Naujų vaistų kūrimas apima keletą nuoseklių etapai.
Pirmas lygmuo siekiama ieškoti perspektyvių junginių, galbūt turintis gydomąjį poveikį. Pagrindiniai keliai aprašyti aukščiau.
Antrasis etapas- Tai prieš klinikinis tyrimas biologinis aktyvumas medžiagos, skirtos tolesniam tyrimui. Ikiklinikinis medžiagos tyrimas skirstomas į: farmakologinius ir toksikologinius.
Tikslas farmakologiniai tyrimai- ne tik vaisto terapinio efektyvumo ir jo poveikio organizmo sistemoms nustatymas, bet ir galimas nepageidaujamos reakcijos susijęs su farmakologiniu aktyvumu.
At toksikologiniai tyrimai nustatyti eksperimentinių gyvūnų pobūdį ir galimą žalingą poveikį organizmui. Paryškinti trys etapai toksikologiniai tyrimai: 1) vaisto toksiškumo tyrimas po vienkartinio vartojimo; 2) medžiagos lėtinio toksiškumo nustatymas pakartotinai vartojant 1 metus ar ilgiau; 3) specifinio junginio poveikio (onkogeniškumo, mutageniškumo, poveikio vaisiui ir kt.) nustatymas.
Trečias etapas – klinikiniai tyrimai nauja vaistinė medžiaga. Surengtas terapinio ar profilaktinio efektyvumo, toleravimo įvertinimas, nustatant dozes ir narkotikų vartojimo režimus, taip pat lyginamąsias charakteristikas su kitais vaistais. Klinikinių tyrimų metu jie išskiriami keturios fazės.
IN I fazė sukurti toleranciją ir terapinis poveikis tiriamasis vaistas ribotas pacientų skaičius (5-10 žmonių), taip pat sveikiems savanoriams.
IN II fazė klinikiniai tyrimai atliekami kaip pacientų grupei (100-200 žmonių), taip pat kontrolinėje grupėje. Norėdami gauti patikimus duomenis, naudokite „dvigubai aklas“ metodas, kai nei pacientas, nei gydytojas, o tik tyrimo vadovas žino, koks vaistas vartojamas. Naujo produkto veiksmingumas ir toleravimas farmakologinis vaistas lyginant su placebu ar panašaus poveikio vaistu.
Tikslas III fazė testai yra gauti papildomos informacijos apie tiriamąjį farmakologinis agentas. Tuo pačiu metu atliekami tyrimai šimtai ar net tūkstančiai pacientų tiek stacionariai, tiek ambulatorinis nustatymas. Po išsamių klinikinių tyrimų Farmakologijos komitetas pateikia praktinio naudojimo rekomendacijas.
IV etapas moksliniai tyrimai tiria narkotikų poveikį praktikoje įvairiose situacijose, o Ypatingas dėmesys prašo surinkti ir analizuoti duomenis apie šalutinis poveikis tyrinėjo vaistai.
Naujų kūrimo būdai vaistai aš. Cheminė vaistų sintezė; empirinis kelias. II. Vaistų gavimas iš vaistinių žaliavų ir atskirų medžiagų išskyrimas: gyvūninės kilmės; augalinės kilmės; iš mineralų. III. Pasirinkimas vaistinių medžiagų, kurie yra mikroorganizmų ir grybų gyvybinės veiklos produktai. Biotechnologija.
Cheminė vaistų sintezė nukreipta sintezė Maistinių medžiagų dauginimasis Adrenalinas, norepinefrinas, γ - aminosviesto rūgštis, hormonai, prostaglandinai ir kiti fiziologiškai aktyvūs junginiai. Antimetabolitų kūrimas Natūralių metabolitų struktūrinių analogų, turinčių priešingą poveikį, sintezė. Pavyzdžiui, antibakteriniai agentai Sulfonamidai savo struktūra yra panašūs į para-aminobenzenkarboksirūgštį, kuri yra būtina mikroorganizmų gyvybei, ir yra jos antimetabolitai:
Cheminė vaistų sintezė nukreipta sintezė Cheminis žinomo aktyvumo junginių modifikavimas Pagrindinis uždavinys – sukurti naujus vaistus, kurie būtų palankesni palyginimui su jau žinomais (aktyvesni, mažiau toksiški). 1. Remiantis antinksčių žievės gaminamu hidrokortizonu, buvo susintetinta daug žymiai aktyvesnių gliukokortikoidų, kurie turi mažesnį poveikį. vandens-druskos metabolizmas. 2. Yra žinoma šimtai susintetintų sulfonamidų, iš kurių tik keli įvedami Medicininė praktika. Tiriant junginių serijas, siekiama išsiaiškinti ryšį tarp jų struktūros, fizinės ir cheminės savybės ir biologinis aktyvumas. Tokių modelių nustatymas leidžia tikslingiau sintezuoti naujus vaistus. Kartu tampa aišku, kurios cheminės grupės ir struktūrinės savybės lemia pagrindinį medžiagų poveikį.
Cheminis žinomo aktyvumo junginių modifikavimas: augalinės kilmės medžiagų modifikavimas Tubokurarinas (curare nuodas) ir jo sintetiniai analogai Atpalaiduoja skeleto raumenis. Svarbu yra atstumas tarp dviejų katijoninių centrų (N+ - N+).
Cheminė vaistų sintezė nukreipta sintezė Substrato, su kuriuo sąveikauja vaistas, struktūros tyrimas Pagrindas yra ne biologiškai aktyvi medžiaga, o substratas, su kuriuo ji sąveikauja: receptorius, fermentas, nukleorūgštis. Šio metodo įgyvendinimas pagrįstas duomenimis apie trimatę makromolekulių struktūrą, kuri yra vaisto taikiniai. Šiuolaikinis požiūris, naudojant kompiuterinį modeliavimą; Rentgeno spindulių difrakcinė analizė; spektroskopija branduolinio magnetinio rezonanso pagrindu; statistiniai metodai; genetinė inžinerija.
Cheminė vaistų sintezė, pagrįsta cheminių medžiagų virsmų organizme tyrimu. Provaistai. 1. Kompleksai „nešiklio medžiaga – veiklioji medžiaga“ Užtikrina nukreiptą transportavimą į tikslines ląsteles ir veikimo selektyvumą. Veiklioji medžiaga išsiskiria veikimo vietoje veikiant fermentams. Nešėjų funkciją gali atlikti baltymai, peptidai ir kitos molekulės. Nešėjai gali palengvinti biologinių barjerų perėjimą: Ampicilinas prastai absorbuojamas žarnyne (~ 40%). Provaistas bakampicilinas yra neaktyvus, bet absorbuojamas 9899%. Serume, veikiant esterazėms, suskaidomas aktyvus ampicilinas.
Cheminė vaistų sintezė, pagrįsta cheminių medžiagų virsmų organizme tyrimu. Provaistai. 2. Bioprekursoriai Tai atskiros cheminės medžiagos, kurios pačios yra neaktyvios. Organizme iš jų susidaro kitos medžiagos – metabolitai, pasižymintys biologiniu aktyvumu: prontozilas – L-DOPA sulfonamidas – dopaminas.
Cheminė vaistų sintezė, pagrįsta cheminių medžiagų virsmų organizme tyrimu. Medžiagos, turinčios įtakos biotransformacijai. Remiantis žiniomis apie fermentinius procesus, užtikrinančius medžiagų apykaitą, leidžia sukurti vaistus, keičiančius fermentų veiklą. Acetilcholinesterazės inhibitoriai (prozerinas) sustiprina ir pailgina natūralaus mediatoriaus acetilcholino veikimą. Detoksikacijos procesuose dalyvaujančių fermentų sintezės induktoriai cheminiai junginiai(fenobarbitalis).
