Известно е, че в процеса на създаване на нови лекарства по правило има два основни определящи фактора - обективни и субективни. Всеки от тези фактори е важен по свой начин, но само ако векторите на силата им са еднопосочни, може да се постигне крайната цел на всяко фармацевтично изследване - получаването на ново лекарство.
Субективният фактор се определя преди всичко от желанието на изследователя да учи научен проблем, неговата ерудиция, квалификация и научен опит. Обективната страна на процеса е свързана с идентифицирането на приоритетни и обещаващи изследователски области, които могат да повлияят на нивото на качеството на живот (т.е. индекса QoL), както и търговската привлекателност.
Детайлното разглеждане на субективния фактор в крайна сметка се свежда до намирането на отговор на един от най-интригуващите философски въпроси: какво място беше дадено на Негово Величество Шанс във факта, че именно този изследовател (или група от изследователи) се оказа в точното време и в на точното мястода има отношение към разработването на определено лекарство? Един от ярките исторически примери за значението на този фактор е историята на откриването на антибиотици и лизозим от А. Флеминг. В тази връзка ръководителят на лабораторията, в която работи Флеминг, пише: „Въпреки цялото ми уважение към бащата на английските антибиотици, трябва да отбележа, че нито един уважаващ себе си лаборант, още по-малко бактериолог, не би си позволил да имам за провеждане на експерименти петриево блюдо с такава чистота, че да може да поникне мухъл. И ако вземем предвид факта, че създаването на пеницилина е през 1942 г., т.е. в разгара на Втората световна война и следователно в пика на инфекциозните усложнения от огнестрелни ранив болниците, когато човечеството повече от всякога се нуждаеше от високоефективно антибактериално лекарство, мисълта за провидението неволно идва на ум.
Що се отнася до обективния фактор, неговото разбиране е по-податливо на логически причинно-следствен анализ. Това означава, че на етапа на разработване на ново лекарство критериите, които определят насоките на научните изследвания, излизат на преден план. Основният фактор в този процес е спешната медицинска нужда или възможността да се разработи ново или да се подобри старото лечение, което в крайна сметка може да повлияе на качеството на живот. Добър пример— разработване на нови ефективни противотуморни, сърдечно-съдови, хормонални лекарства, средства за борба с ХИВ инфекцията. Ще е навреме да ви го припомня Индикаторите за нивото на качество на живот са физическото и емоционалното състояние на човека, интелектуалната активност, чувството за благополучие и удовлетворение от живота, социалната активност и степента на нейното удовлетворение. Трябва да се отбележи, че индексът QoL е пряко свързан с тежестта на заболяването, което определя финансовите разходи на обществото за хоспитализация, грижи за пациента, цената на курса на терапия и лечението на хронична патология.
Търговската привлекателност на лекарството се определя от честотата на конкретна патология, нейната тежест, размера на разходите за лечение, размера на извадката от пациенти, страдащи от това заболяване, продължителността на курса на терапия, възрастта на пациента. пациенти и др. Освен това има редица нюанси, свързани с логистичните и финансови възможности на разработчика и бъдещия производител. Това се определя от факта, че на първо място, повечеторазработчикът изразходва средствата, отпуснати за научни изследвания, за поддържане на спечеленото и най-много силни позициина пазара (където вече е лидер); второ, фокусът на разработването на ново лекарство е връзката между очакваните разходи и действителните цифри на печалбата, които разработчикът очаква да получи от продажбата на лекарството, както и връзката във времето между тези два параметъра. Така, ако през 1976 г. фармацевтичните компании са изразходвали средно около 54 милиона долара за изследване и производство на ново лекарство, то вече през 1998 г. - почти 597 милиона долара.
Процесът на разработване и пускане на пазара на ново лекарство отнема средно 12-15 години. Увеличаването на разходите за разработване на нови лекарства е свързано с по-строгите изисквания на обществото за качество и безопасност на лекарствата. Освен това, ако сравним разходите за научноизследователска и развойна дейност във фармацевтичната индустрия с други видове печеливш бизнес, по-специално с радиоелектрониката, се оказва, че те са 2 пъти по-високи, а в сравнение с други индустрии - 6 пъти.
Методология за намиране на нови лекарства
В близкото минало основният метод за намиране на нови лекарства беше елементарният емпиричен скрининг на съществуващи или новосинтезирани такива. химични съединения. Естествено, в природата не може да има „чист“ емпиричен скрининг, тъй като всяко изследване в крайна сметка се основава на предварително натрупан фактически, експериментален и клиничен материал. Ярък исторически пример за такъв скрининг е търсенето на антисифилитични лекарства, проведено от P. Ehrlich сред 10 хиляди арсенови съединения и завършващо със създаването на лекарството салварсан.
Съвременните високотехнологични подходи включват използването на метода HTS (High Through-put Screening), т.е. метод за емпиричен дизайн на ново високоефективно лекарствено съединение. На първия етап, използвайки високоскоростна компютърна технология, стотици хиляди вещества се тестват за активност по отношение на изследваната молекула (най-често това означава молекулярната структура на рецептора). На втория етап се извършва директно моделиране на структурната активност с помощта на специални програми като QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Крайният резултат от този процес е създаването на вещество с най-високо ниво на активност с минимални странични ефекти и материални разходи. Моделирането може да протича в две посоки. Първият е изграждането на идеален „ключ“ (т.е. медиатор), подходящ за естествена „ключалка“ (т.е. рецептор). Вторият е дизайнът на „ключалка“ за съществуващия естествен „ключ“. Научните подходи, използвани за тези цели, се основават на различни технологии, вариращи от молекулярна генетика и ЯМР методи до директно компютърно моделиране на активната молекула в триизмерното пространство с помощта на програми CAD (Computer Assisted Design). Но в крайна сметка процесът на проектиране и синтезиране на потенциални биологично активни вещества все още се основава на интуицията и опита на изследователя.
След като бъде синтезирано обещаващо химическо съединение и неговата структура и свойства са установени, започва изследването. предклиничен стадийтестване върху животни. Той включва описание на процеса на химичен синтез (предоставени са данни за структурата и чистотата на лекарството), експериментална фармакология (т.е. фармакодинамика) и изследване на фармакокинетиката, метаболизма и токсичността.
Нека подчертаем основните приоритети на предклиничния етап. За фармакодинамикае изследване на конкретна фармакологична активностлекарството и неговите метаболити (включително определяне на скоростта, продължителността, обратимостта и зависимостта от дозата на ефектите в моделни експерименти in vivo, лиганд-рецепторни взаимодействия, влияние върху основните физиологични системи: нервна, мускулно-скелетна, пикочно-полова и сърдечно-съдова); За фармакокинетикаИ метаболизъм- това е изследване на абсорбцията, разпределението, протеиновото свързване, биотрансформацията и екскрецията (включително изчисления на скоростните константи на елиминиране (Kel), абсорбция (Ka), екскреция (Kex), клирънс на лекарството, площ под кривата концентрация-време и др. .); За токсикология- това е определянето на остра и хронична токсичност (поне върху два вида опитни животни), канцерогенност, мутагенност, тератогенност.
Опитът показва, че по време на тестването приблизително половината от кандидат-субстанциите се отхвърлят именно поради ниска стабилност, висока мутагенност, тератогенност и др. Предклиничните проучвания, както и клиничните проучвания, могат да бъдат разделени на четири фази (етапи):
Предклинични изследвания (етап I) (Избор на обещаващи вещества)
1.Оценка на патентните възможности и подаване на заявка за патент.
2.Основен фармакологичен и биохимичен скрининг.
3.Аналитично изследване на активното вещество.
4.Токсикологични изследвания за определяне на максимално поносимите дози.
Предклинични проучвания (етап II) (Фармакодинамика/кинетика при животни)
1.Подробни фармакологични изследвания (основен ефект, нежелани реакции, продължителност на действие).
2.Фармакокинетика (абсорбция, разпределение, метаболизъм, екскреция).
Предклинични проучвания ( Етап III) (Оценка на сигурността)
1.Остра токсичност (еднократно приложение на два вида животни).
2.Хронична токсичност (многократно приложение на два животински вида).
3.Проучване на токсичността върху ефекта върху репродуктивна система(фертилитет, тератогенност, пери- и постнатална токсичност).
4.Изследване за мутагенност.
5.Въздействие върху имунната система.
6.кожа- алергични реакции.
