Атропинът блокира М2-холинергичните рецептори на сърцето и елиминира инхибиторния ефект блуждаещ нерв(vagus) към синоатриалния възел, повишава автоматизма му и възниква тахикардия. Тъй като атропинът стимулира центровете на вагусния нерв в централната нервна система, тахикардията може да бъде предшествана от краткотрайна брадикардия (брадикардия възниква главно при използване на ниски дози атропин). Намаляването на инхибиторния ефект на вагуса върху атриовентрикуларния възел води до повишаване на атриовентрикуларната проводимост.
Чрез блокиране на М3-холинергичните рецептори гладкомускулни клетки, атропинът елиминира стимулиращия ефект на парасимпатиковата инервация върху гладките мускули на бронхите, стомаха, червата, Пикочен мехур, жлъчните пътища и намалява техния тонус и стомашно-чревния мотилитет. Атропинът блокира М3-холинергичните рецептори на екзокринните жлези (екзокринни жлези) и намалява секрецията на бронхиалните, слюнчените жлези, жлези на стомаха и панкреаса, слъзни, назофарингеални и потни жлези.
Атропинът блокира M1-холинергичните рецептори на ентерохромафиноподобните клетки на стомаха и по този начин намалява освобождаването на хистамин, което стимулира секрецията на солна киселина от париеталните клетки на стомаха. В резултат на това се намалява секрецията на солна киселина.
Атропинът блокира неинервираните М3-холинергични рецептори на съдовия ендотел, но не предизвиква промени в съдовия тонус.
Въпреки това, той предотвратява взаимодействието на рецепторите с М-холиномиметичните вещества и елиминира техния вазодилатативен ефект.
Много от тези ефекти на атропина (и други М-антихолинергици) се използват в медицинска практика.
Способността на атропина да предизвиква разширяване на зеницата се използва в офталмологията за изследване на дъното на окото, както и за лечение на възпалителни заболявания (ирит, иридоциклит) и наранявания на очите, тъй като разширяването на зеницата намалява риска от образуване на сраствания между ириса и капсулата на лещата. Парализата на акомодацията (циклоплегия), причинена от атропин, позволява да се използва за определяне на истинската рефракция на окото (определяне на пречупващата сила на лещата). След поставяне на 0,5-1% разтвор на атропин в окото се наблюдава максимално разширяване на зеницата след 30-40 минути, парализа на настаняването - след 1-3 часа. Ефектът на атропина върху размера на зеницата и настаняването продължава 10-14 дни. Продължителното разширяване на зениците е предимство на атропина при лечението на възпалителни очни заболявания. При продължителна употребаВъзможно е локално дразнене, хиперемия и развитие на конюнктивит. Системни реакции при вливане на атропин в окото (хипертермия, сухота в устата) по-често се срещат при малки деца и възрастни хора.
Холинергичните синапси са локализирани в централната нервна система (ацетилхолинът регулира двигателната активност, събуждането, паметта, ученето), както и във автономните ганглии, надбъбречната медула, каротидните гломерули, скелетните мускули и вътрешните органи, които получават постганглионарни парасимпатикови влакна.
В скелетните мускули синапсите заемат малка част от мембраната и са изолирани един от друг. В горния цервикален ганглий около 100 000 неврони са опаковани в обем от 2 - 3 mm 3.
Ацетилхолинът се синтезира в аксоплазмата на холинергичните окончания от ацетил коензим А(от митохондриален произход) и основния аминоалкохол холин с участието на ензима холин ацетилтрансфераза (холин ацетилаза). Имуноцитохимичният метод за определяне на този ензим позволява да се установи локализацията на холинергичните неврони.
Ацетилхолинът се отлага в синаптичните везикули (везикули) във връзка с АТФ и невропептиди (вазоактивен чревен пептид, невропептид Y).Той се освобождава квантово при деполяризация на пресинаптичната мембрана и възбужда холинергичните рецептори. Накрая двигателен нервима около 300 000 синаптични везикули, всяка от които съдържа от 1000 до 50 000 молекули ацетилхолин.
Целият ацетилхолин, открит в синаптичната цепнатина, се хидролизира от ензима ацетилхолинестераза (истинска холинестераза), за да се образува холин и оцетна киселина. Една трансмитерна молекула се инактивира в рамките на 1 ms. Ацетилхолинестеразата е локализирана в аксони, дендрити, перикарион, пресинаптични и постсинаптични мембрани.
Холинът е 1000 - 10 000 пъти по-малко активен от ацетилхолина; 50% от неговите молекули претърпяват невронално поемане и отново участват в синтеза на ацетилхолин. Оцетната киселина се окислява в цикъла на трикарбоксилната киселина.
Псевдохолинестеразата (бутирилхолинестераза) в кръвта, черния дроб и невроглията катализира хидролизата на естери растителен произходи лекарства.
Холинергични рецептори
Холинергичните рецептори са гликопротеини, състоящи се от няколко субединици. Повечето холинергични рецептори са резервни. На постсинаптичната мембрана в нервно-мускулния синапс има до 100 милиона холинергични рецептори, от които 40 - 99% не функционират. В холинергичния синапс на гладката мускулатура има около 1,8 милиона холинергични рецептори, 90-99% са резервни.
През 1914г Хенри Дейл установи, че холиновите естери могат да имат както мускаринови, така и подобни на никотинонови ефекти. В съответствие с химическата чувствителност холинергичните рецептори се класифицират на мускарин-чувствителни (M) и никотин-чувствителни (N) (Таблица 20). Ацетилхолинът има гъвкава молекула, способна да възбужда М- и Н-холинергичните рецептори в различни стереоконформации.
М -холинергични рецептористимулиран от мухоморката отрова мускарин и блокиран от атропин. Те са локализирани в нервната система и вътрешните органи, които получават парасимпатикова инервация (причиняват сърдечна депресия, свиване гладка мускулатура, повишават секреторната функция на екзокринните жлези) (Таблица 15 в Лекция 9). М-холинергичните рецептори са свързани с Ж-протеини и имат 7 сегмента, които пресичат клетъчната мембрана като змия.
