Naujų vaistų kūrimas apima keletą nuoseklių etapai.
Pirmas lygmuo siekiama ieškoti perspektyvių junginių, galbūt turintis gydomąjį poveikį. Pagrindiniai keliai aprašyti aukščiau.
Antrasis etapas- Tai ikiklinikinis biologinio aktyvumo tyrimas medžiagos, skirtos tolesniam tyrimui. Ikiklinikinis medžiagos tyrimas skirstomas į: farmakologinius ir toksikologinius.
Tikslas farmakologiniai tyrimai- ne tik vaisto terapinio efektyvumo ir jo poveikio organizmo sistemoms nustatymas, bet ir galimas nepageidaujamos reakcijos susijęs su farmakologiniu aktyvumu.
At toksikologiniai tyrimai nustatyti eksperimentinių gyvūnų pobūdį ir galimą žalingą poveikį organizmui. Paryškinti trys etapai toksikologiniai tyrimai: 1) vaisto toksiškumo tyrimas po vienkartinio vartojimo; 2) medžiagos lėtinio toksiškumo nustatymas pakartotinai vartojant 1 metus ar ilgiau; 3) specifinio junginio poveikio (onkogeniškumo, mutageniškumo, poveikio vaisiui ir kt.) nustatymas.
Trečias etapas - klinikiniai tyrimai nauja vaistinė medžiaga. Surengtas terapinio ar profilaktinio efektyvumo, toleravimo įvertinimas, nustatant dozes ir narkotikų vartojimo režimus, taip pat lyginamąsias charakteristikas su kitais vaistais. Klinikinių tyrimų metu jie išskiriami keturios fazės.
IN I fazė sukurti toleranciją ir terapinis poveikis tiriamasis vaistas ribotas pacientų skaičius (5-10 žmonių), taip pat sveikiems savanoriams.
IN II fazė klinikiniai tyrimai atliekami kaip pacientų grupei (100-200 žmonių), taip pat kontrolinėje grupėje. Norėdami gauti patikimus duomenis, naudokite „dvigubai aklas“ metodas, kai nei pacientas, nei gydytojas, o tik tyrimo vadovas žino, koks vaistas vartojamas. Naujo produkto veiksmingumas ir toleravimas farmakologinis vaistas lyginant su placebu ar panašaus poveikio vaistu.
Tikslas III fazė testai yra gauti papildomos informacijos apie tiriamąjį farmakologinis agentas. Tuo pačiu metu atliekami tyrimai šimtai ar net tūkstančiai pacientų tiek stacionariai, tiek ambulatorinis nustatymas. Po išsamių klinikinių tyrimų Farmakologijos komitetas pateikia praktinio naudojimo rekomendacijas.
IV etapas moksliniai tyrimai tiria vaisto poveikį praktikoje įvairiose situacijose, ypatingą dėmesį skiriant duomenų apie tiriamų vaistų šalutinį poveikį rinkimui ir analizei. vaistai.
VAISTINŲJŲ MEDŽIAGŲ GAVIMO ŠALTINIAI
Egzistuoti įvairių šaltinių, iš kurių šiuolaikiniais technologiniais metodais galima gauti vaistinių medžiagų:
· Mineraliniai junginiai (magnio sulfatas, natrio sulfatas).
Gyvūnų audiniai ir organai (insulinas, skydliaukės hormonų preparatai, fermentų preparatai, virškinimą reguliuojančių vaistų).
· Augalai (širdies glikozidai, morfinas, rezerpinas).
· Mikroorganizmai (antibiotikai: penicilinai, cefalosporinai, makrolidai ir kt.).
· Nuo XX amžiaus 80-ųjų, gavimo technologija vaistai metodas genetinė inžinerija(žmogaus insulinai).
· Cheminė sintezė (sulfonamidai, paracetamolis, valproinė rūgštis, novokainas, acetilsalicilo rūgštis). Nuo XIX amžiaus vidurio pradėtos aktyviai gaminti vaistinės medžiagos chemiškai. Moderniausia vaistinių medžiagų yra cheminės sintezės produktai.
Naujų vaistų kūrimą bendrai vykdo daugelis mokslo šakų, o pagrindinis vaidmuo tenka chemijos, farmakologijos ir farmacijos specialistams.
Naujo vaisto kūrimas apima daugybę vienas po kito einantys etapai, kurių kiekvienas turi atitikti tam tikras patvirtintas nuostatas ir standartus vyriausybines agentūras- Farmakopėjos komitetas, Farmakologijos komitetas, Baltarusijos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos naujų vaistų įvedimo departamentas.
Naujų vaistų kūrimo procesas vykdomas pagal tarptautinius standartus – GLP (Geroji laboratorinė praktika), GMP (Geroji gamybos praktika – Kokybė). Praktika) ir GCP (gera klinikinė praktika).
Naujo kuriamo vaisto atitikties šiems standartams ženklas yra oficialus tolesnio tyrimo proceso patvirtinimas – IND (Investigation New Drug).
PIRMASIS ETAPAS – naujos veikliosios medžiagos gavimas ( veiklioji medžiaga arba medžiagų kompleksas) eina trimis pagrindinėmis kryptimis:
1. CHEMINĖ SINTEZĖ
· Empirinis kelias: atranka, atsitiktiniai radiniai;
· Kryptinga sintezė: endogeninių medžiagų struktūros atkūrimas, žinomų molekulių cheminis modifikavimas;
· Tikslinė sintezė (racionalus cheminio junginio projektavimas), pagrįsta priklausomybės supratimu. cheminė struktūra- farmakologinis poveikis.