Cheminė vaistų sintezė empirinis būdas Atsitiktiniai radiniai. Sumažėjus cukraus kiekiui kraujyje, nustatytas vartojant sulfonamidus, buvo sukurti jų dariniai, pasižymintys ryškiomis hipoglikeminėmis savybėmis (butamidas). Jie plačiai naudojami diabetui gydyti. Teturamo (antabuse), kuris naudojamas gumos gamyboje, poveikis buvo atrastas atsitiktinai. Vartojamas alkoholizmo gydymui. Atranka. Cheminių junginių tikrinimas visų rūšių biologiniam aktyvumui. Daug darbo reikalaujantis ir neefektyvus būdas. Tačiau tai neišvengiama tiriant naują cheminių medžiagų klasę, kurių savybes sunku numatyti pagal jų struktūrą.
Preparatai ir atskiros medžiagos iš vaistinių žaliavų Naudojami įvairūs ekstraktai, tinktūros, daugiau ar mažiau išgryninti preparatai. Pavyzdžiui, laudanum yra žalio opijaus tinktūra.
Preparatai ir atskiros medžiagos iš vaistinių žaliavų Atskiros medžiagos: Digoksinas - širdies glikozidas iš rusmenės Atropinas - M-anticholinerginis iš belladonna (belladonna) Salicilo rūgštis- priešuždegiminė medžiaga iš gluosnio Kolchicinas - kolchicino alkaloidas, naudojamas podagrai gydyti.
Vaistų kūrimo etapai Vaisto paruošimas Bandymai su gyvūnais Natūralūs šaltiniai Veiksmingumas Selektyvumas Veikimo mechanizmai Metabolizmas Saugumo įvertinimas ~ 2 metai Vaistinės medžiagos (veikliosios medžiagos) Cheminė sintezė ~ 2 metai Klinikiniai tyrimai 1 fazė ar vaistas saugus? 2 etapas: ar vaistas veiksmingas? 3 etapas: ar vaistas veiksmingas dvigubai aklomis sąlygomis? Metabolizmas Saugumo vertinimas ~ 4 metai Rinkodara VAISTŲ ĮVADAS 1 metai 4 fazė stebėjimas po pateikimo į rinką Genetikos išvaizda 17 metų po patvirtinimo naudoti Patento galiojimo laikas
Kiekvienas vaistas, prieš pradedant jį naudoti praktinėje medicinoje, turi atlikti tam tikrą tyrimo ir registravimo procedūrą, kuri, viena vertus, garantuotų vaisto veiksmingumą gydant tam tikrą patologiją, kita vertus, jo saugumą.
Vaisto tyrimas yra padalintas į du etapus: ikiklinikinį ir klinikinį.
Ikiklinikinėje stadijoje vaistinė medžiaga sukuriama ir vaistas bandomas su gyvūnais, siekiant nustatyti vaisto farmakologinį profilį, nustatyti ūminį ir lėtinį toksiškumą, teratogeninį (nepaveldimi palikuonių defektai), mutageninį (paveldimi defektai). palikuonims) ir kancerogeninį poveikį (ląstelės naviko transformaciją). Klinikiniai tyrimai atliekami su savanoriais ir yra suskirstyti į tris etapus. Pirmasis etapas atliekamas su nedideliu sveikų žmonių skaičiumi ir padeda nustatyti vaisto saugumą. Antrasis etapas atliekamas ribotam pacientų skaičiui (100-300 žmonių). Nustatomas sergančio žmogaus gydomųjų dozių toleravimas ir numatomas nepageidaujamas poveikis. Trečioji fazė atliekama daugybei pacientų (ne mažiau kaip 1000-5000 žmonių). Nustatomas gydomojo poveikio sunkumo laipsnis, išaiškinamas nepageidaujamas poveikis. Atliekant tyrimą lygiagrečiai su grupe, vartojančia tiriamąjį vaistą, įdarbinama grupė, kuri gauna standartinį palyginamąjį vaistą (teigiama kontrolė) arba neaktyvų vaistą, kuris paviršutiniškai imituoja tiriamąjį vaistą (placebo kontrolė). Tai būtina, kad gydant šiuo vaistu būtų pašalintas savęs siūlymas. Be to, ne tik pats pacientas, bet ir gydytojas ir net tyrimo vadovas gali nežinoti, ar pacientas vartoja kontrolinį, ar naują vaistą. Kartu su naujo vaisto pardavimu farmacijos koncernas organizuoja ketvirtąjį klinikinių tyrimų etapą (tyrimus po rinkodaros). Šio etapo tikslas – nustatyti retą, bet potencialiai pavojingą nepageidaujamą vaisto poveikį. Šiame etape dalyvauja visi gydytojai, kurie skiria vaistą, ir pacientas, kuris jį vartoja. Jei aptinkami rimti trūkumai, koncernas gali atšaukti vaistą. Apskritai naujo vaisto kūrimo procesas trunka nuo 5 iki 15 metų.
Atliekant klinikinius tyrimus, bendravimo ir bendradarbiavimo intensyvumas tarp specialistų fundamentinės ir klinikinė farmakologija, toksikologija, klinikinė medicina, genetika, molekulinė biologija, chemija ir biotechnologijos.
Farmakokinetikos ir farmakodinaminiai parametrai pradėti nustatyti tiek ikiklinikinių farmakologinių ir toksikologinių tyrimų, tiek klinikinių tyrimų stadijoje. Parenkant dozes imta remtis vaistų ir jų metabolitų koncentracijos organizme įvertinimu. Toksikologijos arsenalas apima tyrimus in vitro ir eksperimentai su transgeniniais gyvūnais, kurie leido priartinti ligų modelius prie tikrų esamų ligų asmuo.
Krašto mokslininkai labai prisidėjo prie farmakologijos plėtros. Ivanas Petrovičius Pavlovas (1849 - 1936) vadovavo eksperimentinei laboratorijai S. P. Botkino klinikoje (1879 - 1890), vadovavo farmakologijos katedrai Sankt Peterburgo karo medicinos akademijoje (1890 - 1895). Prieš tai, 1890 m., buvo išrinktas Imperatoriškojo Tomsko universiteto Farmakologijos katedros vedėju. I. P. Pavlovo, kaip farmakologo, veikla išsiskyrė plačia moksline apimtimi, puikiu eksperimentų planu ir gilia fiziologine analize.
farmakologiniai duomenys. Fiziologiniai metodai, sukurtas I. P. Pavlovo, leido mokytis terapinis poveikisširdies glikozidai (pakalnutės, adonis, čemeriai) širdžiai ir kraujotakai, nustatyti antipirino antipirino poveikio mechanizmą, tirti alkaloidų (pilokarpino, nikotino, atropino, morfino), rūgščių, šarmų ir trauktinių poveikį. virškinimas.
Puiki I. P. Pavlovo mokslinės kūrybos kulminacija buvo jo darbas apie aukštųjų fiziologiją ir farmakologiją. nervinė veikla. Taikant sąlyginių refleksų metodą, pirmą kartą buvo atrastas etilo alkoholio, bromidų ir kofeino veikimo centrinei nervų sistemai mechanizmas. 1904 metais I.P. Pavlova buvo apdovanota Nobelio premija.
Nikolajus Pavlovičius Kravkovas (1865–1924) - visuotinai pripažintas įkūrėjas moderni scena buitinės farmakologijos raida, didelės mokslinės mokyklos kūrėjas, Karo medicinos akademijos katedros vedėjas (1899 - 1924). Jis atvėrė naują eksperimentinę patologinę farmakologijos kryptį, į eksperimentinę praktiką įtraukė izoliuotų organų metodą, pasiūlė ir kartu su chirurgu S. P. Fedorovu klinikoje atliko intraveninę anesteziją su hedonalu. N.P.Kravkovas yra vidaus pramoninės toksikologijos, evoliucinės ir lyginamosios farmakologijos įkūrėjas, jis pirmasis ištyrė vaistų poveikį. endokrininė sistema. N. P. Kravkovo dviejų tomų vadovas „Fundamental of Farmakology“ buvo išleistas 14 kartų. Išskirtinio mokslininko atminimui buvo įsteigtas prizas ir medalis už darbus, kurie reikšmingai prisidėjo prie farmakologijos raidos.
