tokie matavimai neįmanomi, duomenų registravimas atliekamas naudojant vizualinę analoginę skalę, o duomenų apdorojimas reikės specialios neparametrinės statistinės analizės (pavyzdžiui, naudoti Manno testą -Whitney, Wilcoxon ir kt. 4) su didelė tikimybė placebo poveikis, rekomenduojama į gydymo schemą įtraukti placebą; 5) tyrimo planas turi būti skerspjūvis arba lygiagretus.
Su bioekvivalentiškumu glaudžiai susijusios sąvokos, tokios kaip farmacinis ir terapinis lygiavertiškumas.
Farmacinis lygiavertiškumas reiškia situaciją, kai lyginamuose vaistuose yra toks pat kiekis tos pačios veikliosios medžiagos toje pačioje dozavimo formoje, jie atitinka tuos pačius palyginamus standartus ir yra vartojami tokiu pačiu būdu. Farmacinis lygiavertiškumas nebūtinai reiškia terapinį lygiavertiškumą, nes dėl pagalbinių medžiagų ir gamybos procesų skirtumų gali skirtis vaisto veiksmingumas.
Pagal terapinis lygiavertiškumas suprasti situaciją, kai vaistai farmaciniu požiūriu yra lygiaverčiai ir jų poveikis organizmui (t.y. farmakodinaminis, klinikinis ir laboratorinis poveikis) yra vienodas.
Literatūra
1. Belykh L.N. Matematiniai metodai medicinoje. - M.: Mir, 1987 m.
2. Valdmanas A.V.. Eksperimentinis ir klinikinė farmakokinetika: Šešt. tr. SSRS medicinos mokslų akademijos Farmakologijos mokslo institutas. - M.: Medicina, 1988 m.
3.Lloydas E. Taikomosios statistikos vadovas. - M., 1989 m.
4. Maltsevas V.I.. Klinikiniai vaistų tyrimai – 2 leidimas. - Kijevas: Morionas, 2006 m.
5. Rudakovas A.G.. Klinikinių tyrimų vadovas / vert. iš anglų kalbos - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999 m.
6. Solovjovas V.N., Firsovas A.A., Filovas V.A. Farmakokinetika (gidas). - M.: Medicina, 1980 m.
7. Stefanovas O.V. Ikiklinikiniai vaistinių preparatų tyrimai (metodinės rekomendacijos). - Kijevas, 2001 m.
8. Stuper E. Mašininio ryšio analizė cheminė struktūra ir biologinis aktyvumas. - M.: Mir, 1987 m.
9. Darvas F., Darvas L. // Kiekybinė struktūros-aktyvumo analizė / red. R. Franke ir kt. - 1998. - R. 337-342.
10.Dekanas P.M.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - T. 3. - P. 122-125.
11. Gerų klinikinių tyrimų gairės. – ICN Suderintos trišalės gairės, 1998 m.
Medicinos naujienos. - 2009. - Nr. 2. - 23-28 p.
Dėmesio! Straipsnis skirtas medicinos specialistams. Šio straipsnio ar jo fragmentų perspausdinimas internete be hipersaito į šaltinį laikomas autorių teisių pažeidimu.
Naujų vaistų kūrimas apima keletą nuoseklių etapai.
Pirmas lygmuo siekiama ieškoti perspektyvių junginių, galbūt turintis gydomąjį poveikį. Pagrindiniai keliai aprašyti aukščiau.
Antrasis etapas- Tai ikiklinikinis biologinio aktyvumo tyrimas medžiagos, skirtos tolesniam tyrimui. Ikiklinikinis medžiagos tyrimas skirstomas į: farmakologinius ir toksikologinius.
Tikslas farmakologiniai tyrimai- ne tik vaisto terapinio efektyvumo ir jo poveikio organizmo sistemoms, bet ir galimų nepageidaujamų reakcijų, susijusių su farmakologiniu aktyvumu, nustatymas.
At toksikologiniai tyrimai nustatyti eksperimentinių gyvūnų pobūdį ir galimą žalingą poveikį organizmui. Paryškinti trys etapai toksikologiniai tyrimai: 1) vaisto toksiškumo tyrimas po vienkartinio vartojimo; 2) medžiagos lėtinio toksiškumo nustatymas pakartotinai vartojant 1 metus ar ilgiau; 3) specifinio junginio poveikio (onkogeniškumo, mutageniškumo, poveikio vaisiui ir kt.) nustatymas.
Trečias etapas – klinikiniai tyrimai nauja vaistinė medžiaga. Surengtas terapinio ar profilaktinio efektyvumo, toleravimo įvertinimas, nustatant vaisto dozes ir vartojimo režimus, taip pat lyginamąsias charakteristikas su kitais vaistais. Klinikinių tyrimų metu jie išskiriami keturių fazių.
IN I fazė sukurti toleranciją ir terapinis poveikis tiriamasis vaistas ribotas pacientų skaičius (5-10 žmonių), taip pat sveikiems savanoriams.
IN II fazė klinikiniai tyrimai atliekami kaip pacientų grupei (100-200 žmonių), taip pat kontrolinėje grupėje. Norėdami gauti patikimus duomenis, naudokite „dvigubai aklas“ metodas, kai nei pacientas, nei gydytojas, o tik tyrimo vadovas žino, koks vaistas vartojamas. Naujo farmakologinio vaisto veiksmingumas ir toleravimas lyginant su placebu ar panašaus poveikio vaistu.
Tikslas III fazė bandymų tikslas yra gauti papildomos informacijos apie tiriamą farmakologinį agentą. Tuo pačiu metu atliekami tyrimai šimtai ar net tūkstančiai pacientų tiek stacionare, tiek ambulatoriškai. Po išsamių klinikinių tyrimų Farmakologijos komitetas pateikia praktinio naudojimo rekomendacijas.
IV etapas moksliniai tyrimai tiria narkotikų poveikį praktikoje įvairiose situacijose, o Ypatingas dėmesys prašo surinkti ir analizuoti duomenis apie šalutinį tiriamų vaistų poveikį.
]Ryžiai. 3.1 Vaisto įvedimui į JAV rinką kūrimo ir įvertinimo procesas.
