Az új gyógyszerek fejlesztése számos egymást követő gyógyszert tartalmaz szakasz.
Első fázis amelynek célja a ígéretes vegyületek keresése, esetleg gyógyhatású. A főbb útvonalakat fentebb vázoltuk.
Második fázis- Ezt előtt klinikai vizsgálat biológiai aktivitás további tanulmányozásra kijelölt anyagok. Az anyag preklinikai vizsgálata a következőkre oszlik: farmakológiai és toxikológiai.
Cél farmakológiai kutatás- nemcsak a gyógyszer terápiás hatékonyságának és a testrendszerekre gyakorolt hatásának meghatározása, hanem lehetséges mellékhatások farmakológiai aktivitáshoz kapcsolódik.
Nál nél toxikológiai vizsgálatok megállapítani a kísérleti állatok természetét és lehetséges károsító hatásait. Kiemel három szakaszban toxikológiai vizsgálatok: 1) a gyógyszer toxicitásának vizsgálata egyszeri beadás után; 2) egy anyag krónikus toxicitásának meghatározása 1 évig vagy hosszabb ideig tartó ismételt alkalmazás esetén; 3) a vegyület specifikus hatásának megállapítása (onkogenitás, mutagenitás, magzatra gyakorolt hatás stb.).
Harmadik szakasz - klinikai vizsgálatokúj gyógyászati anyag. Megtartott terápiás vagy profilaktikus hatásosság, tolerálhatóság értékelése, a kábítószer-használat dózisainak és rendjének megállapítása, valamint összehasonlító jellemzők más gyógyszerekkel. A klinikai vizsgálatok során izolálják négy fázis.
BAN BEN fázis I toleranciát alakítani és terápiás hatás tanulmányi gyógyszer számára korlátozott számú beteg (5-10 fő), valamint egészséges önkénteseken.
BAN BEN fázis II klinikai vizsgálatokat úgy végzik betegcsoporton (100-200 fő), valamint a kontrollcsoportban. A megbízható adatok megszerzéséhez használja "kettős vak" módszer, amikor sem a beteg, sem az orvos, hanem csak a vizsgálat vezetője tudja, melyik gyógyszert használják. Az új hatékonysága és tolerálhatósága farmakológiai gyógyszer placebóhoz vagy hasonló hatású gyógyszerhez képest.
Célja fázis III tesztek célja, hogy további információkat szerezzenek a tesztalanyról farmakológiai szer. Ezzel párhuzamosan kutatások is zajlanak több száz vagy akár több ezer beteg mind álló, mind ambuláns beállítás. Átfogó klinikai vizsgálatok után a Farmakológiai Bizottság ajánlást ad a gyakorlati felhasználásra.
Fázis IV kutatások egy gyógyszer hatását vizsgálják a gyakorlatban különféle helyzetekben, míg Speciális figyelem adatok gyűjtését és elemzését kéri mellékhatás kutatott gyógyszerek.
Újak létrehozásának módjai gyógyszerekÉN. Gyógyszerek kémiai szintézise; empirikus út. II. Gyógyszerek beszerzése gyógyászati alapanyagokból és egyedi anyagok izolálása: állati eredetű; növényi eredetű; ásványokból. III. Kiválasztás gyógyászati anyagok, amelyek a mikroorganizmusok és gombák létfontosságú tevékenységének termékei. Biotechnológia.
Gyógyszerek kémiai szintézise irányított szintézis Tápanyagok szaporodása Adrenalin, noradrenalin, γ -aminovajsav, hormonok, prosztaglandinok és egyéb fiziológiailag aktív vegyületek. Antimetabolitok előállítása Természetes metabolitok szerkezeti analógjainak szintézise ellentétes hatásokkal. Például, antibakteriális szerek A szulfonamidok szerkezetükben hasonlóak a mikroorganizmusok életéhez szükséges para-amino-benzoesavhoz, és antimetabolitjai:
Gyógyszerek kémiai szintézise irányított szintézis Ismert aktivitású vegyületek kémiai módosítása A fő feladat olyan új gyógyszerek létrehozása, amelyek a már ismertekhez képest kedvezőek (aktívabbak, kevésbé toxikusak). 1. A mellékvesekéreg által termelt hidrokortizon alapján sok lényegesen aktívabb glükokortikoidot szintetizáltak, amelyek kevésbé hatnak víz-só anyagcsere. 2. Több száz szintetizált szulfonamid ismeretes, amelyek közül csak néhányat vezetnek be orvosi gyakorlat. A vegyületek sorozatának vizsgálata a szerkezetük közötti összefüggések tisztázására irányul, fizikai és kémiai tulajdonságokés biológiai aktivitás. Az ilyen minták kialakítása lehetővé teszi az új gyógyszerek célzottabb szintézisét. Ugyanakkor világossá válik, hogy mely kémiai csoportok, szerkezeti jellemzők határozzák meg az anyagok főbb hatásait.
Ismert aktivitású vegyületek kémiai módosítása: növényi eredetű anyagok módosítása Tubocurarin (curare méreg) és szintetikus analógjai Lazítják a vázizmokat. Ami számít, az a távolság két kationos centrum között (N+ - N+).
Gyógyszerek kémiai szintézise irányított szintézis A szubsztrát szerkezetének vizsgálata, amellyel a gyógyszer kölcsönhatásba lép Az alap nem a biológiailag aktív anyag, hanem az a szubsztrát, amellyel kölcsönhatásba lép: receptor, enzim, nukleinsav. Ennek a megközelítésnek a megvalósítása a gyógyszer célpontjainak számító makromolekulák háromdimenziós szerkezetére vonatkozó adatokon alapul. Modern megközelítés, számítógépes modellezés segítségével; röntgendiffrakciós elemzés; mágneses magrezonancián alapuló spektroszkópia; statisztikai módszerek; génmanipuláció.
Gyógyszerek kémiai szintézise Irányított szintézis, amely egy anyag kémiai átalakulásának vizsgálatán alapul. Prodrugok. 1. Komplexek „hordozóanyag – hatóanyag” Irányított transzportot biztosítanak a célsejtekhez és a hatás szelektivitását. A hatóanyag a hatás helyén enzimek hatására szabadul fel. A hordozók funkcióját fehérjék, peptidek és más molekulák is elláthatják. A hordozók elősegíthetik a biológiai gátak átjutását: Az ampicillin rosszul szívódik fel a bélben (~ 40%). A bacampicillin prodrug inaktív, de 9899%-ban felszívódik. A szérumban az észterázok hatására az aktív ampicillin lehasad.
Gyógyszerek kémiai szintézise Irányított szintézis, amely egy anyag kémiai átalakulásának vizsgálatán alapul. Prodrugok. 2. Bioprekurzorok Egyedi kémiai anyagok, amelyek önmagukban inaktívak. A szervezetben más anyagok képződnek belőlük - metabolitok, amelyek biológiai aktivitást mutatnak: prontosil - L-DOPA szulfonamid - dopamin
Gyógyszerek kémiai szintézise Irányított szintézis, amely egy anyag kémiai átalakulásának vizsgálatán alapul. A biotranszformációt befolyásoló szerek. Az anyagok metabolizmusát biztosító enzimatikus folyamatok ismerete alapján lehetővé teszi az enzimek aktivitását megváltoztató gyógyszerek létrehozását. Az acetilkolinészteráz inhibitorok (prozerin) fokozzák és meghosszabbítják a természetes mediátor acetilkolin hatását. A méregtelenítési folyamatokban részt vevő enzimek szintézisének induktorai kémiai vegyületek(fenobarbitál).