N.P. Kravkovo mokiniai Sergejus Viktorovičius Anichkovas (1892–1981) ir Vasilijus Vasiljevičius Zakusovas (1903–1986) atliko pagrindinius sinaptotropinių medžiagų ir vaistų, reguliuojančių centrinės nervų sistemos funkcijas, tyrimus.
Progresyvias farmakologijos kryptis sukūrė M. P. Nikolajevas (tyrė vaistų poveikį ligoms širdies ir kraujagyslių sistemos), V.I. Skvortsovas (studijavo sinaptotropo ir migdomieji), N. V. Veršininas (medicininei praktikai pasiūlė Sibiro preparatus vaistiniai augalai ir pusiau sintetinis į kairę besisukantis kamparas), A. I. Cherkesas (pagrindinių širdies glikozidų toksikologijos ir biocheminės farmakologijos darbų autorius), N. V. Lazarevas (sukūrė ligų modelius vaistų poveikiui įvertinti, pagrindinis pramonės toksikologijos srities specialistas), A. V. Waldmanas (efektyvaus psichotropiniai vaistai), M. D. Mashkovsky (originalių antidepresantų kūrėjas, populiaraus farmakoterapijos vadovo gydytojams autorius), E. M. Dumenova (sukūrė veiksmingus vaistus epilepsijai gydyti), A. S. Saratikovas (siūlomi kamparo preparatai, psichostimuliatoriai-adaptogenai klinikai , hepatotropinės medžiagos , interferono induktoriai).
]Ryžiai. 3.1 Vaisto įvedimui į JAV rinką kūrimo ir įvertinimo procesas.
Tarp naujo vaisto sukūrimo ir jo klinikinio efektyvumo bei tinkamo saugumo demonstravimo galima išskirti kelis etapus (3.1 pav.). Pradinis vystymosi etapas paprastai susideda iš terapinio taikinio (ligos ar būklės) arba tikslinės molekulės, pvz., receptoriaus, fermento ir kt., identifikavimo, o tada pagrindinio cheminio junginio, t.y. būdingo poveikio medžiagos, reikalingos naujam vaistui. Šiuolaikinėse vaistų kūrimo programose dažniau nustatoma tikslinė molekulė, kuri yra pagrindinė patologinio proceso grandis, ir ieškoma sintetinių bei natūralių junginių, veikiančių šią molekulę. Ateityje stengiamasi sukurti tinkamesnius junginius. Tokių junginių gavimas yra daugialypis procesas, apimantis panašių pagrindinio junginio cheminių darinių sintezę. Kuriant naujus analogus, norint gauti reikiamą stiprumą, naudojama struktūros ir aktyvumo ryšio analizė (SAR arba QSAR, jei kiekybinė).
Aprašymas pav. 3.1 Vaisto įvedimui į JAV rinką kūrimo ir įvertinimo procesas. Kai kurie reikalavimai vaistams, vartojamiems gyvybei pavojingoms ligoms gydyti, gali skirtis
Kai kuriems vaistų analogams atliekami didelio masto farmakologiniai ir toksikologiniai tyrimai, siekiant apibūdinti vaistus, kurie gali būti patvirtinti klinikiniams tyrimams su pacientais. Atlikus keletą klinikinių stebėjimų, gauti duomenys pateikiami reguliavimo institucijai, kad būtų gautas leidimas prekiauti nauju vaistu. Po to įvairiais metodais renkami klinikinio vaisto vartojimo rezultatai. Šis procesas vadinamas stebėjimu po pateikimo į rinką (žr. Farmakoterapinių sprendimų priėmimas), kuris yra mažiau griežtai reglamentuotas nei procedūros, reikalingos prieš patvirtinant.
Eksperimentai su gyvūnais yra klinikinių stebėjimų pagrindas
Informacija apie vaisto farmakologinį poveikį in vitro ir in vivo naudojama preliminariai išvadai apie jo terapinę vertę. Šie duomenys reikalingi tyrimams su žmonėmis pagrįsti, nes be jų nebus pagrindo įvertinti laukiamos naudos ir priimtinos rizikos. nepageidaujamas poveikis. Ikiklinikiniai tyrimai – tai in vitro ir eksperimentai su gyvūnais, naudojami vaisto poveikiui molekuliniu, ląsteliniu ar specifiniu audinių ar organų lygmeniu nustatyti, farmakologinėms savybėms įvertinti ir galimam terapiniam poveikiui žmonių ligų modeliuose su gyvūnais tirti. Tyrimai su gyvūnais taip pat padeda ištirti vaisto metabolizmą ir pasiskirstymą organizme bei sukurti pagrindines indikacijas. Klinikiniai tyrimai negali tęstis, nebent būtų įrodytas vaisto saugumas. Norint įvertinti galimą naujo vaisto toksiškumą, būtina sekantis tyrimas apie gyvūnus:
- toksikologijos tyrimai in vitro genetiniam ir biocheminiam toksiškumui įvertinti;
- ūmaus toksiškumo įvertinimas su tyrimu fiziologinės sistemos(širdies ir kraujagyslių, centrinės nervų sistemos, virškinimo trakto), oda ir gleivinės (ūmus dirginimas ir susijaudinimas);
- poūmio ir lėtinio toksiškumo įvertinimas;
- kancerogeniškumo įvertinimas;
- toksiškumo reprodukcijai vertinimas;
- genetinio toksiškumo įvertinimas.
Ūmaus toksiškumo tyrimais vertinamas poveikis, atsirandantis praėjus kelioms valandoms ar dienoms po vienos dozės. Lėtinio toksiškumo tyrimuose vertinamas poveikis po kartotinių dozių per kelias savaites ar mėnesius.
Tačiau duomenų apie gyvūnus patikimumas prognozuojant klinikinius rezultatus priklauso nuo modelio klinikinės svarbos lygio. Pavyzdžiui, pneumonijos, kurią sukelia Staphylococcus aureus, gerai nuspėjama. Kūno infekcija yra vienoda tiek žmonėms, tiek gyvūnams. Imunologinis atsakas prieš bakterijas ir plaučių patologija gyvūnai ir žmonės yra labai panašūs. Priešingai, kitų ligų gyvūnų modeliai tik netiesiogiai imituoja žmonių ligas ir yra mažiau nuspėjami. Paprastai gebėjimas sukurti gyvūno modelį yra susijęs su konkrečios ligos patofiziologijos supratimu. Šiame pavyzdyje tiesioginė pneumonijos priežastis yra gerai žinoma, o tiksli daugelio ligų etiologija yra neaiški.
Medicinos studijos klinikoje susideda iš kelių etapų
Klinikiniai tyrimai prasideda po to, kai iš tyrimų su gyvūnais surinkta pakankamai duomenų, kad būtų galima įvertinti naujo vaisto klinikoje ir gauti reikiamą reguliavimo patvirtinimą. Vaistų kūrimo etapai vadinami I, II ir III faze. IV fazė yra stebėjimo po pateikimo į rinką ir kitų klinikinių tyrimų po pateikimo į rinką etapas (žr. 3.1 pav.).
I fazė apima pirmuosius klinikinius tyrimus su žmonėmis. Šie tyrimai atliekami labai griežtai prižiūrint, dažniausiai jie yra atviri arba vienkartiniai (3.2 lentelė) ir nustato mažiausią priimtiną toksiškumo dozę. Tolimesni tyrimai atliekami su mažesnėmis dozėmis. Paprastai tokiose studijose dalyvauja jaunimas. sveiki vyrai. Ateityje juos pakeis pacientų grupė. Taip pat šios fazės metu gaunami pirminiai farmakokinetikos duomenys.
