Имена на карбапенеми антибиотици. Нови антибиотици в клиничната практика. Спектър на действие на карбапенемите

Поколения карбапенеми

Има две известни поколения карбапенеми:

поколение:

• имипенем,
• тиенам,
• промаксин.

поколение:

• меропенем (меронем).

Тиенам и Примаксин са комбинация от имипенем и циластатин в съотношение 1:1. Циластатин е инхибитор на дехидропептидаза I, ензим, който разгражда имипенем в бъбреците. Меропенем не се разрушава от посочения ензим.

Фармакодинамика на карбапенемите

Карбапенемите са бета-лактамни антибиотици, които нарушават синтеза на микробната стена по време на митозата. Освен това техният механизъм на действие има редица важни характеристики. Те проникват в микробната клетка много по-добре и по-бързо от другите бета-лактамни лекарства. За тази цел карбапенемите използват не само F-поринови трансмембранни протеини (като много други антибиотици: пеницилини, цефалоспорини, монобактами, тетрациклини, хлорамфеникол), но и специални D2 протеини, тъй като техните молекули са много по-малки.

В допълнение, те имат много висок афинитет към пеницилин-свързващи протеини (PBP), от които вече са открити 8 вида. Освен това те могат да се свързват и с такъв труднодостъпен протеин като PSB-2, синтезиран от определени щамове микроорганизми (например ентерококи, пневмококи и др.), Които са устойчиви на много антибиотици. Посочените особености в механизма на действие на карбапенемите до голяма степен обясняват техния широк спектър на действие.

Фармакологично действие на карбапенемите:

Фармакологичният ефект на карбапенемите е бактерициден. Трябва да се отбележи, че карбапенемите имат изразен постантибиотичен ефект, който продължава 7-10 часа. През това време оцелелите микроорганизми не са способни да се делят и макроорганизмът мобилизира своите. защитни сили, завършвайки борбата с инфекцията. За разлика от други бета-лактамни антибиотици, само карбапенемите имат постантибиотичен ефект, насочен срещу Gr. „+“, а срещу Гр. "-" бактерии. Друга особеност на действието на карбапенемите е способността да се потиска производството и освобождаването на Gr ендотоксини. флора, което предотвратява появата на сериозни хемодинамични нарушения.

Карбапенемите са високоактивни антибиотици. Техните средни терапевтични концентрации са близки до MIC. Това са най-активните лекарства срещу Гр. “+” флора и бактероиди, както за Gr. * – „флора, то те отстъпват само на флуорохинолоните. Потискането на бързорастящите микроорганизми става в рамките на 2-8 часа, а бавно делящите се - в рамките на 8-20 часа.

Спектър на действие на карбапенемите

Спектърът на действие е изключително широк, най-големият сред всички антиинфекциозни лекарства. Карбапенемите повлияват Гр. “+” микроорганизми (аероби и анаероби), включително ентерококи, листерии и CI. difficile, въпреки че чувствителността на последния към тези антибиотици е ниска (MIC > 8 μg/ml). Техният спектър на действие включва гр. “-” микроорганизми (аероби и анаероби), включително Serradia, Pseudomonas, Citrobacter, Acinetobacter и Enterobacter. С други думи, спектърът на действие на карбапенемите може да покрие такъв списък от микроорганизми, за елиминирането на които обикновено се използват четири антибактериални лекарства, например цефалоспорин от трето поколение, аминогликозид, метронидазол и ампицилин.

Меропенем е по-малко активен (2-4 пъти) от тиенам и примаксин срещу стафилококи (aurus, епидермални, сапрофитни, коагулазоотрицателни), но по-активен (2-8 пъти) срещу Gr. "-" ентеробактерии и псевдомонади.

Въпреки това е необходимо да се назоват микроорганизми, които имат първична (естествена, конститутивна) резистентност към карбапенеми: хламидия, микоплазма, коринебактерии, микобактерии на туберкулоза и проказа, флавобактерии, специален печат на ентерококи (Enterococcus faecium), разновидности на псевдомонас (Ps. cepacia). и Xanthomonas maltophilia), метицилин-резистентни стафилококи и гъбички.

Вторичната (индуцирана) резистентност на микроорганизмите към карбапенеми се развива рядко и бавно. Единствените изключения са псевдомонадите, Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis и Acinetobacter. Тези микроби бързо развиват резистентност към тези антибиотици. Трябва да се подчертае, че самите карбапенеми не се разрушават нито от хромозомни, нито от плазмидни бета-лактамази, но индуцират производството на хромозомни бета-лактамази за всички други бета-лактамни антибиотици. Поради това те не могат да се комбинират с пеницилини, цефалоспорини и монобактами. По същата причина няма смисъл да се предписват бета-лактами след употреба на карбапенеми.

Карбапенеми за деца - инструкции за употреба

Карбапенемите се прилагат само парентерално (i.v., i.m.). Освен това лекарствата, предназначени за интравенозно приложение, могат да се прилагат само интравенозно. Те се разреждат в буфериран разтвор на натриев бикарбонат и се прилагат като бавен болус за 5-7 минути. За инфузия или капково приложение лекарството се разрежда в изотоничен разтвор на натриев хлорид или глюкоза и се прилага в продължение на 30-60 минути.

Приготвеното лекарство трябва да се съхранява в хладилник (+4 °C) за не повече от 24 часа преди инжектиране; употребата на карбапенеми след този период е противопоказана. Лекарствата, предназначени за интрамускулно приложение, могат да се прилагат само интрамускулно. Те се разреждат с 1% разтвор на лидокаин или специален патентован разтвор. Получава се суспензия, която се съхранява в хладилник за не повече от 4 часа преди инжектиране.