Gyógyszerek kémiai szintézise empirikus úton Véletlenszerű leletek. A szulfonamidok alkalmazásával észlelt vércukorszint-csökkenés nyomán kialakult származékaik, amelyek kifejezett hipoglikémiás tulajdonságokkal rendelkeznek (butamid). Széles körben használják a cukorbetegség kezelésére. A gumigyártásban használt teturam (antabuse) hatását véletlenül fedezték fel. Alkoholizmus kezelésére használják. Szűrés. Kémiai vegyületek tesztelése minden típusú biológiai aktivitásra. Munkaigényes és nem hatékony módszer. Ez azonban elkerülhetetlen a vegyi anyagok új osztályának tanulmányozása során, amelyek tulajdonságait szerkezetük alapján nehéz megjósolni.
Gyógyászati alapanyagokból készült készítmények, egyedi anyagok Különféle kivonatokat, tinktúrákat, többé-kevésbé tisztított készítményeket használnak. Például a laudanum a nyers ópium tinktúrája.
Gyógyászati alapanyagokból készült készítmények és egyedi anyagok Egyedi anyagok: Digoxin - szívglikozid digitáliszból Atropin - M-antikolinerg a belladonnából (belladonna) Szalicil sav- fűzfa gyulladáscsökkentő anyaga Colchicine - a colchicum alkaloidja, köszvény kezelésére használják.
A gyógyszerfejlesztés szakaszai A gyógyszer elkészítése Állatkísérletek Természetes források Hatékonyság Szelektivitás Hatásmechanizmusok Anyagcsere Biztonsági értékelés ~ 2 év Gyógyszeranyag (hatóanyag) Kémiai szintézis ~ 2 év Klinikai vizsgálatok 1. fázis biztonságos a gyógyszer? 2. fázis: Hatásos a gyógyszer? 3. fázis: Hatékony-e a gyógyszer kettős vak körülmények között? Anyagcsere Biztonsági értékelés ~ 4 év Forgalomba hozatal A GYÓGYSZEREK BEMUTATÁSA 1 év 4. Fázis Forgalomba hozatalt követő felügyelet A genetika megjelenése 17 évvel a használat engedélyezése után A szabadalom lejárata
Minden gyógyszernek a gyakorlati gyógyászatban való felhasználása előtt át kell esnie egy bizonyos vizsgálati és regisztrációs eljáráson, amely egyrészt garantálja a gyógyszer hatékonyságát az adott patológia kezelésében, másrészt annak biztonságát.
A gyógyszer vizsgálata két szakaszra oszlik: preklinikai és klinikai.
A preklinikai szakaszban előállítják a hatóanyagot, és a gyógyszert állatokon tesztelik, hogy meghatározzák a gyógyszer farmakológiai profilját, meghatározzák az akut és krónikus toxicitást, a teratogén (nem öröklődő károsodások az utódokban), a mutagén (öröklött rendellenességek). az utódok) és rákkeltő hatások (a sejt tumoros átalakulása) . A klinikai vizsgálatokat önkénteseken végzik, és három fázisra osztják őket. Az első fázist kis számú egészséges emberen végzik, és a gyógyszer biztonságosságának meghatározására szolgál. A második fázist korlátozott számú betegen (100-300 fő) végzik. Meghatározzák a terápiás dózisok beteg személy általi tolerálhatóságát és a várható nemkívánatos hatásokat. A harmadik fázist nagyszámú betegen (legalább 1000-5000 fő) végezzük. Meghatározzák a terápiás hatás súlyosságának mértékét, és tisztázzák a nemkívánatos hatásokat. A vizsgálati gyógyszert szedő csoporttal párhuzamosan végzett vizsgálat során egy olyan csoportot vesznek fel, amely standard összehasonlító gyógyszert (pozitív kontroll) vagy olyan inaktív gyógyszert kap, amely felületesen utánozza a vizsgált gyógyszert (placebo kontroll). Erre azért van szükség, hogy ezzel a gyógyszerrel történő kezelés során kiküszöböljük az önhipnózis elemét. Sőt, nemcsak maga a beteg, hanem az orvos, sőt a vizsgálatvezető sem tudhatja, hogy a beteg kontroll- vagy új gyógyszert szed-e. Egy új gyógyszer értékesítésének megkezdésével párhuzamosan a gyógyszeripari konszern megszervezi a klinikai vizsgálatok negyedik szakaszát (utómarketing vizsgálatok). Ennek a fázisnak a célja a gyógyszer ritka, de potenciálisan veszélyes mellékhatásainak azonosítása. Ebben a fázisban részt vesznek mindazon orvosok, akik felírják a gyógyszert, és az azt használó beteg is. Ha súlyos hiányosságokat fedez fel, a konszern visszahívhatja a gyógyszert. Általában egy új gyógyszer kifejlesztésének folyamata 5-15 évig tart.
A klinikai vizsgálatok során a szakemberek közötti kommunikáció és együttműködés intenzitása az alap- és klinikai farmakológia, toxikológia, klinikai orvostudomány, genetika, molekuláris biológia, kémia és biotechnológia.
A farmakokinetikai és farmakodinámiás paramétereket mind a preklinikai farmakológiai és toxikológiai vizsgálatok, mind a klinikai vizsgálatok szakaszában kezdték meghatározni. A dózisok kiválasztása a gyógyszerek és metabolitjaik szervezetben való koncentrációjának felmérésén alapult. A toxikológia arzenáljába a kutatás is beletartozik in vitro valamint transzgenikus állatokon végzett kísérletek, amelyek lehetővé tették a betegségmodellek valódihoz való közelítését meglévő betegségek személy.
A hazai tudósok nagyban hozzájárultak a farmakológia fejlődéséhez. Ivan Petrovics Pavlov (1849-1936) S. P. Botkin klinikájának kísérleti laboratóriumát vezette (1879-1890), a szentpétervári Katonai Orvosi Akadémia farmakológiai osztályát (1890-1895). Ezt megelőzően, 1890-ben a Tomszki Császári Egyetem farmakológiai tanszékének vezetőjévé választották. I. P. Pavlov farmakológus tevékenységét széles tudományos kör, a kísérletek briliáns tervezése és a mély fiziológiai elemzés jellemezte.
farmakológiai adatok. Élettani módszerek, amelyet I. P. Pavlov készített, lehetővé tette a tanulmányozást terápiás hatás szívglikozidok (gyöngyvirág, adonis, hunyor) a szívre és a vérkeringésre, megállapítják az antipirin antipirin hatásának mechanizmusát, tanulmányozzák az alkaloidok (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), savak, lúgok és keserűszerek hatását emésztés.
I. P. Pavlov tudományos kreativitásának ragyogó csúcspontja a felsőoktatás fiziológiájával és farmakológiájával kapcsolatos munkája volt. ideges tevékenység. A kondicionált reflexek módszerével először fedezték fel az etil-alkohol, a bromidok és a koffein hatásmechanizmusát a központi idegrendszerre. 1904-ben I.P. Pavlovát Nobel-díjjal jutalmazták.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - általánosan elismert alapító modern színpad a hazai gyógyszerészet fejlesztése, nagy tudományos iskola létrehozója, a Katonaorvosi Akadémia tanszékvezetője (1899 - 1924). Új kísérleti patológiai irányt nyitott a farmakológiában, bevezette az izolált szervek módszerét a kísérleti gyakorlatba, javasolta és S. P. Fedorov sebésszel együtt intravénás érzéstelenítést végzett hedonallal a klinikán. N. P. Kravkov a hazai ipari toxikológia, az evolúciós és összehasonlító farmakológia megalapítója, ő volt az első, aki a gyógyszerek hatását tanulmányozta. endokrin rendszer. N. P. Kravkov kétkötetes „A farmakológia alapjai” című útmutatója 14 alkalommal jelent meg. A kiváló tudós emlékére díjat és érmet alapítottak azon alkotásokért, amelyek jelentős mértékben hozzájárultak a farmakológia fejlődéséhez.