Предклинични проучвания (етап IV) (Ранно техническо развитие)
1.Синтез в производствени условия.
2.Разработване на аналитични методи за определяне на лекарството, продуктите на разпадане и възможното замърсяване.
3.Синтез на лекарство, маркирано с радиоактивни изотопи за фармакокинетичен анализ.
4.Проучване на стабилността.
5.Производство на лекарствени форми за клинични изпитвания.
След като въз основа на необходимите предклинични проучвания са получени доказателства за безопасността и терапевтичната ефективност на лекарството, както и възможността за извършване на контрол на качеството, разработчиците попълват и подават заявление до разрешителните и регулаторните органи за правото на провеждат клинични изпитвания. Във всеки случай, преди разработчикът да получи разрешение за провеждане на клинични изпитвания, той трябва да подаде заявление до лицензиращите органи, съдържащо следната информация: 1) данни за химичния състав на лекарствения продукт; 2) доклад за резултатите от предклиничните изследвания; 3) процедури за получаване на веществото и контрол на качеството в производството; 4) всяка друга налична информация (включително клинични данни от други държави, ако има такива); 5) описание на програмата (протокола) на предложените клинични изпитвания.
По този начин изпитванията върху хора могат да започнат само ако са изпълнени следните основни изисквания: информацията от предклиничните изпитвания убедително показва, че лекарството може да се използва при лечението на тази специфична патология; дизайнът на клиничното изпитване е подходящо проектиран и следователно клиничните изпитвания могат да предоставят надеждна информация за ефективността и безопасността на лекарството; лекарството е достатъчно безопасно, за да бъде тествано при хора и субектите няма да бъдат изложени на прекомерен риск.
Етапът на преход от предклинични към клинични изследвания може да бъде схематично представен по следния начин:
Програмата за клинични изпитвания върху хора за ново лекарство се състои от четири фази. Първите три се извършват преди лекарството да бъде регистрирано, а четвъртото, наречено следрегистрация или постмаркетинг, се извършва след като лекарството е регистрирано и одобрено за употреба.
Фаза 1 клинични изпитвания. Често тази фаза се нарича още медико-биологична или клинично-фармакологична, което по-адекватно отразява нейните цели и задачи: да се установи поносимостта и фармакокинетичните характеристики на лекарството при хора. Като правило клиничните изпитвания (CT) от фаза 1 включват здрави доброволци от 80 до 100 души (в нашите условия обикновено 10-15 млади здрави мъже). Изключение правят тестовете противотуморни лекарстваи лекарства против СПИН поради тяхната висока токсичност (в тези случаи незабавно се провеждат тестове върху пациенти с тези заболявания). Трябва да се отбележи, че в 1-вата фаза на CI се елиминират средно около 1/3 от кандидат-субстанциите. Всъщност първата фаза на CI трябва да отговори основен въпрос: Струва ли си да се търси ново лекарство и ако да, какви биха били предпочитаните терапевтични дози и начини на приложение?
Фаза 2 клинични изпитвания — първият опит с използването на ново лекарство за лечение на специфична патология. Тази фаза често се нарича пилотни или пилотни проучвания, тъй като резултатите, получени по време на тези тестове, позволяват планирането на по-скъпи и обширни проучвания. 2-ра фаза включва мъже и жени в количество от 200 до 600 души (включително жени в детеродна възраст, ако са защитени от бременност и са проведени контролни тестове за бременност). Условно тази фаза е разделена на 2а и 2б. На първия етап от фазата се решава проблемът за определяне на нивото на безопасност на лекарството при избрани групи пациенти със специфично заболяване или синдром, които трябва да бъдат лекувани, докато на втория етап се определя оптималното дозово ниво на лекарството. е избран за следващата, 3-та фаза. Естествено, опитите във фаза 2 са контролирани и предполагат наличието на контролна група п.п., който не трябва да се различава съществено от експерименталния (основния) по отношение на пол, възраст или първоначално основно лечение. Трябва да се подчертае, че основното лечение (ако е възможно) трябва да бъде спряно 2-4 седмици преди началото на изпитването. Освен това групите трябва да се формират чрез рандомизация, т.е. чрез случайно разпределение с помощта на таблици със случайни числа.
Фаза 3 клинични изпитвания - това са клинични изследвания на безопасността и ефективността на дадено лекарство при условия, подобни на тези, при които ще се използва, ако е одобрено за медицинска употреба. Тоест по време на 3-тата фаза се изследват значителни взаимодействия между изследваното лекарство и други лекарства, както и влиянието на възрастта, пола, съпътстващи заболяванияи т.н. Обикновено това са слепи, плацебо-контролирани проучвания. , по време на които курсовете на лечение се сравняват със стандартните лекарства. Естествено, КИ участва в тази фаза голям бройпациенти (до 10 хиляди души), което позволява да се изяснят характеристиките на действието на лекарството и да се определят сравнително редки нежелани реакции при продължителна употреба. По време на 3-тата фаза на клиничното изпитване се анализират и фармакоикономически показатели, които впоследствие се използват за оценка на нивото на качество на живот на пациентите и тяхното благосъстояние медицински грижи. Информацията, получена от проучвания във фаза 3, е от основно значение за вземане на решение за регистрация на лекарство и възможността за неговата медицинска употреба.
По този начин препоръката на лекарство за клинична употреба се счита за оправдана, ако е по-ефективно; има по-добра поносимост от познатите лекарства; икономически по-изгодно; има по-прост и удобен метод на лечение; повишава ефективността на съществуващите лекарства в комбинирано лечение. Въпреки това, опитът в разработването на лекарства показва, че само около 8% от лекарствата, които получават одобрение за разработване, са одобрени за медицинска употреба.
Фаза 4 клинични изпитвания - това са така наречените постмаркетингови или следрегистрационни проучвания, проведени след получаване на регулаторно одобрение за медицинска употребалекарство. По правило КИ протичат в две основни посоки. Първият е да се подобрят режимите на дозиране, периодите на лечение, да се проучат взаимодействията с храна и други лекарства, да се оцени ефективността при различни възрастови групи, събиране на допълнителни данни по отношение на икономическите показатели, проучване на дългосрочните ефекти (предимно засягащи намаляването или увеличаването на смъртността на пациентите, получаващи това лекарство). Второто е изследване на нови (нерегистрирани) показания за лекарството, методите за неговото използване и клинични ефекти при комбиниране с други лекарства. Трябва да се отбележи, че втората посока на 4-та фаза се счита за тестване на ново лекарство в ранните фази на изследването.
Всичко по-горе е представено схематично на фигурата.
Видове и видове клинични изпитвания: дизайн, дизайн и структура
Основен критерий при определяне вида на клиничното изпитване е наличието или липсата на контрол. В тази връзка всички клинични изпитвания могат да бъдат разделени на неконтролирани (несравнителни) и контролирани (със сравнителен контрол). В същото време причинно-следствената връзка между всяко въздействие върху тялото и реакцията може да се прецени само въз основа на сравнение с резултатите, получени в контролната група.
Естествено, резултатите от неконтролираните и контролираните изследвания са качествено различни. Това обаче не означава, че изобщо не са необходими неконтролирани изследвания. Обикновено те са предназначени да идентифицират връзки и модели, които след това се доказват чрез контролирани проучвания. От своя страна неконтролираните проучвания са оправдани във фази 1 и 2 изпитвания, когато се изследва токсичността при хора, определят се безопасни дози, провеждат се „пилотни“ проучвания, чисто фармакокинетични проучвания, както и дългосрочни постмаркетингови изпитвания, насочени към идентифициране на редки нежелани реакции.
В същото време опитите във фаза 2 и 3, насочени към доказване на определен клиничен ефект и анализиране на сравнителната ефективност на различни методи на лечение, по дефиниция трябва да бъдат сравнителни (т.е. да имат контролни групи). Следователно наличието на контролна група е фундаментално за сравнително (контролирано) изследване. От своя страна контролните групи се класифицират според вида на лечението и метода на подбор. Въз основа на вида назначено лечение, групите са разделени на подгрупи, получаващи плацебо, не получаващи лечение, получаващи различни дози от лекарството или различни схеми на лечение и получаващи друго активно лекарство. Според метода за подбор на пациенти в контролната група се прави разлика между подбор с рандомизация от същата популация и „външен“ („исторически“), когато популацията се различава от популацията на това изпитване. За да се сведат до минимум грешките при формирането на групи, се използва също метод на сляпо изследване и рандомизация със стратификация.