Tarp naujo vaisto sukūrimo ir jo klinikinio efektyvumo bei tinkamo saugumo demonstravimo momentų galima išskirti kelis etapus (3.1 pav.). Pradinis vystymosi etapas paprastai susideda iš terapinio taikinio (ligos ar būklės) arba tikslinės molekulės, pvz., receptoriaus, fermento ir kt., identifikavimo, o tada pagrindinio cheminio junginio, t.y. būdingo poveikio medžiagos, reikalingos naujam vaistui. Šiuolaikinėse vaistų kūrimo programose dažniau nustatoma tikslinė molekulė, kuri yra pagrindinė patologinio proceso grandis, ir ieškoma sintetinių bei natūralių junginių, veikiančių šią molekulę. Ateityje stengiamasi sukurti tinkamesnius junginius. Tokių junginių gavimas yra daugialypis procesas, apimantis panašių pagrindinio junginio cheminių darinių sintezę. Kuriant naujus analogus, norint gauti reikiamą stiprumą, naudojama struktūros ir aktyvumo ryšio analizė (SAR arba QSAR, jei kiekybinė).
Aprašymas pav. 3.1 Vaisto įvedimui į JAV rinką kūrimo ir įvertinimo procesas. Kai kurie reikalavimai vaistams, vartojamiems gyvybei pavojingoms ligoms gydyti, gali skirtis
Kai kuriems vaistų analogams atliekami didelio masto farmakologiniai ir toksikologiniai tyrimai, siekiant apibūdinti vaistus, kurie gali būti patvirtinti klinikiniams tyrimams su pacientais. Atlikus keletą klinikinių stebėjimų, gauti duomenys pateikiami reguliavimo institucijai, kad būtų gautas leidimas prekiauti nauju vaistu. Tada rezultatai renkami įvairiais metodais. klinikinis pritaikymas narkotikų. Šis procesas vadinamas stebėjimu po pateikimo į rinką (žr. Farmakoterapinių sprendimų priėmimas), kuris yra mažiau griežtai reglamentuotas nei procedūros, reikalingos prieš patvirtinant.
Eksperimentai su gyvūnais yra klinikinių stebėjimų pagrindas
Informacija apie farmakologinis poveikis In vitro ir in vivo vaistai naudojami preliminariai išvadai apie jo terapinę vertę. Šie duomenys reikalingi tyrimams su žmonėmis pagrįsti, nes be jų nebus pagrindo įvertinti laukiamos naudos ir priimtinos rizikos. nepageidaujamas poveikis. Ikiklinikiniai tyrimai – tai in vitro ir eksperimentai su gyvūnais, naudojami siekiant nustatyti vaisto poveikį molekulės, ląstelės, konkretaus audinio ar organo lygmeniu, įvertinti farmakologines savybes ir tyrimo potencialą. terapinis poveikisžmonių ligų gyvūnų modeliuose. Tyrimai su gyvūnais taip pat padeda ištirti vaisto metabolizmą ir pasiskirstymą organizme bei sukurti pagrindines indikacijas. Klinikiniai tyrimai negali tęstis, nebent būtų įrodytas vaisto saugumas. Norint įvertinti galimą naujo vaisto toksiškumą, būtina sekantis tyrimas apie gyvūnus:
- toksikologijos tyrimai in vitro genetiniam ir biocheminiam toksiškumui įvertinti;
- ūmaus toksiškumo įvertinimas tiriant fiziologines sistemas (širdies ir kraujagyslių, centrinės nervų sistemos, virškinimo trakto), oda ir gleivinės (ūmus dirginimas ir susijaudinimas);
- poūmio ir lėtinio toksiškumo įvertinimas;
- kancerogeniškumo įvertinimas;
- toksiškumo reprodukcijai vertinimas;
- genetinio toksiškumo įvertinimas.
Ūmaus toksiškumo tyrimais vertinamas poveikis, atsirandantis praėjus kelioms valandoms ar dienoms po vienos dozės. Lėtinio toksiškumo tyrimuose vertinamas poveikis po kartotinių dozių per kelias savaites ar mėnesius.
Tačiau duomenų apie gyvūnus patikimumas prognozuojant klinikinius rezultatus priklauso nuo modelio klinikinės svarbos lygio. Pavyzdžiui, Staphylococcus aureus sukeltos pneumonijos modelis yra labai nuspėjamas. Kūno infekcija yra vienoda tiek žmonėms, tiek gyvūnams. Imunologinis atsakas prieš bakterijas ir plaučių patologija gyvūnai ir žmonės yra labai panašūs. Priešingai, kitų ligų gyvūnų modeliai tik netiesiogiai imituoja žmonių ligas ir yra mažiau nuspėjami. Paprastai gebėjimas sukurti gyvūno modelį yra susijęs su konkrečios ligos patofiziologijos supratimu. Šiame pavyzdyje tiesioginė pneumonijos priežastis yra gerai žinoma, o tiksli daugelio ligų etiologija yra neaiški.
Medicinos studijos klinikoje susideda iš kelių etapų
Klinikiniai tyrimai prasideda po to, kai iš tyrimų su gyvūnais surinkta pakankamai duomenų, kad būtų galima įvertinti naujo vaisto klinikoje ir gauti reikiamą reguliavimo patvirtinimą. Vaistų kūrimo etapai vadinami I, II ir III faze. IV fazė yra stebėjimo po pateikimo į rinką ir kitų klinikinių tyrimų po pateikimo į rinką etapas (žr. 3.1 pav.).
I fazė apima pirmuosius klinikinius tyrimus su žmonėmis. Šie tyrimai atliekami labai griežtai prižiūrint, dažniausiai jie yra atviri arba vienkartiniai (3.2 lentelė) ir nustato mažiausią priimtiną toksiškumo dozę. Tolimesni tyrimai atliekami su mažesnėmis dozėmis. Paprastai šiuose tyrimuose dalyvauja jauni, sveiki vyrai. Ateityje juos pakeis pacientų grupė. Taip pat šios fazės metu gaunami pirminiai farmakokinetikos duomenys.
II fazė prasideda, kai nustatomas toleruotinos dozės diapazonas ir laikomas koncepcijos įrodymu. Šiame etape dalyvauja pacientai, kuriems naujasis vaistas turėtų parodyti galimą poveikį. Pagrindinis tikslas – gauti įrodymų, kad naujasis vaistas yra veiksmingas, t.y. turi poveikį, gautą ikiklinikinių tyrimų metu. Kartais II fazės klinikinių tyrimų baigtis yra pati terapija, kitais atvejais naudojami pakaitiniai tyrimo rezultatai. Pakaitinis galutinis taškas numato arba manoma, kad numato tikrąjį galinį tašką. Pavyzdžiui, vaisto, sergančio širdies nepakankamumu, tyrimas gali turėti tikrą rezultatą – padidėjusį pratybų pajėgumą arba išgyvenamumą. To paties vaisto pakaitalas gali būti periferinių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimas ir pagerėjimas širdies tūris. Vaisto, kuris gali užkirsti kelią trombų susidarymui angioplastikos metu, pakaitalas gali būti trombocitų agregacijos slopinimas, o tikroji baigtis gali būti restenozės sumažėjimas.