N. P. Kravkov tanítványai, Szergej Viktorovics Anicskov (1892-1981) és Vaszilij Vasziljevics Zakusov (1903-1986) alapkutatást végeztek a központi idegrendszer működését szabályozó szinaptotrop szerekkel és gyógyszerekkel kapcsolatban.
A farmakológia progresszív irányait M. P. Nikolaev hozta létre (a gyógyszerek hatását tanulmányozta a betegségekben a szív-érrendszer), V.I. Skvortsov (tanulmányozta a szinaptotropikus és altató), N. V. Versinin (szibériai készítményeket javasolt az orvosi gyakorlat számára gyógynövényekés félszintetikus balra forgató kámfor), A. I. Cherkes (a szívglikozidok toxikológiájával és biokémiai farmakológiájával foglalkozó alapvető munkák szerzője), N. V. Lazarev (betegségmodellek kidolgozása a gyógyszerek hatásának értékelésére, az ipari toxikológia egyik fő specialistája), A. V. Waldman (az effektív megalkotója pszichotróp szerek), M. D. Mashkovsky (eredeti antidepresszánsok megalkotója, népszerű gyógyszeres kezelési útmutató szerzője orvosok számára), E. M. Dumenova (hatékony gyógyszereket készített az epilepszia kezelésére), A. S. Saratikov (javasolt kámforkészítmények, pszichostimulánsok-adaptogének a klinikára, hepatotróp szerek , interferon induktorok).
]Rizs. 3.1 Az Egyesült Államok piacára történő bevezetésre szánt gyógyszer kifejlesztésének és értékelésének folyamata.
Az új gyógyszer létrehozásának és klinikai hatékonyságának és megfelelő biztonságosságának bizonyításának pillanatai között több szakasz különböztethető meg (3.1. ábra). Kezdeti fejlesztési szakaszáltalában egy terápiás célpont (betegség vagy állapot) vagy célmolekula, például receptor, enzim stb. azonosításából, majd a mögöttes kémiai vegyület felfedezéséből áll, pl. új gyógyszerhez szükséges jellegzetes hatású anyagok. A modern gyógyszerfejlesztési programokban elterjedtebb a kóros folyamat kulcsfontosságú láncszemének számító célmolekula azonosítása, és az erre a molekulára ható szintetikus és természetes vegyületek felkutatása. A jövőben erőfeszítéseket tesznek alkalmasabb vegyületek kifejlesztésére. Az ilyen vegyületek előállítása több eljárás, amely magában foglalja a fő vegyület hasonló kémiai származékainak szintézisét. Új analógok kifejlesztésekor szerkezet-aktivitás kapcsolatelemzést (SAR vagy QSAR, ha kvantitatív) alkalmaznak a kívánt hatás eléréséhez.
ábra leírása. 3.1 Az Egyesült Államok piacára történő bevezetéshez szükséges gyógyszer kifejlesztésének és értékelésének folyamata. Az életveszélyes betegségek kezelésére használt gyógyszerekre vonatkozó bizonyos követelmények eltérőek lehetnek
Egyes gyógyszeranalógok nagyszabású farmakológiai és toxikológiai vizsgálatok tárgyát képezik a betegeken végzett klinikai vizsgálatokra jóváhagyható gyógyszerek jellemzésére. Egy sor klinikai megfigyelés után a kapott adatokat benyújtják a szabályozó hatósághoz, hogy engedélyt kapjanak az új gyógyszer forgalomba hozatalára. Ezt követően különböző módszerekkel összegyűjtik a gyógyszer klinikai alkalmazásának eredményeit. Ezt a folyamatot a forgalomba hozatalt követő felügyeletnek nevezik (lásd: Farmakoterápiás döntéshozatal), amely kevésbé szigorúan szabályozott, mint a jóváhagyást megelőző eljárások.
Az állatkísérletek adják a klinikai megfigyelések alapját
A gyógyszer in vitro és in vivo farmakológiai hatásaira vonatkozó információkat arra használjuk, hogy előzetes következtetéseket vonjunk le a gyógyszer terápiás értékéről. Ezekre az adatokra szükség van az embereken végzett vizsgálatok igazolásához, mivel nélkülük nincs alapja a várható előnyök és az elfogadható kockázatok értékelésének. nem kívánt hatások. A preklinikai kutatás olyan in vitro és állatkísérletekre vonatkozik, amelyeket a gyógyszer hatásának molekuláris, sejtes vagy specifikus szöveti vagy szervi szinten történő meghatározására, a farmakológiai tulajdonságok értékelésére és a lehetséges terápiás hatások vizsgálatára használnak emberi betegségek állatmodelljein. Az állatkísérletek segítenek tanulmányozni a gyógyszer anyagcseréjét és eloszlását a szervezetben, és kidolgozzák a kulcsfontosságú indikációkat. A klinikai vizsgálatok csak akkor folytatódhatnak, ha a gyógyszer biztonságossága bebizonyosodott. Egy új gyógyszer lehetséges toxicitásának felméréséhez szükséges következő kutatásállatokon:
- in vitro toxikológiai vizsgálatok a genetikai és biokémiai toxicitás értékelésére;
- akut toxicitás értékelése vizsgálattal élettani rendszerek(szív- és érrendszeri, központi idegrendszeri, gyomor-bél traktus), bőr és nyálkahártyák (akut irritáció és izgalom);
- a szubakut és krónikus toxicitás értékelése;
- rákkeltő hatás értékelése;
- reprodukciós toxicitás értékelése;
- genetikai toxicitás értékelése.
Az akut toxicitási vizsgálatok az egyszeri adag beadása után több órával vagy nappal jelentkező hatásokat értékelik. A krónikus toxicitási vizsgálatok több héten vagy hónapon keresztül ismételt dózisok utáni hatásokat vizsgálják.
Az állatokkal kapcsolatos adatok megbízhatósága azonban a klinikai eredmények előrejelzéséhez a modell klinikai relevanciájának szintjétől függ. Például az általa okozott tüdőgyulladás modellje Staphylococcus aureus, jól kiszámítható. A szervezet fertőzése emberben és állatban is azonos. Immunológiai válasz a baktériumok és tüdő patológia az állatok és az emberek nagyon hasonlóak. Ezzel szemben az egyéb betegségek állatmodellei csak közvetve utánozzák az emberi betegségeket, és kevésbé kiszámíthatók. Az állatmodell kidolgozásának képessége jellemzően egy adott betegség patofiziológiájának megértéséhez kapcsolódik. Ebben a példában a tüdőgyulladás közvetlen oka jól ismert, míg sok betegség pontos etiológiája bizonytalan.
A klinikán végzett gyógyszertanulás több szakaszból áll
A klinikai vizsgálatok azután kezdődnek, hogy elegendő adatot gyűjtöttek össze állatkísérletekből egy új gyógyszer klinikán történő értékelésének alátámasztásához és a szükséges hatósági engedély megszerzéséhez. A gyógyszerfejlesztés szakaszait I., II. és III. fázisnak nevezzük. A IV. fázis a forgalomba hozatalt követő felügyelet és más, forgalomba hozatalt követő klinikai vizsgálatok szakasza (lásd 3.1. ábra).