II fazė prasideda, kai nustatomas toleruotinos dozės diapazonas ir laikomas koncepcijos įrodymu. Šiame etape dalyvauja pacientai, kuriems naujasis vaistas turėtų parodyti galimą poveikį. Pagrindinis tikslas – gauti įrodymų, kad naujas vaistas yra veiksmingas, t.y. turi poveikį, gautą ikiklinikinių tyrimų metu. Kartais II fazės klinikinių tyrimų baigtis yra pati terapija, kitais atvejais naudojami pakaitiniai tyrimo rezultatai. Pakaitinis galutinis taškas numato arba manoma, kad numato tikrąjį galinį tašką. Pavyzdžiui, vaisto, sergančio širdies nepakankamumu, tyrimas gali turėti tikrą rezultatą – pagerėjusį pratybų pajėgumą arba išgyvenamumą. To paties vaisto pakaitalas gali būti periferinių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimas ir pagerėjimas širdies tūris. Vaisto, kuris gali užkirsti kelią trombų susidarymui angioplastikos metu, pakaitalas gali būti trombocitų agregacijos slopinimas, o tikroji baigtis gali būti restenozės sumažėjimas.
Pakaitinis galutinis taškas yra naudingiausias, kai jis yra glaudžiai susijęs su tikra baigtimi. Pavyzdžiui, pakaitinis galutinis taškas yra sumažinimas kraujo spaudimas. Hipertenzijos gydymo tikslas – sumažinti nepageidaujamas organizmo širdies ir kraujagyslių reakcijas bei inkstų nepakankamumą, kaip hipertenzijos pasekmes. Taigi kraujospūdžio mažinimas yra pakaitalas siekiant sumažinti hipertenzijos poveikį.
Kiti II fazės tikslai – jei įmanoma, nustatyti vaisto farmakokinetiką ir ryšį tarp poveikio ir vaisto koncentracijos plazmoje. Taip pat tiriama kepenų ir inkstų ligų įtaka vaistų išsiskyrimui iš organizmo, naujojo vaisto farmakokinetinė ir farmakodinaminė sąveika su kitais vaistais, su kuriais jie gali būti skiriami kartu.
II fazės tyrimai gali būti vienkartiniai arba dvigubai akli, lygiagretūs arba kryžminiai, naudojant atsitiktines pacientų imtis. Etniškai įvairiose populiacijose, tokiose kaip JAV, farmakokinetikos tyrimai kartais tiria vaistų metabolizmo modelius skirtingose etninėse grupėse. Etninis homogeniškumas yra apytikslis genetinės klasifikacijos vidurkis. Galbūt ateityje tikslesnis būdas įvertinti medžiagų apykaitos kelius ir klinikinius rezultatus bus klasifikuoti pacientus pagal jų genetinis polinkisį vaistų metabolizmą. Tada bus galima numatyti, kuriam genotipui vaistas bus naudingesnis, o kuriam – toksiškas. Ši farmakologijos šaka vadinama farmakogenetika.
III fazė nustato naujo vaisto veiksmingumą ir saugumą. Esant galimybei, atliekami kontroliuojami, atsitiktinių imčių, dvigubai akli tyrimai, kurie visada yra lygiagretūs. Visų klinikinių stebėjimų, ypač III fazės, planas ir dydis priklauso nuo statistinių veiksmų, pvz., procedūrų atsitiktinės atrankos, kad tyrimo pabaigoje būtų galima padaryti tvirtą išvadą. Be to, atliekant III fazės populiacijos tyrimus, turi būti nustatytas konkretaus vaisto tikslinės populiacijos vidurkis. Į tyrimą turėtų būti įtraukti pacientai, turintys įvairių tiriamos ligos apraiškų. Pasiskirstymas pagal etnines grupes ir lytį turėtų atspindėti gyventojų skaičių. Didžiausias dėmesys skiriamas vaikų tyrimams, išskyrus atvejus, kai tai nėra praktiška, pavyzdžiui, kai tiriami vaistai, skirti gydyti vyresnio amžiaus žmonių ligas, pvz., Alzheimerio ligą.
Vaistų kūrimas yra ilgas procesas
- Laikas nuo registracijos paraiškos padavimo iki jos gavimo svyruoja nuo 6 mėnesių iki kelerių metų, dažniau 1-2 metai
- Vaistų kūrimo procesas iki registracijos paprastai trunka 6-10 metų
3.2 lentelė Klinikiniai tyrimai, terminija
|
Terminas |
Apibrėžimas |
|
Kontrolinė grupė |
Standartinė terapija (arba placebas, jei standartų nėra), su kuria lyginamas naujo vaisto veiksmingumas |
|
Atsitiktinis tyrimas |
Tyrime dalyvaujantys pacientai turi vienodą galimybę būti įtraukti į eksperimentinę ar kontrolinę grupę, o veiksniai, galintys turėti įtakos rezultatams, yra vienodai paskirstomi tarp dviejų grupių |
|
Dvigubai aklas tyrimas |
Nei gydytojas, nei pacientas nežino, ar pacientas gauna eksperimentinį ar kontrolinį vaistą, o tai padeda išvengti subjektyvumo |
|
Vieno aklo studija |
Gydytojas žino, koks vaistas yra paskirtas šiam pacientui, bet pacientas nežino |
|
Atviras tyrimas |
Dvigubai aklo metodo priešingybė: ir gydytojas, ir pacientas žino, koks vaistas (eksperimentinis ar kontrolinis) yra paskirtas ir kokia dozė |
|
Lygiagrečios studijos |
Vienu metu vertinami bent du režimai, tačiau pacientui skiriamas tik vienas gydymo būdas |
|
Skerspjūvio tyrimai |
Pacientai kiekvieną gydymą gauna nuosekliai ir todėl veikia kaip savo kontrolinė grupė. Pavyzdžiui, jei gydymas A vertinamas lyginant su gydymu B, tai vieni pacientai pirmiausia gauna A, po to B, o kiti, priešingai, pirmiausia gauna B, o paskui A. Taip vertinamas poveikis. vaistų terapija, o ne susitikimų tvarka |
|
Pabaigos taškas |
Matuojama siekiant įvertinti vaisto poveikį (pvz., kraujospūdžio normalizavimas yra antihipertenzinių vaistų vertinimo baigtis, skausmo mažinimas yra analgetikų vertinimo baigtis) |
|
Surogatinis galutinis taškas |
Gydymo rezultatas, numatantis tikrąjį terapijos tikslą, o ne tuo tikslu (pvz., naviko dydžio sumažinimas kaip išgyvenimo pakaitalas) |
Farmakologijos pažangai būdinga nuolatinė paieška ir naujų, aktyvesnių ir saugūs vaistai. Jų kelias nuo cheminio junginio iki vaisto parodytas diagramoje.
Vaistų kūrimo ir įvedimo seka. Pastaba. Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerija – Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerija
IN Pastaruoju metu Pagrindiniai tyrimai tampa vis svarbesni siekiant gauti naujų vaistų. Jos susijusios ne tik su cheminėmis (teorinės chemijos, fizikinės chemijos ir kt.), bet ir grynai biologinėmis problemomis. Molekulinės biologijos, molekulinės genetikos ir molekulinės farmakologijos sėkmė pradėjo reikšmingai paveikti tokį taikomąjį farmakologijos aspektą kaip naujų vaistų kūrimas. Iš tiesų, daugelio endogeninių ligandų, antrinių siųstuvų, presinapsinių receptorių, neuromoduliatorių atradimas, atskirų receptorių išskyrimas, jonų kanalų funkcijos ir medžiagų prisijungimo prie receptorių tyrimo metodų sukūrimas, genų inžinerijos pažanga ir kt. visa tai suvaidino lemiamą vaidmenį nustatant labiausiai daug žadančios kryptys naujų vaistų projektavimas.