Empirinis kelias(iš graikų kalbos imperija- patirtis) kuriant vaistines medžiagas remiasi „bandymų ir klaidų“ metodu, kai farmakologai paima daugybę cheminių junginių ir, naudodami biologinių testų rinkinį, nustato (molekuliniu, ląstelių, organų lygiu ir visam gyvūnui). ), tam tikros buvimas ar nebuvimas farmakologinis aktyvumas. Taigi, antimikrobinio aktyvumo buvimas nustatomas ant mikroorganizmų . Tada iš tiriamų cheminių junginių atrenkami aktyviausi ir jų farmakologinio aktyvumo bei toksiškumo laipsnis lyginamas su esamais vaistais, kurie naudojami kaip standartas. Šis pasirinkimo kelias veikliosios medžiagos gavo narkotikų patikros pavadinimą (iš angliško ekrano – išsijoti, rūšiuoti). Buvo pristatyta daugybė vaistų Medicininė praktika kaip atsitiktinių radinių rezultatas.
Režisuota sintezė susideda iš tam tikros rūšies farmakologinio aktyvumo junginių gavimo. Pirmasis tokios sintezės etapas – gyvuose organizmuose susidariusių medžiagų dauginimasis. Taip susintetino adrenalinas, norepinefrinas, nemažai hormonų, prostaglandinų, vitaminų. Cheminis žinomų molekulių modifikavimas leidžia sukurti vaistus, kurie turi ryškesnį poveikį farmakologinis poveikis ir mažiau šalutinių poveikių.
Tikslinga sintezė vaistinių medžiagų gamyba apima medžiagų, turinčių iš anksto nustatytas farmakologines savybes, sukūrimą.
2. VAISTINŲJŲ MEDŽIAGŲ IŠSkyrimas IŠ GYVŪNŲ AUDINIŲ IR ORGANŲ, AUGALŲ IR MINERALŲ
Tokiu būdu išskiriamos vaistinės medžiagos arba medžiagų kompleksai: hormonai; galeniniai, novogaleniniai preparatai, organiniai preparatai ir mineralinės medžiagos.
3. VAISTINŲJŲ MEDŽIAGŲ, KURIŲ YRA GRYBŲ IR MIKROORGANIZMŲ GYVYBĖS PRODUKTAI, IŠSkyrimas BIOTECHNOLOGIJOS METODAIS (ląstelių ir genų inžinerija)
Vaistines medžiagas, kurios yra grybų ir mikroorganizmų gyvybinės veiklos produktai, išskiria biotechnologijos.
Biotechnologijos naudojamos pramoniniu mastu biologinės sistemos ir biologiniai procesai. Dažniausiai naudojami mikroorganizmai, ląstelių kultūros, augalų ir gyvūnų audinių kultūros.
Pusiau sintetiniai antibiotikai gaunami naudojant biotechnologinius metodus. Didelis susidomėjimas yra žmogaus insulino gamyba pramoniniu mastu, naudojant genų inžineriją.
ANTRA FAZĖ
Gavus naują veikliąją medžiagą ir nustačius pagrindines jos farmakologines savybes, atliekama eilė ikiklinikinių tyrimų.
Peržiūrų: 12173 | Pridėta: 2013 m. kovo 24 dVaistų įsigijimo šaltiniai gali būti:
- Cheminės sintezės produktai. Šiuo metu dauguma vaistų gaunami tokiu būdu. Yra keletas būdų, kaip rasti vaistus tarp cheminės sintezės produktų:
- Farmakologinis patikrinimas įekranas- atsijoti). Medžiagų, turinčių tam tikrą farmakologinį aktyvumą, paieškos tarp įvairių cheminių junginių, kuriuos chemikai sintezuoja pagal specialų užsakymą, metodas. Farmakologinį patikrinimą pirmasis panaudojo vokiečių mokslininkas Domagkas, dirbęs chemijos koncerne IG-FI ir atlikęs paiešką. antimikrobinės medžiagos tarp junginių, susintetintų audiniams dažyti. Nustatyta, kad vienas iš šių dažiklių – raudonasis streptocidas – turi antimikrobinį poveikį. Taip buvo atrasti sulfonamidiniai vaistai. Atrankos atlikimas yra itin daug laiko ir brangus procesas: norėdamas aptikti vieną vaistą, tyrėjas turi ištirti kelis šimtus ar tūkstančius junginių. Taigi, Paulius Ehrlichas, ieškodamas antisifilinių vaistų, ištyrė apie 1000 organiniai junginiai arseno ir bismuto, o tik 606-asis vaistas – salvarsanas – pasirodė gana veiksmingas. Šiuo metu, norint atlikti atranką, būtina susintetinti mažiausiai 10 000 pradinių junginių, kad įsitikintumėte, jog tarp jų yra vienas (!) potencialiai veiksmingas vaistas.