Молекулярното клониране направи възможно идентифицирането на пет типа М-холинергични рецептори:
1. М1-холинергични рецепториЦентрална нервна система (лимбична система, базални ганглии, ретикуларна формация) и автономни ганглии;
2. М2-холинергични рецепторисърце (намаляване на сърдечната честота, атриовентрикуларната проводимост и миокардната нужда от кислород, отслабване на предсърдните контракции);
3. М3-холинергични рецептори:
· гладка мускулатура (предизвикват свиване на зениците, спазъм на акомодацията, бронхоспазъм, спазъм на жлъчните пътища, уретерите, свиване на пикочния мехур, матката, повишават чревната подвижност, отпускат сфинктерите);
· жлези (предизвикват сълзене, изпотяване, обилна секреция на течна, бедна на протеини слюнка, бронхорея, секреция на кисел стомашен сок).
Таблица 20.Холинергични рецептори
| Рецептори | Агонисти | Антагонисти | Локализация | Функции | Ефекторен механизъм |
| Чувствителен към мускарин | |||||
| m 1 | оксотреморин | Пирензепин | ЦНС | Контрол на умствените и двигателни функции, пробуждащи реакции и учене | Активиране на фосфолипаза С чрез Ж q/11 -протеин |
| Автономни ганглии | Деполяризация (късен постсинаптичен потенциал) | ||||
| М 2 | Метоктрамин | Сърце: синусов възел | Забавяне на спонтанната деполяризация, хиперполяризация | Инхибиране на аденилат циклазата чрез Ж i-протеин, активиране на К + канали | |
| предсърдия | Скъсен акционен потенциал, намален контрактилитет | ||||
| атриовентрикуларен възел | Намалена проводимост | ||||
| вентрикули | Леко намаляване на контрактилитета | ||||
| М 3 | Хексахидросил дифенидол | Гладък мускул | Намаляване | Подобно на М 1 | |
| Екзокринни жлези | Промоция секреторна функция | ||||
| М 4 | Тропикамид Химбацин | Алвеоли на белите дробове | - | Подобно на М 2 | |
| М 5 | - | - | ЦНС (черна субстанция на средния мозък, хипокампус) | - | Подобно на М 1 |
| Чувствителен към никотин | |||||
| n H | диметилфенил пиперазин цитизин епибатидин | Арфонад | ЦНС | Подобно на функциите на М, | Отваряне на канали за Na+, K+, Ca2+ |
| Автономни ганглии | Деполяризация и възбуждане на постганглионарни неврони | ||||
| Надбъбречна медула | Секреция на адреналин и норепинефрин | ||||
| Каротидни гломерули | Рефлекторно тонизиране на дихателния център | ||||
| N m | Фенилтриметил ламоний | Тубокурарин хлорид а-бунгаротоксин | Скелетни мускули | Деполяризация на крайната пластина, контракция |
ЕкстрасинаптиченМ 3 -холинергични рецепторисе намират в съдовия ендотел и регулират образуването на вазодилататорния фактор – азотен оксид (NO).
4. М 4 - и М 5 -холинергични рецепториимат по-малко функционално значение.
М 1 -, М 3 - и М 5 -холинергични рецептори, активиращи чрез G q /11-протеин фосфолипаза С на клетъчната мембрана, повишава синтеза вторични пратеници- диацилглицерол и инозитол трифосфат. Диацилглицеролът активира протеин киназа С, инозитол трифосфатът освобождава калциеви йони от ендоплазмения ретикулум,
М2- и М4-холинергични рецептори с участието G i -И Ж 0-протеините инхибират аденилат циклазата (инхибират синтеза на cAMP), блокират калциевите канали и също така повишават проводимостта на калиевите канали в синусовия възел.
Допълнителни ефектиМ-холинергични рецептори - мобилизация арахидонова киселинаи активиране на гуанилат циклаза.
Н-холинергични рецептористимулирани от тютюневия алкалоид никотин в малки дози, блокирани от никотин в големи дози.
Биохимичната идентификация и изолирането на Н-холинергичните рецептори стана възможно благодарение на откриването на техния селективен високомолекулен лиганд а-бунгаротоксин - отровата на тайванската усойница Bungarus multicintusи кобри Наджа наджа.Н-холинергичните рецептори са разположени в йонните канали; за милисекунди те повишават пропускливостта на каналите за Na +, K + и Ca 2+ (5 - 107 натриеви йони преминават през един канал на мембраната на скелетната мускулатура за 1 s).
Таблица 21.Класификация на лекарства, засягащи холинергичните синапси (посочени са основните лекарства)
| Холиномиметици | |
| М, N-холиномиметици | ацетилхолин хлорид, карбахолин |
| М-холиномиметици | пилокарпин, ацеклидин |
| N-холиномиметици (ганглиостимуланти) | цитизин, лобелин |
| Лекарства, които увеличават освобождаването на ацетилхолин | |
| цизаприд | |
| Антихолинестеразни средства | |
| Обратими блокери | физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин |
| Необратими блокери | армин |
| Антихолинергици | |
| М-антихолинергици | атропин, скополамин, платифилин, метацин, пирензепин, ипратропиум бромид |
| N-холинергични блокери (блокери на ганглии) | бензохексоний, пентамин, хигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен |
| Мускулни релаксанти | |
| Антидеполяризиращ | тубокурарин хлорид, пипекурониев бромид, атракуриум безилат, меликтин |
| Деполяризиращ | дитилин |
N-холинергичните рецептори са широко представени в тялото. Те се класифицират в N-холинергични рецептори от невронален (N n) и мускулен (N m) тип.
невронални N n -холинергични рецепториса пентамери и се състоят от субединици a 2 - a 9 и β 2 - β 4 (четири трансмембранни бримки). Локализацията на невронните N-холинергични рецептори е както следва:
· кора мозъчни полукълба, продълговатия мозък, клетки на Реншоу гръбначен мозък, неврохипофиза (увеличават секрецията на вазопресин);
· автономни ганглии (участват в провеждането на импулси от преганглионарни влакна към постганглионарни влакна);
· надбъбречна медула (увеличават секрецията на адреналин и норепинефрин);
· каротидни гломерули (участват в рефлекторното тонизиране на дихателния център).