Didelė farmakodinaminių tyrimų reikšmė sprendžiant šiuolaikinės farmakologijos taikomąsias problemas akivaizdi. Taigi, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo veikimo mechanizmo atradimas iš esmės pakeitė tokių vaistų paieškos ir vertinimo būdus. Nauja farmakologijos kryptis siejama su prostaglandinų išskyrimu, plačiais tyrimais ir įvedimu į medicinos praktiką. Prostaciklino ir tromboksano sistemos atradimas buvo rimtas mokslinis pagrindas tikslinei paieškai ir praktinis pritaikymas antitrombocitinės medžiagos. Enkefalinų ir endorfinų išsiskyrimas paskatino opioidinių peptidų, turinčių skirtingą receptorių veikimo spektrą, sintezės ir tyrimo tyrimus. Nustačius protonų siurblio vaidmenį išskiriant druskos rūgštį iš skrandžio, buvo sukurti anksčiau nežinomi vaistai - protonų siurblio inhibitoriai. Endotelio atpalaiduojančio faktoriaus (NO) atradimas leido paaiškinti m-cholinomimetikų kraujagysles plečiančio poveikio mechanizmą. Šie darbai taip pat prisidėjo prie nitroglicerino ir natrio nitroprusido kraujagysles plečiančio poveikio mechanizmo išaiškinimo, kuris yra svarbus tolimesnėms naujų fiziologiškai aktyvių junginių paieškoms. Fibrinolizės mechanizmų tyrimas leido sukurti vertingą selektyvaus veikimo fibrinolitiką - audinių aktyvatorius profibrinolizinas. Tokių pavyzdžių galima pateikti daug.
Vaistų kūrimas dažniausiai prasideda nuo chemikų ir farmakologų atliekamų tyrimų, kurių kūrybinis bendradarbiavimas yra naujų vaistų „projektavimo“ pagrindas.
Naujų vaistų paieškos nurodymai
aš. Cheminė vaistų sintezė
A. Režisuota sintezė:
1) maistinių medžiagų dauginimasis;
2) antimetabolitų kūrimas;
3) žinomo biologinio aktyvumo junginių molekulių modifikavimas;
4) substrato, su kuriuo sąveikauja vaistas, struktūros tyrimas;
5) dviejų junginių struktūrų fragmentų, turinčių reikiamas savybes, derinys;
6) sintezė, pagrįsta medžiagų cheminių virsmų organizme (provaistų; medžiagų, veikiančių medžiagų biotransformacijos mechanizmus) tyrimu.
B. Empirinis kelias:
1) atsitiktiniai radiniai;
2) atranka.
II. Vaistų gavimas iš vaistinių žaliavų ir atskirų medžiagų išskyrimas:
1) gyvūninės kilmės;
2) augalinės kilmės;
3) iš mineralų.
III. Vaistinių medžiagų, kurios yra grybų ir mikroorganizmų atliekos, išskyrimas; biotechnologijos( korinio ir Genetinė inžinerija)
Kaip jau minėta, vaistai šiuo metu gaunami daugiausia cheminės sintezės būdu. Vienas iš svarbiais būdais Kryptinga sintezė – tai gyvuose organizmuose susidariusių maistinių medžiagų dauginimasis. Pavyzdžiui, buvo susintetintas adrenalinas, norepinefrinas, Y-aminosviesto rūgštis, prostaglandinai, nemažai hormonų ir kitų fiziologiškai aktyvių junginių.
Antimetabolitų (natūralių metabolitų antagonistų) paieška taip pat paskatino naujų vaistų kūrimą. Antimetabolitų kūrimo principas yra natūralių metabolitų struktūrinių analogų, turinčių priešingą metabolitų poveikį, sintezė. Pavyzdžiui, antibakteriniai vaistai sulfonamidai savo struktūra yra panašūs į para-aminobenzenkarboksirūgštį (žr. toliau), kuri yra būtina mikroorganizmų gyvybei, ir yra jos antimetabolitai. Keičiant acetilcholino molekulės fragmentų struktūrą, galima gauti ir jo antagonistų. Žemiau
Pateikiama acetilcholino ir jo antagonisto ganglionų blokatoriaus higronio struktūra. Abiem atvejais kiekvienoje junginių poroje yra aiški struktūrinė analogija.
Vienas iš labiausiai paplitusių būdų ieškant naujų vaistų yra žinomo biologinio aktyvumo junginių cheminis modifikavimas. Pagrindinis tokių tyrimų uždavinys – sukurti naujus vaistus (aktyvesnius, mažiau toksiškus), kurie būtų palankesni palyginimui su jau žinomais. Pradiniai junginiai gali būti natūralios augalinės ir gyvūninės kilmės medžiagos, taip pat sintetinės medžiagos. Taigi antinksčių žievės gaminamo hidrokortizono pagrindu buvo susintetinta daug žymiai aktyvesnių gliukokortikoidų, kurie vandens-druskų apykaitą veikia mažiau nei jų prototipas. Yra žinoma šimtai susintetintų sulfonamidų, barbitūratų ir kitų junginių, iš kurių į medicinos praktiką įvestos tik atskiros medžiagos, kurių struktūra suteikia reikiamas farmakoterapines savybes. Tokiais eilės junginių tyrimais taip pat siekiama išspręsti vieną iš pagrindinių farmakologijos problemų – išsiaiškinti ryšį tarp medžiagų cheminės struktūros, jų fizikinių ir cheminių savybių bei biologinio aktyvumo. Tokių modelių nustatymas leidžia tikslingiau sintezuoti narkotikus. Šiuo atveju svarbu išsiaiškinti, kokios cheminės grupės ir struktūrinės savybės lemia pagrindinį tiriamų medžiagų poveikį.
IN pastaraisiais metais Atsirado naujų požiūrių į narkotikų kūrimą. Pagrindas yra ne biologiškai aktyvi medžiaga, kaip buvo padaryta anksčiau, o substratas, su kuriuo ji sąveikauja (receptorius, fermentas ir kt.). Tokiems tyrimams reikalingi išsamiausi duomenys apie tų makromolekulių, kurios yra pagrindinis vaisto „taikinys“, trimatę struktūrą. Šiuo metu yra tokių duomenų bankas, įskaitant nemažai fermentų ir nukleorūgščių. Daug veiksnių prisidėjo prie pažangos šia kryptimi. Pirmiausia buvo patobulinta rentgeno spindulių difrakcinė analizė, sukurta branduolinio magnetinio rezonanso pagrindu atliekama spektroskopija. Pastarasis metodas atvėrė iš esmės naujas galimybes, nes leido nustatyti trimatę medžiagų struktūrą tirpale, t.y., nekristalinėje būsenoje. Kitas svarbus dalykas buvo tai, kad genų inžinerijos pagalba buvo galima gauti pakankamą substratų kiekį išsamiems cheminiams ir fizikiniams bei cheminiams tyrimams.
Naudojant turimus duomenis apie daugelio makromolekulių savybes, galima imituoti jų struktūrą naudojant kompiuterius. Tai leidžia aiškiai suprasti ne tik visos molekulės, bet ir jos aktyvių centrų, kurie sąveikauja su ligandais, geometriją. Tiriami paviršiaus topografijos ypatumai
Naujų vaistų atradimas naudojant tubokurarino pavyzdį
Ryžiai. I.8. (I-IV) Vaistų gavimas iš augalinių medžiagų ir jų sintetinių pakaitalų kūrimas (naudojant į kurarę panašių vaistų pavyzdį). A, b - augalai, iš kurių gaunama curare; c - džiovintų moliūgų puodai su curare ir indėnų medžioklės įrankiais; d - medžioklė su curare. Indėnai į ilgus vamzdelius (pučiamuosius ginklus) dėdavo mažas šviesias strėles, kurių smaigaliai buvo sutepti kurire; energingai iškvėpdamas medžiotojas pasiuntė strėlę į taikinį; Curare buvo absorbuojamas nuo taško, kur pataikė strėlė, atsirado raumenų paralyžius ir gyvūnas tapo medžiotojų grobiu.