Биоабсорбцията от мускулите е повече от 75%. 15-25% от тиенам или примаксин и 2% от меропенем се свързват с плазмените протеини. Следователно след тяхното приложение в кръвта се появява висока концентрация на свободно лекарство, готово да проникне в тъканите и да въздейства. Те имат голям обем на разпределение, но въпреки това по време на хемодиализа те се отстраняват от тялото, което трябва да се помни в случай на предозиране. Меропенем прониква в централната нервна система по-добре от други. Полуживотът на елиминиране при интравенозно приложение е 1 час (при новородени - 2 часа), при интрамускулно инжектиране - 2,6 часа.

Честота на предписване на лекарството:

• с интравенозно приложение на тиенам, примаксин - 4 пъти на ден; меропенем – 3 пъти на ден;
• за интрамускулно приложение - 2 пъти на ден.

Имипенемът в четката на тубулния епител на проксималните тубули на бъбреците се превръща в нефротоксични продукти под въздействието на дехидропептидаза I. Следователно чистият имипенем практически не се използва. В клиничната практика се използват тиенам и примаксин, които, както вече беше споменато, съдържат инхибитор на дехидропептидаза I, който поради особеностите на химичната си структура не се превръща в токсични за бъбреците вещества.

Екскрецията се извършва главно непроменена от бъбреците (тиенам, примаксин - 50%, меропенем - 70%) поради гломерулна филтрация и тубулна секреция.

При бъбречна недостатъчностУпотребата на лекарства е както следва:е необходимо да се промени режимът на дозиране за интравенозно приложение, ако Cl cr< 80 мл/мин; при внутримышечном, если Cl кр < 30 мл/мин. Однако, следует отметить, что карбапенемы можно вводить даже при Cl кр < 5 мл/мин, если у больного каждые 48 ч проводят гемодиализ.

Взаимодействие с други лекарства

Карбапенемите не трябва да се прилагат с други незащитени бета-лактамни антибиотици (може да възникне антагонизъм).

Не се препоръчва употребата на карбапенеми в една спринцовка с други лекарства (химическо взаимодействие).

Карбапенемите имат широк обхват терапевтично действие, това са нискотоксични лекарства.

• При интрамускулно инжектиране - болка на мястото на инжектиране; с IV - удебеляване на вените, тромбофлебит.
• Алергични реакции: обрив, еозинофилия. Трябва да се отбележи, че кръстосаната реакция с други бета-лактамни антибиотици е изключително рядка.
• Суперинфекция (кандидоза).
• Нефротоксичност (по-често при имипенем).
• При интравенозно приложение на тиенам или примаксин, но не и на меропенем, при пациенти с нарушена бъбречна функция и заболяване на централната нервна система (менингит, травматично увреждане на мозъка, инсулт, епилепсия) може да се появи слабост, тремор, мускулен хипертонус, парестезия, енцефалопатия и конвулсии .
• Други усложнения са описани като изолирани случаи: артериална хипертония; повишена активност на чернодробните ензими и нивата на серумен билирубин; псевдомембранозен (или хеморагичен) колит; агранулоцитоза, генерализирана панцитопения.

Клинична и фармакологична група

Антибиотик от групата на карбапенемите

Форма за освобождаване, състав и опаковка

0,5 g - бутилки (1) - картонени опаковки.
0,5 g - бутилки (10) - картонени кутии.
0,5 g - бутилки (50) - картонени кутии.

Прах за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение бяло или бяло с жълтеникав оттенък.

Помощни вещества: натриев карбонат.

1 g - бутилки (1) - картонени опаковки.
1 g - бутилки (10) - картонени кутии.
1 g - бутилки (50) - картонени кутии.

фармакологичен ефект

Има бактерициден ефект (инхибира синтеза на бактериалната клетъчна стена), лесно прониква през бактериалната клетъчна стена и е устойчив на действието на повечето бета-лактамази. Той практически не се разрушава в бъбречните тубули от дехидропептидаза-1 (не е необходимо да се комбинира с циластатин, специфичен инхибитор на дехидропептидаза-1) и съответно не се образуват нефротоксични метаболитни продукти и има висок афинитет към пеницилин- свързващи протеини. Бактерицидните и бактериостатичните концентрации са практически еднакви. Взаимодейства с рецептори - специфични пеницилин-свързващи протеини на повърхността на цитоплазмената мембрана, инхибира синтеза на пептидогликановия слой на клетъчната стена, инхибира транспептидазата, насърчава освобождаването на автолитични ензими на клетъчната стена, което в крайна сметка причинява нейното увреждане и смърт на бактерии. Спектърът на антибактериалната активност на меропенем включва повечето клинично значими грам-положителни и грам-отрицателни аеробни и анаеробни щамове бактерии:

Грам-положителни аероби: Enterococcus faecalis (включително резистентни на ванкомицин щамове), Staphylococcus aureus (пеницилиназа-непродуциращ и пеницилиназа-продуциращ); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (само чувствителни към пеницилин); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. вириданс група.

Грам-отрицателни аероби:Ешерихия коли Хемофилус инфлуенца(пеницилиназа-непродуциращи и псницилиназа-продуциращи), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаеробни бактерии: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Ефективен in vitro срещу следните микроорганизми:

Грам-положителни аероби: Staphylococcus epidermidis (пеницилиназа-непродуциращ и пеницилиназа-продуциращ).