Pakaitinis galutinis taškas yra naudingiausias, kai jis yra glaudžiai susijęs su tikra baigtimi. Pavyzdžiui, pakaitalas yra kraujospūdžio sumažėjimas. Hipertenzijos gydymo tikslas – sumažinti nepageidaujamas širdies ir kraujagyslių sistemos reakcijas organizme ir inkstų nepakankamumas kaip hipertenzijos pasekmė. Taigi kraujospūdžio mažinimas yra pakaitalas siekiant sumažinti hipertenzijos poveikį.
Kiti II fazės tikslai – jei įmanoma, nustatyti vaisto farmakokinetiką ir ryšį tarp poveikio ir vaisto koncentracijos plazmoje. Taip pat tiriama kepenų ir inkstų ligų įtaka vaistų išsiskyrimui iš organizmo, naujojo vaisto farmakokinetinė ir farmakodinaminė sąveika su kitais vaistais, su kuriais jie gali būti skiriami kartu.
II fazės tyrimai gali būti vienkartiniai arba dvigubai akli, lygiagretūs arba kryžminiai, naudojant atsitiktines pacientų imtis. Etniškai įvairiose populiacijose, tokiose kaip JAV, farmakokinetikos tyrimai kartais tiria vaistų metabolizmo modelius skirtingose etninėse grupėse. Etninis homogeniškumas yra apytikslis genetinės klasifikacijos vidurkis. Galbūt ateityje tikslesnis būdas įvertinti medžiagų apykaitos kelius ir klinikinius rezultatus bus klasifikuoti pacientus pagal jų genetinį polinkį metabolizuoti vaistus. Tada bus galima numatyti, kuriam genotipui vaistas bus naudingesnis, o kuriam – toksiškas. Ši farmakologijos šaka vadinama farmakogenetika.
III fazė nustato naujo vaisto veiksmingumą ir saugumą. Esant galimybei, atliekami kontroliuojami, atsitiktinių imčių, dvigubai akli tyrimai, kurie visada yra lygiagretūs. Visų klinikinių stebėjimų, ypač III fazės, planas ir dydis priklauso nuo statistinių veiksmų, pvz., procedūrų atsitiktinės atrankos, kad tyrimo pabaigoje būtų galima padaryti tvirtą išvadą. Be to, populiacija pagrįsti III fazės tyrimai turi turėti tikslinės populiacijos vidurkį šio vaisto. Į tyrimą turi būti įtraukti pacientai, sergantys įvairios apraiškos tiriama liga. Pasiskirstymas pagal etnines grupes ir lytį turėtų atspindėti gyventojų skaičių. Didžiausias dėmesys skiriamas vaikų tyrimams, išskyrus atvejus, kai tai nėra praktiška, pavyzdžiui, kai tiriami vaistai, skirti gydyti vyresnio amžiaus žmonių ligas, pvz., Alzheimerio ligą.
Vaistų kūrimas yra ilgas procesas
- Laikas nuo registracijos paraiškos padavimo iki jos gavimo svyruoja nuo 6 mėnesių iki kelerių metų, dažniau 1-2 metai
- Vaistų kūrimo procesas iki registracijos paprastai trunka 6-10 metų
3.2 lentelė Klinikiniai tyrimai, terminija
|
Terminas |
Apibrėžimas |
|
Kontrolinė grupė |
Standartinė terapija (arba placebas, jei standartų nėra), su kuria lyginamas naujo vaisto veiksmingumas |
|
Atsitiktinis tyrimas |
Tyrime dalyvaujantys pacientai turi vienodą galimybę būti įtraukti į eksperimentinę ar kontrolinę grupę, o veiksniai, galintys turėti įtakos rezultatams, yra vienodai paskirstomi tarp dviejų grupių |
|
Dvigubai aklas tyrimas |
Nei gydytojas, nei pacientas nežino, ar pacientas gauna eksperimentinį ar kontrolinį vaistą, o tai padeda išvengti subjektyvumo |
|
Vieno aklo studija |
Gydytojas žino, koks vaistas yra paskirtas šiam pacientui, bet pacientas nežino |
|
Atviras tyrimas |
Dvigubai aklo metodo priešingybė: ir gydytojas, ir pacientas žino, koks vaistas (eksperimentinis ar kontrolinis) yra paskirtas ir kokia dozė |
|
Lygiagrečios studijos |
Vienu metu vertinami bent du režimai, tačiau pacientui skiriamas tik vienas gydymo būdas |
|
Skerspjūvio tyrimai |
Pacientai kiekvieną gydymą gauna nuosekliai ir todėl veikia kaip savo kontrolinė grupė. Pavyzdžiui, jei gydymas A vertinamas lyginant su gydymu B, tai vieni pacientai pirmiausia gauna A, po to B, o kiti, priešingai, pirmiausia gauna B, o paskui A. Taip vertinamas poveikis. vaistų terapija, o ne susitikimų tvarka |
|
Pabaigos taškas |
Matuojama siekiant įvertinti vaisto poveikį (pvz., kraujospūdžio normalizavimas yra antihipertenzinių vaistų vertinimo baigtis, skausmo mažinimas yra analgetikų vertinimo baigtis) |
|
Surogatinis galutinis taškas |
Gydymo rezultatas, numatantis tikrąjį terapijos tikslą, o ne tuo tikslu (pvz., naviko dydžio sumažinimas kaip išgyvenimo pakaitalas) |
Vidutiniškai visi tyrimai ir plėtra, kurių reikia, kad naujas vaistas būtų prieinamas pacientams, trunka daugiau nei 12 metų ir daugiau nei 1 milijardą eurų.
yra rizikingas verslas. Dauguma sukurtų junginių (apie 98%) niekada nepasiekia rinkos. Taip yra todėl, kad lyginant naujų vaistų kūrimo naudą ir riziką (neigiamą šalutinį poveikį), sunku rasti pranašumą, palyginti su jau rinkoje esančiais vaistais.
Naujo vaisto kūrimo procesą galima pavaizduoti 10 žingsnių. Šiame straipsnyje aprašomas pirmasis žingsnis. Preliminarūs tyrimai.
Vaistų kūrimo proceso aprašymas
1 žingsnis: preliminarus tyrimas
Nustatyti, ar yra „nepatenkintas poreikis“.“ Preliminariame tyrimo etape tyrėjai švietimo įstaigos(universitetai) ir pramonės dalyviai (farmacijos įmonės) dirba tirdami ligą.