Мускулеста N m -холинергични рецепторипричиняват свиване на скелетните мускули. Те са смес от мономер и димер. Мономерът се състои от пет субединици (a 1 - a 2, β, γ, ε, δ) заобикалящи йонни канали. За да отвори йонни канали, ацетилхолинът трябва да се свърже с две а-субединици.
Пресинаптичните М-холинергични рецептори инхибират, пресинаптичните N-холинергични рецептори стимулират освобождаването на ацетилхолин.
1. Холинергичен синапс, неговата структура. Класификация на агенти, влияещи върху предаването на възбуждане в холинергичните синапси. Примери за лекарства.
2. Антихипертензивни лекарства, действащи върху ренин-ангиотензиновата система (инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим, ангиотензин II рецепторни блокери).
3. Изпишете рецепта: 10 таблетки Дексаметазон по 0,0015 g всяка.
4. Посочете лекарство за лечение на психомоторна възбуда при пациент с шизофрения.
5. Дайте съвет на клиент, който се е свързал с вас с оплакване относно силна болкав областта на стомаха, възникнали в резултат на приема на таблетки индометацин. По време на разговора стана ясно, че клиентът пептична язвастомаха и той сам започна да приема индометацин поради болки в ставите. Какво е усложнението? Какъв е механизмът на неговото развитие?
1 Синапсът е точката на контакт между два неврона или между неврон и ефекторна клетка, получаваща сигнал. Синапсът се състои от пре- и постсинаптична мембрана, синаптична цепнатина. Нервният импулс се предава с помощта на медиатор (трансмитерно вещество) чрез взаимодействието на медиатора и рецепторите на постсинаптичната мембрана.
В парасимпатиковата нервна система медиаторът е ацетилхолинът, а рецепторите са два вида холинергични рецептори: М (мускарин) и N (никотин). М-холиномиметиците с директно действие стимулират рецепторите на постсинаптичната мембрана. Препарати Пилокарпин за глаукома и Ацекледин за атония на червата и пикочния мехур. Индиректните холиномиметици блокират ензима ацетилхолинестераза, който разрушава ацетилхолина и го връща в пресинаптичната мембрана. След като блокира ензима, няма кой да унищожи ацетилхолина в синаптичната цепнатина и следователно има много от него - появява се холиномиметичен ефект. Препарати Прозерин, Галантамин, Аминостигмин за лечение на миастения гравис, парализа, пареза.
М-холинергичните блокери са лекарства, които блокират m-холинергичните рецептори на постсинаптичната мембрана. Лекарства: Атропинът се използва за изследване на фундуса, лечение на брадиаритмии и AV блок. За лечение се използва Atrovent или Ipratropium bromide бронхиална астмаи е част от комбинирано лекарствоБеродуал. Гастроцепин или Пирензепин за лечение на язва на стомашно-чревния тракт, Метацин за облекчаване на тонуса и спазмите на матката вътрешни органи. Платифилин, Спазмолитин, Аерон - за лечение морска болест.
N-холиномиметиците стимулират рецепторите на постсинаптичната мембрана. Средствата от централен тип - Cititon и Lobelin стимулират дихателния център продълговатия мозък, се използват като респираторни аналептиципри спиране на дишането. лекарства периферно действие– това са Табекс и Лобесил за отказване от цигарите.
N-антихолинергичните лекарства се разделят на 2 групи: ганглийни блокери и мускулни релаксанти. Това се дължи на наличието на 2 подвида n-холинергични рецептори. Тип 1 се намира в мускулите и лекарствата се наричат мускулни релаксанти, тип 2 е в ганглиите - нервни възлии лекарства, блокиращи ганглии. Gangloblockers блокират проводимостта нервни импулсив нервните ганглии (ганглии) както на симпатиковата, така и на парасимпатиковата нервна система. Използва се за лечение хипертонияи вендузи хипертонични кризи, лекарства Pahikarpin, Pentamin, Gigroniy. Основното усложнение е ортостатичният колапс.
Мускулни релаксанти - нарушават провеждането на импулси в скелетни мускули, отпуснете мускулите. Използва се за трахеална интубация, намаляване на дислокации, костни фрагменти. Лекарства Дитилин, Тубокурарин.
2 Ангиотензиноген____Ренин (ензим)_______=АнгиотензинI ____Ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE)__ __________=АнгиотензинII
Ангиотензин II е пресорен фактор в тялото, причиняващ вазоспазъм и повишено кръвно налягане. Неговият ефект се проявява при взаимодействие с ангиотензиновите рецептори. За лечение артериална хипертониятази система трябва да бъде деактивирана. Има 2 групи лекарства: 1 АСЕ ензимни инхибитори: Каптоприл, Еналаприл, Лизиноприл.
2 Ангиотензин II рецепторни блокери: Лосартан и Валсартан.
Основната индикация за тази група лекарства е хипертонията.
4 Невролептик халоперидол или дроперидол.
5 Болка в стомаха се появи в резултат на увреждащия ефект на индометацин върху лигавицата. Това се дължи на способността на лекарството да инхибира синтеза на простагландини в стомашната лигавица, което води до развитие на ерозивни и язвени лезииСтомашно-чревния тракт. Пряко противопоказание за приемане на НСПВС е стомашна язва. Промените в дозираната форма на лекарството или метода на неговото приложение не намаляват значително риска от стомашно-чревни лезии. Пациентът трябва да спре приема на лекарството и да се консултира с лекар. Общи правила за приемане на НСПВС: приемайте по време или след хранене, измийте с мляко.
Частна фармакология
1. Схема на функционалната организация на периферната нервна система. Предаване на възбуждане в холинергични и адренергични синапси.