Грам-отрицателни аероби: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (резистентни на ампицилин, непродуциращи пеницилиназа щамове), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (непродуциращи пеницилиназа и цитиране), Morganella morganii , Pasteurella multocida, Протей вулгарис, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаеробни бактерии: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytic, ium acnes.

Фармакокинетика

Когато се прилага интравенозно (IV) 250 mg за 30 минути максимална концентрация(Cmax) в плазма - 11 mcg/ml, за доза 500 mg - 23 mcg/ml, за доза 1,0 g - 49 mcg/ml (абсолютна фармакокинетична пропорционална зависимост от приложената доза за Cmax и площта под крива концентрация-време " (AUC) не). Когато дозата се увеличи от 250 mg на 2,0 g, плазменият клирънс намалява от 287 на 205 ml/min. При интравенозно болус приложение на 500 mg за 5 минути Cmax е 52 mcg/ml, 1,0 g е 112 mcg/ml. Комуникация с протеини на кръвната плазма - 2%.

Прониква добре в повечето тъкани и телесни течности, вкл. V гръбначно-мозъчна течност(CSF) пациенти бактериален менингит, достигайки концентрации, надвишаващи тези, необходими за потискане на повечето бактерии (бактерицидни концентрации се създават 0,5-1,5 часа след началото на инфузията). Преминава в кърмата в малки количества.

Подлежи на малък метаболизъм в черния дроб с образуването на единичен неактивен метаболит. Времето на полуживот (T1/2) е 1 час, при деца под 2 години - 1,5 - 2,3 часа В дозовия диапазон 10-40 mg/kg се наблюдава при възрастни и деца линейна зависимостфармакокинетични параметри. Не се кумулира.

Екскретира се чрез бъбреците - 70% непроменен в рамките на 12 часа концентрация на меропенем в урината над 10 mcg/ml се поддържа в продължение на 5 часа след приложение на 500 mg. При пациенти с бъбречна недостатъчност клирънсът на меропенем корелира с креатининовия клирънс (CC) и е необходимо коригиране на дозата. При пациенти в старческа възраст пониженият клирънс на меропенем корелира със свързаното с възрастта намаление на креатининовия клирънс. T1/2 - 1,5 часа Меропенем се екскретира по време на хемодиализа.

Показания

Инфекциозни и възпалителни заболявания (монотерапия или в комбинация с други антимикробни лекарства (лекарства)), причинени от патогени, чувствителни към меропенем:

Инфекции на долните респираторен тракт(включително пневмония, включително придобита в болница);

Интраабдоминални инфекции (включително усложнен апендицит, перитонит);

Инфекции на отделителната система (включително пиелонефрит, пиелит);

Инфекции на кожата и меките тъкани (включително еризипел, импетиго, вторично инфектирани дерматози);

Инфекции на тазовите органи (включително ендометрит, пелвиоперитонит);

бактериален менингит;

Съмнение за септицемия бактериална инфекцияпри възрастни с фебрилна неутропения (емпирично лечение като монотерапия или в комбинация с антивирусни или противогъбични лекарства).

Противопоказания

Анамнеза за свръхчувствителност към меропенем или други бета-лактамни антибиотици;

Детска възраст до 3 месеца.

Внимателно

Едновременно приложение с потенциално нефротоксични лекарства при пациенти с колит.

Дозировка

Интравенозно (IV) болус или инфузия.

Възрастни и деца над 12 години- 500 mg на всеки 8 часа при пневмония, инфекции на пикочните пътища, инфекциозно-възпалителни заболявания на тазовите органи, инфекции на кожата и меките тъкани; 1,0 g на всеки 8 часа при болнична пневмония, перитонит, съмнение за бактериална инфекция при пациенти със симптоми на фебрилна неутропения, септицемия; 2,0 g на всеки 8 часа при менингит.

При

Меропенем се елиминира чрез хемодиализа. За възстановяване на ефективната плазмена концентрация след завършване на процедурата по хемодиализа е необходимо да се приложи препоръчителната доза за съответната патология. единична дозамеропенем.

Не се налага корекция на дозата при пациенти с чернодробна недостатъчност , пациенти в старческа възраст с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс над 50 ml/min).

Деца на възраст от 3 месеца до 12 години- 10-20 mg/kg на всеки 8 часа в зависимост от вида и тежестта на инфекцията, чувствителността на патогенния микроорганизъм и състоянието на пациента. Деца под 12 години, но с тегло над 50 кг, трябва да се използват дози за възрастни. При менингит- 40 mg/kg на всеки 8 часа.

Опит в приложението деца с увредена бъбречна функцияотсъстващ.

Приготвяне и приложение на лекарствени разтвори:

За интравенозна болус инжекция, разредете с вода за инжекции до концентрация на разтвора 50 mg/ml (10 ml за всеки 500 mg), прилагайте в продължение на 5 минути.

За интравенозна инфузия, разредете в 50-100 ml от съвместим инфузионен разтвор (0,9% разтвор на натриев хлорид, 5-10% разтвор на декстроза, 5% разтвор на декстроза с 0,225% натриев хлорид, 5% разтвор на декстроза с 0,15% калиев хлорид, 2,5% и 10% разтвор на манитол), приложени в продължение на 15-30 минути.

Странични ефекти

От храносмилателната система:болка в епигастричния регион, гадене, повръщане, диария, запек, анорексия, жълтеница; кандидоза на устната лигавица; псевдомембранозен колит.