Nepatenkintas poreikis egzistuoja, kai reikia gydyti konkrečią ligą arba
- nėra tinkamų vaistų arba
- Vaistas yra prieinamas, tačiau kai kuriems pacientams jis sukelia netoleravimą, todėl jie negali vartoti vaisto.
Tyrimų ir plėtros procesas sunaudoja daug išteklių ir pinigų. Pasitaiko, kad įmonės pradeda dirbti su poreikio tenkinimu tik tada, kai yra galimybė tai padaryti. verslo byla. Faktas yra tas, kad įmonėms reikia pelno iš naujų vaistų, kad padengtų jų kūrimo išlaidas ir investuotų į projektus, susijusius su naujais vaistais. Yra daug nepatenkintų naujų vaistų poreikių, kurių kūrimas šiuo metu nevyksta. Europos teisės aktai tai žino ir bando skatinti kurti vaistus sudėtingesnėms ligoms, tokioms kaip retosios ir vaikų ligos, gydyti, taikant lengvatas ir paskatas.
Pagrindiniai vaistų kūrimo etapai parodyti paveikslėlyje. Svarbus žingsnis yra paraiškos dėl vaisto patvirtinimo pateikimas reguliavimo institucijoms ir tokio patvirtinimo gavimas. Jis turi būti užpildytas prieš vaistui pasirodant rinkoje (parduodant). Tačiau sėkmingas koordinavimas nepriklauso nuo gamybinės įmonės.
Kiekviename vaistų kūrimo etape reikalingas tam tikras susitarimas dėl finansinių išteklių (investicijų) ir žmogiškųjų išteklių – tai vadinama „investiciniu sprendimu“. Ateityje prieš pereidami prie kito, turėsite išstudijuoti kiekvieno žingsnio rezultatus. Šis modelis kartojasi viso kūrimo proceso metu „Investicinis sprendimas – darbas – rezultatas – sprendimas investuoti“. Jei vieno iš kūrimo etapų rezultatai nepatenkinami, projektas uždaromas. Tokiais atvejais finansiniai ir žmogiškieji ištekliai naudojami kituose projektuose.
Nuorodos
- Edwards, L., Fox, A. ir Stonier, P. (red.). (2010). Farmacinės medicinos principai ir praktika(3 leidimas). Oksfordas: Wiley-Blackwell.
Programos
-
Naujienlaiškis „Ieškant naujų vaistų“.
Dydis: 1 247 915 baitų, formatas: .docx
Ieškokite naujų vaistų. Šiame informaciniame lape aprašomas vaistų atradimo ir kūrimo procesas, kuris vyksta prieš pradedant tirti medžiagą su žmonėmis preliminarus etapas(renkant informaciją apie ligą) prieš ikiklinikinius saugumo tyrimus naudojant gyvūnus.
3. DĖL NAUJŲ VAISTŲ KŪRIMO
3. DĖL NAUJŲ VAISTŲ KŪRIMO
Farmakologijos pažangai būdinga nuolatinė naujų, aktyvesnių ir saugesnių vaistų paieška ir kūrimas. Jų kelias nuo cheminio junginio iki vaisto pateiktas 1.1 schemoje.
Pastaruoju metu fundamentiniai tyrimai tampa vis svarbesni ieškant naujų vaistų. Jie susiję ne tik su chemine (teorine chemija, fizikinė chemija ir tt), bet ir grynai biologines problemas. Molekulinės biologijos, molekulinės genetikos ir molekulinės farmakologijos sėkmė pradėjo reikšmingai paveikti tokį taikomąjį farmakologijos aspektą kaip naujų vaistų kūrimas. Iš tiesų, daugelio endogeninių ligandų, antrinių siųstuvų, presinapsinių receptorių, neuromoduliatorių atradimas, atskirų receptorių išskyrimas, jonų kanalų funkcijos ir medžiagų jungimosi prie receptorių tyrimo metodų kūrimas, genų inžinerijos pažanga ir kt. – visa tai suvaidino lemiamą vaidmenį nulemiant daugiausia daug žadančios kryptys naujų vaistų projektavimas.
Didelė farmakodinaminių tyrimų reikšmė sprendžiant šiuolaikinės farmakologijos taikomąsias problemas akivaizdi. Taigi, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo veikimo mechanizmo atradimas iš esmės pakeitė tokių vaistų paieškos ir vertinimo būdus. Nauja farmakologijos kryptis yra susijusi su išskyrimu, išsamiais tyrimais ir įgyvendinimu Medicininė praktika prostaglandinai. Prostaciklino ir tromboksano sistemos atradimas buvo rimtas mokslinis pagrindas tikslinei paieškai ir praktinis pritaikymas antitrombocitinės medžiagos. Enkefalinų ir endorfinų išsiskyrimas paskatino opioidinių peptidų, turinčių skirtingą receptorių veikimo spektrą, sintezės ir tyrimo tyrimus. Nustačius protonų siurblio vaidmenį išskiriant druskos rūgštį iš skrandžio, buvo sukurti anksčiau nežinomi vaistai - protonų siurblio inhibitoriai. Leidžiama atrasti endotelio relaksacinį faktorių (NO).
Schema 1.1.Vaistų kūrimo ir įvedimo seka.
Pastaba. Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerija – Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerija.
paaiškinti m-cholinomimetikų kraujagysles plečiančio poveikio mechanizmą. Šie darbai taip pat prisidėjo prie nitroglicerino ir natrio nitroprusido kraujagysles plečiančio poveikio mechanizmo išaiškinimo, kuris yra svarbus tolimesnėms naujų fiziologiškai aktyvių junginių paieškoms. Fibrinolizės mechanizmų tyrimas leido sukurti vertingą selektyviai veikiantį fibrinolitiką - profibrinolizino audinių aktyvatorių. Tokių pavyzdžių galima pateikti daug.
Vaistų kūrimas dažniausiai prasideda nuo chemikų ir farmakologų atliekamų tyrimų, kurių kūrybinis bendradarbiavimas yra naujų vaistų „projektavimo“ pagrindas.
Naujų vaistų paieška vystosi šiomis kryptimis.
aš. Cheminė vaistų sintezė A. Nukreipta sintezė:
1) maistinių medžiagų dauginimasis;
2) antimetabolitų kūrimas;
3) žinomo biologinio aktyvumo junginių molekulių modifikavimas;
4) substrato, su kuriuo sąveikauja vaistas, struktūros tyrimas;
5) dviejų junginių struktūrų fragmentų, turinčių reikiamas savybes, derinys;
6) sintezė, pagrįsta medžiagų cheminių virsmų organizme (provaistų; medžiagų, veikiančių medžiagų biotransformacijos mechanizmus) tyrimu.