Az I. fázis magában foglalja az első embereken végzett klinikai vizsgálatokat. Ezeket a vizsgálatokat nagyon szigorú felügyelet mellett végzik, általában nyílt vagy egyszeri vak vizsgálatokat végeznek (3.2. táblázat), és meghatározzák a toxicitás szempontjából elfogadható legalacsonyabb dózist. További vizsgálatokat végeznek alacsonyabb dózisokkal. Az ilyen tanulmányok jellemzően fiatalokat érintenek. egészséges férfiak. A jövőben egy betegcsoport helyettesíti őket. Ugyancsak ebben a fázisban nyerik az elsődleges farmakokinetikai adatokat.
A II. fázis akkor kezdődik, amikor a tolerálható dózistartományt meghatározták, és a koncepció bizonyítékának tekintik. Ez a szakasz olyan betegek részvételével zajlik, akiknél az új gyógyszernek ki kell mutatnia potenciális hatását. A fő cél az, hogy bizonyítékot szerezzünk az új gyógyszer hatásosságára, i.e. preklinikai vizsgálatokban elért hatásai vannak. A II. fázisú klinikai vizsgálatok végpontja néha maga a terápia, más esetekben helyettesítő vizsgálati végpontokat alkalmaznak. A helyettesítő végpont előrejelzi vagy feltételezhetően megjósolja a valódi végpontot. Például egy szívelégtelenségben szenvedő gyógyszerrel végzett vizsgálat valódi végpontja lehet a megnövekedett terhelési kapacitás vagy túlélés. Ugyanazon gyógyszer helyettesítő végpontja lehet a perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenése és a javulás szív leállás. Az angioplasztika során a trombusképződést megakadályozó gyógyszer esetében a helyettesítő végpont a vérlemezke-aggregáció gátlása, a valódi végpont pedig a resztenózis csökkenése lehet.
A helyettesítő végpont akkor a leghasznosabb, ha szorosan kapcsolódik a valódi végponthoz. Például a helyettesítő végpont egy csökkentés vérnyomás. A magas vérnyomás kezelésének célja a szervezet káros kardiovaszkuláris reakcióinak és a magas vérnyomás következményeként jelentkező veseelégtelenségnek a csökkentése. Így a vérnyomáscsökkentés helyettesítő végpont a magas vérnyomás hatásainak csökkentésében.
A II. fázis további célja a gyógyszer farmakokinetikájának, valamint a hatás és a gyógyszer plazmakoncentrációja közötti kapcsolat meghatározása, ha lehetséges. Vizsgálják a máj- és vesebetegségek hatását a gyógyszerek szervezetből történő kiürülésére, az új gyógyszer farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatásait más gyógyszerekkel, amelyekkel együtt felírhatók.
A II. fázisú vizsgálatok lehetnek egyszeres vagy kettős vakok, párhuzamosak vagy keresztezettek, a betegek véletlenszerű mintáinak felhasználásával. Etnikailag sokféle populációban, például az Egyesült Államokban, a farmakokinetikai vizsgálatok néha különböző etnikai csoportokban vizsgálják a gyógyszer-anyagcsere-mintázatokat. Az etnikai homogenitás a genetikai osztályozás durva átlagolása. Talán a jövőben az anyagcsere-utak és a klinikai eredmények értékelésének pontosabb megközelítése az lesz, ha a betegeket aszerint osztályozzák. genetikai hajlam a gyógyszeranyagcseréhez. Ekkor lehet majd megjósolni, hogy melyik genotípusra lesz előnyösebb a gyógyszer és melyikre mérgező. A farmakológiának ezt az ágát farmakogenetikának nevezik.
A III. fázis megállapítja az új gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát. Lehetőség szerint kontrollált, randomizált, kettős vak vizsgálatokat végeznek, amelyek mindig párhuzamosak. Az összes klinikai megfigyelés, különösen a III. fázis tervezése és mérete statisztikai lépéseken, például az eljárások randomizálásán alapul, hogy a vizsgálat végén határozott következtetést lehessen levonni. Ezenkívül a populációalapú III. fázisú vizsgálatoknak átlagolniuk kell az adott gyógyszer célpopulációját. A vizsgálatnak olyan betegeket kell magában foglalnia, akiknél a vizsgált betegség különböző megnyilvánulásai vannak. Az etnikai csoportok és nemek szerinti megoszlásnak tükröznie kell a lakosságét. A legnagyobb hangsúlyt a gyermekek tanulmányozására helyezik, kivéve, ha ez nem praktikus, például amikor az idősek betegségeinek, például az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló gyógyszereket tanulmányozzák.
A gyógyszerfejlesztés hosszú folyamat
- A regisztrációs kérelem benyújtásától annak kézhezvételéig eltelt idő 6 hónaptól több évig, gyakrabban 1-2 évig tart.
- A regisztráció előtti gyógyszerfejlesztési folyamat általában 6-10 évig tart
3.2. táblázat Klinikai vizsgálatok, terminológia
|
Term |
Meghatározás |
|
Ellenőrző csoport |
Standard terápia (vagy standardok hiányában placebo), amellyel egy új gyógyszer hatékonyságát hasonlítják össze |
|
Randomizált tárgyalás |
A vizsgálatban részt vevő betegeknek azonos lehetőségük van a kísérleti vagy kontrollcsoportba kerülni, és az eredményeket befolyásoló tényezők egyenlően oszlanak meg a két csoport között |
|
Kettős vak tanulmány |
Sem az orvos, sem a beteg nem tudja, hogy a páciens kísérleti vagy kontroll gyógyszert kap-e, ami segít elkerülni a szubjektivitást |
|
Egyetlen vak tanulmány |
Az orvos tudja, milyen gyógyszert írnak fel ennek a betegnek, de a beteg nem tudja |
|
Nyitott tanulmány |
A kettős vak ellentéte: az orvos és a beteg is tudja, hogy melyik gyógyszert (kísérleti vagy kontroll) írják fel és milyen adagban |
|
Párhuzamos tanulmányok |
Egyidejűleg legalább két sémát értékelnek, de a beteg csak egy típusú terápiát kap. |
|
Keresztmetszeti vizsgálatok |
A betegek minden kezelést egymás után kapnak, így saját kontrollcsoportjukként működnek. Például, ha az A kezelést a B kezeléshez viszonyítva értékelik, akkor egyes betegek először A-t, majd B-t kapnak, míg mások éppen ellenkezőleg, először B-t, majd A-t. Így értékelik a hatásokat. drog terápia, nem a találkozók sorrendje |
|
Végpont |
A gyógyszerhatás értékelésére mérve (pl. a vérnyomás normalizálása a vérnyomáscsökkentő szerek értékelésének végpontja, a fájdalomcsillapítás a fájdalomcsillapítók értékelésének végpontja) |
|
Helyettesítő végpont |
Olyan kezelési eredmény, amely megjósolja a terápia valódi célját, anélkül, hogy az lenne a cél (pl. a tumor méretének csökkentése, mint a túlélés helyettesítője) |
A farmakológia előrehaladását az új, aktívabb és biztonságos gyógyszerek. Egy kémiai vegyülettől a gyógyszerig vezető útjukat a diagram mutatja be.
A gyógyszerek létrehozásának és bevezetésének sorrendje. Jegyzet. Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma - Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma
BAN BEN Utóbbi időben Az alapkutatások egyre fontosabbá válnak az új gyógyszerek beszerzésében. Nemcsak kémiai (elméleti kémia, fizikai kémia stb.), hanem tisztán biológiai problémákat is érintenek. A molekuláris biológia, a molekuláris genetika és a molekuláris farmakológia sikerei jelentősen befolyásolták a farmakológia olyan alkalmazott aspektusait, mint az új gyógyszerek létrehozása. Valójában számos endogén ligandum, másodlagos transzmitter, preszinaptikus receptor, neuromodulátor felfedezése, az egyes receptorok izolálása, az ioncsatornák működésének és az anyagok receptorokhoz való kötődésének vizsgálatára szolgáló módszerek kidolgozása, a géntechnológia fejlődése stb. mindez meghatározó szerepet játszott a leginkább ígéretes irányokúj gyógyszerek tervezése.