От пикочната система:дизурия, оток, бъбречна дисфункция (хиперкреатининемия, повишена плазмена концентрация на урея), хематурия.

Алергични реакции:сърбяща кожа, кожен обрив, уртикария, еритема мултиформе, еритема малигнена (синдром на Stevens-Johnson), ангиоедем, анафилактичен шок.

От нервната система:главоболие, замаяност, парестезия, възбуда, нарушено съзнание, епилептиформни припадъци, конвулсии.

Лабораторни показатели:тромбоцитоза, еозинофилия, тромбоцитопения, понижен хемоглобин, хематокрит, левкопения, скъсяване на протромбиновото и частично тромбопластиново време, левкоцитоза, хипокалиемия, хипербилирубинемия, повишена активност на ALT, AST, ALP, LDH.

Местни реакции:възпаление, флебит, тромбофлебит, болка, подуване на мястото на инжектиране.

Други:фалшиво положителен директен или индиректен тест на Coombs, анемия, хиперволемия, вагинална кандидоза.

Причинно-следствена връзка с меропенем не е установена:припадък, халюцинации, депресия, тревожност, повишена възбудимост, безсъние, холестатичен хепатит, сърдечна недостатъчност, сърдечен арест, тахикардия, брадикардия, инфаркт на миокарда, намаление или повишаване кръвно налягане, тромбоемболия на клонове белодробна артерия, задух.

Ако някой от посочените в инструкциите странични ефектисе влоши или забележите други нежелани реакции, които не са описани в инструкциите, уведомете Вашия лекар.

Предозиране

По време на лечението е възможно предозиране, особено при пациенти с увредена бъбречна функция.

Лечение:извършвам симптоматична терапия. Обикновено лекарството се елиминира бързо през бъбреците. При пациенти с увредена бъбречна функция хемодиализата ефективно отстранява меропенем и неговия метаболит.

Лекарствени взаимодействия

Лекарствата, които блокират тубулната секреция, забавят елиминирането и повишават плазмените концентрации на меропенем.

Може да намали плазмените концентрации на валпроева киселина.

специални инструкции

Пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към карбапенеми, пеницилини или други бета-лактамни антибиотици може да проявят свръхчувствителност към меропенем.

Лечението на пациенти с чернодробни заболявания трябва да се извършва под контрола на активността на "чернодробните" трансаминази и концентрацията на билирубин.

По време на лечението може да се развие резистентност на патогена и следователно дългосрочно лечениеизвършва се при постоянен мониторинг на разпространението на резистентни щамове. При лица със заболявания на стомашно-чревния тракт, особено колит, е необходимо да се има предвид възможността за развитие на псевдомембранозен колит (токсинът, произведен от Clostridium difficile, е една от основните причини за колит, свързан с антибиотици), първият симптом на който може да бъде развитие на диария по време на лечението.

При монотерапия за установена или подозирана тежка инфекция на долните дихателни пътища, причинена от Pseudomonas aeruginosa, се препоръчва редовно изследване на чувствителността на патогена.

Няма опит с употребата на меропенем при деца с неутропения или първичен или вторичен имунен дефицит.

Влияние върху способността за шофиране на превозни средства и машини

По време на периода на употреба на лекарството трябва да се внимава при шофиране и потенциално участие в него опасни видоведейности, изискващи повишена концентрация и бързина на психомоторните реакции.

Бременност и кърмене

Употребата на лекарството по време на бременност е възможна само в случаите, когато очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.

Ако е необходимо да се използва лекарството по време на кърмене, трябва да се реши въпросът за спиране на кърменето.

Използване в детска възраст

Противопоказан за деца под 3 месеца.

При нарушена бъбречна функция

При хронична бъбречна недостатъчност(CRF) дозата се коригира в зависимост от CC:

За чернодробна дисфункция

Не се налага корекция на дозата при пациенти с чернодробна недостатъчност

Използвайте в напреднала възраст

Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс над 50 ml/min).

Условия за отпускане от аптеките

По лекарско предписание.

Условия и срокове на съхранение

На защитено от светлина място при температура не по-висока от 25°C. Да се ​​пази далеч от деца. Срок на годност - 2 години.

След изтичане на срока на годност на лекарството, внимателно отворете неизползваните бутилки и разтворете съдържанието в големи количествавода и се оттичат в канализацията.

Описанието на лекарството MEROPENEM се основава на официално одобрени инструкции за употреба и одобрено от производителя.

група карбапенемиса бета-лактамни антибиотици с много широк спектър на действие. Тези лекарства са по-устойчиви на бета-лактамази от пеницилините и цефалоспорините. бактериални клеткии имат бактерициден ефект чрез блокиране на синтеза на клетъчната стена.

Карбапенемите са активни срещу много Gr(+)- и Gr(-) микроорганизми. Това се отнася преди всичко за ентеробактерии, стафилококи (с изключение на метицилин-резистентни щамове), стрептококи, гонококи, менингококи, както и Gr (-) щамове, резистентни към последните две поколения цефалоспорини и защитени пеницилини. В допълнение, карбапенемите са много ефективни срещу спорообразуващи анаероби.

Всички лекарства от тази група се използват парентерално. Бързо и дълготрайно те създават терапевтични концентрации в почти всички тъкани. При менингит те са способни да проникнат през кръвно-мозъчната бариера. Предимството на всички карбапенеми е, че не се метаболизират и се екскретират чрез бъбреците в първоначалния си вид. Последното трябва да се има предвид при лечение на пациенти с бъбречна недостатъчност с карбапенеми. В този случай елиминирането на карбапенемите ще бъде значително забавено.