B. Empirinis būdas:
1) atsitiktiniai radiniai;
2) atranka.
II. Vaistų gavimas iš vaistinių žaliavų ir atskirų medžiagų išskyrimas:
1) gyvūninės kilmės;
2) augalinės kilmės;
3) iš mineralų.
III.Vaistinių medžiagų, kurios yra grybų ir mikroorganizmų gyvybinės veiklos produktai, išskyrimas; biotechnologijos (ląstelių ir genų inžinerija)
Kaip jau minėta, vaistai šiuo metu gaunami daugiausia cheminės sintezės būdu. Vienas iš svarbiais būdais nukreipta sintezė yra maistinių medžiagų reprodukcija, susidarę gyvuose organizmuose. Pavyzdžiui, adrenalinas, norepinefrinas, γ - aminosviesto rūgštis, prostaglandinai, daugybė hormonų ir kitų fiziologiškai aktyvių junginių.
Ieškokite antimetabolitų (natūralių metabolitų antagonistai) taip pat paskatino naujų vaistų kūrimą. Antimetabolitų kūrimo principas yra natūralių metabolitų struktūrinių analogų, turinčių priešingą metabolitų poveikį, sintezė. Pavyzdžiui, antibakteriniai vaistai sulfonamidai savo struktūra yra panašūs į para-aminobenzenkarboksirūgštį (žr. toliau), kuri yra būtina mikroorganizmų gyvybei, ir yra jos antimetabolitai. Keičiant acetilcholino molekulės fragmentų struktūrą, galima gauti ir jo antagonistų. Žemiau
Pateikiama acetilcholino ir jo antagonisto ganglionų blokatoriaus higronio struktūra. Abiem atvejais kiekvienoje junginių poroje yra aiški struktūrinė analogija.
Vienas iš labiausiai paplitusių būdų rasti naujų vaistų yra žinomo biologinio aktyvumo junginių cheminis modifikavimas. Pagrindinis tokių tyrimų uždavinys – sukurti naujus vaistus (aktyvesnius, mažiau toksiškus), kurie būtų palankesni palyginimui su jau žinomais. Pradiniais junginiais gali būti natūralios augalinės (I.8 pav.) ir gyvulinės kilmės medžiagos, taip pat sintetinės medžiagos. Taigi antinksčių žievės gaminamo hidrokortizono pagrindu buvo susintetinta daug žymiai aktyvesnių gliukokortikoidų, kurie turi mažesnį poveikį. vandens-druskos metabolizmas nei jų prototipas. Yra žinoma šimtai susintetintų sulfonamidų, barbitūratų ir kitų junginių, iš kurių į medicinos praktiką įvestos tik atskiros medžiagos, kurių struktūra suteikia reikiamas farmakoterapines savybes. Tokiais junginių serijų tyrimais taip pat siekiama išspręsti vieną iš pagrindinių farmakologijos problemų – išsiaiškinti ryšį tarp medžiagų cheminės struktūros, jų fizinės ir cheminės savybės ir biologinis aktyvumas. Tokių modelių nustatymas leidžia tikslingiau sintezuoti narkotikus. Šiuo atveju svarbu išsiaiškinti, kokios cheminės grupės ir struktūrinės savybės lemia pagrindinį tiriamų medžiagų poveikį.
Pastaraisiais metais atsirado naujų požiūrių į narkotikų kūrimą. Pagrindas yra ne biologiškai aktyvi medžiaga, kaip buvo padaryta anksčiau, o substratas, su kuriuo ji sąveikauja (receptorius, fermentas ir kt.). Tokiems tyrimams reikalingi išsamiausi duomenys apie tų makromolekulių, kurios yra pagrindinis vaisto „taikinys“, trimatę struktūrą. Šiuo metu yra tokių duomenų bankas, įskaitant nemažai fermentų ir nukleorūgščių. Daug veiksnių prisidėjo prie pažangos šia kryptimi. Pirmiausia buvo patobulinta rentgeno spindulių difrakcinė analizė, sukurta branduolinio magnetinio rezonanso pagrindu atliekama spektroskopija. Pastarasis metodas atvėrė iš esmės naujas galimybes, nes leido nustatyti tirpale esančių medžiagų trimatę struktūrą, t.y. nekristalinėje būsenoje. Kitas svarbus dalykas buvo tai, kad genų inžinerijos pagalba buvo galima gauti pakankamą substratų kiekį išsamiems cheminiams ir fizikiniams bei cheminiams tyrimams.
Naudojant turimus duomenis apie daugelio makromolekulių savybes, galima imituoti jų struktūrą naudojant kompiuterius. Tai suteikia aiškų vaizdą apie ne tik visos molekulės, bet ir jos aktyvių centrų, kurie sąveikauja su ligandais, geometriją. Tiriami paviršiaus topografijos ypatumai
Ryžiai. I.8.(I-IV) Vaistų gavimas iš augalinių medžiagų ir jų sintetinių pakaitalų kūrimas (naudojant į kurarę panašių vaistų pavyzdį).
aš.Iš pradžių iš daugelio augalų Pietų Amerika Indėnai išskyrė strėlių nuodą – curare, sukeliantį griaučių raumenų paralyžių.
a, b - augalai, iš kurių gaunama kura;V - džiovinti moliūgų puodai su kurare ir indėnų medžioklės įrankiais;G - medžioklė su curare. Indėnai į ilgus vamzdelius (pučiamuosius ginklus) dėdavo mažas šviesias strėles, kurių smaigaliai buvo sutepti kurire; energingai iškvėpdamas medžiotojas pasiuntė strėlę į taikinį; Curare buvo absorbuojamas nuo taško, kur pataikė strėlė, atsirado raumenų paralyžius ir gyvūnas tapo medžiotojų grobiu.
II.1935 metais buvo nustatyta vieno iš pagrindinių kurarės alkaloidų – tubokurarino – cheminė struktūra.
III.Medicinoje 1942 m. pradėta naudoti išgryninta kura, kurios sudėtyje yra alkaloidų mišinio (vaistai kurarinas, intokostrinas). Tada buvo pradėtas naudoti alkaloido tubokurarino chlorido tirpalas (vaistas taip pat žinomas kaip "tubarinas"). Tubokurarino chloridas naudojamas skeleto raumenims atpalaiduoti chirurginių operacijų metu.