Nyilvánvaló a farmakodinamikai kutatások nagy jelentősége a modern farmakológia alkalmazott problémáinak megoldásában. Így a nem szteroid gyulladáscsökkentők hatásmechanizmusának felfedezése alapjaiban változtatta meg az ilyen gyógyszerek felkutatásának és értékelésének módját. A farmakológia új iránya a prosztaglandinok izolálásával, kiterjedt kutatásával és az orvosi gyakorlatba való bevezetésével jár. A prosztaciklin-tromboxán rendszer felfedezése komoly tudományos alapot jelentett a célzott kereséshez és praktikus alkalmazás vérlemezke ellenes szerek. Az enkefalinok és endorfinok felszabadulása ösztönözte a különböző receptorhatásspektrumú opioid peptidek szintézisével és tanulmányozásával kapcsolatos kutatásokat. A protonpumpa szerepének megállapítása a sósav gyomorból történő kiválasztásában korábban ismeretlen gyógyszerek - protonpumpa-gátlók - létrehozásához vezetett. Az endoteliális relaxációs faktor (NO) felfedezése lehetővé tette az m-kolinomimetikumok értágító hatásának mechanizmusának magyarázatát. Ezek a munkák hozzájárultak a nitroglicerin és a nátrium-nitroprusszid értágító hatásának mechanizmusának tisztázásához is, ami fontos az új fiziológiailag aktív vegyületek további kutatása szempontjából. A fibrinolízis mechanizmusainak tanulmányozása lehetővé tette egy értékes, szelektíven ható fibrinolitikus - szövetaktivátor profibrinolizin. Sok ilyen példát lehet hozni.
A gyógyszerek megalkotása általában kémikusok és gyógyszerészek kutatásával kezdődik, akik kreatív együttműködése az új gyógyszerek „tervezésének” alapja.
Útmutató az új gyógyszerek kereséséhez
ÉN. Gyógyszerek kémiai szintézise
A. Irányított szintézis:
1) a tápanyagok szaporodása;
2) antimetabolitok létrehozása;
3) ismert biológiai aktivitású vegyületek molekuláinak módosítása;
4) annak a szubsztrátnak a szerkezetének tanulmányozása, amellyel a gyógyszer kölcsönhatásba lép;
5) két, a szükséges tulajdonságokkal rendelkező vegyület szerkezeti fragmenseinek kombinációja;
6) a szervezetben lévő anyagok kémiai átalakulásának vizsgálatán alapuló szintézis (prodrugok; az anyagok biotranszformációs mechanizmusait befolyásoló szerek).
B. Empirikus út:
1) véletlenszerű leletek;
2) szűrés.
II. Gyógyszerek beszerzése gyógyászati alapanyagokból és egyedi anyagok izolálása:
1) állati eredetű;
2) növényi eredetű;
3) ásványokból.
III. Olyan gyógyászati anyagok izolálása, amelyek gombák és mikroorganizmusok salakanyagai; biotechnológia(celluláris és Génmanipuláció)
Mint már említettük, a gyógyszereket jelenleg főként kémiai szintézissel állítják elő. Az egyik fontos utakat Az irányított szintézis az élő szervezetekben képződött tápanyagok szaporodása. Például adrenalint, noradrenalint, Y-amino-vajsavat, prosztaglandinokat, számos hormont és más fiziológiailag aktív vegyületet szintetizáltak.
Az antimetabolitok (a természetes metabolitok antagonistái) keresése új gyógyszerek kifejlesztéséhez is vezetett. Az antimetabolitok létrehozásának elve a természetes metabolitok szerkezeti analógjainak szintézise, amelyek a metabolitokkal ellentétes hatást fejtenek ki. Például a szulfonamidok antibakteriális szerek szerkezetükben hasonlóak a para-amino-benzoesavhoz (lásd alább), amely a mikroorganizmusok életéhez szükséges, és antimetabolitjai. Az acetilkolin molekula fragmenseinek szerkezetének megváltoztatásával antagonistái is előállíthatók. Lent
Az acetilkolin és antagonistája, a ganglionblokkoló hygronium szerkezetét megadjuk. Mindkét esetben egyértelmű szerkezeti analógia van mindegyik vegyületpárban.
Az új gyógyszerek felkutatásának egyik leggyakoribb módja az ismert biológiai aktivitású vegyületek kémiai módosítása. Az ilyen kutatások fő feladata új (aktívabb, kevésbé mérgező) gyógyszerek létrehozása, amelyek kedvezően viszonyulnak a már ismertekhez. A kiindulási vegyületek lehetnek növényi és állati eredetű természetes anyagok, valamint szintetikus anyagok. Így a mellékvesekéreg által termelt hidrokortizon alapján sok lényegesen aktívabb glükokortikoidot szintetizáltak, amelyek kevésbé hatnak a víz-só anyagcserére, mint prototípusuk. Több száz szintetizált szulfonamid, barbiturát és egyéb vegyület ismeretes, amelyek közül csak egyedi anyagok kerültek be az orvosi gyakorlatba, amelyek szerkezete biztosítja a szükséges farmakoterápiás tulajdonságokat. Egy sor vegyület ilyen vizsgálata a farmakológia egyik fő problémájának megoldására is irányul - az anyagok kémiai szerkezete, fizikai-kémiai tulajdonságai és biológiai aktivitása közötti kapcsolat tisztázása. Az ilyen minták kialakítása lehetővé teszi a kábítószerek célzottabb szintézisét. Ebben az esetben fontos kideríteni, hogy mely kémiai csoportok és szerkezeti jellemzők határozzák meg a vizsgált anyagok főbb hatásait.
BAN BEN utóbbi évekÚj megközelítések jelentek meg a kábítószerek előállításában. Az alap nem a biológiailag aktív anyag, mint korábban, hanem az a szubsztrát, amellyel kölcsönhatásba lép (receptor, enzim stb.). Az ilyen vizsgálatokhoz a legrészletesebb adatokra van szükség azon makromolekulák háromdimenziós szerkezetére vonatkozóan, amelyek a gyógyszer fő „célpontja”. Jelenleg egy ilyen adatbank áll rendelkezésre, köztük jelentős számú enzim és nukleinsav. Számos tényező járult hozzá az ebbe az irányba történő előrelépéshez. Mindenekelőtt a röntgendiffrakciós analízist fejlesztették ki, és a mágneses magrezonancián alapuló spektroszkópiát fejlesztették ki. Ez utóbbi módszer alapvetően új lehetőségeket nyitott meg, hiszen lehetővé tette az anyagok háromdimenziós szerkezetének megállapítását oldatban, azaz nem kristályos állapotban. Szintén jelentős szempont volt, hogy a génsebészet segítségével a részletes kémiai és fizikai-kémiai vizsgálatokhoz elegendő mennyiségű szubsztrátot lehetett nyerni.