I. Iš pradžių indėnai iš daugybės Pietų Amerikos augalų išskyrė strėlių nuodą – curare, sukeliantį griaučių raumenų paralyžių.
II. 1935 metais buvo nustatyta vieno iš pagrindinių kurarės alkaloidų – tubokurarino – cheminė struktūra.
III. Medicinoje 1942 m. pradėta naudoti išgryninta kura, kurios sudėtyje yra alkaloidų mišinio (vaistai kurarinas, intokostrinas). Tada buvo pradėtas naudoti alkaloido tubokurarino chlorido tirpalas (vaistas taip pat žinomas kaip "tubarinas"). Tubokurarino chloridas naudojamas skeleto raumenims atpalaiduoti chirurginių operacijų metu.
IV. Vėliau buvo gauta daug sintetinių į kurarę panašių narkotikų. Kurdami juos rėmėmės tubokurarino chlorido struktūra, turinčia 2 katijoninius centrus (N+-N+), išsidėsčiusius tam tikru atstumu vienas nuo kito, substrato, jo struktūrinių elementų prigimties ir galimi tipai interatominė sąveika su endogeninėmis medžiagomis arba ksenobiotikais. Kita vertus, kompiuterinis molekulių modeliavimas, grafinių sistemų ir atitinkamų statistinių metodų naudojimas leidžia susidaryti gana išsamų trimatės struktūros vaizdą. farmakologinės medžiagos ir jų elektroninių laukų paskirstymas. Tokia suvestinė informacija apie fiziologiškai aktyvias medžiagas ir substratą turėtų palengvinti efektyvų galimų ligandų, turinčių didelį komplementarumą ir afinitetą, projektavimą. Iki šiol apie tokias galimybes buvo galima tik pasvajoti, o dabar tai tampa realybe.
Naujos narkotikų atradimo kryptys
Genetinė inžinerija atveria papildomas galimybes tirti atskirų receptorių komponentų reikšmę jų specifiniam prisijungimui prie agonistų ar antagonistų. Šie metodai leidžia sukurti kompleksus su atskirais receptorių subvienetais, substratais be spėjamų ligandų surišimo vietų, baltymų struktūrų su sutrikusia sudėtimi ar aminorūgščių seka ir kt.
Neabejotina, kad esame ant esminių naujų vaistų kūrimo taktikos pokyčių slenksčio.
Dėmesį patraukia galimybė sukurti naujus vaistus, remiantis jų cheminių transformacijų organizme tyrimu. Šie tyrimai vystosi dviem kryptimis.
Pirmoji kryptis susijusi su provaistų kūrimas. Jie yra „veiklios medžiagos ir veikliosios medžiagos“ kompleksai arba bioprekursoriai.
Kuriant „medžiagos-nešiklio-veikliosios medžiagos“ kompleksus dažniausiai turimas galvoje nukreiptas transportas. „Nešančioji medžiaga“ paprastai derinama su veikliąja medžiaga kovalentiniai ryšiai. Veiklioji medžiaga išsiskiria veikiant atitinkamiems fermentams medžiagos veikimo vietoje. Pageidautina, kad tikslinė ląstelė atpažintų nešiklį. Tokiu atveju galima pasiekti didelį veiksmų selektyvumą.
Nešėjų funkciją gali atlikti baltymai, peptidai ir kiti junginiai. Pavyzdžiui, galima gauti monokloninių antikūnų prieš specifinius pieno liaukų epitelio antigenus. Tokie antikūnai nešikliai kartu su vaistais nuo blastomos gali būti tiriami gydant išplitusį krūties vėžį. Nuo peptidiniai hormonai Beta-melanotropinas, kurį atpažįsta piktybinės melanomos ląstelės, yra svarbus kaip nešiklis. Glikoproteinai gali gana selektyviai sąveikauti su hepatocitais ir kai kuriomis hepatomos ląstelėmis.
Vartojant Y-glutamil-DOPA stebimas selektyvus inkstų kraujagyslių išsiplėtimas, dėl kurio inkstuose vyksta metaboliniai pokyčiai, dėl kurių išsiskiria dopaminas.
Kartais „nešančiosios medžiagos“ naudojamos vaistams pernešti per biologines membranas. Taigi žinoma, kad ampicilinas prastai absorbuojamas iš žarnyno (apie 40%). Jo esterifikuotas lipofilinis provaistas, bakampicilinas, yra absorbuojamas iš Virškinimo traktas 98–99 proc. Pats bakmpicilinas yra neaktyvus; antimikrobinis aktyvumas pasireiškia tik tada, kai ampiciliną skaldo kraujo serume esančios esterazės.
Siekiant palengvinti praėjimą per biologinius barjerus, dažniausiai naudojami lipofiliniai junginiai. Be jau pateikto pavyzdžio, galima paminėti Y-aminosviesto rūgšties cetilo esterį (GABA), kuris, skirtingai nei GABA, lengvai prasiskverbia į smegenų audinį. Farmakologiškai inertiškas adrenalino dipivalino esteris gerai praeina per akies rageną. Akies audiniuose vyksta fermentinė hidrolizė, dėl kurios vietiškai susidaro adrenalinas. Šiuo atžvilgiu epinefrino dipivalino esteris, vadinamas dipivefrinu, buvo veiksmingas gydant glaukomą.
Kitas provaistų tipas vadinamas bioprekursoriais (arba metaboliniais pirmtakais). Skirtingai nuo komplekso „nešiklio medžiaga – veiklioji medžiaga“, pagrįstas laikinu abiejų komponentų sujungimu, bioprekursorius yra naujas Cheminė medžiaga. Organizme iš jo susidaro kitas junginys – metabolitas, kuris yra veiklioji medžiaga. Aktyvių metabolitų susidarymo organizme pavyzdžiai yra gerai žinomi (prontozil-sulfanilamidas, imipraminas-desmetilimipraminas, L-DOPA-dopaminas ir kt.). Tuo pačiu principu buvo susintetintas pro-2-PAM, kuris, skirtingai nei 2-PAM, gerai prasiskverbia į centrinę nervų sistemą, kur išsiskiria aktyvus acetilcholinesterazės 2-PAM reaktyvatorius.
Be to, kad padidina veikimo selektyvumą, padidina lipofiliškumą ir atitinkamai biologinį prieinamumą, provaistai gali būti naudojami vandenyje tirpiems vaistams sukurti (pvz. parenterinis vartojimas), taip pat pašalinti nepageidaujamas organoleptines ir fizikines bei chemines savybes.
Antroji kryptis, pagrįsta tyrimais medžiagų biotransformacija, apima jų cheminių virsmų mechanizmų tyrimą. Fermentinių procesų, užtikrinančių medžiagų apykaitą, išmanymas leidžia sukurti vaistus, keičiančius fermentų veiklą. Pavyzdžiui, buvo susintetinti acetilcholinesterazės inhibitoriai (prozerinas ir kiti anticholinesterazės vaistai), kurie sustiprina ir pailgina natūralaus mediatoriaus acetilcholino veikimą. Taip pat buvo gauti MAO fermento, dalyvaujančio inaktyvuojant norepinefriną, dopamino ir serotonino, inhibitorių (tarp jų yra antidepresantas nialamidas ir kt.). Yra žinomos medžiagos, kurios skatina (stiprina) fermentų, dalyvaujančių cheminių junginių detoksikacijos procesuose (pavyzdžiui, fenobarbitalis), sintezę.