IV.Vėliau buvo gauta daug sintetinių į kurarę panašių narkotikų. Kurdami juos, jie rėmėsi tubokurarino chlorido struktūra, kuri turi 2 katijoninius centrus (N+ - N+), išsidėsčiusius tam tikru atstumu vienas nuo kito.
substratas, jo struktūrinių elementų pobūdis ir galimos interatominės sąveikos su endogeninėmis medžiagomis arba ksenobiotikais tipai. Kitoje pusėje, kompiuterinis modeliavimas molekulės, grafinių sistemų naudojimas ir susiję statistiniais metodais leidžia susidaryti gana išsamų vaizdą apie farmakologinių medžiagų trimatę struktūrą ir jų elektroninių laukų pasiskirstymą. Tokia suvestinė informacija apie fiziologiškai aktyvias medžiagas ir substratą turėtų palengvinti efektyvų galimų ligandų, turinčių didelį komplementarumą ir afinitetą, projektavimą. Iki šiol apie tokias galimybes buvo galima tik pasvajoti, o dabar tai tampa realybe.
Genų inžinerija atveria papildomų galimybių tirti atskirų receptorių komponentų reikšmę jų specifiniam prisijungimui prie agonistų ar antagonistų. Šie metodai leidžia sukurti kompleksus su atskirais receptorių subvienetais, substratais be spėjamų ligandų surišimo vietų, baltymų struktūrų su sutrikusia sudėtimi ar aminorūgščių seka ir kt.
Neabejotina, kad esame ant esminių naujų vaistų kūrimo taktikos pokyčių slenksčio.
Dėmesį patraukia galimybė kurti naujus vaistus remiantis jų cheminių virsmų organizme tyrimu.Šie tyrimai vystosi dviem kryptimis. Pirmoji kryptis susijusi su vadinamųjų provaistų kūrimu. Jie yra arba „nešiklio – veikliosios medžiagos“ kompleksai, arba yra bioprekursoriai.
Kuriant „medžiagos-nešiklio-veikliosios medžiagos“ kompleksus dažniausiai turimas galvoje nukreiptas transportas. „Medžiaga nešiklis“ dažniausiai yra prijungta prie veikliosios medžiagos kovalentiniais ryšiais. Veiklioji medžiaga išsiskiria veikiant atitinkamiems fermentams medžiagos veikimo vietoje. Pageidautina, kad tikslinė ląstelė atpažintų nešiklį. Tokiu atveju galima pasiekti didelį veiksmų selektyvumą.
Nešėjų funkciją gali atlikti baltymai, peptidai ir kiti junginiai. Pavyzdžiui, galima gauti monokloninių antikūnų prieš specifinius pieno liaukų epitelio antigenus. Tokie nešiotojai antikūnai, kartu su vaistais nuo blastomos, akivaizdžiai gali būti tiriami gydant išplitusį krūties vėžį. Iš peptidiniai hormonaiβ-melanotropinas, kurį atpažįsta piktybinės melanomos ląstelės, yra įdomus kaip nešiklis. Glikoproteinai gali gana selektyviai sąveikauti su hepatocitais ir kai kuriomis hepatomos ląstelėmis.
Atrankinė plėtra inkstų kraujagyslės stebimas naudojant γ-glutamil-DOPA, kuri metabolizuojasi inkstuose, todėl išsiskiria dopaminas.
Kartais „nešančiosios medžiagos“ naudojamos vaistams pernešti per biologines membranas. Taigi žinoma, kad ampicilinas prastai absorbuojamas iš žarnyno (apie 40%). Jo esterifikuotas lipofilinis provaistas, bakampicilinas, yra absorbuojamas iš Virškinimo traktas 98–99 proc. Pats bakmpicilinas yra neaktyvus; antimikrobinis aktyvumas pasireiškia tik tada, kai ampiciliną skaldo kraujo serume esančios esterazės.
Siekiant palengvinti praėjimą per biologinius barjerus, dažniausiai naudojami lipofiliniai junginiai. Be jau pateikto pavyzdžio, galima paminėti γ-aminosviesto rūgšties cetilo esterį (GABA), kuris, skirtingai nei GABA, lengvai prasiskverbia į smegenų audinį. Farmakologiškai inertiškas adrenalino dipivalino esteris gerai praeina per akies rageną. Akies audiniuose vyksta fermentinė hidrolizė, dėl kurios vietiškai susidaro adrenalinas. Šiuo atžvilgiu epinefrino dipivalino esteris, vadinamas dipivefrinu, buvo veiksmingas gydant glaukomą.
Kitas provaistų tipas vadinamas bioprekursoriais (arba metaboliniais pirmtakais). Skirtingai nuo „veiklios medžiagos-veikliosios medžiagos“ komplekso, kurio pagrindas yra laikinas abiejų komponentų ryšys, bioprekursorius yra nauja cheminė medžiaga. Organizme iš jo susidaro kitas junginys – metabolitas, kuris yra veiklioji medžiaga. Aktyvių metabolitų susidarymo organizme pavyzdžiai yra gerai žinomi (prontozil-sulfanilamidas, imipraminas-desmetilimipraminas, L-DOPA-dopaminas ir kt.). Remiantis tuo pačiu principu, jis buvo susintetintas pro-2-RAM, kuri, skirtingai nei 2-RAM gerai prasiskverbia į centrinę nervų sistemą, kur išsiskiria aktyvus acetilcholinesterazės 2-RAM reaktyvatorius.
Be to, kad padidinamas veikimo selektyvumas, padidėja lipofiliškumas ir atitinkamai biologinis prieinamumas, gali būti naudojami provaistai.
sukurti vandenyje tirpius vaistus (vartoti parenteraliniu būdu), taip pat pašalinti nepageidaujamas organoleptines ir fizikines bei chemines savybes.
Antroji kryptis, pagrįsta medžiagų biotransformacijos tyrimu, apima jų cheminių virsmų mechanizmų tyrimą. Fermentinių procesų, užtikrinančių medžiagų apykaitą, išmanymas leidžia sukurti vaistus, keičiančius fermentų veiklą. Pavyzdžiui, buvo susintetinti acetilcholinesterazės inhibitoriai (prozerinas ir kt anticholinesterazės vaistai), kurie sustiprina ir pailgina natūralaus mediatoriaus acetilcholino veikimą. Taip pat buvo gauti MAO fermento, dalyvaujančio inaktyvuojant norepinefriną, dopamino ir serotonino, inhibitorių (tarp jų yra antidepresantas nialamidas ir kt.). Yra žinomos medžiagos, kurios skatina (stiprina) fermentų, dalyvaujančių cheminių junginių detoksikacijos procesuose, sintezę (pavyzdžiui, fenobarbitalis).