Рандомизиране е метод за разпределяне на субекти на групи чрез произволна извадка (за предпочитане използване на компютърни кодове, базирани на последователност от произволни числа), докато стратификация е процес, който гарантира равномерно разпределение на субектите в групи, като се вземат предвид фактори, които значително влияят върху изхода на заболяването (възраст, наднормено тегло, медицинска история и др.).
Сляпо проучване предполага, че субектът не е наясно с метода на лечение. При двойно сляп метод Изследователят не знае за провежданото лечение, но мониторът знае. Съществува и така нареченият метод на „тройно заслепяване“, когато мониторът не знае за метода на лечение, а само спонсорът. Качеството на изследването оказва значително влияние съответствие , т.е. стриктно спазване на тестовия режим от страна на изследваните лица.
По един или друг начин, за висококачествено клинично изследване е необходимо да има добре написан план и дизайн на изпитването с ясна дефинициякритерии за включване/изключване за проучването и клиничните уместност (значимост).
Елементите на дизайна на стандартно клинично изпитване са представени, както следва: наличност медицинска намеса; наличие на група за сравнение; рандомизация; стратификация; използване на маскировка. Въпреки това, въпреки че има редица общи неща в дизайна, неговият дизайн ще варира в зависимост от целите и фазата на клиничното изпитване. Структурата на най-често използваните типични дизайни на проучвания в клинични изпитвания е представена по-долу.
1) Схема на модела на изследване в една група: Всички субекти получават еднакво лечение, но резултатите от него се сравняват не с резултатите от контролната група, а с резултатите от изходното състояние за всеки пациент или с резултатите от контрола според архивната статистика, т.е. субектите не са рандомизирани. Следователно този модел може да се използва във фаза 1 проучвания или да допълва други видове проучвания (особено тези, оценяващи антибиотичната терапия). По този начин основният недостатък на модела е липсата на контролна група.
2) Диаграма на модела на паралелно групово обучение: субекти в две или повече групи получават различни курсове на лечение или различни дози лекарства. Естествено, в този случай се извършва рандомизация (обикновено със стратификация). Този видМоделът се счита за най-оптималният за определяне на ефективността на лечебните схеми. Трябва да се отбележи, че повечето клинични изпитвания се провеждат в паралелни групи. Освен това регулаторните органи предпочитат този тип CT, така че основните проучвания във фаза 3 също се провеждат в паралелни групи. Недостатъкът на този вид тест е, че изисква Повече ▼пациенти и следователно високи разходи; Продължителността на изследването по тази схема се увеличава значително.
3)Диаграма на кръстосания модел: субектите са рандомизирани в групи, които получават същия курс на лечение, но с различна последователност. Като правило е необходим период на измиване от пет полуживота между курсовете, за да се върнат пациентите към изходните стойности. Обикновено кросоувър моделите се използват във фармакокинетичните и фармакодинамичните изследвания, защото са по-рентабилни (изискват по-малко пациенти) и когато клиничните условия са относително постоянни през периода на изследването.
Така през целия етап на клиничните изпитвания, от момента на планирането до интерпретацията на получените данни, статистическият анализ заема едно от стратегическите места. Като се има предвид разнообразието от нюанси и специфики на провеждането на клинични изпитвания, е трудно да се направи без специалист по специфичен биологичен статистически анализ.
Биоеквивалентни клинични изследвания
Клиницистите добре знаят, че лекарствата, които имат едни и същи активни вещества, но се произвеждат от различни производители (т.нар. генерични лекарства), се различават значително по своя терапевтичен ефект, както и по честота и тежест на страничните ефекти. Пример е ситуацията с диазепам за парентерално приложение. Така невролозите и реаниматорите, които са работили през 70-90-те години, знаят, че за спиране на гърчове или извършване на въвеждаща анестезия е достатъчно пациентът да инжектира венозно 2-4 ml седуксен (т.е. 10-20 mg диазепам), произведен от Gedeon Richter (Унгария), докато за постигане на същия клиничен ефект понякога не са достатъчни 6-8 ml реланиум (т.е. 30-40 mg диазепам), произведен от Polfa (Полша). За облекчаване на симптомите на абстиненция от всички "диазепами" за парентерално приложение най-подходящ беше апауринът на KRKA (Словения). Това явление, както и значителните икономически ползи, свързани с производството на генерични лекарства, формират основата за разработването и стандартизирането на изследванията за биоеквивалентност и свързаните с тях биологични и фармакокинетични концепции.
Трябва да се дефинират редица термини. Биоеквивалентност - Това сравнителна оценкаефективността и безопасността на две лекарства при еднакви условия на приложение и в същите дози. Едно от тези лекарства е стандартно или референтно лекарство (обикновено добре известно оригинално лекарство или генерично лекарство), а другото е изследвано лекарство. Основният параметър, изследван в клиничните проучвания за биоеквивалентност, е бионаличност (бионаличност) . За да разберем значението на това явление, можем да си припомним ситуация, която се случва доста често по време на антибиотична терапия. Преди да предпишете антибиотици, определете чувствителността на микроорганизмите към тях инвитро. Например, чувствителност към цефалоспорини инвитроможе да бъде с порядък (т.е. 10 пъти) по-висок от този на обикновения пеницилин, докато по време на терапията in vivoклиничният ефект е по-висок при същия пеницилин. По този начин бионаличността е скоростта и степента на натрупване на активното вещество на мястото на неговото предвидено действие в човешкото тяло.
Както бе споменато по-горе, проблемът с биоеквивалентността на лекарствата има значителни клинични, фармацевтични и икономическо значение. Първо, едно и също лекарство се произвежда от различни компании с различни помощни вещества различни количестваи използване на различни технологии. Второ, употребата на генерични лекарства във всички страни е свързана със значителна разлика в цената между оригиналните лекарства и генеричните лекарства. Така общата стойност на продажбите на генерични лекарства във Великобритания, Дания и Холандия на пазара на лекарства с рецепта през 2000 г. възлиза на 50-75% от всички продажби. Тук би било подходящо да се даде определението за генерично лекарство в сравнение с оригиналното лекарство: генеричен- Това лекарствен аналогоригинално лекарство (произведено от друга фирма, която не е патентопритежател), чиято патентна защита вече е изтекла. Типично е, че генеричното лекарство съдържа активно вещество (активно вещество), идентично с оригиналното лекарство, но се различава по спомагателни (неактивни) съставки (пълнители, консерванти, оцветители и др.).
Проведени са редица конференции за разработване и стандартизиране на документи за оценка на качеството на генеричните лекарства. В резултат на това бяха приети правила за провеждане на изследвания за биоеквивалентност. По-конкретно за ЕС това са „Държавните разпоредби относно медицинските продукти в Европейския съюз” (последна редакция приета през 2001 г.); за САЩ подобни правила са приети в последното издание през 1996 г.; за Русия - на 10 август 2004 г. заповедта на Министерството на здравеопазването на Руската федерация „За извършване качествени изследваниябиоеквивалентност на лекарства“; за Република Беларус - това е Инструкция № 73-0501 от 30 май 2001 г. „Относно изискванията за регистрация и правилата за провеждане на еквивалентността на генеричните лекарства“.
Имайки предвид редица разпоредби от тези основни документи, може да се твърди, че лекарствата се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни и тяхната бионаличност (т.е. скоростта и степента на абсорбция на активното вещество) е една и съща и след приложение те могат да осигурят необходимата ефективност и безопасност в същата доза.
Естествено, извършването на изследванията за биоеквивалентност трябва да отговаря на принципите на GCP. Провеждането на клинични изпитвания за биоеквивалентност обаче има редица характеристики. Първо, проучванията трябва да се провеждат при здрави, за предпочитане непушачи, доброволци от двата пола на възраст 18-55 години, с точни критерии за включване/изключване и подходящ дизайн (контролирани кръстосани клинични изпитвания със случайно разпределение на доброволци). Второ, минималният брой субекти е най-малко 12 души (обикновено 12-24). На трето място, способността за участие в проучването трябва да бъде потвърдена чрез стандартни лабораторни изследвания, медицинска история и общ клиничен преглед. Освен това, както преди, така и по време на теста, могат да се извършват специални медицински прегледи в зависимост от характеристиките фармакологични свойстваизследваното лекарство. Четвърто, трябва да се създадат подходящи стандартни условия за всички субекти за периода на изследване, включително стандартна диета, изключване на други лекарства, еднакъв двигателен и дневен режим, режим на физическа активност, изключване на алкохол, кофеин, наркотични вещества и концентрирани сокове, време, прекарано в изследователския център и време на завършване на изпитването. Освен това е необходимо да се изследва бионаличността както при прилагане на единична доза от изследваното лекарство, така и при постигане на стабилно състояние (т.е. стабилна концентрация на лекарството в кръвта).