- Molekulinis vaistų dizainas. Skenuojančios tomografijos ir rentgeno analizės sukūrimas, kompiuterinių technologijų plėtra leido gauti trimačius receptorių ir fermentų aktyvių centrų vaizdus ir parinkti jiems molekules, kurių konfigūracija tiksliai atitinka jų formą. Molekulinis dizainas nereikalauja tūkstančių junginių sintezės ir jų bandymų. Tyrėjas iš karto sukuria kelias molekules, kurios idealiai tinka biologiniam substratui. Tačiau, kalbant apie jo ekonominę vertę šis metodas ne prastesnis už atranką. Neuraminidazės inhibitoriai buvo gauti naudojant molekulinio projektavimo metodą - nauja grupė antivirusiniai vaistai.
- Maistinių medžiagų dauginimasis. Tokiu būdu buvo gauti mediatoriai – adrenalinas, norepinefrinas, prostaglandinai; vaistai, turintys hipofizės hormonų aktyvumą (oksitocinas, vazopresinas), Skydliaukė, antinksčių liaukos.
- Tikslinis jau žinomo aktyvumo molekulių modifikavimas. Pavyzdžiui, buvo nustatyta, kad fluoro atomų įvedimas į vaistų molekules, kaip taisyklė, padidina jų aktyvumą. Fluoruodamas kortizolį, galingas gliukokortikoidiniai vaistai, chinolonų fluorinimas buvo aktyviausias antimikrobinių medžiagų- fluorochinolonai.
- Farmakologiškai aktyvių metabolitų sintezė. Tiriant raminamojo diazepamo metabolizmą, nustatyta, kad kepenyse jis gamina raminančią medžiagą – oksazepamą. Šiuo metu oksazepamas yra sintetinamas ir išleidžiamas kaip atskiras vaistas.
- Atsitiktiniai radiniai („serendipito“ metodas). Metodas gavo pavadinimą iš Horace'o Walpole'o pasakos „Trys Serendipės princesės“. Šios seserys dažnai sėkmingai atrado ir pačios rasdavo problemų sprendimus, to nenorėdami. „Nepaprastos“ vaistų gamybos pavyzdys – penicilino sukūrimas, kuris įvyko daugiausia dėl to, kad A. Flemingas netyčia pastebėjo, kad per Kalėdas termostate pamirštame supelijusiame puodelyje žuvo mikroorganizmai. Kartais atsitiktiniai atradimai padaromi dėl klaidos. Pavyzdžiui, klaidingai tuo įsitikinęs prieštraukulinis poveikis fenitoinas yra dėl to, kad jis yra folio rūgšties antagonistas, koncerno Glaxo Wellcome darbuotojai susintetino lamotriginą – naują prieštraukulinis. Tačiau paaiškėjo, kad, pirma, fenitoino poveikis nėra susijęs su folio rūgštis ir, antra, pats lamotriginas netrukdo folio rūgšties metabolizmui.
- Augalinės žaliavos komponentai. Daugelyje augalų yra naudingų farmakologinių savybių turinčių medžiagų, o vis daugiau naujų junginių atrandama iki šiol. Platus žinomų pavyzdžių vaistai, gauti iš vaistinių augalinių medžiagų, yra iš opijaus aguonų išskirtas morfinas ( Papaversomniferum), atropinas, gautas iš belladonna ( Atropabelladonna).
- Gyvūnų audiniai. Kai kurie gaunami iš gyvūnų audinių hormoniniai vaistai- insulinas iš kiaulių kasos audinio, estrogenai iš eržilų šlapimo, FSH iš moterų šlapimo.
- Mikroorganizmų gyvybinės veiklos produktai. Nemažai antibiotikų ir vaistų aterosklerozei gydyti iš statinų grupės gaunami iš įvairių grybų ir bakterijų kultūros skysčio.
- Mineralinės žaliavos. Vazelinas gaunamas iš šalutinių naftos perdirbimo produktų ir naudojamas kaip tepalo pagrindas.
Kiekvienas vaistas, prieš pradedant jį naudoti praktinėje medicinoje, turi atlikti tam tikrą tyrimo ir registravimo procedūrą, kuri, viena vertus, garantuotų vaisto veiksmingumą gydant tam tikrą patologiją, kita vertus, jo saugumą. Vaistų įvedimas skirstomas į kelis etapus (žr. 1 lentelę).
2 diagramoje parodyti pagrindiniai narkotikų judėjimo etapai jo kūrimo ir tyrimo procese. Po to užbaigimas III klinikinių tyrimų fazėje, dokumentaciją vėl gauna Farmakologijos komitetas (visos dokumentacijos apimtis gali siekti iki 1 mln. puslapių) ir per 1-2 metus registruojama Valstybės registras vaistai ir produktai medicininiais tikslais. Tik po to farmacijos koncernas turi teisę pradėti pramoninę vaisto gamybą ir platinimą vaistinių tinkle.
1 lentelė. trumpas aprašymas pagrindiniai naujų vaistų kūrimo etapai.
| Scena | trumpas aprašymas |
| Ikiklinikiniai tyrimai (»4 metai) Baigus medžiagos perduodamos ištirti Farmakologijos komitetui, kuris leidžia atlikti klinikinius tyrimus. |
|
| Klinikiniai tyrimai (»8-9 metai) Apima 3 fazes. Po kiekvieno etapo dokumentaciją peržiūri Farmakologijos komitetas. Vaistą galima atšaukti bet kuriuo etapu. |
|
2 schema. Pagrindiniai tyrimų ir vaistų diegimo medicinos praktikoje etapai.