Be kryptingos sintezės, tam tikrą reikšmę vis dar išlaiko empirinis narkotikų gavimo būdas. Nemažai vaistų į medicinos praktiką buvo įtraukti dėl atsitiktinių atradimų. Taigi, vartojant sulfonamidus, sumažėjo cukraus kiekis kraujyje, todėl susidarė jų dariniai, pasižymintys ryškiomis hipoglikeminėmis savybėmis. Dabar jie plačiai naudojami gydymui cukrinis diabetas(butamidas ir panašūs vaistai). Teturamo (antabuse), naudojamo alkoholizmui gydyti, poveikis taip pat buvo aptiktas atsitiktinai, kai jis buvo naudojamas pramonėje gumos gamyboje.
Viena iš empirinių paieškų rūšių yra atranka 1. Šiuo atveju bet kokie cheminiai junginiai, kurie taip pat gali būti skirti ne medicinos tikslams, yra tiriami dėl biologinio aktyvumo, naudojant įvairius metodus. Atranka yra labai daug darbo reikalaujantis ir neefektyvus empirinės vaistinių medžiagų paieškos būdas. Tačiau kartais tai neišvengiama, ypač jei tiriama nauja cheminių junginių klasė, kurios savybės, remiantis jų struktūra, sunkiai nuspėjamos.
Vaistų arsenale, be sintetinių narkotikų, reikšmingą vietą užima ir preparatai ir atskiros medžiagos iš vaistinių žaliavų(augalinės, gyvūninės ir mineralinės kilmės; I.2 lentelė). Tokiu būdu daugelis plačiai vartojamų vaistų buvo gaunami ne tik daugiau ar mažiau išgrynintų preparatų pavidalu (galeniniai, novogaleniniai, organiniai vaistai), bet ir atskirų cheminių junginių (alkaloidai 2, glikozidai 3) pavidalu. Taigi iš opijaus išskiriami alkaloidai morfinas, kodeinas, papaverinas, iš Rauwolfia serpentino – rezerpinas, o iš rusmenės – širdį veikiantys glikozidai digitoksinas, digoksinas. endokrininės liaukos- hormonai.
1 Iš anglų kalbos į ekraną- atsijoti.
2 Alkaloidai yra azotiniai organiniai junginiai, daugiausia randami augaluose. Laisvieji alkaloidai yra bazės [iš čia ir vadinasi alkaloidai: al-qili(arab.) – šarmas, eidos(graikų k.) – vaizdas]. Augaluose jie dažniausiai randami druskų pavidalu. Daugelis alkaloidų turi didelį biologinį aktyvumą (morfinas, atropinas, pilokarpinas, nikotinas ir kt.).
3 Glikozidai yra augalinės kilmės organinių junginių grupė, kuri suyra veikiant fermentams ar rūgštims ant cukraus arba glikono (iš graikų k. glykys- saldus), o ne cukraus dalis arba aglikonas. Nemažai glikozidų naudojami kaip vaistai (strofantinas, digoksinas ir kt.).
I.2 lentelė.Natūralios kilmės preparatai
Kai kurie vaistai yra grybelių ir mikroorganizmų atliekos.
Sėkmingas šio kelio vystymas paskatino sukurti modernų biotechnologijos, padėti pagrindą naujos kartos vaistų kūrimui. Farmacijos pramonėje jau dabar vyksta dideli pokyčiai, o artimiausiu metu laukiami radikalūs pokyčiai. Taip yra dėl sparčios biotechnologijų plėtros. Iš esmės biotechnologijos žinomos jau seniai. Jau XX amžiaus 40-aisiais. pradėjo gaminti peniciliną fermentacijos būdu iš tam tikrų rūšių pelėsinio grybo penicillium kultūros. Ši technologija taip pat buvo naudojama kitų antibiotikų biosintezei. Tačiau 70-ųjų viduryje buvo staigus šuolis plėtojant biotechnologijas. Taip yra dėl dviejų pagrindinių atradimų: hibridomos technologijos sukūrimo ( ląstelių inžinerija) ir rekombinantinės DNR metodas (genų inžinerija), nulėmęs šiuolaikinės biotechnologijos pažangą.
Biotechnologija yra daugiadisciplinė disciplina, kurioje molekulinė biologija atlieka svarbų vaidmenį, įskaitant molekulinę genetiką, imunologiją, įvairias chemijos sritis ir daugybę techninių disciplinų. Pagrindinis biotechnologijų turinys – biologinių sistemų ir procesų panaudojimas pramonėje. Paprastai reikalingiems junginiams gauti naudojami mikroorganizmai, ląstelių kultūros, augalų ir gyvūnų audiniai.
Remiantis biotechnologijomis, buvo sukurta dešimtys naujų vaistų. Taip buvo gautas žmogaus insulinas; augimo hormonas; interferonai; interleukinas-2; hematopoezę reguliuojantys augimo faktoriai – eritropoetinas, filgrastimas, molgramostimas; antikoaguliantas lepirudinas (rekombinantinė hirudino versija); fibrinolizinė urokinazė; profibrinolizino alteplazės audinių aktyvatorius; vaistas nuo leukemijos L-asparaginazė ir daugelis kitų.
Taip pat didelį susidomėjimą kelia monokloniniai antikūnai, kurie gali būti naudojami navikams gydyti (pavyzdžiui, šios grupės vaistas trastuzumabas veiksmingas nuo krūties vėžio, rituksimabas – nuo limfogranulomatozės). Monokloninių antikūnų grupei taip pat priklauso antitrombocitinis vaistas abciksimabas. Be to, monokloniniai antikūnai naudojami kaip priešnuodžiai, ypač apsinuodijus digoksinu ir kitais širdies glikozidais. Vienas toks priešnuodis parduodamas tokiu pavadinimu Digoksino imuninė fab (Digibind).
Visiškai akivaizdu, kad biotechnologijų vaidmuo ir perspektyvos kuriant naujas vaistų kartas yra labai dideli.
Atliekant galimų vaistų farmakologinį tyrimą, detaliai tiriama medžiagų farmakodinamika: specifinis jų aktyvumas, poveikio trukmė, veikimo mechanizmas ir lokalizacija. Svarbus tyrimo aspektas yra medžiagų farmakokinetika: absorbcija, pasiskirstymas ir transformacija organizme, taip pat pašalinimo keliai. Ypatingas dėmesys kreipiamas į šalutinį poveikį, toksiškumą vartojant vienkartinį ir ilgalaikį, teratogeniškumą, kancerogeniškumą, mutageniškumą. Būtina palyginti naujas medžiagas su žinomais tų pačių grupių vaistais. Farmakologiniam junginių vertinimui naudojami įvairūs fiziologiniai, biocheminiai, biofiziniai, morfologiniai ir kiti tyrimo metodai.