От фармакокинетичните параметри, използвани за оценка на бионаличността, обикновено се определя максималната лекарствена концентрация (Cmax); време за достигане максимален ефект(T max отразява скоростта на абсорбция и началото на терапевтичния ефект); площ под фармакокинетичната крива (AUC - площ под концентрация - отразява количеството вещество, постъпило в кръвта след еднократно приложение на лекарството).
Естествено, методите, използвани за определяне на бионаличността и биоеквивалентността, трябва да бъдат точни, надеждни и възпроизводими. Според разпоредбите на СЗО (1994, 1996) се определя, че две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако имат сходни фармакокинетични параметри и разликите между тях не надвишават 20%.
По този начин изследването за биоеквивалентност позволява да се направи информирано заключение за качеството, ефективността и безопасността на сравняваните лекарства въз основа на по-малко количество първична информация и за по-кратко време, отколкото при провеждане на други видове клинични изпитвания.
Когато се извършват проучвания за еквивалентност между две лекарства в клинична среда, има ситуации, при които лекарството или неговият метаболит не могат да бъдат количествено определени в кръвна плазма или урина. В такъв случай чай се оценява фармакодинамична еквивалентност. В същото време условията, при които се провеждат тези изследвания, трябва стриктно да отговарят на изискванията на GCP. Това от своя страна означава, че при планирането, провеждането и оценката на резултатите трябва да бъдат изпълнени следните изисквания: 1) измереният отговор трябва да представлява фармакологичен или терапевтичен ефект, който потвърждава ефективността или безопасността на лекарството; 2) техниката трябва да бъде валидирана по отношение на точност, възпроизводимост, специфичност и надеждност; 3) реакцията трябва да бъде измерена количествено по двойно-сляп начин и резултатите трябва да бъдат записани с помощта на подходящо устройство с добра възпроизводимост (ако такива измервания не са възможни, записването на данните се извършва с помощта на визуална аналогова скала и обработката на данните ще изисква специален непараметричен статистически анализ (например използването на теста на Ман - Уитни, Уилкоксън и др.); голяма вероятностплацебо ефект, препоръчително е да се включи плацебо в схемата на лечение; 5) дизайнът на изследването трябва да бъде напречен или паралелен.
Тясно свързани с биоеквивалентността са понятия като фармацевтична и терапевтична еквивалентност.
Фармацевтична еквивалентност се отнася до ситуация, при която лекарствата, които се сравняват, съдържат еднакво количество от същото активно вещество в една и съща дозирана форма, отговарят на същите сравними стандарти и се прилагат по един и същи начин. Фармацевтичната еквивалентност не предполага непременно терапевтична еквивалентност, тъй като разликите в ексципиентите и производствените процеси могат да доведат до разлики в ефикасността на лекарствата.
Под терапевтична еквивалентност разбират ситуация, в която лекарствата са фармацевтично еквивалентни и техните ефекти върху тялото (т.е. фармакодинамични, клинични и лабораторни ефекти) са еднакви.
Литература
1. Белих Л.Н.Математически методи в медицината. - М.: Мир, 1987.
2. Валдман А.В.. Експериментални и клинична фармакокинетика: сб. тр. Изследователски институт по фармакология на Академията на медицинските науки на СССР. - М.: Медицина, 1988.
3.Лойд Е.Наръчник по приложна статистика. - М., 1989.
4. Малцев В.И.. Клинични изпитвания на лекарства.—2-ро изд. - Киев: Морион, 2006.
5. Рудаков А.Г.. Наръчник за клинични изпитвания / прев. от английски - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999 г.
6. Соловьов В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А.Фармакокинетика (ръководство). - М.: Медицина, 1980.
7. Стефанов О.В.Предклинични изследвания на лекарствени продукти (методологични препоръки). - Киев, 2001.
8. Ступър Е.Анализ на машинната комуникация химическа структураи биологична активност. - М.: Мир, 1987.
9. Дарвас Ф., Дарвас Л. // Количествен структурно-активен анализ / изд. от R. Franke и др. - 1998. - Р. 337-342.
10.Дийн П.М.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - кн. 3. - С. 122-125.
11. Насоки за добри клинични изпитвания. - Хармонизирани тристранни насоки на ICN, 1998 г.
Медицински новини. - 2009. - № 2. - стр. 23-28.
внимание! Статията е адресирана до медицински специалисти. Препечатването на тази статия или нейни фрагменти в Интернет без хипервръзка към източника се счита за нарушение на авторските права.
Разработването на нови лекарства включва редица последователни етапи.
Първи етапнасочена към търсене на обещаващи съединения, вероятно с лечебен ефект. Основните пътища са описани по-горе.
Втора фаза- Това предклинично изследване на биологичната активноствещества, определени за по-нататъшно изследване. Предклиничното изследване на веществото се разделя на: фармакологично и токсикологично.
Мишена фармакологични изследвания- определяне не само на терапевтичната ефективност на лекарството и неговия ефект върху системите на тялото, но и на възможните нежелани реакции, свързани с фармакологичната активност.
При токсикологични изследванияустановяване на естеството и възможните вредни ефекти върху тялото на опитни животни. Маркирайте три етапатоксикологични изследвания: 1) изследване на токсичността на лекарството след еднократно приложение; 2) определяне на хроничната токсичност на веществото при многократно приложение в продължение на 1 година или повече; 3) установяване на специфичния ефект на съединението (онкогенност, мутагенност, ефект върху плода и др.).
Третият етап - клинични изпитванияново лекарствено вещество. Държани оценка на терапевтична или профилактична ефективност, поносимост, установяване на дози и схеми на употреба на лекарството, както и сравнителни характеристики с други лекарства. По време на клиничните изпитвания те изолират четири фази.
IN фаза Iустановяване на толерантност и терапевтичен ефектизследвано лекарство за ограничен брой пациенти (5-10 души),както и върху здрави доброволци.
IN фаза IIклиничните изпитвания се провеждат като върху група пациенти (100-200 души),както и в контролната група. За да получите надеждни данни, използвайте "двоен сляп" метод, когато нито пациентът, нито лекарят, а само водещият на изпитването знае кое лекарство се използва. Ефикасност и поносимост на ново фармакологично лекарство в сравнение с тези на плацебо или лекарство с подобен ефект.
Предназначение фаза IIIопитите е да се получи допълнителна информация за фармакологичния агент, който се изследва. В същото време се провеждат изследвания върху стотици или дори хиляди пациентикакто в болнични, така и в извънболнични условия. След задълбочени клинични изпитвания Фармакологичният комитет дава препоръка за практическа употреба.
Фаза IVизследванията изучават ефекта на лекарството на практика в различни ситуации, докато Специално вниманиеизисква събиране и анализ на данни за страничните ефекти на изследваните лекарства.
]Ориз. 3.1 Процес на разработване и оценка на лекарство за въвеждане на пазара в САЩ.
Между създаването на ново лекарство и демонстрирането на неговата клинична ефективност и адекватна безопасност могат да се разграничат няколко етапа (фиг. 3.1). Начален етап на развитиеобикновено се състои от идентифициране на терапевтична цел (заболяване или състояние) или целева молекула, като рецептор, ензим и т.н., и след това откриване на основното химично съединение, т.е. вещества с характерен ефект, необходим за ново лекарство. В съвременните програми за разработване на лекарства е по-често да се идентифицира целева молекула, която е ключова връзка в патологичния процес и да се търсят синтетични и природни съединения, които действат върху тази молекула. В бъдеще се полагат усилия за разработване на по-подходящи съединения. Получаването на такива съединения е многократен процес, включващ синтеза на подобни химични производни на основното съединение. При разработването на нови аналози се използва анализ на връзката структура-активност (SAR или QSAR, ако е количествен), за да се получи необходимата ефективност.