Tačiau kartu su vaisto pardavimu farmacijos koncernas organizuoja IV fazės klinikinius tyrimus (tyrimus po pateikimo į rinką). Šio etapo tikslas – nustatyti retą, bet potencialiai pavojingą nepageidaujamą vaisto poveikį. Šiame etape dalyvauja visi gydytojai, kurie skiria vaistą, ir pacientas, kuris jį vartoja. Jei aptinkami rimti trūkumai, koncernas gali atšaukti vaistą. Pavyzdžiui, po to, kai naujas trečios kartos fluorokvinolonas grepafloksacinas sėkmingai išlaikė visus testavimo etapus ir buvo parduotas, gamintojas šį vaistą atšaukė nepraėjus nė metams. Po pateikimo į rinką tyrimais nustatyta, kad grepafloksacinas gali būti mirtinų aritmijų priežastis.
Organizuojant ir atliekant klinikinius tyrimus turi būti laikomasi šių reikalavimų:
- Tyrimas turi būti kontroliuojamas – t.y. Lygiagrečiai su grupe, kuri gauna tiriamąjį vaistą, turėtų būti įdarbinta grupė, kuri gauna standartinį lyginamąjį vaistą (teigiama kontrolė) arba neaktyvų vaistą, kuris paviršutiniškai imituoja tiriamąjį vaistą (placebo kontrolė). Tai būtina, kad gydant šiuo vaistu būtų pašalintas savęs siūlymas. Priklausomai nuo valdymo tipo, yra:
- Paprasta aklas tyrimas: pacientas nežino, ką vartoja – naują vaistą ar kontrolinis vaistas(placebas).
- Dvigubai aklas tyrimas: tiek pacientas, tiek vaistus išduodantis ir jų poveikį įvertinantis gydytojas nežino, ar pacientas gauna naują, ar kontrolinį vaistą. Informacijos apie tai turi tik tyrimo direktorius.
- Trigubai aklas tyrimas: nei pacientas, nei gydytojas, nei tyrimo vadovas nežino, kuri grupė gauna naują vaistą, o kuri – kontrolę. Informaciją apie tai galima gauti iš nepriklausomo stebėtojo.
- Tyrimas turi būti atsitiktinis – t.y. vienalytė pacientų grupė turėtų būti atsitiktinai suskirstyta į eksperimentines ir kontrolines grupes.
- Tyrimas turi būti organizuojamas laikantis visų Helsinkio deklaracijoje nustatytų etikos standartų ir principų.
NAUJŲ VAISTŲ KŪRIMO ETAPAI
Naujų vaistų kūrimą bendrai vykdo daugelis mokslo šakų, o pagrindinis vaidmuo tenka chemijos, farmakologijos ir farmacijos specialistams.
Naujo vaisto kūrimas – tai eilė nuoseklių etapų, kurių kiekvienas turi atitikti tam tikras nuostatas ir standartus, patvirtintus vyriausybinių agentūrų – Farmakopėjos komiteto, Farmakologijos komiteto, Baltarusijos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos įvado departamento. naujų vaistų.
Naujų vaistų kūrimo procesas vykdomas pagal tarptautinius standartus – GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) ir GCP (Good Clinical Practice).
Naujo kuriamo vaisto atitikties šiems standartams ženklas yra oficialus tolesnio tyrimo proceso patvirtinimas – IND (Investigation New Drug).
PIRMASIS ETAPAS – naujos veikliosios medžiagos (veikliosios medžiagos arba medžiagų komplekso) gavimas vyksta trimis pagrindinėmis kryptimis:
1. CHEMINĖ SINTEZĖ
· Empirinis kelias: atranka, atsitiktiniai radiniai;
· Kryptinga sintezė: endogeninių medžiagų struktūros atkūrimas, žinomų molekulių cheminis modifikavimas;
· Tikslinė sintezė (racionalus cheminio junginio projektavimas), pagrįsta „cheminės struktūros – farmakologinio poveikio“ santykio supratimu.
Empirinis kelias(iš graikų kalbos imperija- patirtis) kuriant vaistines medžiagas remiasi „bandymų ir klaidų“ metodu, kai farmakologai paima daugybę cheminių junginių ir, naudodami biologinių testų rinkinį, nustato (molekuliniu, ląstelių, organų lygiu ir visam gyvūnui). ), jiems būdingo veiksmingo farmakologinio aktyvumo buvimas ar nebuvimas. Taigi, antimikrobinio aktyvumo buvimas nustatomas ant mikroorganizmų . Tada iš tiriamų cheminių junginių atrenkami aktyviausi ir jų farmakologinio aktyvumo bei toksiškumo laipsnis lyginamas su esamais vaistais, kurie naudojami kaip standartas. Toks veikliųjų medžiagų atrankos būdas vadinamas vaistų atranka (iš angl. screen – sift out, sort). Nemažai vaistų į medicinos praktiką buvo įtraukti dėl atsitiktinių atradimų.
Režisuota sintezė susideda iš tam tikros rūšies farmakologinio aktyvumo junginių gavimo. Pirmasis tokios sintezės etapas – gyvuose organizmuose susidariusių medžiagų dauginimasis. Taip susintetino adrenalinas, norepinefrinas, nemažai hormonų, prostaglandinų, vitaminų. Cheminis žinomų molekulių modifikavimas leidžia sukurti vaistus, turinčius ryškesnį farmakologinį poveikį ir mažiau šalutinių poveikių.