Számos makromolekula tulajdonságaira vonatkozó rendelkezésre álló adatok felhasználásával lehetőség nyílik a szerkezetük számítógépes szimulálására. Ez világos képet ad nemcsak a teljes molekula geometriájáról, hanem a ligandumokkal kölcsönhatásba lépő aktív központjairól is. Tanulmányozzuk a felszíni topográfia jellemzőit
Új gyógyszerek felfedezése a tubocurarin példájával
Rizs. I.8. (I-IV) Gyógyszerek kinyerése növényi anyagokból és szintetikus helyettesítőik létrehozása (curare-szerű drogok példáján). A, b - növények, amelyekből curare-t nyernek; c - szárított sütőtök edények curarével és indián vadászeszközökkel; d - vadászat curaréval. Az indiánok kis könnyű nyílvesszőket helyeztek el, melyeknek hegye volt curare kenve a hosszú csövekben (fúvópisztolyok); energikus kilégzéssel a vadász nyilat küldött a célpontra; Curare a nyíl ütésének helyétől szívódott fel, izombénulás következett be, és az állat a vadászok prédájává vált.
I. Kezdetben az indiánok Dél-Amerikában számos növényből izoláltak egy nyílmérget – a curare-t, amely a vázizmok bénulását okozza.
II. 1935-ben megállapították a curare egyik fő alkaloidának, a tubocurarinnak a kémiai szerkezetét.
III. A gyógyászatban 1942-ben kezdték el alkalmazni az alkaloidok keverékét (gyógyszerek curarin, intocostrin) tartalmazó tisztított curare-t. Ezután kezdték el használni a tubocurarin-klorid alkaloid oldatát (a gyógyszert „tubarinként is ismerik”). A tubokurarin-kloridot a vázizmok ellazítására használják sebészeti beavatkozások során.
IV. Ezt követően sok szintetikus curare-szerű drogot szereztek. Létrehozásuk során a tubocurarin-klorid szerkezetéből, a 2 kationos centrumból (N+-N+) rendelkező, egymástól bizonyos távolságra elhelyezkedő tubocurarin-klorid szerkezetéből, a szubsztrátumból, szerkezeti elemeinek természetéből, ill. lehetséges típusok interatomikus kölcsönhatás endogén anyagokkal vagy xenobiotikumokkal. Másrészt a molekulák számítógépes modellezése, a grafikus rendszerek és a megfelelő statisztikai módszerek alkalmazása lehetővé teszi, hogy meglehetősen teljes képet kapjunk a háromdimenziós szerkezetről. farmakológiai anyagokés elektronikus mezőik elosztása. A fiziológiailag aktív anyagokról és szubsztrátumokról szóló ilyen összefoglaló információknak elő kell segíteniük a nagy komplementaritású és affinitással rendelkező potenciális ligandumok hatékony tervezését. Eddig csak álmodni lehetett ilyen lehetőségekről, most azonban ez valósággá válik.
Új irányok a gyógyszerkutatáshoz
Génmanipuláció további lehetőségeket nyit meg az egyes receptorkomponensek jelentőségének tanulmányozására az agonistákhoz vagy antagonistákhoz való specifikus kötődésük szempontjából. Ezek a módszerek lehetővé teszik komplexek létrehozását egyedi receptor alegységekkel, feltételezett ligandumkötő helyek nélküli szubsztrátokkal, felborult összetételű vagy aminosavszekvenciájú fehérjeszerkezetekkel stb.
Kétségtelen, hogy alapvető változások küszöbén állunk az új gyógyszerek létrehozásának taktikájában.
A szervezetben végbemenő kémiai átalakulásuk tanulmányozásán alapuló új gyógyszerek létrehozásának lehetősége felkelti a figyelmet. Ezek a tanulmányok két irányban fejlődnek.
Az első irány ehhez kapcsolódik prodrugok létrehozása. Ezek vagy „hordozóanyag-aktív anyag” komplexek, vagy bioprekurzorok.
Az „anyag-hordozó-hatóanyag” komplexek létrehozásakor leggyakrabban az irányított transzportot kell érteni. A "hordozóanyagot" általában a hatóanyaggal kombinálják kovalens kötések. A hatóanyag a megfelelő enzimek hatására szabadul fel az anyag hatásának helyén. Kívánatos, hogy a hordozót a célsejt felismerje. Ebben az esetben a cselekvés jelentős szelektivitása érhető el.
A hordozók funkcióját fehérjék, peptidek és más vegyületek is elláthatják. Például lehetséges monoklonális antitestek előállítása az emlőmirigy epitéliumának specifikus antigénjei ellen. Az ilyen hordozó antitestek blastoma elleni gyógyszerekkel kombinálva nyilvánvalóan tesztelhetők a disszeminált emlőrák kezelésében. Tól től peptid hormonok A rosszindulatú melanomasejtek által felismert béta-melanotropin hordozóként érdekes. A glikoproteinek meglehetősen szelektív kölcsönhatásba léphetnek a hepatocitákkal és néhány hepatoma sejttel.
A veseerek szelektív tágulása figyelhető meg az Y-glutamil-DOPA alkalmazásakor, amely metabolikus átalakuláson megy keresztül a vesében, ami dopamin felszabadulásához vezet.
Néha „hordozóanyagokat” használnak a gyógyszerek biológiai membránokon való átjuttatására. Így ismert, hogy az ampicillin rosszul szívódik fel a bélből (körülbelül 40%). Az észterezett lipofil prodrugja, a bacampicillin felszívódik belőle emésztőrendszer 98-99%-kal. Maga a Bacampicillin inaktív; az antimikrobiális hatás csak akkor nyilvánul meg, ha az ampicillint a vérszérumban lévő észterázok hasítják.
A biológiai gátakon való áthaladás megkönnyítésére általában lipofil vegyületeket használnak. A már említett példán kívül megemlíthetjük az Y-aminovajsav-cetil-észtert (GABA), amely a GABA-val ellentétben könnyen behatol az agyszövetbe. Az adrenalin farmakológiailag inert dipivalin-észtere jól átjut a szem szaruhártyáján. A szem szöveteiben enzimatikus hidrolízisen megy keresztül, ami helyi adrenalin képződéshez vezet. Ebben a tekintetben az epinefrin dipivalin-észtere, az úgynevezett dipivefrin hatékonynak bizonyult a glaukóma kezelésében.
A prodrug egy másik típusát bioprekurzoroknak (vagy metabolikus prekurzoroknak) nevezik. A „hordozóanyag - hatóanyag” komplextől eltérően, amely mindkét komponens ideiglenes összekapcsolásán alapul, a bioprekurzor új Vegyi anyag. A szervezetben egy másik vegyület képződik belőle - egy metabolit, amely a hatóanyag. Jól ismertek példák a szervezetben aktív metabolitok képződésére (prontozil-szulfanilamid, imipramin-dezmetilimipramin, L-DOPA-dopamin stb.). Ugyanezen elv alapján szintetizálták a pro-2-PAM-et, amely a 2-PAM-mal ellentétben jól behatol a központi idegrendszerbe, ahol felszabadul az acetilkolinészteráz 2-PAM aktív reaktivátora.
A hatás szelektivitásának növelése, a lipofilitás és ennek megfelelően a biohasznosulás növelése mellett a prodrugok felhasználhatók vízoldható gyógyszerek előállítására (pl. parenterális beadás), valamint a nemkívánatos érzékszervi és fizikai-kémiai tulajdonságok kiküszöbölésére.
Kutatásokon alapuló második irány anyagok biotranszformációja, magában foglalja kémiai átalakulásuk mechanizmusainak tanulmányozását. Az anyagok metabolizmusát biztosító enzimatikus folyamatok ismerete lehetővé teszi az enzimek aktivitását megváltoztató gyógyszerek létrehozását. Például acetilkolinészteráz inhibitorokat (prozerint és más antikolinészteráz gyógyszereket) szintetizáltak, amelyek fokozzák és meghosszabbítják a természetes mediátor acetilkolin hatását. A noradrenalin, a dopamin és a szerotonin inaktiválásában részt vevő MAO enzim gátlóit is előállították (ezek közé tartozik az antidepresszáns nialamid stb.). Ismertek olyan anyagok, amelyek a kémiai vegyületek méregtelenítési folyamataiban részt vevő enzimek szintézisét indukálják (erősítik) (például fenobarbitál).