Карбапенемите са резервни антибиотици, използвани в случай на неефективност на лечението, например цефалоспорини от по-младо поколение. Показания: тежки инфекциозни процеси на дихателната, пикочната система, тазовите органи, генерализирани септични процеси и др. Да се ​​използва с повишено внимание при бъбречна недостатъчност (индивидуална корекция на дозата), чернодробна патология, неврогенни нарушения. Не се препоръчва употребата на карбапенеми по време на бременност. Противопоказан при индивидуална непоносимост към карбапенеми, както и при паралелна употреба на бета-лактами от други групи. Възможни са кръстосани алергични реакции с пеницилинови и цефалоспоринови лекарства.

Имипенем- има висока активност срещу Gr(+) и Gr(-) флора. Въпреки това, за лечение на тежки инфекции, причинени от грам-отрицателни микроорганизми, е по-добре да се използва меропенем. Не се използва за лечение на менингит, но се използва за лечение на ставни и костни инфекциозни патологии, както и за лечение на бактериален ендокардит. Дозировка: възрастни - венозно 0,5-1,0 g на всеки 6-8 часа (но не повече от 4,0 g/ден); деца над 3 месеца с телесно тегло под 40 kg - интравенозно 15-25 mg / kg на всеки 6 часа Форма на освобождаване: прах за приготвяне венозни инжекциив бутилки от 0,5 g.

Меропенем- по-активен от имипенем срещу грам-отрицателна флора, докато меропенем има по-слаба активност срещу грам-положителна флора. Използва се за лечение на менингит, но не се използва за лечение на ставни и костни инфекциозни патологии, както и за лечение на бактериален ендокардит. Той не се инактивира в бъбреците, което прави възможно лечението на тежки инфекциозни процеси, развиващи се там. Противопоказан при деца под три месеца. Форма на освобождаване: прах за инфузия от 0,5 или 1,0 g в бутилки.

Връщане към номер

Карбапенеми в съвременната клинична практика

Бактериалната резистентност е сериозен проблем антибактериална терапияи в тази връзка може да има сериозни социални последици. Според Reuters около 70 000 пациенти с нозокомиални инфекции са починали в Съединените щати през 2004 г. и половината от тях са били причинени от флора, устойчива на антибиотиците, които обикновено се използват за лечение на такива инфекции. Публикувани са данни, показващи по-висока смъртност при пациенти с инфекции, причинени от резистентна флора. Има съобщения за допълнителни разходи за системата на здравеопазването, свързани с резистентността на нозокомиалната флора, които според някои оценки варират от 100 милиона до 30 милиарда долара годишно.

Основните механизми на резистентност на микроорганизмите са производството на ензими, които инактивират антибиотиците; нарушаване или промяна в структурата на рецепторите, с които антибиотиците трябва да се свържат, за да потиснат бактериалния растеж; намаляване на концентрацията на антибиотици вътре в бактериите, свързано с невъзможността за навлизането им в бактериалните клетки поради нарушаване на пропускливостта на външната мембрана или активно отстраняване с помощта на специални помпи.

Антибиотичната резистентност се наблюдава повсеместно и има неблагоприятна възходяща тенденция. Към днешна дата, освен резистентност към определено лекарство или група лекарства, са изолирани мултирезистентни бактерии, т.е. резистентни към основните групи антибактериални лекарства (β-лактами, аминогликозиди, флуорохинолони) и пан-резистентни, срещу които според микробиологичните изследвания няма активни антибиотици.

Историята на създаването на антибактериални лекарства е пряко свързана с решаването на определени клинични проблеми: търсенето на лекарства с висока естествена активност за потискане на стрептококи (пеницилин, ампицилин), стафилококи (оксацилин), грам-отрицателна флора (аминогликозиди); преодоляване на странични ефекти (алергия към естествени пеницилини); повишено проникване на антибиотици в тъканите и клетките (макролиди, флуорохинолони). Употребата на антибиотици обаче е довела до активиране на процесите на защита на микрофлората срещу тях. Ето защо при разработването на лекарства, които в момента се използват широко в клиниката, задачата за преодоляване на естествената и придобита резистентност на нозокомиалната флора стана спешна. Най-ярките представители на това сравнително ново поколение лекарства са карбапенемите.

Развитие на карбапенемите и техните структурни и функционални особености

Подобно на пеницилините и цефалоспорините, карбапенемите се срещат в природата. Първият карбапенем, тиенамицин, е продукт на Streptomyces cattleya. Основната структура на тиенамицин и следващите карбапенеми, като пеницилините, е петчленен β-лактамен пръстен. Химическата характеристика на карбапенемите, която ги отличава от пеницилините, е заместването на въглерода с азот на 1-ва позиция и наличието на двойни връзки между 2 и 3 въглеродни атома, висока устойчивост на хидролиза на β-лактамния пръстен на 6-та позиция и наличие на тио група във 2-ра позиция петчленен пръстен. Смята се, че последната от тези разлики е свързана с повишената антипсевдомонална активност на карбапенемите.

Първият от карбапенемите, имипенем, се появява в клиничната практика през 1986 г. За да се увеличи стабилността на това лекарство срещу бъбречна дихидропептидаза-1, имипенем е комбиниран с инхибитор на този ензим, циластатин, което значително подобрява неговата фармакокинетика в бъбреците.