Tikslinė sintezė vaistinių medžiagų gamyba apima medžiagų, turinčių iš anksto nustatytas farmakologines savybes, sukūrimą.
2. VAISTINŲJŲ MEDŽIAGŲ IŠSkyrimas IŠ GYVŪNŲ AUDINIŲ IR ORGANŲ, AUGALŲ IR MINERALŲ
Tokiu būdu išskiriamos vaistinės medžiagos arba medžiagų kompleksai: hormonai; galeniniai, novogaleniniai preparatai, organiniai preparatai ir mineralinės medžiagos.
3. VAISTINŲJŲ MEDŽIAGŲ, KURIŲ YRA GRYBŲ IR MIKROORGANIZMŲ GYVYBĖS PRODUKTAI, IŠSkyrimas BIOTECHNOLOGIJOS METODAIS (ląstelių ir genų inžinerija)
Vaistines medžiagas, kurios yra grybų ir mikroorganizmų gyvybinės veiklos produktai, išskiria biotechnologijos.
Biotechnologijos pramoniniu mastu naudoja biologines sistemas ir biologinius procesus. Dažniausiai naudojami mikroorganizmai, ląstelių kultūros, augalų ir gyvūnų audinių kultūros.
Pusiau sintetiniai antibiotikai gaunami naudojant biotechnologinius metodus. Didelis susidomėjimas yra žmogaus insulino gamyba pramoniniu mastu, naudojant genų inžineriją.
ANTRA FAZĖ
Gavus naują veikliąją medžiagą ir nustačius pagrindines jos farmakologines savybes, atliekama eilė ikiklinikinių tyrimų.
Kelias nuo individualaus cheminio junginio gavimo iki vaisto įvedimo į medicinos praktiką trunka ilgą laiką ir apima šiuos etapus:
1) smulkiosios organinės, bioorganinės arba mikrobiologinės
junginių sintezė, identifikavimas ir išskyrimas. Atranka (BAS parinkimas) in vitro;
2) vaisto formos modelio sukūrimas;
3) biologinio aktyvumo tyrimai su gyvūnais (in vivo);
4) optimalaus sintezės metodo suradimas, biologinio aktyvumo patikrinimas;
5) vaisto formos sukūrimas;
6) ūmaus ir lėtinio toksiškumo, mutageniškumo, teratotoksiškumo, pirogeniškumo tyrimas;
7) farmakokinetikos ir farmakodinamikos tyrimas (įskaitant 3H ir 14C izotopais paženklinto vaisto sintezę);
8) laboratorijų gamybos reglamentų rengimas;
9) klinikiniai tyrimai;
10) bandomųjų pramonės reglamentų, gamybos reglamentų, VFS rengimas, VFS tvirtinimas;
11) farmacijos komiteto leidimas, Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerijos įsakymas dėl vaisto vartojimo. Dokumentacijos ruošimas gamybai.
Bendra naujo vaisto sukūrimo kaina siekia 400 milijonų JAV dolerių.
Siekiant sumažinti vaistų kūrimo išlaidas, naudojama molekulinės biologijos pažanga - tikslinė sintezė. Tokios sintezės pavyzdys yra nukleorūgščių metabolizmo metabolitų antagonistų – 5-fluorouracilo, 6-merkaptopurino, fludarabino – sukūrimas. Kitas pavyzdys – vaistas nuo vėžio – melfalanas (racematas – sarkolizinas).
Pačioje kūrimo kelionės pradžioje priešnavikiniai vaistai naudotas embikinas - N- metil- N- bis(b-chloretil)aminas.
Gydymą šiuo vaistu aiškiai aprašo A.I. Solženicynas romane “ Vėžio pastatas“ Vaistas yra labai toksiškas, išgydytų pacientų procentas buvo mažas (A. I. Solženicynui pasisekė). Medicinos mokslų akademijos akademikas L.F. Larionovas pasiūlė azotiprito grupę įtraukti į metabolitą fenilalaniną. Taip buvo susintetintas sarkolizinas, suteikiantis gerų rezultatų gydant sėklidžių vėžį. Šiuo metu naudojamas ne racematas, o optinis individualus pasiruošimas- melfalanas. Puikus tikslinės sintezės pavyzdys yra vaistas kaptoprilis, neaktyvaus agiotenzino I pavertimo aktyviu agiotenzinu II inhibitorius. Agiotenzinas I yra dekapeptidas, o agiotenzinas II yra oktapeptidas. Karboksipeptidazė A paeiliui atskiria leuciną ir histidiną iš peptido karboksi galo, bet negali veikti, jei ankstesnė aminorūgštis yra prolinas.
Žinios apie subtilų fermento veikimo mechanizmą leido susintetinti jo inhibitorių. Angiotenzinas II turi ryškų biologinį aktyvumą – sukelia arteriolių susiaurėjimą, spaudimo efektas yra 40 kartų didesnis nei norepinefrino. Kaptoprilis slopina karboksipeptidazę ir vartojamas hipertenzijai gydyti. Tas pats principas buvo naudojamas enalaprilio sintezei. Nagrinėjami vaistai – metotreksatas, azometonio bromidas, atenololis ir fenilefrinas – buvo gauti dėl tikslinės sintezės.