Az irányított szintézis mellett a kábítószerek empirikus megszerzésének módja továbbra is megőriz bizonyos jelentőséget. A véletlen felfedezések eredményeként számos gyógyszer került be az orvosi gyakorlatba. Így a szulfonamidok alkalmazásakor észlelt vércukorszint-csökkenés ezek kifejezett hipoglikémiás tulajdonságokkal rendelkező származékainak szintéziséhez vezetett. Manapság széles körben használják a kezelésben diabetes mellitus(butamid és hasonló gyógyszerek). Az alkoholizmus kezelésére használt teturam (antabuse) hatását szintén véletlenül fedezték fel a gumigyártásban való ipari felhasználása kapcsán.
Az empirikus keresés egyik típusa a szűrés. Ebben az esetben minden olyan kémiai vegyületet, amelyet nem gyógyászati célokra is szánnak, különféle technikákkal tesztelik biológiai aktivitásra. A szűrés nagyon munkaigényes és nem hatékony módja a gyógyászati anyagok empirikus kutatásának. Néha azonban elkerülhetetlen, különösen, ha a kémiai vegyületek egy új osztályát vizsgálják, amelyek tulajdonságait szerkezetük alapján nehéz megjósolni.
A gyógyszerek arzenáljában a szintetikus drogok mellett jelentős helyet foglalnak el a kábítószerek és az egyes gyógyászati alapanyagokból (növényi, állati eredetű és ásványi anyagokból) származó anyagok. Ily módon számos széles körben használt gyógyszerhez jutnak nemcsak formában. többé-kevésbé tisztított készítményekből (galén, novogalén, organopreparátumok), de egyedi kémiai vegyületek formájában is (alkaloidok, glikozidok) így ópiumból izolálják a morfint, kodeint, papaverint, a rauwolfia szerpentinből a reszerpint, és szívglikozidokat a digitoxint, a digoxint izolálják digitáliszból. belső elválasztású mirigyek- hormonok.
Természetes eredetű készítmények
| Drog | Fő orvosi felhasználás | Átvétel forrása |
| Pilokarpin | Hogy csökkentsék intraokuláris nyomás glaukóma esetén | Növények |
| Atropin | Görcsoldó, izomláz | |
| Morfin | Fájdalomcsillapító | |
| Kodein | Köhögéscsillapító | |
| Digoxin | Kardiotonikus | |
| Kinin | Maláriaellenes | |
| Vincristine | Daganatellenes szer | |
| Penicillin | Antibiotikum | Mikroorganizmusok, |
| Tetraciklin | Antibiotikum | |
| Lovastatin | Lipidcsökkentő szer | |
| Ciklosporin A | Immunszuppresszáns | |
| Actinomycin | Daganatellenes szer | |
| Doxorubicin | Daganatellenes szer | |
| Inzulin | Antidiabetikus szer | Állati szövet Tengeri élőlények |
| Parathyroidin | A mellékpajzsmirigyek elégtelenségével | |
| Pankreatin | Emésztő enzim | |
| citarabin | Antileukémiás szer |
Biotechnológiák új gyógyszerek létrehozásában
Egyes gyógyászati anyagok gombák és mikroorganizmusok salakanyagai.
Ennek az útnak a sikeres fejlődése a modern biotechnológia megalkotásához vezetett, amely megalapozta a gyógyszerek új generációjának létrehozását. A gyógyszeripar már most komoly változásokon megy keresztül, a közeljövőben gyökeres változások várhatók. Ez a biotechnológia rohamos fejlődésének köszönhető. A biotechnológia elvileg már régóta ismert. Már a huszadik század 40-es éveiben. erjesztéssel kezdett penicillint előállítani bizonyos típusú penicillium penészgomba tenyészetéből. Ezt a technológiát más antibiotikumok bioszintézisében is alkalmazták. A 70-es évek közepén azonban volt hirtelen ugrás a biotechnológia fejlesztésében. Ez két nagy felfedezésnek köszönhető: a hibridóma-technológia (cell engineering) és a rekombináns DNS-módszer (génsebészet) fejlődésének, amelyek meghatározták a modern biotechnológia fejlődését.
Biotechnológia egy multidiszciplina, amelynek fejlesztésében a molekuláris biológia játszik nagy szerepet, beleértve a molekuláris genetikát, az immunológiát, különböző területeken kémia és számos műszaki tudományág. A biotechnológia fő tartalma az ipari felhasználás biológiai rendszerekés folyamatok. Jellemzően mikroorganizmusokat, sejtkultúrákat, növényi és állati szöveteket használnak a szükséges vegyületek előállításához.
A biotechnológia alapján több tucat új gyógyszert hoztak létre. Így humán inzulint kaptunk; növekedési hormon; interferonok; interleukin-2; a vérképzést szabályozó növekedési faktorok - eritropoetin, filgrasztim, molgramosztim; véralvadásgátló lepirudin (a hirudin rekombináns változata); fibrinolitikus urokináz; a profibrinolizin altepláz szöveti aktivátora; leukémia elleni gyógyszer L-aszparagináz és még sokan mások.
Szintén nagy érdeklődésre tartanak számot monoklonális antitestek, amely daganatok kezelésében alkalmazható (pl. e csoport gyógyszere, a trastuzumab hatásos az emlőrákban, a rituximab pedig a limfogranulomatózisban). A monoklonális antitestek csoportjába tartozik az abciximab thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszer is. Ezenkívül a monoklonális antitesteket antidotumként használják, különösen digoxin és más szívglikozidok mérgezésére. Az egyik ilyen ellenszer Digoxin immune fab (Digibind) néven kapható.
Nyilvánvaló, hogy a biotechnológia szerepe és kilátásai a gyógyszerek új generációinak létrehozásában nagyon nagyok.
A gyógyászati tulajdonságok tanulmányozása
A potenciális gyógyszerek farmakológiai vizsgálata során részletesen tanulmányozzák az anyagok farmakodinamikáját: specifikus aktivitásukat, hatástartamukat, hatásmechanizmusukat és lokalizációjukat. A vizsgálat fontos szempontja az anyagok farmakokinetikája: felszívódás, eloszlás és átalakulás a szervezetben, valamint az eliminációs útvonalak. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, a toxicitásra egyszeri és hosszú távú használat esetén, a teratogén hatásra, a karcinogenitásra, a mutagenitásra. Össze kell hasonlítani az új anyagokat ismert gyógyszerek ugyanazok a csoportok. A vegyületek farmakológiai értékelése során számos fiziológiai, biokémiai, biofizikai, morfológiai és egyéb kutatási módszert alkalmaznak.
Nagy jelentősége van az anyagok hatékonyságának vizsgálata megfelelő kóros állapotokban (kísérleti farmakoterápia). Így az antimikrobiális anyagok terápiás hatását bizonyos fertőzések kórokozóival fertőzött állatokon, blasztoma elleni szerekkel - kísérleti és spontán daganatos állatokon tesztelik. Ezenkívül kívánatos információkkal rendelkezni az anyagok hatásának sajátosságairól azon kóros állapotok hátterében, amelyekben alkalmazhatók (például érelmeszesedés, szívinfarktus, gyulladás). Ezt az irányt, mint már említettük, „kóros farmakológiának” nevezték. Sajnos a meglévő kísérleti modellek ritkán felelnek meg teljesen a klinikán megfigyelteknek. Ennek ellenére bizonyos mértékig utánozzák a gyógyszerek felírásának körülményeit, és ezáltal közelebb hozzák a kísérleti farmakológiát a gyakorlati orvostudományhoz.