Didelę reikšmę turi medžiagų veiksmingumo atitinkamomis patologinėmis sąlygomis tyrimas (eksperimentinė farmakoterapija). Taigi, antimikrobinių medžiagų terapinis poveikis tiriamas su gyvūnais, užsikrėtusiais tam tikrų infekcijų sukėlėjais, vaistų nuo blastomų – su gyvūnais su eksperimentiniais ir spontaniškais navikais. Be to, pageidautina turėti informacijos apie medžiagų veikimo ypatumus tų patologinių būklių, kuriomis jos gali būti vartojamos (pavyzdžiui, aterosklerozė, miokardo infarktas, uždegimas), fone. Ši kryptis, kaip jau minėta, buvo vadinama „patologine farmakologija“. Deja, esami eksperimentiniai modeliai retai visiškai atitinka tai, kas stebima klinikoje. Nepaisant to, jie tam tikru mastu imituoja vaistų skyrimo sąlygas ir taip priartina eksperimentinę farmakologiją prie praktinės medicinos.
Medžiagų, kurios yra perspektyvios kaip vaistai, tyrimo rezultatai perduodami Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerijos Farmakologijos komitetui, kuriame dirba įvairių specialybių ekspertai (daugiausia farmakologai ir gydytojai). Jei Farmakologijos komitetas mano, kad atlikti eksperimentiniai tyrimai yra išsamūs, siūlomas junginys perduodamas klinikoms, turinčioms reikiamą vaistinių medžiagų tyrimo patirtį. Tai labai svarbus etapas, nes galutinį žodį vertinant naujus vaistus taria gydytojai. Didelis vaidmuo šiuose tyrimuose skiriamas klinikiniams farmakologams, kurių pagrindinė užduotis yra klinikinis vaistinių medžiagų, įskaitant naujus vaistus, farmakokinetikos ir farmakodinamikos tyrimas ir šiuo pagrindu sukurti efektyviausius ir nekenksmingiausius jų vartojimo būdus.
At klinikinis tyrimas nauji vaistai turėtų būti pagrįsti daugeliu principų (I.3 lentelė). Visų pirma, juos reikia ištirti daugeliui pacientų. Daugelyje šalių prieš tai dažnai atliekami tyrimai su sveikais žmonėmis (savanoriais). Labai svarbu, kad kiekviena nauja medžiaga būtų lyginama su gerai žinomais tos pačios grupės vaistais (pvz.
I.3 lentelė.Naujų vaistų klinikinių tyrimų principai (jų farmakoterapinis veiksmingumas, šalutinis ir toksinis poveikis)
opioidiniai analgetikai – su morfinu, širdies glikozidai – su strofantinu ir rusmenės glikozidais). Naujas vaistas turi skirtis nuo esamų į gerąją pusę.
Kliniškai tiriant medžiagas, būtina naudoti objektyvius metodus stebimam poveikiui kiekybiškai įvertinti. Dar vienas farmakologinių medžiagų klinikinių tyrimų reikalavimas yra išsamus tyrimas, kuriame naudojamas didelis tinkamų metodų rinkinys.
Tais atvejais, kai pasiūlymo elementas gali turėti reikšmingą vaidmenį medžiagų veiksmingumui, naudojamas placebas. dozavimo formos, kurie savo išvaizda, kvapu, skoniu ir kitomis savybėmis imituoja vartojamą vaistą, tačiau neturi gydomosios medžiagos (susideda tik iš abejingų formuojamųjų medžiagų). „Akloje kontrolėje“ vaistas ir placebas keičiami pacientui nežinoma seka. Tik gydantis gydytojas žino, kada pacientas vartoja placebą. „Dvigubai aklos“ kontrolės atveju apie tai informuojama trečioji šalis (skyriaus vedėjas ar kitas gydytojas). Šis medžiagų tyrimo principas leidžia ypač objektyviai įvertinti jų poveikį, nes esant daugeliui patologinių būklių (pavyzdžiui, esant tam tikram skausmui), placebas gali suteikti teigiamas poveikis didelėje dalyje pacientų.
Gautų duomenų patikimumas skirtingi metodai, turi būti patvirtinta statistiškai.
Svarbus naujų vaistų klinikinių tyrimų elementas yra etikos principų laikymasis. Pavyzdžiui, norint, kad jie būtų įtraukti į tam tikrą programą, norint ištirti naują vaistą, būtinas pacientų sutikimas. Tyrimai neturėtų būti atliekami vaikams, nėščioms moterims, pacientams, sergantiems psichinė liga. Jei liga kelia pavojų gyvybei, placebo vartoti negalima. Tačiau išspręsti šias problemas ne visada lengva, nes dėl pacientų interesų kartais tenka prisiimti tam tikrą riziką. Šioms problemoms spręsti yra sukurti specialūs etikos komitetai, kurie
1 Nuo lat. placeo- Man patiks.
peržiūrėti svarbius aspektus bandant naujus vaistus.
Daugumoje šalių klinikinis tyrimas Nauji vaistai paprastai praeina 4 fazes.
1 fazė.Atlikta nedidelėje sveikų savanorių grupėje. Nustatomos optimalios dozės, kurios sukelia norimą efektą. Taip pat patartina atlikti farmakokinetikos tyrimus, susijusius su medžiagų absorbcija, pusinės eliminacijos periodu ir metabolizmu. Tokius tyrimus rekomenduojama atlikti klinikiniams farmakologams.
2 fazė.Jis atliekamas nedideliam skaičiui pacientų (paprastai iki 100–200), sergančių liga, kuriai siūlomas šis vaistas. Medžiagų farmakodinamika (įskaitant placebą) ir farmakokinetika yra išsamiai ištirta, registruojamas bet koks pasireiškęs šalutinis poveikis. Šį tyrimo etapą rekomenduojama atlikti specializuotuose klinikiniuose centruose.
3 fazė.Klinikinis (atsitiktinių imčių 1 kontroliuojamas) tyrimas su didele pacientų grupe (iki kelių tūkstančių). Medžiagų veiksmingumas (įskaitant „dvigubai aklą kontrolę“) ir saugumas yra išsamiai ištirtas. Ypatingas dėmesys skiriamas šalutiniam poveikiui, įskaitant alergines reakcijas, ir vaisto toksiškumą. Lyginamas su kitais šios grupės vaistais. Jei tyrimo rezultatai yra teigiami, medžiaga pateikiama oficialiai organizacijai, kuri suteikia leidimą registruoti ir išleisti vaistą praktiniam naudojimui. Mūsų šalyje tai yra Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerijos Farmakologijos komitetas, kurio sprendimus tvirtina sveikatos apsaugos ministras.