Ефекти, причинени от повишена активност симпатично разделение
Автономна нервна система:
Ирис - свиване на радиалния мускул (a 1 -Ar)
Цилиарен мускул - отпуска (b-Ar)
2) сърце:
Синоатриален възел, ектопичен пейсмейкър - ускорение (b 1 -Ar)
Контрактилитет – увеличава се (b 1 -Ar)
3) SMC на съдове:
Кожа, кръвоносни съдове на вътрешни органи – контракт (a-Ar)
Съдове на скелетната мускулатура - отпуснете се (b 2 -Ar)
4) бронхиоларни SMCs: отпуснете се (b 2 -Ar)
SMC стени - релакс (a 2 , b 2 -Ar)
SMCs на сфинктери – контракт (a 1 -Ar)
Мускулен плексус – инхибиран (a-Ar)
6) MMC пикочно-половата система:
Стените на пикочния мехур - релакс (b 2 -Ar)
Сфинктер – контракции (a 1 -Ar)
Матката по време на бременност се отпуска (b 2 -Ar) или се свива (a-Ar)
Пенис, семенни мехурчета – еякулация (a-Ar)
Pilomotor SMCs - договор (a-Ar)
Потни жлези: терморегулаторни - активиране (M-Chr), апокринни - активиране (a-Ar)
Черен дроб: глюконеогенеза и глюкогеноза (a/b 2 -Ar)
Мастните клетки: липолиза (b 3 -Ar)
Бъбреци: секреция на ренин (b 1 -Ar)
Ефекти, дължащи се на повишен тонус парасимпатиков дял
Автономна нервна система.
Ирис - свиване на кръговия мускул (M 3 -Xr)
Цилиарен мускул - свива (M 3 -Xr)
2) сърце:
Синоатриален възел – забавя се (M 2 -Chr)
Контрактилност - забавя се (M 2 -Chr)
3) SMC на съдове:
Ендотел - освобождаване на ендотелен релаксиращ фактор NO (M 3 -Chr)
4) бронхиоларни SMCs: договор (M 3 -Chr)
SMC стени - договор (M 3 -Chr)
SMC сфинктери - отпуснете се (M 3 -Chr)
Секреция – повишава се (M 3 -Chr)
Мускулен плексус – активиран (M 1 -Chp)
6) SMC на пикочно-половата система:
Стените на пикочния мехур - контракция (M 3 -Xr)
Сфинктер - релакс (M 3 -Chp)
Матката се свива по време на бременност (M 3 -Chp)
Пенис, семенни мехурчета – ерекция (M-Xp)
Структурата на холинергичния синапс.
В холинергичните синапси предаването на възбуждане се осъществява чрез ацетилхолин. ACh се синтезира в цитоплазмата на окончанията на холинергичните неврони. Образува се от холин и AcCoA с участието на цитоплазмения ензим холин ацетилаза. Отлага се в синаптичните везикули (везикули). Нервните импулси причиняват освобождаването на AcCh в синаптичната цепнатина, след което той взаимодейства с холинергичните рецептори. Не е изградена структура по човешки ресурси. Според наличните данни ChR има 5 протеинови субединици (a,b,g,d), обграждащи йонния (натриев) канал и преминаващи през цялата дебелина на липидната мембрана. ACh взаимодейства с a-субединици, което води до отваряне на йонния канал и деполяризация на постсинаптичната мембрана. Има два вида HR: чувствителни към мускарин и чувствителни към никотин. MChRs са разположени в постсинаптичната мембрана на клетките на ефекторните органи в окончанията на постганглионарните парасимпатикови влакна, както и върху невроните на автономните ганглии и в централната нервна система (в кората, ретикуларната формация). Има m 1 -ChR (във вегетативните ганглии, централна нервна система), m 2 -ChR (сърце), m 3 -ChR (гладки мускули, екзокринни жлези). NCR са разположени в постсинаптичната мембрана на ганглийните неврони в окончанията на всички преганглионарни влакна, надбъбречната медула, синокаротидната зона, крайните пластини на скелетните мускули и централната нервна система.
структурата на адренергичния синапс.
В адренергичните синапси предаването на възбуждане се осъществява чрез норепинефрин. В рамките на периферната инервация норепинефринът участва в предаването на импулси от адренергичните влакна към ефекторните клетки. Адренергичните аксони, приближаващи се до ефектора, се разклоняват в тънка мрежа от влакна с варикозни удебеления, които функционират като нервни окончания, които участват в образуването на синаптични контакти с ефекторните клетки. Варикозните удебеления съдържат везикули (мехурчета), съдържащи медиатора норепинефрин. Биосинтезата на норепинефрин се осъществява в адренергичните неврони от тирозин с участието на редица ензими. Образуването на DOPA и допамин се извършва в цитоплазмата на невроните, а норепинефрин във везикулите. В отговор на нервните импулси норепинефринът се освобождава в синаптичната цепнатина и последващото му взаимодействие с адренергичните рецептори на постсинаптичната мембрана.
Има a и b адренергични рецептори.
Съдове на кожата, бъбреците, червата (а 1 и а 2) - при стимулация - мускулна контракция, вазоконстрикция.
Съдове на скелетните мускули, черен дроб, коронарни съдове(b 2) - разширение.
Вени (a 1) - стесняване.
Сърце (b 1) - повишена сърдечна честота, сила на сърдечните контракции, повишена проводимост, миокардна възбудимост, повишена миокардна нужда от кислород).
Бронхи (b 2) - разширение.
Око (радиален мускул) (a 1) - мидриаза, понижено ВОН.
Черва и мускули (b 1) - отпускане, понижен тонус, перисталтика.
Чревни сфинктери (a 1) - свиване на сфинктери.
Матка (миометриум) (b 2) - понижен тонус.
Цервикс (a 1) - контракция.
Простата, сфинктери на пикочния мехур, простатна част на уретрата (а 1) - повишен тонус, еякулация.
Бъбреци (юкстагломеруларен апарат) (b 1 и b 2) - повишена секреция на ренин.