Be kryptingos sintezės, tam tikrą reikšmę vis dar išlaiko empirinis narkotikų gavimo būdas. Nemažai vaistų į medicinos praktiką buvo įtraukti dėl atsitiktinių atradimų. Taigi, vartojant sulfonamidus, sumažėjo cukraus kiekis kraujyje, todėl susidarė jų dariniai, pasižymintys ryškiomis hipoglikeminėmis savybėmis. Dabar jie plačiai naudojami gydymui cukrinis diabetas(butamidas ir panašūs vaistai). Teturamo (antabuse), naudojamo alkoholizmui gydyti, poveikis taip pat buvo aptiktas atsitiktinai, kai jis buvo naudojamas pramonėje gumos gamyboje.
Viena iš empirinės paieškos rūšių yra atranka. Šiuo atveju bet kokie cheminiai junginiai, kurie taip pat gali būti skirti ne medicinos tikslams, yra tiriami dėl biologinio aktyvumo, naudojant įvairius metodus. Atranka yra labai daug darbo reikalaujantis ir neefektyvus empirinės vaistinių medžiagų paieškos būdas. Tačiau kartais tai neišvengiama, ypač jei tiriama nauja cheminių junginių klasė, kurios savybės, remiantis jų struktūra, sunkiai nuspėjamos.
Vaistų arsenale, be sintetinių narkotikų, reikšmingą vietą užima vaistai ir atskiros medžiagos iš vaistinių žaliavų (augalinės, gyvulinės kilmės ir iš mineralinių medžiagų. Tokiu būdu gaunama daug plačiai vartojamų vaistų ne tik forma). daugiau ar mažiau išgrynintų preparatų (galeninių, novogaleninių, organinių preparatų), bet ir atskirų cheminių junginių pavidalu (alkaloidai, glikozidai, todėl iš opijaus išskiriami alkaloidai morfinas, kodeinas, papaverinas, iš rauwolfia serpentino, rezerpinas). ir širdies glikozidai digitoksinas, digoksinas išskiriami iš rusmenės. endokrininės liaukos- hormonai.
Natūralios kilmės preparatai
| Vaistas | Pagrindinė medicinos paskirtis | Gavimo šaltinis |
| Pilokarpinas | Siekiant sumažinti akispūdis dėl glaukomos | Augalai |
| Atropinas | Antispazminis, midriatinis | |
| Morfinas | Analgetikas | |
| Kodeinas | Kosulį mažinantis | |
| Digoksinas | Kardiotoninis | |
| Chininas | Antimalarinis | |
| Vincristinas | Priešnavikinis agentas | |
| Penicilinas | Antibiotikas | Mikroorganizmai, |
| Tetraciklinas | Antibiotikas | |
| Lovastatinas | Lipidų kiekį mažinantis agentas | |
| Ciklosporinas A | Imunosupresantas | |
| Aktinomicinas | Priešnavikinis agentas | |
| Doksorubicinas | Priešnavikinis agentas | |
| insulino | Antidiabetinis agentas | Gyvūninis audinys Jūrų organizmai |
| Paratiroidinas | Su prieskydinių liaukų nepakankamumu | |
| Pankreatinas | Virškinimo fermentas | |
| citarabinas | Antileukeminis agentas |
Biotechnologijos kuriant naujus vaistus
Kai kurios vaistinės medžiagos yra grybų ir mikroorganizmų atliekos.
Sėkmingai plėtojant šį kelią buvo sukurta moderni biotechnologija, kuri padėjo pagrindą naujos kartos vaistų kūrimui. Farmacijos pramonėje jau dabar vyksta dideli pokyčiai, o artimiausiu metu laukiami radikalūs pokyčiai. Taip yra dėl sparčios biotechnologijų plėtros. Iš esmės biotechnologijos žinomos jau seniai. Jau XX amžiaus 40-aisiais. pradėjo gaminti peniciliną fermentacijos būdu iš tam tikrų rūšių pelėsinio grybo penicillium kultūros. Ši technologija taip pat buvo naudojama kitų antibiotikų biosintezei. Tačiau 70-ųjų viduryje buvo staigus šuolis plėtojant biotechnologijas. Taip yra dėl dviejų pagrindinių atradimų: hibridomos technologijos (ląstelių inžinerijos) ir rekombinantinės DNR metodo (genetinės inžinerijos) sukūrimo, nulėmusių šiuolaikinės biotechnologijos pažangą.
Biotechnologija yra daugiadisciplinė disciplina, kurios kūrimo procese molekulinė biologija atlieka svarbų vaidmenį, įskaitant molekulinę genetiką, imunologiją, įvairiose srityse chemija ir daugybė techninių disciplinų. Pagrindinis biotechnologijos turinys yra jos naudojimas pramonėje biologines sistemas ir procesai. Paprastai reikalingiems junginiams gauti naudojami mikroorganizmai, ląstelių kultūros, augalų ir gyvūnų audiniai.
Remiantis biotechnologijomis, buvo sukurta dešimtys naujų vaistų. Taip buvo gautas žmogaus insulinas; augimo hormonas; interferonai; interleukinas-2; hematopoezę reguliuojantys augimo faktoriai – eritropoetinas, filgrastimas, molgramostimas; antikoaguliantas lepirudinas (rekombinantinė hirudino versija); fibrinolizinė urokinazė; profibrinolizino alteplazės audinių aktyvatorius; vaistas nuo leukemijos L-asparaginazė ir daugelis kitų.
Taip pat didelį susidomėjimą kelia monokloniniai antikūnai, kuris gali būti naudojamas gydant navikus (pavyzdžiui, šios grupės vaistas trastuzumabas veiksmingas nuo krūties vėžio, o rituksimabas – nuo limfogranulomatozės). Monokloninių antikūnų grupei taip pat priklauso antitrombocitinis vaistas abciksimabas. Be to, monokloniniai antikūnai naudojami kaip priešnuodžiai, ypač apsinuodijus digoksinu ir kitais širdies glikozidais. Vienas iš tokių priešnuodžių yra Digoxin immune fab (Digibind) pavadinimu.
Visiškai akivaizdu, kad biotechnologijų vaidmuo ir perspektyvos kuriant naujas vaistų kartas yra labai dideli.
Vaistinių savybių tyrimas
Atliekant galimų vaistų farmakologinį tyrimą, detaliai tiriama medžiagų farmakodinamika: specifinis jų aktyvumas, poveikio trukmė, veikimo mechanizmas ir lokalizacija. Svarbus tyrimo aspektas yra medžiagų farmakokinetika: absorbcija, pasiskirstymas ir transformacija organizme, taip pat pašalinimo keliai. Ypatingas dėmesys kreipiamas į šalutinį poveikį, toksiškumą vartojant vienkartinį ir ilgalaikį, teratogeniškumą, kancerogeniškumą, mutageniškumą. Būtina palyginti naujas medžiagas su žinomų narkotikų tos pačios grupės. Farmakologiniam junginių vertinimui naudojami įvairūs fiziologiniai, biocheminiai, biofiziniai, morfologiniai ir kiti tyrimo metodai.
Didelę reikšmę turi medžiagų veiksmingumo atitinkamomis patologinėmis sąlygomis tyrimas (eksperimentinė farmakoterapija). Taigi, antimikrobinių medžiagų terapinis poveikis tiriamas su gyvūnais, užsikrėtusiais tam tikrų infekcijų sukėlėjais, vaistų nuo blastomų – su gyvūnais su eksperimentiniais ir spontaniškais navikais. Be to, pageidautina turėti informacijos apie medžiagų veikimo ypatumus tų patologinių būklių, kuriomis jos gali būti vartojamos (pavyzdžiui, aterosklerozė, miokardo infarktas, uždegimas), fone. Ši kryptis, kaip jau minėta, buvo vadinama „patologine farmakologija“. Deja, esami eksperimentiniai modeliai retai visiškai atitinka tai, kas stebima klinikoje. Nepaisant to, jie tam tikru mastu imituoja vaistų skyrimo sąlygas ir taip priartina eksperimentinę farmakologiją prie praktinės medicinos.