Описание за фиг. 3.1Процесът на разработване и оценка на лекарство за въвеждане на пазара в САЩ. Някои изисквания за лекарства, използвани за лечение на животозастрашаващи заболявания, може да варират
Някои лекарствени аналози са обект на широкомащабни фармакологични и токсикологични изследвания за характеризиране на лекарства, които могат да бъдат одобрени за клинични изпитвания при пациенти. След поредица от клинични наблюдения получените данни се предават на регулаторния орган за получаване на разрешение за пускане на пазара на новото лекарство. След това резултатите се събират с помощта на различни методи. клинично приложениелекарство. Този процес се нарича постмаркетингово наблюдение (вж. Вземане на фармакотерапевтично решение), което е по-малко строго регулирано от процедурите, изисквани преди одобрението.
Експериментите с животни осигуряват основа за клинични наблюдения
Информация относно фармакологични ефекти in vitro и in vivo лекарства се използват, за да се направи предварително заключение за неговата терапевтична стойност. Тези данни са необходими, за да оправдаят проучванията при хора, тъй като без тях няма да има основа за оценка на очакваните ползи и приемливите рискове нежелани ефекти. Предклиничните изследвания се отнасят до in vitro и експерименти с животни, използвани за определяне на ефекта на лекарство на ниво молекула, клетка, специфична тъкан или орган, оценка на фармакологичните свойства и потенциала за изследване терапевтични ефектив животински модели на човешки заболявания. Изследванията върху животни също помагат за изследване на метаболизма и разпределението на лекарството в тялото и разработването на ключови индикации. Клиничните изпитвания не могат да продължат, освен ако не се докаже, че лекарството е безопасно. За да се оцени възможната токсичност на ново лекарство, е необходимо да се следващо изследваневърху животни:
- in vitro токсикологични изследвания за оценка на генетична и биохимична токсичност;
- оценка на острата токсичност с изследване на физиологичните системи (сърдечно-съдова, централна нервна, стомашно-чревния тракт), кожата и лигавиците (остро дразнене и възбуда);
- оценка на подостра и хронична токсичност;
- оценка на канцерогенността;
- оценка на репродуктивната токсичност;
- оценка на генетичната токсичност.
Проучванията за остра токсичност оценяват ефектите, възникващи няколко часа или дни след еднократна доза. Проучванията за хронична токсичност разглеждат ефектите след повтарящи се дози в продължение на няколко седмици или месеци.
Въпреки това, надеждността на данните за животни за прогнозиране на клиничните резултати зависи от нивото на клинично значение на модела. Например, моделът на пневмония, причинена от Staphylococcus aureus, е силно предсказващ. Инфекцията на тялото е еднаква както при хората, така и при животните. Имунологичен отговор срещу бактерии и белодробна патологияживотните и хората са много сходни. За разлика от тях животинските модели на други заболявания само косвено имитират човешки заболявания и са по-малко предвидими. Обикновено способността за разработване на животински модел е свързана с разбирането на патофизиологията на конкретно заболяване. В този пример непосредствената причина за пневмония е добре известна, докато точната етиология на много заболявания е несигурна.
Изучаването на медицина в клиника се състои от няколко етапа
Клиничните изпитвания започват, след като са събрани достатъчно данни от проучвания върху животни, за да се подкрепи оценката на ново лекарство в клиниката и да се получи необходимото регулаторно одобрение. Етапите на разработване на лекарството се наричат фаза I, фаза II и фаза III. Фаза IV е етапът на постмаркетинговото наблюдение и други постмаркетингови клинични проучвания (вижте Фигура 3.1).
Фаза I включва първите клинични проучвания при хора. Тези изследвания се провеждат под много строг надзор, те обикновено са отворени или единично слепи (Таблица 3.2) и определят най-ниската приемлива доза за токсичност. Допълнителни изследвания се провеждат с по-ниски дози. Обикновено тези изследвания включват млади, здрави мъже. В бъдеще те се заменят с група пациенти. Също така по време на тази фаза се получават първични фармакокинетични данни.
Фаза II започва, след като диапазонът на допустимата доза е определен и се счита за доказателство за концепцията. Този етап протича с участието на пациенти, при които новото лекарство трябва да прояви своя потенциален ефект. Основната цел е да се получат доказателства, че ново лекарство е ефективно, т.е. има ефекти, получени в предклинични проучвания. Понякога крайната точка на фаза II клинични изпитвания е самата терапия, в други случаи се използват сурогатни крайни точки на изследването. Сурогатната крайна точка предсказва или се предполага, че предсказва истинската крайна точка. Например, изследване на лекарство при сърдечна недостатъчност може да има истинска крайна точка за подобрен капацитет за упражнения или оцеляване. Сурогатна крайна точка за същото лекарство може да бъде намаляване на периферното съдово съпротивление и подобрение сърдечен дебит. За лекарство, което може да предотврати образуването на тромби по време на ангиопластика, сурогатната крайна точка може да бъде инхибиране на тромбоцитната агрегация, а истинската крайна точка може да бъде намаляване на рестенозата.
Сурогатната крайна точка е най-полезна, когато е тясно свързана с истинската крайна точка. Например, сурогатна крайна точка е понижаването на кръвното налягане. Целта на лечението на хипертонията е да се намалят нежеланите сърдечно-съдови реакции в организма и бъбречна недостатъчносткато следствие от хипертония. По този начин намаляването на кръвното налягане е сурогатна крайна точка за намаляване на ефектите от хипертонията.
Други цели на фаза II са да се определи фармакокинетиката на лекарството и връзката между ефекта и плазмената концентрация на лекарството, ако е възможно. Проучва се и влиянието на чернодробните и бъбречните заболявания върху отделянето на лекарства от организма, фармакокинетичните и фармакодинамичните взаимодействия на новото лекарство с други лекарства, с които те могат да се предписват заедно.
Проучванията във фаза II могат да бъдат единично или двойно-слепи, паралелни или кръстосани, като се използват произволни проби от пациенти. В етнически различни популации, като Съединените щати, фармакокинетичните проучвания понякога изследват моделите на метаболизма на лекарствата в различни етнически групи. Етническата хомогенност е грубо осредняване на генетичната класификация. Може би в бъдеще по-точен подход за оценка на метаболитните пътища и клиничните резултати ще бъде да се класифицират пациентите според тяхната генетична предразположеност към метаболизиране на лекарства. Тогава ще може да се предвиди за кой генотип лекарството ще бъде по-полезно и за кой ще бъде токсично. Този клон на фармакологията се нарича фармакогенетика.
Фаза III установява ефективността и безопасността на новото лекарство. При възможност се провеждат контролирани, рандомизирани, двойно-слепи изследвания, които винаги са паралелни. Дизайнът и размерът на всички клинични наблюдения, особено фаза III, разчитат на статистически стъпки, като например рандомизация на процедурите, за да осигурят силно заключение в края на изследването. В допълнение, базираните на населението проучвания фаза III трябва да осреднят целевата популация за от това лекарство. Проучването задължително включва пациенти с различни проявизаболяването, което се изследва. Разпределението по етническа група и пол трябва да отразява това на населението. Най-голям акцент се поставя върху изучаването на деца, освен когато това не е практично, като например когато се изучават лекарства за лечение на заболявания при възрастни хора като болестта на Алцхаймер.
Разработването на лекарства е дълъг процес
- Времето от подаване на заявление за регистрация до получаването му варира от 6 месеца до няколко години, по-често 1-2 години
- Процесът на разработване на лекарства преди регистрация обикновено отнема 6-10 години
Таблица 3.2 Клинични изпитвания, терминология
|
Срок |
Определение |
|
Контролна група |
Стандартна терапия (или плацебо при липса на стандарти), с която се сравнява ефективността на ново лекарство |
|
Рандомизирано проучване |
Пациентите, участващи в проучването, имат еднаква възможност да бъдат включени в експерименталната или контролната група, като факторите, които могат да повлияят на резултатите, са равномерно разпределени между двете групи |
|
Двойно сляпо проучване |
Нито лекарят, нито пациентът знаят дали пациентът получава експериментално или контролно лекарство, което помага да се избегне субективността |
|
Единично сляпо проучване |
Лекарят знае кое лекарство е предписано на този пациент, но пациентът не знае |
|
Отворено проучване |
Обратното на двойно-сляпото: и лекарят, и пациентът знаят кое лекарство (експериментално или контролно) е предписано и в каква доза |
|
Паралелни проучвания |
Поне два режима се оценяват едновременно, но на пациента се назначава само един вид терапия |
|
Напречни изследвания |
Пациентите получават всяко лечение последователно и по този начин действат като собствена контролна група. Например, ако лечение А се оценява спрямо лечение Б, тогава някои пациенти получават първо А, след това В, докато други, напротив, получават първо В, след това А. Ето как се оценяват ефектите лекарствена терапия, а не поредността на срещите |
|
Крайна точка |
Измерва се за оценка на лекарствения ефект (напр. нормализирането на кръвното налягане е крайна точка за оценка на антихипертензивните средства, намаляването на болката е крайна точка за оценка на аналгетиците) |
|
Сурогатна крайна точка |
Резултат от лечението, който предвижда истинската цел на терапията, без да е тази цел (напр. намаляване на размера на тумора като заместител на оцеляването) |
Средно всички изследвания и разработки, необходими за предоставяне на ново лекарство на пациентите, отнемат повече от 12 години и повече от 1 милиард евро.