Капсула на далака (a 1) - съкращение.
Тромбоцити (a 2 и b 2) - съответно повишена и намалена агрегация.
b-клетки на панкреаса (a 1) - намалена секреция на инсулин.
Депо на гликоген (b 2) - гликогенолиза.
Мастни депа (b 3) - липолиза и термогенеза в мастната тъкан.
Холинергичните синапси са локализирани във вътрешните органи, които получават постганглионарни парасимпатикови влакна, в автономните ганглии, надбъбречната медула, каротидните гломерули и скелетните мускули. Предаването на възбуждане в холинергичните синапси се осъществява с помощта на ацетилхолин.
Ацетилхолинът се синтезира в цитоплазмата на окончанията на холинергичните нерви от ацетил-Ко А и холин с участието на ензима холин ацетилтрансфераза (холин ацетилаза) и се отлага в синаптичните везикули (везикули). Под въздействието на нервните импулси ацетилхолинът се освобождава от везикулите в синаптичната цепнатина. Това става по следния начин. Импулс, който достига пресинаптичната мембрана, причинява нейната деполяризация, в резултат на което се отварят волтаж-зависими калциеви канали, през които калциевите йони проникват в нервното окончание. Концентрацията на Ca 2+ в цитоплазмата на нервните окончания се увеличава, което насърчава сливането на мембраната на везикулите с пресинаптичната мембрана и екзоцитозата на везикулите (фиг. 8.1). Процесът на сливане на везикуларната и пресинаптичната мембрана и следователно екзоцитозата на везикулите и освобождаването на ацетилхолин се блокират от ботулинов токсин. Освобождаването на ацетилхолин също се блокира от вещества, които намаляват навлизането на Ca 2+ в цитоплазмата на нервните окончания, например аминогликозидни антибиотици.
След освобождаване в синаптичната цепнатина ацетилхолинът стимулира холинергичните рецептори, разположени както на постсинаптичните, така и на пресинаптичните мембрани на холинергичните синапси.
В синаптичната цепнатина ацетилхолинът много бързо се хидролизира от ензима ацетилхолинестераза до образуване на холин и оцетна киселина. Холинът се улавя нервни окончания(подлежи на обратно невронно поемане) и отново се включва в синтеза на ацетилхолин. В кръвната плазма, черния дроб и други органи присъства ензим - бутирилхолинестераза (псевдохолинестераза, фалшива холинестераза), който също може да инактивира ацетилхолина.
Предаването на възбуждане в холинергичните синапси може да бъде повлияно от вещества, които засягат следните процеси: синтеза на ацетилхолин и отлагането му във везикули; освобождаване на ацетилхолин; взаимодействие на ацетилхолин с холинергични рецептори; хидролиза на ацетилхолин в синаптичната цепнатина; обратно невронално поемане на холин от пресинаптичните терминали. Отлагането на ацетилхолин във везикулите се намалява от везамикол, който блокира транспорта на ацетилхолин от цитоплазмата във везикулите. Освобождаването на ацетилхолин в синаптичната цепнатина се стимулира от 4-аминопиридин (пимадин). Ботулиновият токсин (ботокс) блокира освобождаването на ацетилхолин. Невронното обратно поемане на холин се инхибира от хемихолиний, който се използва в експериментални изследвания.
В медицинската практика се използват предимно вещества, които директно взаимодействат с холинергичните рецептори: холиномиметици (вещества, които стимулират холинергичните рецептори) или холинергични блокери (вещества, които блокират холинергичните рецептори и по този начин предотвратяват действието на ацетилхолина върху тях). Използват се вещества, които инхибират хидролизата на ацетилхолина - ацетилхолинестеразни инхибитори (антихолинестеразни лекарства).
ЛЕКАРСТВА, КОИТО СТИМУЛИРАТ ХОЛИНЕРГИЧНИТЕ СИНАПСИ
Тази група включва холиномиметици - вещества, които, подобно на ацетилхолин, директно стимулират холинергичните рецептори и антихолинестеразни лекарства, които чрез инхибиране на ацетилхолинестеразата повишават концентрацията на ацетилхолин в синаптичната цепнатина и по този начин засилват и удължават действието на ацетилхолина.
Холиномиметици
Холинергичните рецептори на различните холинергични синапси имат различна чувствителност към едни и същи вещества. Холинергичните рецептори, локализирани в постсинаптичната мембрана на клетките на ефекторните органи в краищата на постганглионарните парасимпатикови влакна, проявяват повишена чувствителносткъм мускарин (алкалоид, изолиран от някои видове мухоморки). Такива рецептори се наричат мускарин-чувствителни или М-холинергични рецептори.
Холинергични рецептори, разположени в постсинаптичната мембрана на невроните на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, хромафинови клетки медуланадбъбречните жлези, в каротидните гломерули (които са разположени на мястото на разделяне на общия каротидни артерии) и на крайната пластина на скелетните мускули, са най-чувствителни към никотин и затова се наричат чувствителни към никотин рецептори или Н-холинергични рецептори. Тези рецептори са разделени на N-холинергични рецептори от невронален тип (N n) и N-холинергични рецептори от мускулен тип (N m), които се различават по локализация (виж Таблица 8.1) и по чувствителност към фармакологични вещества.
Веществата, които селективно блокират Hn-холинергичните рецептори на ганглиите, надбъбречната медула и каротидните гломерули, се наричат ганглионни блокери, а веществата, които блокират предимно Hn-холинергичните рецептори на скелетните мускули, се наричат кураре-подобни лекарства.
Сред холиномиметиците има вещества, които стимулират предимно М-холинергични рецептори (М-холиномиметици), N-холинергични рецептори (Н-холиномиметици) или и двата подтипа холинергични рецептори едновременно (М-, N-холиномиметици).
Класификация на холиномиметиците
М-холиномиметици:мускарин, пилокарпин, ацеклидин.
N-холиномиметици:никотин, цитон, лобелия.
M,N-холиномиметици:ацетилхолин, карбахолин.