Kita biologiškai aktyvių medžiagų paieškos kryptis yra masinis atranka – naujai susintetintų junginių biologinio aktyvumo tikrinimas. Fermentai ir receptoriai savo erdvinėje struktūroje turi „kišenes“, kuriose yra metabolitų arba tarpininkų. Tiek polinės, tiek hidrofobinės grupės dalyvauja metabolito sąveikoje su fermentu. Todėl atrenkant naujus junginius biologiniam aktyvumui tirti, molekulėje būtina turėti polinių ir hidrofobinių grupių derinį. Kaip hidrofobinė dalis - Alk, Alk(F) n, taip pat cikliniai junginiai. Tačiau heterociklai, be hidrofobinės dalies, jau turi krūvį. Naudojamos šios polinės grupės: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polinis hidrofobinis – Cl, Br, J, F. Šios grupės įtrauktos į hidrofobinę molekulę , dažnai suteikia junginiui biologinį aktyvumą ir yra vadinami farmakoforinėmis grupėmis.
Farmakoforų grupių įvedimas neturėtų būti beatodairiškas. Pageidautina, kad hidrofobinės sritys ir polinės grupės būtų išdėstytos tam tikru atstumu. Tokiu būdu jie gali modeliuoti arba metabolitą, arba natūralų vaistą. Šis panašumo principas buvo nustatytas vietinių anestetikų – anestezino ir novokaino – sintezėje. Natūralus produktas, turintis stiprų anestezinį poveikį, yra kokainas. Tačiau naudojimas narkotinė medžiaga toli gražu nėra saugus. IN tokiu atveju struktūros modeliavimas natūralus produktas Privedė prie teigiamų rezultatų. Jungčių struktūros parodytos diagramoje:
Tokių narkotikų paieškos truko apie dvidešimt metų.
Dar 80-aisiais. XX amžiuje BAS atranka buvo atlikta su gyvūnais, o sintetinis chemikas pirminiam bandymui turėjo pagaminti dešimtis gramų junginio. Statistika rodo, kad vieną naują BAS galima rasti „akloje“ sintezėje tarp 100 000 naujai susintetintų medžiagų. Siekiant sumažinti išlaidas, buvo pradėta tikrinti izoliuotus organus, o vėliau ir ląsteles. Be to, pagamintos medžiagos kiekis buvo sumažintas iki šimtų miligramų. Natūralu, kad tiriamų medžiagų padaugėjo. Šiuo metu ląstelėse tiriamas naujų junginių priešnavikinis ir antivirusinis aktyvumas. Gyvos ir nužudytos ląstelės dažytos turi skirtingas spalvas. Kuo daugiau randama negyvų žmogaus padermės ląstelių piktybinis navikas veikiant tiriamajai medžiagai, tuo ji aktyvesnė JAV Nacionalinio sveikatos instituto vėžio institute atliekami 55 žmogaus auglių štamų, pritaikytų augimui in vitro, tyrimai. Tiriant antivirusinį aktyvumą, virusu užkrėstos ląstelės dedamos į vaisto tirpalą. Skaičiuojamos gyvos ląstelės.
Tiriant naujai susintetintų junginių aktyvumą, dėl biotechnologijų sėkmės įvyko tikra revoliucija. Biomakromolekulių (fermentų, receptorių baltymų, RNR ir kt.), esančių ant kietos atramos, prieinamumas leidžia nustatyti jų slopinimą ar stimuliavimą naujos medžiagos įtakoje, matuojant bioliuminescenciją. Šiuo metu Bayer išbando 20 000 naujų junginių per metus in vitro. Tuo pačiu metu labai išauga sintetinių chemikų, kurie turi užtikrinti masinę naujų junginių ir statybinių blokų gamybą, vaidmuo. Atsirado vadinamoji kombinatorinė chemija (kombinacinės chemijos principai aptariami atskirame skyriuje). Tokios sintezės pasirinkimo pagrindas yra kompiuterinė analizė duomenų bazės, įskaitant farmakoforinių grupių buvimą tam tikrose molekulių vietose. Norint sukurti naujų junginių „biblioteką“ naudojant kombinatorinės chemijos metodus, būtina žinoti jų atsiradimo modelius. cheminės reakcijos. Tai vienas iš šio kurso tikslų.
Kita biologiškai aktyvių medžiagų paieškos kryptis – jau žinomų vaistinių junginių modifikavimas. Vaisto struktūros keitimo tikslas yra sumažinti šalutinį vaisto poveikį, taip pat padidinti jo aktyvumą – padidinti terapinį indeksą I t. Tam tikrą vaidmenį atlieka kiekybinio struktūros ir veiklos santykio tyrimas. Vienas iš pavyzdžių yra Hencho metodo naudojimas, pagrįstas junginio lipofiliškumo nustatymu arba apskaičiavimu naudojant adityvinę schemą. Kaip lipofiliškumo matas naudojamas medžiagos pasiskirstymo koeficientas (P) oktanolio ir vandens sistemoje. IN bendras vaizdas Hanche lygtis gali būti pavaizduota tokia išraiška
log 1/c = a 0 + a 1 logP – a 2 (logP) 2 + a 3 s + a 4 E s
čia c yra bet kokia eksperimentinė vertė, apibūdinanti biologinį aktyvumą; a i – konstantos, gautos apdorojant eksperimentinius duomenis; P – oktanolio – vandens pasiskirstymo koeficientas (P = C oktanolis / C vanduo, C – medžiagos koncentracija kiekvienoje fazėje), parametrai s, E s atspindi elektroninius ir sterinius molekulės parametrus.