Меропенем се появява в клиничната практика през 1996 г. Основната химическа разлика от имипенем е наличието на трансхидроксиетилова група в 6-та позиция, което определя стабилността на лекарството към действието на различни β-лактамази, уникалността на микробиологичните и фармакологични характеристики. Появата на странична диметилкарбамилпиролидинтио група във 2-ра позиция на петчленния пръстен рязко повишава активността на лекарството срещу Pseudomonas aeruginosa и други важни грам-отрицателни бактерии. Метиловата група в 1-ва позиция създава стабилност на лекарството срещу действието на бъбречната дихидропептидаза-1, което прави възможно използването на лекарството без циластатин.

Ертапенем стана третото лекарство от семейството на карбапенемите през 2001 г. Подобно на меропенем, той е стабилен към бъбречна дихидропептидаза-1 и различни β-лактамази. Химическата разлика на това лекарство беше заместването на метиловата група с остатък от бензоена киселина във 2-ра позиция на петчленния пръстен, което рязко увеличи свързването му с плазмените протеини. Тази цифра достига 95%, за имипенем - 20% и 2% за меропенем. В резултат на това полуживотът на лекарството от плазмата се увеличава и става възможно да се прилага веднъж дневно. Промяна на химическата структура имаше Отрицателно влияниеза неговата активност срещу неферментиращи грам-отрицателни бактерии като Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. За Psedomonas aeruginosa се предполага, че значителна промяназаряд, повишеното молекулно тегло и липофилността нарушават проникването на ертапенем през мембранния поринов канал (OprD), който е критичен портал за проникването на карбапенемите.

През 2010 г. се появи нов карбапенем - дорипенем. Неговата химическа структура наподобява меропенем и ертапенем, като се различават по наличието на сулфамониламинометилпиролидинтио група на 2-ра позиция на петчленния пръстен. Тази промяна води до повишена активност срещу Staphylococcus aureus, докато активността срещу грам-положителната флора не се променя значително в сравнение с меропенем.

Механизъм на действие и значение на пеницилин-свързващите протеини

Карбапенемите, подобно на други β-лактамни антибиотици, са бактерицидни инхибитори на синтеза на клетъчната стена поради свързването им с пеницилин-свързващи протеини (PBP). PBP са протеини на цитоплазмената клетъчна стена, които завършват синтеза на пептидогликана, скелета на клетъчната стена. Карбапенемите се свързват с всички основни PBP на Грам-отрицателни бактерии. Основната разлика между свързването на карбапенеми и други β-лактами с PBP е високият афинитет към PBP-1a и -1b на Pseudomonas aeruginosa и E. coli, което води до бързо убиване на бактерии и увеличава броя на мъртвите бактерии. Сред карбапенемите, от своя страна, има разлики в афинитета към PSB-2 и -3 грам-отрицателни бактерии. Имипенем има по-голям афинитет към PSB-2 в сравнение с PSB-3. Това кара бактериите да придобият сферична или елипсовидна форма, преди да настъпи лизис. Въпреки това, афинитетът към Pseudomonas aeruginosa PSB-2 и -3 е еднакъв. Афинитетът на меропенем и ертапенем към PSB-2 и -3 Е. coli е значително по-висок от този на имипенем. По същия начин, афинитетът към Pseudomonas aeruginosa PSB-2 е по-висок за меропенем, отколкото за имипенем, но за PSB-3 е 3-10 пъти по-висок. Меропенем и дорипенем имат еднакъв афинитет към PSB-2, -3. В същото време съществуват индивидуални различия между микробните щамове в афинитета на PBP към различни карбапенеми.

Фармакодинамични характеристики на карбапенемите

Те зависят повече от честотата на приложение на лекарството, отколкото от концентрацията в кръвта, което ги отличава от аминогликозидите и флуорохинолоните, чиято ефективност е пряко свързана с концентрацията на лекарството в плазмата. Максималният бактерициден ефект на карбапенемите се наблюдава, когато плазмените концентрации надвишават минималната инхибиторна концентрация (MIC) 4 пъти. За разлика от карбапенемите, ефективността на аминогликозидите и флуорохинолоните се увеличава пропорционално на тяхната плазмена концентрация и може да бъде ограничена само от максимално допустимата единична доза от лекарството.

Най-важният фармакодинамичен показател на карбапенемите е съотношението на времето, когато концентрацията на лекарството надвишава MIC, към времето между прилаганията на лекарството. Този показател се изразява като процент (T > MIC%). Теоретично би било идеално концентрацията на карбапенем да се поддържа през 100% от интервала на дозиране. Това обаче не е необходимо за постигане на оптимален клиничен резултат. Освен това този интервал варира при различните β-лактамни антибиотици. За постигане на бактериостатичния ефект на антибиотика е необходим индикатор от 30-40% за пеницилини и цефалоспорини и 20% за карбапенеми. За постигане на максимален бактерициден ефект е необходимо да се постигнат 60-70% за цефалоспорините, 50% за пеницилините и 40% за карбапенемите. Въпреки че пеницилините, цефалоспорините и карбапенемите убиват бактериите по същия механизъм, разликите в T > MIC отразяват разликите в скоростта на унищожаване, която е най-бавна за цефалоспорините и най-бърза за карбапенемите. Молекулярните причини за разликата в този процес между цефалоспорините и карбапенемите може да са различните афинитети на тези лекарства към PBP-1a и -1b.