М-холиномиметици
М-холиномиметиците стимулират М-холинергичните рецептори, разположени в мембраната на клетките на ефекторните органи и тъкани, които получават парасимпатикова инервация. М-холинергичните рецептори се разделят на няколко подвида, които проявяват различна чувствителност към различни фармакологични вещества. Открити са 5 подвида М-холинергични рецептори (М, -, М 2 -, М 3 -, М 4 -, М 5 -). Най-добре проучени са М, -, М 2 - и М 3 - холинергичните рецептори (виж Таблица 8.1). Всички М-холинергични рецептори принадлежат към мембранните рецептори, които взаимодействат с G-протеините и чрез тях с определени ензими или йонни канали (вижте глава "Фармакодинамика"). По този начин М2-холинергичните рецептори на мембраните на сърдечно-
Таблица 8.1.Подвидове холинергични рецептори и ефекти, причинени от тяхното стимулиране
М-холинергични рецептори
| м, | CNS Ентерохромафиноподобни клетки на стомаха | Освобождаване на хистамин, който стимулира секрецията на солна киселина от париеталните клетки на стомаха |
| м 2 | Сърце Пресинаптична мембрана на окончанията на постганглионарните парасимпатикови влакна | Намален пулс. Депресия на атриовентрикуларната проводимост. Намален предсърден контрактилитет Намалено освобождаване на ацетилхолин |
| m 3 (инервирана) | Кръгов мускул на ириса Цилиарен (цилиарен) мускул на окото Гладки мускули на бронхите, стомаха, червата, жлъчния мехур и жлъчните пътища, пикочен мехур, матка Екзокринни жлези (бронхиални жлези, жлези на стомаха, червата, слюнчените, слъзните, назофарингеалните и потните жлези) | Свиване, свиване на зениците Свиване, спазъм на акомодацията (окото е поставено в най-близката зрителна точка) Повишен тонус (с изключение на сфинктерите) и повишена подвижност на стомаха, червата и пикочния мехур Повишена секреция |
| m 3 (неинервирана) | Ендотелни клетки на кръвоносните съдове | Освобождаване на ендотелен релаксиращ фактор (N0), който причинява релаксация на съдовата гладка мускулатура |
Н-холинергични рецептори
миоцитите взаимодействат с Gj протеини, които инхибират аденилат циклазата. Когато те се стимулират в клетките, синтезът на сАМР намалява и, като следствие, активността на сАМР-зависимата протеин киназа, която фосфорилира протеините. Фосфорилирането е нарушено в кардиомиоцитите калциеви канали- в резултат на това по-малко Ca 2+ навлиза в клетките на синоатриалния възел във фаза 4 на акционния потенциал. Това води до намаляване на автоматизма на синоатриалния възел и следователно до
до намаляване на сърдечната честота. Други показатели на сърдечната функция също намаляват (виж Таблица 8.1).
М3-холинергичните рецептори на гладкомускулните клетки и клетките на екзокринните жлези взаимодействат с Gq протеини, които активират фосфолипаза С. С участието на този ензим от фосфолипиди клетъчни мембраниобразува се инозитол 1,4,5-трифосфат (1P 3), който насърчава освобождаването на Ca 2+ от саркоплазмения ретикулум (вътреклетъчно калциево депо). В резултат на това, когато се стимулират М3-холинергичните рецептори, концентрацията на Ca 2+ в цитоплазмата на клетките се увеличава, което води до повишаване на тонуса на гладката мускулатура на вътрешните органи и увеличаване на секрецията на екзокринните жлези. В допълнение, неинервирани (екстранаптични) МЗ-холинергични рецептори са разположени в мембраната на васкуларните ендотелни клетки. Когато се стимулират, освобождаването на ендотелен релаксиращ фактор (NO) от ендотелните клетки се увеличава, което предизвиква релаксация на съдовите гладкомускулни клетки. Това води до намаляване на съдовия тонус и намаляване на кръвно налягане.
М-холинергичните рецептори са свързани с Gq протеини. Стимулирането на М,-холинергичните рецептори на ентерохромафиноподобните клетки на стомаха води до повишаване на концентрацията на цитоплазмен Ca 2+ и увеличаване на секрецията на хистамин от тези клетки. Хистаминът от своя страна, действайки върху париеталните клетки на стомаха, стимулира секрецията на солна киселина. Подвидовете М-холинергични рецептори и ефектите, причинени от тяхното стимулиране, са представени в таблица. 8.1.
Прототипът на М-холиномиметиците е алкалоидът мускарин, открит в гъбите мухоморки. Мускаринът предизвиква ефекти, свързани със стимулацията на всички подвидове М-холинергични рецептори, дадени в табл. 8.1. Мускаринът не прониква през кръвно-мозъчната бариера и следователно няма значителен ефект върху централната нервна система. Мускаринът не се използва като лекарство. При отравяне с мухоморки, съдържащи мускарин, се проявява токсичен ефектсвързани със стимулация на М-холинергичните рецептори. В този случай се наблюдава свиване на зениците, спазъм на акомодацията, обилно слюноотделяне и изпотяване, повишен тонус на бронхите и секреция на бронхиалните жлези (което се проявява чрез усещане за задушаване), брадикардия и понижено кръвно налягане, спазми в корема, забелязват се диария, гадене и повръщане. При отравяне с мухоморка се извършва промиване на стомаха и прилагане на солеви лаксативи. За елиминиране на ефекта на мускарина се използва М-антихолинергичният блокер атропин.
Пилокарпинът е алкалоид от листата на храста Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, растящ в Южна Америка. Пилокарпинът, използван в медицинската практика, се получава синтетично. Пилокарпинът има директен стимулиращ ефект върху М-холинергичните рецептори и предизвиква всички ефекти, характерни за лекарствата от тази група (виж Таблица 8.1). Пилокарпин особено силно повишава секрецията на жлезите, така че понякога се предписва перорално за ксеростомия (сухота на устната лигавица). Но тъй като пилокарпинът има доста висока токсичност, той се използва главно локално под формата на офталмологични лекарствени формиза намаляване на вътреочното налягане.