Lygties analizė rodo, kad log 1/c = f logP, t.y. kreivė eina per didžiausią, atitinkančią didžiausio aktyvumo medžiagą. Lygtis apytiksliai apibūdina du vaisto veikimo etapus:
1) nuvežimas į akcijos vietą;
2) sąveika su biomakromolekule.
Kaip pavyzdį galime pateikti lygtį, susiejančią P su nitrozoalkilkarbamido priešnavikiniu aktyvumu:
lg 1/c = – 0,061 (lgP) 2 + 0,038 lgP + 1,31
Raminamasis barbitūratų aktyvumas, tirtas su pelėmis, yra susijęs su lipofiliškumu pagal šią lygtį:
log 1/c = 0,928 + 1,763 logP – 0,327 (logP) 2
Triušiams tirtas aktyvumas suteikia šiek tiek kitokį santykį:
log 1/c = 0,602 + 2,221 logP – 0,326 (logP) 2
Nors koeficientai šiose lygtyse skiriasi, bendra tendencija išlieka ta pati. Hancho lygtis suvaidino svarbų vaidmenį kuriant šiuolaikines kompiuterines programas, skirtas atrinkti medžiagas jų biologiniam aktyvumui tirti. Atlikus patikrinimą, buvo rasti minėti vaistai – cimetidinas ir fentolaminas. Ištyrus jų veikimo mechanizmą, buvo atrasti a-adrenerginiai receptoriai ir H 2 receptoriai.
Planuojant daugybės naujų medžiagų sintezę, patartina išsikelti tam tikrą molekulinę biologinę hipotezę, t.y. priartėti prie tikslingos sintezės. Nustačius junginio aktyvumą in vitro, būtina patikrinti junginio poveikį in vivo. Vėlesniuose etapuose būsimam vaistui taikomi šie reikalavimai:
1) didelis efektyvumas terapinis poveikis;
2) didžiausia I t reikšmė, mažiausia šalutinis poveikis;
3) po atvaizdavimo terapinis poveikis vaistas turi būti inaktyvuotas ir pašalintas iš organizmo;
4) vaistas neturi sukelti nemalonių pojūčių (skonio, kvapo, išvaizda);
5) vaistas turi būti stabilus, minimalus vaisto tinkamumo laikas turi būti ne trumpesnis kaip dveji metai.
Įprastas reikalavimas sintetiniams narkotikams, išskyrus kelias išimtis, yra didelis medžiagos grynumas. Paprastai pagrindinės medžiagos kiekis medžiagoje turi būti ne mažesnis kaip 98–99%. Priemaišų buvimą reglamentuoja Farmakopėjos monografija. Keičiant sintezės metodą, būtina patikrinti vaisto biologinį ekvivalentiškumą anksčiau vartotam vaistui.
1.2.2. Sintezės plano rengimas
Kiekvienas vaistas gali būti sintetinamas keliais alternatyviais metodais įvairių tipų pradiniai produktai (žaliavos). Naujų tipų tarpinių produktų atsiradimas, reakcijos ir technologiniai procesai gali dramatiškai pakeisti net gavimo būdą žinomų narkotikų. Todėl būtina plėtoti biologiškai aktyvių medžiagų sintezės plano, pagrįsto perdavimo teorijos žiniomis, rengimo praktiką. cheminiai procesai organinė sintezė, jos specifinės sąlygos ir technologinės konstrukcijos ypatybės.
Kuriant sintezės planą, yra du pagrindiniai požiūriai – sintetinis ir retrosintetinis. Pirmasis prisiima įprastą požiūrį: remiantis žinomos rūšysžaliavos, apibūdinkite reakcijų seką. Antrasis būdas sukurti alternatyvius biologiškai aktyvių medžiagų gamybos būdus yra retrosintetinis sintezės planavimo metodas. Visų pirma, norint jį įsisavinti, būtina pateikti terminiją:
1. Šis ženklas yra Þ transformacija- protinė molekulės išskaidymo operacija retrosintetinės analizės metu, priešingas ženklas reakcijos.
2. Padalijus molekulę į dalis, atsiranda įkrauti fragmentai X + Y¯ - sintonai.
3. Dalelėms X + ir Y¯ reikia pasirinkti realią cheminis junginys, kuriame bus arba tie patys krūviai, arba d + , d¯ - sintetiniai atitikmenys. Sintetinis ekvivalentas yra tikras cheminis junginys, leidžiantis į molekulę įvesti sintoną jos konstravimo metu.
4. BAS – tikslinis junginys.
Be to, transformuojant reikia išdėstyti sintonų krūvius taip, kad neigiamas krūvis būtų ant atomo, kurio elektronegatyvumas didesnis, o teigiamas – ant mažiau elektronegatyvaus. Kaip pavyzdį apsvarstykite paracetamolio molekulės retrosintetinę analizę.