Medžiagų, kurios yra perspektyvios kaip vaistai, tyrimo rezultatai perduodami Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerijos Farmakologijos komitetui, kuriame dirba įvairių specialybių ekspertai (daugiausia farmakologai ir gydytojai). Jei Farmakologijos komitetas mano, kad atlikti eksperimentiniai tyrimai yra išsamūs, siūlomas junginys perduodamas klinikoms, turinčioms reikiamą vaistinių medžiagų tyrimo patirtį. Tai labai svarbus etapas, nes galutinį žodį vertinant naujus vaistus taria gydytojai. Didelis vaidmuo šiuose tyrimuose skiriamas klinikiniams farmakologams, kurių pagrindinė užduotis yra klinikinis vaistinių medžiagų, įskaitant naujus vaistus, farmakokinetikos ir farmakodinamikos tyrimas ir šiuo pagrindu sukurti efektyviausius ir nekenksmingi metodai jų paraiškas.
Naujų vaistų klinikiniai tyrimai
At klinikiniai naujų vaistų tyrimai turėtų būti grindžiamas keletu principų (I.3 lentelė). Visų pirma, juos reikia ištirti daugeliui pacientų. Daugelyje šalių prieš tai dažnai atliekami tyrimai su sveikais žmonėmis (savanoriais). Labai svarbu, kad kiekviena nauja medžiaga būtų lyginama su gerai žinomais tos pačios grupės vaistais (pavyzdžiui, opioidiniais analgetikais – su morfinu, širdies glikozidais – su strofantinu ir rusmenės glikozidais). Naujas vaistas turi skirtis nuo esamų į gerąją pusę.
I.3 lentelė. Naujų vaistų klinikinių tyrimų principai (jų farmakoterapinis veiksmingumas, šalutinis ir toksinis poveikis)
Kliniškai tiriant medžiagas, būtina naudoti objektyvūs metodai, leidžianti kiekybiškai įvertinti pastebėtą poveikį. Dar vienas farmakologinių medžiagų klinikinių tyrimų reikalavimas yra išsamus tyrimas, kuriame naudojamas didelis tinkamų metodų rinkinys.
Tais atvejais, kai pasiūlymo elementas gali turėti reikšmingą vaidmenį medžiagų veiksmingumui, naudojamas placebas - dozavimo formos, kurie savo išvaizda, kvapu, skoniu ir kitomis savybėmis imituoja vartojamą vaistą, tačiau neturi gydomosios medžiagos (susideda tik iš abejingų formuojamųjų medžiagų). „Akloje kontrolėje“ vaistas ir placebas keičiami pacientui nežinoma seka. Tik gydantis gydytojas žino, kada pacientas vartoja placebą. „Dvigubai aklos“ kontrolės atveju apie tai informuojama trečioji šalis (skyriaus vedėjas ar kitas gydytojas). Šis medžiagų tyrimo principas leidžia ypač objektyviai įvertinti jų poveikį, nes esant daugeliui patologinių būklių (pavyzdžiui, esant tam tikram skausmui), placebas gali suteikti teigiamas poveikis didelėje dalyje pacientų.
Gautų duomenų patikimumas skirtingi metodai, turi būti patvirtinta statistiškai.
Svarbus naujų vaistų klinikinių tyrimų elementas yra etikos principų laikymasis. Pavyzdžiui, norint, kad jie būtų įtraukti į tam tikrą programą, norint ištirti naują vaistą, būtinas pacientų sutikimas. Tyrimai neturėtų būti atliekami vaikams, nėščioms moterims, pacientams, sergantiems psichinė liga. Jei liga kelia pavojų gyvybei, placebo vartoti negalima. Tačiau išspręsti šias problemas ne visada lengva, nes dėl pacientų interesų kartais tenka prisiimti tam tikrą riziką. Siekiant išspręsti šias problemas, yra specialūs etikos komitetai, kurie, atlikdami naujų vaistų bandymus, atsižvelgia į svarbius aspektus.
Naujų vaistų klinikinių tyrimų etapai
Daugumoje šalių klinikinis tyrimas Nauji vaistai paprastai praeina 4 fazes.
1 fazė. Atlikta nedidelėje sveikų savanorių grupėje. Įdiegta optimalios dozės kurios sukuria norimą efektą. Taip pat patartina atlikti farmakokinetikos tyrimus, susijusius su medžiagų absorbcija, pusinės eliminacijos periodu ir metabolizmu. Tokius tyrimus rekomenduojama atlikti klinikiniams farmakologams.
2 fazė. Jis atliekamas nedideliam skaičiui pacientų (dažniausiai iki 100–200), sergančių liga, kurią siūloma gydyti šiuo vaistu. Medžiagų farmakodinamika (įskaitant placebą) ir farmakokinetika yra išsamiai ištirta, registruojamas bet koks pasireiškęs šalutinis poveikis. Šį tyrimo etapą rekomenduojama atlikti specializuotuose klinikiniuose centruose.
3 fazė. Klinikinis (atsitiktinių imčių kontroliuojamas) tyrimas su didele pacientų grupe (iki kelių tūkstančių). Medžiagų veiksmingumas (įskaitant „dvigubai aklą kontrolę“) ir saugumas yra išsamiai ištirtas. Ypatingas dėmesys skiriamas šalutiniam poveikiui, įskaitant alergines reakcijas, ir vaisto toksiškumą. Lyginamas su kitais šios grupės vaistais. Jei tyrimo rezultatai yra teigiami, medžiaga pateikiama oficialiai organizacijai, kuri suteikia leidimą registruoti ir išleisti vaistą praktiniam naudojimui. Mūsų šalyje tai yra Rusijos Federacijos sveikatos apsaugos ministerijos Farmakologijos komitetas, kurio sprendimus tvirtina sveikatos apsaugos ministras.
4 fazė. Išsamus vaisto tyrimas su kuo didesniu pacientų skaičiumi. Svarbiausi duomenys yra apie šalutinį poveikį ir toksiškumą, kuriuos reikia ypač ilgai, atidžiai ir išsamiai stebėti. Be to, vertinami ilgalaikio gydymo rezultatai. Gauti duomenys kaupiami specialios ataskaitos forma, kuri siunčiama organizacijai, kuri davė leidimą išleisti vaistą. Ši informacija svarbi tolimesniam vaisto likimui (jo naudojimui plačiai paplitusioje medicinos praktikoje).
Nuo 1 iki 4 fazės nuosekliai atliekamų tyrimų esmė yra palaipsniui plėsti tyrimų apimtį, o tai sumažina galimo neigiamo vaisto poveikio pacientui riziką ir atidžiau nustato jo vartojimo indikacijas ir kontraindikacijas.
Kai kuriais atvejais, norint gauti išsamesnės informacijos apie naują vaistą, kreipiamasi į daugiacentrius tarptautinius tyrimus.
Cheminės-farmacijos pramonės gaminamų vaistų kokybė dažniausiai vertinama Valstybinėje farmakopėjoje nurodytais cheminiais ir fizikiniais-cheminiais metodais. IN Kai kuriais atvejais, jei veikliųjų medžiagų struktūra nežinoma arba cheminiai metodai nėra pakankamai jautrūs, griebiamasi biologinio standartizavimo. Tai reiškia vaistų aktyvumo biologiniams objektams nustatymą (pagal tipiškiausią poveikį). Tokiu būdu įvertinami daugelio hormonų, širdies glikozidų ir kt. preparatai. Aktyvumas išreiškiamas sutartiniais veikimo vienetais (VV). Palyginimui naudojamas pastovaus aktyvumo standartas. Biologinio standartizavimo metodai ir medžiagos, kurioms jie yra privalomi, nurodyti Valstybinėje farmakopėjoje.