величина вътреочно наляганеосновно зависи от два процеса: образуването и изтичането на вътреочна течност ( воден хуморочи), който се произвежда от цилиарното тяло и протича главно през дренажната система на ъгъла на предната камера на окото (между ириса и роговицата). Тази дренажна система включва трабекуларната мрежа (пектинеален лигамент) и склералния венозен синус (канал на Schlemm). През подобните на процепи пространства между трабекулите (фонтанните пространства) на трабекуларната мрежа течността се филтрира в канала на Шлем, а оттам се влива през колекторните съдове в повърхностни венисклера (фиг. 8.2).
Вътреочното налягане може да бъде намалено чрез намаляване на производството на вътреочна течност и/или увеличаване на нейния отлив. Изтичането на вътреочна течност до голяма степен зависи от размера на зеницата, който се регулира от два мускула на ириса: кръговия мускул (m. sphincter pupillae) и радиалния мускул (m. dilatator pupillae). Кръговият мускул на зеницата се инервира от парасимпатикови влакна (n. oculomotorius), а радиалният мускул се инервира от симпатикови влакна (n. sympaticus). При свиване на орбикуларния мускул зеницата се стеснява, а при свиване на радиалния мускул зеницата се разширява.
Пилокарпин, подобно на всички М-холиномиметици, предизвиква свиване на орбикуларния мускул на ириса и свиване на зениците (миоза). В същото време ирисът става по-тънък, което спомага за отваряне на ъгъла на предната камера на окото и изтичане на вътреочна течност през фонтанните пространства в канала на Шлем. Това води до намаляване на вътреочното налягане.
Способността на пилокарпин да намалява вътреочното налягане се използва при лечението на глаукома, заболяване, характеризиращо се с постоянно или периодично повишаване на вътреочното налягане, което може да доведе до атрофия оптичен нерви загуба на зрение. Глаукомата може да бъде откритоъгълна и закритоъгълна. Откритоъгълната форма на глаукома е свързана с нарушение на дренажната система на ъгъла на предната камера на окото, през който се осъществява изтичането на вътреочна течност; самият ъгъл е отворен. Закритоъгълната форма се развива при нарушен достъп до ъгъла на предната камера на окото, най-често когато тя е частично или напълно покрита от корена на ириса. В този случай вътреочното налягане може да се повиши до 60-80 mm Hg. (нормалното вътреочно налягане варира от 16 до 26 mm Hg).
Поради способността да свива зениците (миотичен ефект), пилокарпинът има висока ефективностпри лечение на закритоъгълна глаукома и в този случай се използва основно (той е лекарството на избор). Пилокарпин се предписва и при откритоъгълна глаукома. Пилокарпин се използва под формата на 1-2% водни разтвори(продължителност на действие - 4-8 часа), разтвори с добавка на полимерни съединения, които имат продължителен ефект (8-12 часа), мехлеми и специални очни филми от полимерен материал (очни филми с пилокарпин се поставят зад долния клепач 1-2 пъти на ден).
Пилокарпинът предизвиква свиване на цилиарния мускул, което води до отпускане на зонуларния лигамент, който разтяга лещата. Кривината на лещата се увеличава, тя придобива по-изпъкнала форма. С увеличаване на кривината на лещата се увеличава нейната пречупваща сила - окото се насочва към близката точка на зрение (обектите, които са наблизо, се виждат по-добре). Това явление, наречено спазъм на акомодацията, е страничен ефект на пилокарпин. Когато се влива в конюнктивалния сак, пилокарпинът практически не се абсорбира в кръвта и няма забележим резорбтивен ефект.
Ацеклидин е синтетично съединение с директен стимулиращ ефект върху М-холинергичните рецептори и предизвиква всички ефекти, свързани със стимулацията на тези рецептори (виж Таблица 8.1).
Ацеклидин може да се използва локално (инсталиран в конюнктивалния сак) за понижаване на вътреочното налягане при глаукома. След еднократна инсталация намаляването на вътреочното налягане продължава до 6 часа, но разтворите на ацеклидин имат локално дразнещо действие и могат да причинят дразнене на конюнктивата.
Поради по-ниската си токсичност в сравнение с пилокарпин, ацеклидин се използва за резорбтивно действие при атония на червата и пикочния мехур. Странични ефекти: слюноотделяне, диария, спазми на гладкомускулните органи. Поради факта, че ацеклидин повишава тонуса на гладката мускулатура на бронхите, той е противопоказан при бронхиална астма.
При предозиране на М-холиномиметиците се използват техни антагонисти - М-холиноблокери (атропин и атропиноподобни лекарства).
N-холиномиметици
Тази група включва алкалоиди никотин, лобелия, цитизин, които действат предимно върху Н-холинергичните рецептори от невронален тип, локализирани върху невроните на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, хромафиновите клетки на надбъбречната медула, в каротидните гломерули и в централната нервна система. Тези вещества действат върху Н-холинергичните рецептори на скелетните мускули в значително по-големи дози.
N-холинергичните рецептори са мембранни рецептори, директно свързани с йонните канали. По структура те са гликопротеини и се състоят от няколко субединици. Така Н-холинергичният рецептор на нервно-мускулните синапси включва 5 протеинови субединици (a, a, (3, y, 6), които обграждат йонния (натриев) канал. Когато две молекули на ацетилхолин се свържат с α-субединиците, Na + каналът се отваря , Na + йони навлизат в клетката, което води до деполяризация на постсинаптичната мембрана на крайната пластина на скелетния мускул и мускулна контракция.
Никотинът е алкалоид, открит в листата на тютюна (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). По принцип никотинът навлиза в човешкото тяло по време на пушене на тютюн, приблизително 3 mg при пушене на една цигара (смъртоносната доза никотин е 60 mg). Бързо се абсорбира от лигавиците респираторен тракт(прониква добре и през непокътната кожа).