Kai molekulė transformuojasi, mes nutraukiame C-N ryšį. Neigiamas krūvis lieka NH grupėje, o teigiamas lieka acetilo grupėje. Atitinkamai, sintetiniai atitikmenys bus P-aminofenolis ir acto rūgšties anhidridas arba acetilchloridas. Sintetinis sintezės plano kūrimo metodas parodytas diagramoje. Techninė P-aminofenolis netinka paracetamolio gamybai, nes jame yra iki 5% oksidacijos produktų ir kitų priemaišų, o gryninimas ekonomiškai neapsimoka. Norint sintetinti vaistą, būtina naudoti šviežiai paruoštą produktą. Jį galima gauti atgaunant P-nitrozofenolis arba P-nitrofenolis. Nors pramonė naudoja atkūrimą P-nitrofenolis (to priežastys aptariamos skyriuje „Nitrozavimo reakcijos“).
Savo ruožtu P-nitrofenolis gali būti sintetinamas fenolio nitrinimu arba hidrolizės būdu P-nitrochlorbenzenas. Nitrinant fenolį, kyla technologinių sunkumų dėl intensyvios nitrinimo reakcijos, kurią lydi tam tikras reakcijos masės dervėjimas. Be to, atskyrimui sunaudojama daug energijos O- Ir P-izomerai . Taigi racionaliausia gauti P-nitrofenolis hidrolizės būdu iš nitrochlorbenzeno, kuris yra pramoniniu būdu pagamintas produktas. Net šis paprastas pavyzdys rodo, kad retrosintetinė analizė reikalauja patikimų žinių apie organines reakcijas, jų mechanizmą, supratimą apie žaliavų šaltinius ir jų prieinamumą. Gamybos technologijos tobulinimo galimybes lemia reakcijų vykdymo sąlygos, instrumentinis procesų projektavimas, maksimalaus žaliavų panaudojimo klausimai, taip pat ekonominiai ir aplinkosaugos klausimai.
Sudarę alternatyvius vaisto įsigijimo planus, sukurkite optimalus metodas pramoninė sintezė (OMPS). Kuriant OMPS reikia atsižvelgti į šiuos veiksnius:
1) minimalus etapų skaičius. Kiekvienas etapas kainuoja laiką ir žaliavas, padidina atliekų kiekį. Sintezė turi būti kuo trumpesnė. Patartina naudoti reakcijas, kurios vykdomos vienu etapu arba pagal bent jau, nereikalauja tarpinių produktų izoliavimo;
2) išvestis kiekviename etape. Idealiu atveju išvestis turėtų būti kiekybinė (realiai tai būna labai retai), bet bent jau maksimali. Pageidautina, kad gaminio izoliacija būtų paprasta ir prieinama;
3) reakcijos cheminis selektyvumas. Praktiniu požiūriu išskirtinai svarbu reakciją atlikti viename iš kelių pradinio junginio reakcijos centrų (regioselektyvumas) arba gauti vieną iš galimų stereoizomerų (stereoselektyvumas). Šio reikalavimo laikymasis padeda išvengti kruopštaus darbo atskiriant izomerus ir sumažina gamybos atliekų kiekį;
4) reakcijos sąlygos. Transformacija turi vykti lengvai pasiekiamomis sąlygomis ir kartu neturi būti naudojamos arba išleidžiamos labai degios, sprogios arba toksiškos medžiagos;
5) procesas jokiomis aplinkybėmis neturėtų sukelti ekologinės nelaimės;
6) proceso šalutiniai produktai turi būti lengvai pašalinami ir, idealiu atveju, turėtų būti naudojami arba lengvai apdorojami.
Realiomis gamybos sąlygomis sunkumas slypi tame, kad atsižvelgiant į visus šiuos veiksnius gaunami prieštaringi rezultatai, o OMPS tampa dviprasmiškas. Technologas turi teikti pirmenybę tiems būdams, kurie suteikia maksimalų ekonominį efektą, tačiau nekenkia aplinkai.
1.3. žaliavos bazė
chemijos ir farmacijos pramonė
Pagrindiniai produktai, kurie gaunami naudojant smulkiąją, bazinę, naftos cheminę sintezę, miško chemikalus, koksą ir mikrobiologinę gamybą.
Norint suplanuoti konkretaus vaisto sintezę ir technologinį procesų projektavimą, visų pirma reikia atsigręžti į literatūrą ir išsiaiškinti pramonės plėtros būklę mūsų šalyje ir užsienyje. Antras žingsnis – esamų ar naujai sukurtų įvertinimas alternatyvūs metodai vaisto gavimas, atsižvelgiant į įvairių rūšių žaliavų naudojimą kiekviename metode, jo kainą ir prieinamumą. Pavyzdžiui: vaisto sintezėje būtina naudoti P-nitrochlorbenzenas. Jis gaminamas Bereznikų chemijos gamykloje, Rubezhansky chemijos gamykloje (Ukraina) ir Merk (Vokietija). 1 tonos gaminio savikaina yra tokia pati, tačiau transportavimo išlaidos labai skiriasi. Be to, būtina įvertinti tiekėjo patikimumą. Žinoma, patikimiausias būdas būtų jį gaminti savo gamykloje, tačiau didelės apimties gamybos kaina, žinoma, yra mažesnė nei jūsų mažos.
Pagrindinės pramonės šakos, tiekiančios žaliavas pramoninei sintetinių vaistų gamybai chemijos-farmacijos pramonėje (CPI):
1) cheminis apdorojimas anglis, nafta, dujos, mediena;
2) produktų atskyrimas nuo augalinės ir gyvūninės kilmės žaliavų;
3) mikrobiologinė sintezė.
Pažvelkime atidžiau į kiekvieną iš šaltinių.