Друга важна характеристика на тези лекарства е продължителността на постантибиотичния ефект (PAE). PAE е ефектът на лекарството, който продължава след отстраняването му от системата. Сред β-лактамите PAE се наблюдава най-често при карбапенемите. PAE на имипенем срещу някои микроби, включително P. aeruginosa, продължава 1-4,6 часа. Трябва да се отбележи, че този показател може да варира значително между щамовете, принадлежащи към един и същи род. Меропенем има PAE, подобен на имипенем. Продължителността на PAE на ертапенем срещу грам-положителни бактерии е 1,4-2,6 часа. При дорипенем се наблюдава PAE срещу S.aureus, K.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa за около 2 часа и само срещу щамове на S.aureus и P.aeruginosa.

Спектър на действие и клинична ефективност

Карбапенемите са най-много широк обхватактивност сред всички антибактериални лекарства. Те са активни срещу грам-положителни и грам-отрицателни микроби, включително аероби и анаероби. Индикаторът MIC50 позволява да се оцени тяхната естествена активност и резистентност; по този показател те са подобни на флуорохинолоните и аминогликозидите. Някои бактерии не са естествено чувствителни към карбапенеми, като S. maltophila, B. cepacia, E. faecium и метицилин-резистентни стафилококи. Съществуват известни разлики между карбапенемите в естествената активност, което може да се дължи на нарушено проникване на лекарства през клетъчната мембранаи активността на ефлуксните помпи. Данните за сравнителната активност на всичките 4 лекарства срещу едни и същи клинични щамове микроби са много ограничени. Съществуват обаче експериментални данни от световни сравнителни изследвания за действието на тези лекарства, които също не са изчерпателни. Например в един от тях няма сравнителна оценканякои стойности на MIC: минималната концентрация за дорипенем и меропенем е 0,008 μg/ml, за ертапенем - 0,06 μg/ml и за имипенем - 0,5 μg/ml, следователно за 3023 щама на E. coli сравнението на MIC90 е възможно само с горните показатели. Съществуват обаче директни сравнения на MIC на дорипенем, меропенем и имипенем срещу enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, които показват сходната им естествена активност по отношение на MIC50, която е подобна или се различава от едно до двойно разреждане. Само срещу Proteus mirabilis активността на меропенем е 4 пъти по-висока от активността на дорипенем и двете лекарства се оказват значително по-активни от имипенем; същите тенденции се запазват по отношение на MIC90. И трите лекарства са еднакво активни срещу пеницилин-чувствителен и пеницилин-резистентен S. pneumoniae. Резистентността, свързана с модификация на пеницилин-свързващи протеини, има значителен ефект върху активността на карбапенемите: MIC50 и MIC90 на пеницилин-резистентни щамове са 32-64 пъти по-високи от тези на чувствителни щамове, докато MIC90 остава под 1 μg/ml. Дорипенем има подобна на имипенем активност срещу S. aureus и E. faecalis. Срещу чувствителни към цефтазидим Enterobacteriaceae, които не произвеждат β-лактамази с разширен спектър (ESBL), активността на ертапенем, меропенем и дорипенем е равна или по-добра от тази на имипенем. Въпреки това, активността на ертапенем е значително по-ниска срещу неферментираща грам-отрицателна флора (P. aeruginosa, A. baumannii). Срещу S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis и E. faecalis активността на карбапенемите е приблизително еднаква, включително ертапенем. Срещу грам-положителни и грам-отрицателни анаероби активността на карбапенемите също е еднаква с MIC50 от 1 μg/ml и по-ниска.

Карбапенеми и механизми на резистентност

Резистентност към β-лактами има при грам-отрицателни и грам-положителни микроорганизми. Грам-положителните бактерии нямат механизми за резистентност, свързани с промени в свойствата на външната мембрана или ензими, способни да унищожават карбапенемите. Появата на резистентност при Грам-положителни бактерии е свързана с промени в пеницилин-свързващите протеини (PBPs), като появата на PBP-2a с нисък афинитет към всички β-лактами в метицилин-резистентния S. aureus (MRSA). При грам-отрицателните бактерии наличието на външна мембрана и различни β-лактамази води до появата на резистентност, свързана с производството на инактивиращи ензими (β-лактамази), разрушаване на PBP структурата и намалено натрупване на лекарството в перипластично пространство поради намаляване на пропускливостта на външните мембранни поринови протеини или ефлуксни помпи, премахване на различни антибиотици от микробните клетки. От тях най-висока стойностима производството на β-лактамази и намаляване на клетъчната пропускливост.

Бета-лактамази с разширен спектър и AmpC клас

Производството на β-лактамази е най-честият механизъм на резистентност при Грам-отрицателните бактерии. Местоположението на хидроетиловата група в позиция 6 определя високата стабилност на карбапенемите в сравнение с цефалоспорините и пеницилините към хидролиза от β-лактамази, особено цефалоспоринази (ESBLs и AmpC). Следователно истинската разлика между карбапенемите и другите β-лактамни антибиотици е тяхната стабилност към действието на ESBL и AmpC.