е рискован бизнес. По-голямата част от разработените съединения (около 98%) никога не достигат до пазара. Това е така, защото при сравняване на ползите и рисковете (отрицателни странични ефекти), открити по време на разработването на нови лекарства, е трудно да се намери превъзходство в сравнение с лекарствата, които вече са на пазара.
Процесът на разработване на ново лекарство може да бъде представен в 10 стъпки. Следващата статия описва първата стъпка. Предварителни проучвания.
Описание на процеса на разработване на лекарства
Стъпка 1: Предварително проучване
Определяне дали има „незадоволена нужда“." На етапа на предварителните проучвания изследователите в образователни институции(университети) и участници в индустрията (фармацевтични компании) работят за изследване на болестта.
Незадоволена нужда съществува, когато за лечение на конкретно заболяване или
- няма налични подходящи лекарства или
- Лекарството е налично, но причинява непоносимост при някои пациенти, което ги прави невъзможно да приемат лекарството.
Процесът на изследване и развитие използва голямо количество ресурси и пари. Случва се компаниите да започнат да работят за задоволяване на потребност само когато има възможност за това. бизнес казус. Факт е, че компаниите се нуждаят от печалби от нови лекарства, за да покрият разходите за тяхното разработване и да инвестират в проекти, свързани с нови лекарства. Има много незадоволени нужди от нови лекарства, за които в момента не се разработват. Европейското законодателство е наясно с това и се опитва да насърчи разработването на лекарства за лечение на по-сложни заболявания, като редки и детски болести, чрез помощи и стимули.
Основните етапи на разработване на лекарството са показани на фигурата. Важна стъпка е подаването на заявление за одобрение на лекарството от регулаторните органи и получаването на такова одобрение. То трябва да бъде изпълнено преди лекарството да се появи на пазара (в продажба). Успешната координация обаче не зависи от фирмата производител.
Всеки етап от разработването на лекарства изисква някакъв вид споразумение относно финансови ресурси (инвестиции) и човешки ресурси - това се нарича „инвестиционно решение“. В бъдеще трябва да изучавате резултатите от всяка стъпка, преди да преминете към следващата. Моделът се повтаря през целия процес на разработка „инвестиционно решение – работа – резултат – инвестиционно решение“. Ако резултатите от една от стъпките на разработка са незадоволителни, проектът се затваря. В такива случаи се използват финансови и човешки ресурси в други проекти.
Препратки
- Едуардс, Л., Фокс, А. и Стоние, П. (Ред.). (2010). Принципи и практика на фармацевтичната медицина(3-то издание). Оксфорд: Wiley-Blackwell.
Приложения
-
Бюлетин Намиране на нови лекарства
Размер: 1 247 915 байта, Формат: .docx
Търсене на нови лекарства. Този информационен лист описва процеса на откриване и разработване на лекарства, който се случва преди дадено вещество да може да бъде тествано върху хора - от предварителен етап(събиране на информация за болестта) преди предклинични проучвания за безопасност с използване на животни.
3. ЗА СЪЗДАВАНЕТО НА НОВИ ЛЕКАРСТВА
3. ЗА СЪЗДАВАНЕТО НА НОВИ ЛЕКАРСТВА
Развитието на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови, по-активни и безопасни лекарства. Пътят им от химическо съединение до лекарство е представен на схема 1.1.
Напоследък фундаменталните изследвания стават все по-важни за получаването на нови лекарства. Те се отнасят не само до химията (теоретична химия, физическа химияи т.н.), но и чисто биологични проблеми. Успехите на молекулярната биология, молекулярната генетика и молекулярната фармакология започнаха значително да влияят върху такъв приложен аспект на фармакологията като създаването на нови лекарства. Наистина, откриването на много ендогенни лиганди, вторични предаватели, пресинаптични рецептори, невромодулатори, изолирането на отделни рецептори, разработването на методи за изследване на функцията на йонните канали и свързването на вещества с рецепторите, напредъкът в генното инженерство и т.н. - всичко това изигра решаваща роля при определянето на най обещаващи посокипроектиране на нови лекарства.
Голямото значение на фармакодинамичните изследвания за решаване на приложните проблеми на съвременната фармакология е очевидно. По този начин откриването на механизма на действие на нестероидните противовъзпалителни лекарства коренно промени начина на търсене и оценка на такива лекарства. Ново направление във фармакологията е свързано с изолирането, задълбочените изследвания и прилагането на медицинска практикапростагландини. Откриването на системата простациклин-тромбоксан беше сериозна научна основа за целенасочено търсене и практическо приложениеантиагреганти. Освобождаването на енкефалини и ендорфини стимулира изследванията върху синтеза и изследването на опиоидни пептиди с различен спектър на рецепторно действие. Установяването на ролята на протонната помпа в отделянето на солна киселина от стомаха доведе до създаването на неизвестни досега лекарства - инхибитори на протонната помпа. Откриването на ендотелен релаксиращ фактор (NO) позволи
Схема 1.1.Последователност на създаване и въвеждане на лекарства.
Забележка. Министерство на здравеопазването на Руската федерация - Министерство на здравеопазването на Руската федерация.
обяснете механизма на вазодилататорния ефект на m-холиномиметиците. Тези работи също допринесоха за изясняването на механизма на вазодилатиращия ефект на нитроглицерин и натриев нитропрусид, което е важно за по-нататъшното търсене на нови физиологично активни съединения. Изследването на механизмите на фибринолизата направи възможно създаването на ценен селективно действащ фибринолитик - тъканен активатор на профибринолизин. Могат да се дадат много такива примери.
Създаването на лекарства обикновено започва с изследвания от химици и фармаколози, чието творческо сътрудничество е в основата на „дизайна“ на нови лекарства.
Търсенето на нови лекарства се развива в следните насоки.
аз Химичен синтез на лекарстваА. Насочен синтез:
1) възпроизвеждане на хранителни вещества;
2) създаване на антиметаболити;
3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;
4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;
5) комбинация от фрагменти от структурите на две съединения с необходимите свойства;
6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на веществата в организма (пролекарства; агенти, влияещи върху механизмите на биотрансформация на веществата).
Б. Емпиричен начин:
1) случайни находки;
2) скрининг.
II. Получаване на лекарства от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:
1) животински произход;
2) растителен произход;
3) от минерали.
III.Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбички и микроорганизми; биотехнологии (клетъчно и генно инженерство)
Както вече беше отбелязано, в момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важни начининасочен синтез е възпроизвеждане на хранителни вещества,образувани в живите организми. Например адреналин, норепинефрин, γ -аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения.
Търсене на антиметаболити (антагонисти на естествените метаболити) също доведе до разработването на нови лекарства. Принципът на създаване на антиметаболити е синтезът на структурни аналози на естествени метаболити, които имат противоположен ефект на метаболитите. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина (виж по-долу), която е необходима за живота на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити. Чрез промяна на структурата на фрагменти от молекулата на ацетилхолин също е възможно да се получат нейните антагонисти. По-долу
Дадена е структурата на ацетилхолина и неговия антагонист, ганглиоблокера хигроний. И в двата случая има ясна структурна аналогия във всяка двойка съединения.