Никотинът стимулира Н-холинергичните рецептори на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, хромафиновите клетки на надбъбречната медула (увеличава освобождаването на адреналин и норепинефрин) и каротидните гломерули (стимулира дихателната и вазомоторни центрове). Стимулирането на симпатиковите ганглии, надбъбречната медула и каротидните гломерули води до най-характерните ефекти на никотина. на сърдечно-съдовата система: повишен сърдечен ритъм, вазоконстрикция и повишено кръвно налягане. Стимулирането на парасимпатиковите ганглии предизвиква повишаване на чревния тонус и мотилитет и увеличаване на секрецията на екзокринните жлези (големи дози никотин имат инхибиторен ефект върху тези процеси). Стимулирането на Н-холинергичните рецептори в парасимпатиковите ганглии също е причина за брадикардия, която може да се наблюдава в началото на действието на никотина.
Тъй като никотинът е силно липофилен (той е третичен амин), той бързо прониква през кръвно-мозъчната бариера в мозъчната тъкан. В централната нервна система никотинът предизвиква освобождаване на допамин, някои други биогенни
амини и стимулиращи аминокиселини, които са свързани със субективните приятни усещания, възникващи при пушачите. IN малки дозиНикотинът стимулира дихателния център и в големи дози причинява неговото потискане, до спиране на дишането (парализа на дихателния център). В големи дози никотинът предизвиква треперене и конвулсии. Действайки върху тригерната зона на центъра за повръщане, никотинът може да причини гадене и повръщане.
Никотинът се метаболизира главно в черния дроб и се екскретира от бъбреците непроменен и под формата на метаболити. Така бързо се елиминира от организма (t ]/2 - 1,5-2 часа). Бързо се развива толерантност (пристрастяване) към ефектите на никотина.
Остро отравянеЕкспозицията на никотин може да възникне, когато разтворите на никотин влязат в контакт с кожата или лигавиците. В този случай се наблюдава хиперсаливация, гадене, повръщане, диария, брадикардия и след това тахикардия, повишено кръвно налягане, първо задух, а след това респираторна депресия и са възможни конвулсии. Смъртта настъпва от парализа на дихателния център. Основната мярка за помощ е изкуствено дишане.
При пушене на тютюн, хронично отравяне с никотин, както и други токсични вещества, съдържащи се в тютюнев дими може да бъде дразнещо и канцерогенно. Характерно за повечето пушачи възпалителни заболяваниядихателни пътища, например хроничен бронхит; Ракът на белия дроб е по-често срещан. Рискът от сърдечно-съдови заболявания се увеличава.
Развива се към никотин психическа зависимостСледователно, когато спрат да пушат, пушачите изпитват синдром на отнемане, който е свързан с появата на болезнени усещания и намалена работоспособност. За намаляване на симптомите на абстиненция се препоръчва употребата на дъвка, съдържаща никотин (2 или 4 mg) или трансдермална терапевтична система (специален кожен пластир, който равномерно освобождава малки количества никотин в продължение на 24 часа) по време на периода на отказване от тютюнопушенето.
В медицинската практика понякога се използват N-холиномиметици лобелия и цитизин.
Лобелия – Алкалоидът на растението Lobelia inflata е третичен амин. Чрез стимулиране на Н-холинергичните рецептори на каротидните гломерули лобелия рефлекторно възбужда дихателните и вазомоторните центрове.
Цитизинът е алкалоид, открит в растенията метла (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata); неговата структура е вторичен амин. Действието е подобно на лобелина, но стимулира дихателния център малко по-силно.
Цитизин и лобелия са включени в таблетките "Табекс" и "Лобесил", които се използват за улесняване на отказването от тютюнопушене. Лекарството cititon (0,15% разтвор на цитизин) и разтвор на лобелин понякога се прилагат интравенозно за рефлекторно стимулиране на дишането. Тези лекарства обаче са ефективни само ако се запази рефлексната възбудимост на дихателния център. Следователно те не се използват за отравяне с вещества, които намаляват възбудимостта на дихателния център ( приспивателни, наркотични аналгетици).
М, N-холиномиметици
Ацетилхолинът е медиатор във всички холинергични синапси и стимулира както М-, така и N-холинергичните рецептори. Ацетилхолинът се произвежда под формата на лиофилизиран препарат от ацетилхолин хлорид. При въвеждане на ацетилхо-
lina в тялото, преобладават неговите ефекти, свързани със стимулирането на М-холинергичните рецептори: брадикардия, вазодилатация и понижаване на кръвното налягане, повишен тонус и повишена перисталтика на стомашно-чревния тракт, повишен тонус на гладките мускули на бронхите, жлъчката и пикочния мехур, матката , повишена секреция на бронхиалните и храносмилателни жлези. Стимулиращият ефект на ацетилхолин върху периферните N-холинергични рецептори (никотиноподобен ефект) се проявява чрез блокада на М-холинергичните рецептори (например с атропин). В резултат на това, на фона на атропин, ацетилхолинът причинява тахикардия, вазоконстрикция и, като следствие, повишаване на кръвното налягане. Това се дължи на стимулация на симпатиковите ганглии, повишено освобождаване на адреналин от хромафиновите клетки на надбъбречната медула и стимулация на каротидните гломерули.
В много големи дози ацетилхолинът може да причини персистираща деполяризация на постсинаптичната мембрана и блокиране на предаването на възбуждане в холинергичните синапси.
от химическа структураацетилхолинът е кватернерно амониево съединение и следователно слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера и няма значителен ефект върху централната нервна система.
В организма ацетилхолинът бързо се разрушава от ацетилхолинестеразата и поради това има краткотраен ефект (няколко минути). Поради тази причина ацетилхолинът почти никога не се използва като лекарство. Ацетилхолинът се използва главно в експерименти.
Carbachol (карбахолин) е аналог на ацетилхолина, но за разлика от
практически не се разрушава от ацетилхолинестеразата и следователно действа по-ефективно
по-дълго (за 1-1,5 часа). Причинява същото фармакологично
някои ефекти. Карбахол разтвор под формата капки за очипонякога се използва за
глаукома.