A gyógyszerként ígéretes anyagok vizsgálatának eredményeit átadják az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottságának, amelyben különböző szakterületek szakértői (főleg farmakológusok és klinikusok) vesznek részt. Ha a Farmakológiai Bizottság úgy ítéli meg, hogy az elvégzett kísérleti vizsgálatok kimerítőek, a javasolt vegyületet olyan klinikákra szállítják, amelyek rendelkeznek a szükséges tapasztalattal a gyógyászati anyagok tanulmányozásában. Ez egy nagyon fontos szakasz, mivel az új gyógyszerek értékelésében a klinikusok mondják ki a végső szót. Ezekben a vizsgálatokban nagy szerepet kapnak a klinikai farmakológusok, akiknek fő feladata a gyógyászati anyagok, köztük az új gyógyszerek farmakokinetikájának és farmakodinámiájának klinikai vizsgálata, és ezek alapján a leghatékonyabb, ill. ártalmatlan módszerek alkalmazásaik.
Új gyógyszerek klinikai vizsgálatai
Nál nél új gyógyszerek klinikai vizsgálatai számos elven kell alapulnia (I.3. táblázat). Először is nagyszámú betegen kell ezeket tanulmányozni. Sok országban ezt gyakran egészséges embereken (önkénteseken) végzett tesztelés előzi meg. Nagyon fontos, hogy minden új anyagot összehasonlítsanak az azonos csoportba tartozó jól ismert gyógyszerekkel (például opioid fájdalomcsillapítókkal - morfinnal, szívglikozidokkal - strofantinnal és digitálisz glikozidokkal). Egy új gyógyszernek jobbnak kell lennie a meglévőktől.
táblázat I.3. Új gyógyszerek klinikai kutatásának alapelvei (farmakoterápiás hatékonyságuk, mellék- és toxikus hatásaik)
Anyagok klinikai tesztelésekor szükséges használni objektív módszerek, ami lehetővé teszi a megfigyelt hatások számszerűsítését. A farmakológiai anyagok klinikai vizsgálatainak további követelménye a megfelelő technikák széles skáláját alkalmazó átfogó vizsgálat.
Azokban az esetekben, amikor a szuggesztió eleme jelentős szerepet játszhat az anyagok hatékonyságában, placebót alkalmaznak - adagolási formák, amelyek megjelenésében, illatában, ízében és egyéb tulajdonságaiban a bevett drogot utánozzák, de nem tartalmaznak gyógyhatású anyagot (csak közömbös képző anyagokból állnak). A „vakkontroll” során a gyógyszert és a placebót a páciens számára ismeretlen sorrendben váltják fel. Csak a kezelőorvos tudja, hogy a beteg mikor szed placebót. „Kettős vak kontroll” esetén erről harmadik felet (osztályvezetőt vagy más orvost) tájékoztatnak. Az anyagok tanulmányozásának ez az elve lehetővé teszi hatásuk különösen objektív értékelését, mivel számos kóros állapotban (például némi fájdalom esetén) a placebo pozitív hatás a betegek jelentős részében.
A kapott adatok megbízhatósága különböző módszerek, statisztikailag meg kell erősíteni.
Az új gyógyszerek klinikai kutatásának fontos eleme az etikai elvek betartása. Például a betegek beleegyezése szükséges egy adott programba egy új gyógyszer tanulmányozásához. A vizsgálatokat nem szabad gyermekeken, terhes nőkön, betegeken elvégezni mentális betegség. A placebo alkalmazása kizárt, ha a betegség életveszélyes. Ezeknek a problémáknak a megoldása azonban nem mindig egyszerű, hiszen a betegek érdekében időnként bizonyos kockázatokat is vállalni kell. E problémák megoldására speciális etikai bizottságok működnek, amelyek figyelembe veszik a releváns szempontokat az új gyógyszerek kipróbálásakor.
Új gyógyszerek klinikai vizsgálati fázisai
A legtöbb országban klinikai vizsgálat Az új gyógyszerek általában 4 fázison mennek keresztül.
1. fázis. Egészséges önkéntesek kis csoportján végezték. Telepítve optimális adagok amelyek a kívánt hatást eredményezik. Az anyagok felszívódásával, felezési idejével és metabolizmusával kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatok szintén tanácsosak. Javasoljuk, hogy az ilyen vizsgálatokat klinikai farmakológusok végezzék.
2. fázis. Kis számú (általában legfeljebb 100-200) betegen végzik el, akiknek olyan betegségük van, amelynek kezelésére ezt a gyógyszert javasolják. Az anyagok farmakodinamikáját (beleértve a placebót is) és farmakokinetikáját részletesen tanulmányozzák, és az esetlegesen előforduló mellékhatásokat rögzítik. A tesztelés ezen szakaszát speciális klinikai központokban javasoljuk elvégezni.
3. fázis. Klinikai (randomizált, kontrollált) vizsgálat nagy betegcsoporton (több ezerig). Az anyagok hatékonyságát (beleértve a „kettős vak ellenőrzést is”) és biztonságosságát részletesen tanulmányozzák. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, beleértve az allergiás reakciókat és a gyógyszer toxicitását. Összehasonlítás történik a csoport más gyógyszereivel. Ha a vizsgálat eredményei pozitívak, az anyagokat benyújtják a hivatalos szervezetnek, amely engedélyt ad a gyógyszer regisztrációjára és gyakorlati felhasználásra történő kiadására. Hazánkban ez az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottsága, amelynek határozatait az egészségügyi miniszter hagyja jóvá.
4. fázis. A gyógyszer kiterjedt vizsgálata a lehető legtöbb betegen. A legfontosabb adatok a mellékhatásokra és a toxicitásra vonatkoznak, amelyek különösen hosszú távú, gondos és kiterjedt monitorozást igényelnek. Ezenkívül értékelik a hosszú távú kezelés eredményeit. A kapott adatokat külön jelentés formájában állítják össze, amelyet elküldenek annak a szervezetnek, amely engedélyt adott a gyógyszer kiadására. Ez az információ fontos a gyógyszer jövőbeli sorsa szempontjából (alkalmazása a széles körben elterjedt orvosi gyakorlatban).
Az 1. fázistól a 4. fázisig szekvenciális kísérletek lefolytatásának lényege a kutatási kör fokozatos bővítése, ami csökkenti a gyógyszer lehetséges negatív hatásainak kockázatát a betegre, és alaposabban meghatározza az alkalmazás indikációit és ellenjavallatait.
Egyes esetekben többközpontú nemzetközi tanulmányokhoz folyamodnak, hogy átfogóbb információkat szerezzenek egy új gyógyszerről.
A vegyipari-gyógyszeripar által előállított gyógyszerek minőségét általában az Állami Gyógyszerkönyvben meghatározott kémiai és fizikai-kémiai módszerekkel értékelik. BAN BEN egyes esetekben, ha a hatóanyagok szerkezete ismeretlen, vagy a kémiai módszerek nem elég érzékenyek, biológiai standardizáláshoz folyamodnak. Ez a gyógyszerek biológiai objektumokra gyakorolt hatásának meghatározását jelenti (a legjellemzőbb hatások alapján). Ily módon számos hormon, szívglikozid stb. készítményét értékelik az aktivitást hagyományos hatásegységben (AU) fejezik ki. Összehasonlításképpen állandó aktivitású standardot használunk. A biológiai szabványosítás módszereit és azokat az anyagokat, amelyekre kötelezőek, az Állami Gyógyszerkönyv tartalmazza.