Един от най-разпространените начини за намиране на нови лекарства е химическа модификация на съединения с известна биологична активност.Основната задача на такива изследвания е да се създадат нови лекарства (по-активни, по-малко токсични), които да се сравняват благоприятно с вече известните. Изходните съединения могат да бъдат естествени вещества от растителен (фиг. I.8) и животински произход, както и синтетични вещества. По този начин, на базата на хидрокортизон, произвеждан от надбъбречната кора, са синтезирани много значително по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъмотколкото техния прототип. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, барбитурати и други съединения, от които в медицинската практика са въведени само отделни вещества, чиято структура осигурява необходимите фармакотерапевтични свойства. Такива изследвания на серии от съединения също са насочени към решаването на един от основните проблеми на фармакологията - изясняване на връзката между химичната структура на веществата, тяхната физични и химични свойстваи биологична активност. Установяването на такива модели позволява по-целенасочен синтез на лекарства. В този случай е важно да се установи кои химически групи и структурни характеристики определят основните ефекти на изследваните вещества.
През последните години се появиха нови подходи към създаването на лекарства. Основата не е биологично активното вещество, както беше направено преди, а субстратът, с който взаимодейства (рецептор, ензим и др.). За такива изследвания са необходими най-подробни данни за триизмерната структура на тези макромолекули, които са основната „мишена“ за лекарството. В момента има банка от такива данни, включваща значителен брой ензими и нуклеинови киселини. Редица фактори допринесоха за напредъка в тази посока. На първо място, беше подобрен рентгеновият дифракционен анализ и беше разработена спектроскопия, базирана на ядрено-магнитен резонанс. Последният метод разкри принципно нови възможности, тъй като направи възможно установяването на триизмерната структура на веществата в разтвор, т.е. в некристално състояние. Друг важен момент беше, че с помощта на генното инженерство беше възможно да се получат достатъчно количество субстрати за подробни химични и физикохимични изследвания.
Използвайки наличните данни за свойствата на много макромолекули, е възможно да се симулира тяхната структура с помощта на компютри. Това дава ясна представа за геометрията не само на цялата молекула, но и на нейните активни центрове, които взаимодействат с лигандите. Изучават се особеностите на топографията на повърхността
Ориз. I.8.(I-IV) Получаване на лекарства от растителни материали и създаване на техни синтетични заместители (на примера на курареподобни лекарства).
азПървоначално от редица растения Южна АмерикаИндианците изолират отрова за стрели - кураре, която причинява парализа на скелетните мускули.
а, б - растения, от които се получава кураре;V - сушени тиквени саксии с кураре и индийски ловни инструменти;Ж - лов с кураре. Индианците поставяли малки леки стрели с върхове, смазани с кураре, в дълги тръби (духовки); с енергично издишване ловецът изпрати стрела към целта; Кураре се абсорбира от мястото, където стрелата е ударена, настъпва мускулна парализа и животното става плячка за ловците.
II.През 1935 г. е установена химичната структура на един от основните алкалоиди на кураре, тубокурарин.
III.В медицината пречистеното кураре, съдържащо смес от алкалоиди (лекарства курарин, интокострин), започва да се използва през 1942 г. Тогава те започват да използват разтвор на алкалоида тубокурарин хлорид (лекарството е известно още като "тубарин"). Тубокурарин хлорид се използва за отпускане на скелетните мускули по време на хирургични операции.
IV.Впоследствие са получени много синтетични курареподобни лекарства. При създаването им те изхождат от структурата на тубокурарин хлорида, който има 2 катионни центъра (N+ - N+), разположени на известно разстояние един от друг.
субстрат, естеството на неговите структурни елементи и възможните видове междуатомни взаимодействия с ендогенни вещества или ксенобиотици. От друга страна, компютърно моделиранемолекули, използването на графични системи и др статистически методини позволяват да получим доста пълна картина на триизмерната структура на фармакологичните вещества и разпределението на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологично активните вещества и субстрата трябва да улесни ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. Досега за такива възможности можеше само да се мечтае, но сега това се превръща в реалност.
Генното инженерство отваря допълнителни възможности за изследване на значението на отделните рецепторни компоненти за тяхното специфично свързване с агонисти или антагонисти. Тези методи позволяват създаването на комплекси с индивидуални рецепторни субединици, субстрати без предполагаеми места за свързване на лиганди, протеинови структури с нарушен състав или аминокиселинна последователност и др.
Няма съмнение, че сме на прага на фундаментални промени в тактиката за създаване на нови лекарства.
Възможността за създаване на нови лекарства привлича вниманието въз основа на изследването на химичните им трансформации в организма.Тези изследвания се развиват в две посоки. Първото направление е свързано със създаването на т. нар. пролекарства. Те са или комплекси „субстанция носител - активно вещество” или са биопрекурсори.
При създаването на комплекси „вещество-носител-активно вещество“ най-често се има предвид насочен транспорт. "Веществото носител" обикновено е свързано с активното вещество чрез ковалентни връзки. Активното съединение се освобождава под въздействието на подходящи ензими на мястото на действие на веществото. Желателно е носителят да бъде разпознат от прицелната клетка. В този случай може да се постигне значителна селективност на действието.
Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други съединения. Например, възможно е да се получат моноклонални антитела към специфични антигени на епитела на млечната жлеза. Такива антитела-носители, в комбинация с лекарства против бластома, очевидно могат да бъдат тествани при лечението на дисеминиран рак на гърдата. от пептидни хормониβ-меланотропинът, който се разпознава от злокачествените меланомни клетки, представлява интерес като носител. Гликопротеините могат да взаимодействат доста селективно с хепатоцитите и някои хепатомни клетки.
Селективно разширяване бъбречни съдовенаблюдавани при използване на γ-глутамил-DOPA, който претърпява метаболитни трансформации в бъбреците, което води до освобождаване на допамин.
Понякога „веществата носители“ се използват за транспортиране на лекарства през биологични мембрани. По този начин е известно, че ампицилинът се абсорбира слабо от червата (около 40%). Неговото естерифицирано липофилно пролекарство бакампицилин се абсорбира от храносмилателен трактс 98-99%. Самият бакампицилин е неактивен; антимикробната активност се проявява само когато ампицилинът се разцепва от естеразите в кръвния серум.
За да се улесни преминаването през биологичните бариери, обикновено се използват липофилни съединения. В допълнение към вече дадения пример можем да споменем цетилов естер на γ-аминомаслената киселина (GABA), който за разлика от GABA лесно прониква в мозъчната тъкан. Фармакологично инертният дипивалинов естер на адреналина преминава добре през роговицата на окото. В тъканите на окото претърпява ензимна хидролиза, което води до локално образуване на адреналин. В това отношение дипивалиновият естер на епинефрин, наречен дипивефрин, е ефективен при лечението на глаукома.
Друг вид пролекарства се наричат биопрекурсори (или метаболитни прекурсори). За разлика от комплекса „носещо вещество-активно вещество“, който се основава на временна връзка между двата компонента, биопрекурсорът е ново химично вещество. В тялото от него се образува друго съединение - метаболит, който е активното вещество. Примери за образуване на активни метаболити в организма са добре известни (пронтозил-сулфаниламид, имипрамин-дезметилимипрамин, L-DOPA-допамин и др.). Въз основа на същия принцип е синтезиран про-2-RAM,което за разлика от 2-RAMпрониква добре в централната нервна система, където се освобождава активният реактиватор на ацетилхолинестераза 2-RAM.
В допълнение към повишаване на селективността на действие, повишаване на липофилността и, съответно, бионаличността, могат да се използват пролекарства
за създаване на водоразтворими лекарства (за парентерално приложение), както и за премахване на нежелани органолептични и физикохимични свойства.
Второто направление, основано на изучаването на биотрансформацията на веществата, включва изучаване на механизмите на техните химични трансформации. Познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, позволява създаването на лекарства, които променят активността на ензимите. Например са синтезирани инхибитори на ацетилхолинестеразата (прозерин и др антихолинестеразни лекарства), които засилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Получени са и инхибитори на ензима МАО, който участва в инактивирането на норепинефрин, допамин и серотонин (включително антидепресанта ниаламид и др.). Известни са вещества, които индуцират (усилват) синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (например фенобарбитал).
В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва известно значение. Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин намалението на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до синтеза на техните производни с изразени хипогликемични свойства. Сега те се използват широко в лечението захарен диабет(бутамид и подобни лекарства). Ефектът на тетурам (антабус), използван при лечението на алкохолизъм, също е открит случайно във връзка с промишленото му използване в производството на каучук.
Един вид емпирично търсене е прожекция 1. В този случай всички химични съединения, които също могат да бъдат предназначени за немедицински цели, се тестват за биологична активност с помощта на различни техники. Скринингът е много трудоемък и неефективен начин за емпирично търсене на лекарствени вещества. Понякога обаче това е неизбежно, особено ако се изследва нов клас химични съединения, чиито свойства въз основа на структурата им е трудно да се предвидят.
В арсенала от лекарства, освен синтетичните лекарства, значително място заемат препарати и отделни вещества от лекарствени суровини(растителен, животински и минерален произход; таблица I.2). По този начин много широко използвани лекарства са получени не само под формата на повече или по-малко пречистени препарати (галенови, новогаленови, органопрепарати), но и под формата на отделни химични съединения (алкалоиди 2, гликозиди 3). Така от опиум са изолирани алкалоидите морфин, кодеин, папаверин, от Rauwolfia serpentine - резерпин, а от дигиталис - сърдечните гликозиди дигитоксин, дигоксин. ендокринни жлези- хормони.
1 От английски на екран- пресявам.
2 Алкалоидите са азотни органични съединения, открити главно в растенията. Свободните алкалоиди са основи [оттук и името алкалоиди: ал-кили(арабски) - алкални, ейдос(гръцки) - изглед]. В растенията те обикновено се намират под формата на соли. Много алкалоиди имат висока биологична активност (морфин, атропин, пилокарпин, никотин и др.).
3 Гликозидите са група органични съединения от растителен произход, които се разлагат, когато са изложени на ензими или киселини върху захар или гликон (от гръцки. glykys- сладко) и незахарната част или агликон. Редица гликозиди се използват като лекарства (строфантин, дигоксин и др.).
Таблица I.2.Препарати от естествен произход
Някои лекарства са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми.
Успешното развитие на този път доведе до създаването на модерни биотехнология,поставя основата за създаването на ново поколение лекарства. Фармацевтичната индустрия вече претърпява големи промени и в близко бъдеще се очакват радикални промени. Това се дължи на бързото развитие на биотехнологиите. По принцип биотехнологиите са известни отдавна. Още през 40-те години на ХХ век. започва да произвежда пеницилин чрез ферментация от култура на определени видове плесенни гъбички penicillium. Тази технология е използвана и при биосинтезата на други антибиотици. Въпреки това, в средата на 70-те години имаше внезапен скокв развитието на биотехнологиите. Това се дължи на две големи открития: развитието на хибридомната технология ( клетъчно инженерство) и методът на рекомбинантната ДНК (генно инженерство), който определя прогреса на съвременната биотехнология.
Биотехнологията е мултидисциплина, в която молекулярната биология играе основна роля, включително молекулярна генетика, имунология, различни области на химията и редица технически дисциплини. Основното съдържание на биотехнологията е използването на биологични системи и процеси в индустрията. Обикновено за получаване на необходимите съединения се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъкани.
Въз основа на биотехнологиите са създадени десетки нови лекарства. Така се получава човешки инсулин; растежен хормон; интерферони; интерлевкин-2; растежни фактори, регулиращи хемопоезата - еритропоетин, филграстим, молграмостим; антикоагулант лепирудин (рекомбинантна версия на хирудин); фибринолитична урокиназа; тъканен активатор на профибринолизин алтеплаза; анти-левкемично лекарство L-аспарагиназа и много други.
Голям интерес представляват и моноклоналните антитела, които могат да се използват при лечението на тумори (например лекарството от тази група, трастузумаб, е ефективно срещу рак на гърдата, а ритуксимаб - срещу лимфогрануломатоза). Групата на моноклоналните антитела включва и антиагрегантното лекарство абциксимаб. В допълнение, моноклоналните антитела се използват като антидоти, по-специално при интоксикация с дигоксин и други сърдечни гликозиди. Един такъв антидот се предлага на пазара под името Дигоксинова имунна фабрика (Digibind).
Съвсем очевидно е, че ролята и перспективите на биотехнологиите по отношение на създаването на нови поколения лекарства са много големи.
При фармакологичното изследване на потенциалните лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на елиминиране. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичност при еднократна и продължителна употреба, тератогенност, канцерогенност, мутагенност. Необходимо е да се сравнят нови вещества с известни лекарства от същите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи за изследване.
От голямо значение е изследването на ефективността на веществата при съответните патологични състояния (експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на определени инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори. Освен това е желателно да има информация за особеностите на действието на веществата на фона на тези патологични състояния, при които те могат да се използват (например атеросклероза, миокарден инфаркт, възпаление). Тази посока, както вече беше отбелязано, се нарича "патологична фармакология". За съжаление, съществуващите експериментални модели рядко отговарят напълно на това, което се наблюдава в клиниката. Въпреки това те до известна степен имитират условията, при които се предписват лекарства, и по този начин доближават експерименталната фармакология до практическата медицина.
Резултатите от изследването на вещества, които са обещаващи като лекарства, се предават на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че проведените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се прехвърля в клиники, които имат необходимия опит в изучаването на лекарствени вещества. Това е много важен етап, тъй като клиницистите имат последната дума при оценката на новите лекарства. Голяма роля в тези изследвания се дава на клиничните фармаколози, чиято основна задача е клиничното изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствени вещества, включително нови лекарства, и на тази основа разработването на най-ефективните и безвредни методи за тяхното използване.
При клинично изпитваненовите лекарства трябва да се основават на редица принципи (Таблица I.3). На първо място, те трябва да бъдат изследвани върху голям брой пациенти. В много страни това често се предхожда от тестване върху здрави хора (доброволци). Много е важно всяко ново вещество да се сравнява с добре познати лекарства от същата група (напр.
Таблица I.3.Принципи на клинично изследване на нови лекарства (тяхната фармакотерапевтична ефективност, странични и токсични ефекти)
опиоидни аналгетици - с морфин, сърдечни гликозиди - със строфантин и дигиталисови гликозиди). Новото лекарство трябва да се различава от съществуващите към по-добро.
При клинично изпитване на вещества е необходимо да се използват обективни методи за количествено определяне на наблюдаваните ефекти. Цялостно проучване, използващо голям набор от адекватни техники, е друго изискване за клинични изпитвания на фармакологични вещества.
В случаите, когато елементът на внушението може да играе значителна роля в ефективността на веществата, се използва плацебо 1 - лекарствени форми, които по външен вид, мирис, вкус и други свойства имитират приеманото лекарство, но не съдържат лекарствено вещество (състоят се само от индиферентни образуващи вещества). При „сляп контрол“ лекарството и плацебо се редуват в последователност, неизвестна на пациента. Само лекуващият лекар знае кога пациентът приема плацебо. В случай на „двойно-сляп контрол“ трето лице (началник на отделение или друг лекар) се информира за това. Този принцип на изследване на веществата позволява особено обективна оценка на техния ефект, тъй като при редица патологични състояния (например с известна болка) плацебо може да даде положителен ефектпри значителна част от пациентите.
Надеждност на получените данни различни методи, трябва да се потвърди статистически.
Важен елемент от клиничните изследвания на нови лекарства е спазването на етичните принципи. Например, съгласието на пациентите е необходимо за включване в определена програма за изследване на ново лекарство. Не трябва да се правят тестове на деца, бременни жени, пациенти с психично заболяване. Използването на плацебо е изключено, ако заболяването е животозастрашаващо. Разрешаването на тези проблеми обаче не винаги е лесно, тъй като в интерес на пациентите понякога е необходимо да се поемат определени рискове. За решаването на тези проблеми има специални етични комисии, които
1 От лат. плацео- Ще те харесам.
преглед на съответните аспекти при тестване на нови лекарства.
В повечето страни клинично изпитванеНовите лекарства обикновено преминават през 4 фази.
1-ва фаза.Проведено върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дозировки, които предизвикват желания ефект. Фармакокинетичните изследвания относно абсорбцията на веществата, техния полуживот и метаболизма също са препоръчителни. Препоръчително е подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.
2-ра фаза.Провежда се при малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага това лекарство. Подробно се изследват фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на субстанциите и се записват всички възникнали странични ефекти. Тази фаза на изследване се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.
3-та фаза.Клинично (рандомизирано 1 контролирано) изпитване върху голяма група пациенти (до няколко хиляди). Ефективността (включително „двоен сляп контрол”) и безопасността на веществата се изследват подробно. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, включително алергични реакции и токсичност на лекарството. Прави се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от изследването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и освобождаване на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.