AmpC са цефалоспоринази с широк спектър на действие, които разрушават пеницилините (включително защитените) и повечето цефалоспорини. Необходимо условие за унищожаването на антибиотиците е високото ниво на производство на този ензим от микроба. В P.aeruginosa и много ентеробактерии (E.coli, K.pneumoniae) хромозомите съдържат информация за синтеза на AmpC, но синтезата започва при определени условия - при контакт с антибиотик. Този характер на образуване и освобождаване на ензима се нарича индуцируем. Въпреки това, ако има вродено предразположение към свръхпроизводство на ензима, неговата депресия може да възникне в резултат на мутация. Цефалоспориназите AmpC присъстват в плазмидите на някои enterobacteriaceae, най-често се срещат в K. pneumoniae и E. coli. Някои плазмидни AmpC могат да имат индуцируем фенотип. Независимо от това дали AmpC е хромозомен или плазмид, неговото свръхпроизводство в Enterobacteriaceae и P. aeruginosa води до резистентност към почти всички β-лактами. Въпреки това, много Enterobacteriaceae - хиперпродуценти на AmpC остават чувствителни към цефепим и карбапенеми, а повечето P.aeruginosa - хиперпродуценти на AmpC са чувствителни към имипенем, меропенем и дорипенем.

Производството на ESBL е втори механизъм на резистентност към β-лактам. Производството на тези ензими води до резистентност към пеницилини и цефалоспорини. Източникът на тези ензими за ентеробактериите се оказа Kluyvera spp. . Трябва да се отбележи, че този тип β-лактамази могат да бъдат потиснати от β-лактамазни инхибитори (сулбактам, тазобактам, клавуланова киселина), така че защитените пеницилини и цефалоспорини могат да запазят своята активност срещу продуцентите на ESBL. Въпреки това, карбапенемите се считат за лекарства на избор за лечение на инфекции, причинени от ESBL-продуциращи Enterobacteriaceae. Беше показано, че E. coli и K. pneumoniae остават чувствителни към всички карбапенеми, с изключение на ертапенем, и MIC90 не се променя значително. MIC90 на ертапенем в производителите на ESBL е приблизително 4 пъти по-висок, отколкото в „дивите“ щамове.

карбапенемази

В допълнение към ESBL и AmpC, някои бактерии имат ензими (карбапенемази), информацията за които е кодирана в хромозомата или плазмидите. Такива ензими могат да бъдат произведени от някои ентеробактерии, P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Карбапенемазите представляват предизвикателство за лечението на тежки инфекции с карбапенеми, но не е установена пряка връзка между производството на карбапенемаза и резистентността към карбапенем. Едно от обясненията за този факт е разликата в хидролитичната активност на карбапенемазите към различни субстрати, като различни карбапенемови препарати. Други причини могат да бъдат едновременно намаляване на проникването през бактериалната стена (промени в структурата на пориновите протеини) или недостъпността на таргетните пеницилин-свързващи протеини (наличие на карбапенемази в перипластичното пространство). Ако производството на карбапенемаза присъства в клинични ситуации, карбапенемите не трябва да се използват за лечение на инфекции, причинени от такива микроби.

Резистентност, свързана с порин

Намаленото проникване в бактериалната клетка е един от механизмите на резистентност към карбапенеми в ентеробактериите. Най-добре проучената резистентност при P.aeruginosa е свързана с промени в структурата на порина OprD, който пасивно улавя основни аминокиселини и къси пептиди, но също така служи като канал за карбапенеми. Именно този механизъм на резистентност е характерен за карбапенемите и не повлиява чувствителността към други β-лактамни АТ. При P.aeruginosa този механизъм е свързан с редица генетични механизми и води до повишаване на MIC на имипенем с 4-16 пъти, на меропенем с 4-32 пъти и на дорипенем с 8-32 пъти. Въпреки очевидната полза от имипенем, неговата MIC се повишава над нивото, считано за чувствително (4 μg/ml), докато MIC на дорипенем и меропенем остават под 4 μg/ml.

P. aeruginosa резистентност, свързана с ефлукс

Потенциално резистентната P.aeruginosa има гени в своята хромозома, които кодират информация за няколко ефлуксни помпи, които премахват различни антибиотици от клетката. Най-изследваните са Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN и MexXY. Тези помпи са способни да изпомпват различни лекарства от цитоплазмата и перипластичното пространство на клетката. В резултат на изследването на тези помпи се откриха перспективи за разработването на нови антибактериални лекарства, които могат да контролират процеса на тяхната работа. Като се има предвид това, стана ясно, че е необходимо да се разгледа отделно тяхната роля в резистентността към имипенем, меропенем и дорипенем при P.aeruginosa.

Помпите, които премахват имипенем, не са точно инсталирани. Въпреки това е показано, че при висока експресия на две ефлуксни помпи (MexCD-OprJ и MexEF-OprN) значително намалениечувствителност на P.aeruginosa към имипенем. Доказано е, че този механизъм не включва комбинация от β-лактамазните активности на AmpC и OprD. В същото време високата експресия на MexCD-OprJ и MexEF-OprN води до значително намаляване на чувствителността към имипенем поради намалена експресия на OprD.

За разлика от имипенем, меропенем е подходящ субстрат за ефлуксни помпи: доказано е, че се изчиства от клетките чрез MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN. Според други проучвания само свръхпроизводството на MexAB-OprM определя резистентността към меропенем. Влиянието на този механизъм обяснява разликата в резистентността към имипенем и меропенем в щамовете на P. aeruginosa, които имат такива помпи. Важно е да се отбележи, че повишеното производство на MexAB-OprM не води непременно до повишаване на MIC над нивото на чувствителност, но показва вероятното взаимодействие на този механизъм с други (например резистентност, свързана с OprD) и следователно е важно клинично значение. По отношение на дорипенем е доказано, че той е субстрат за ефлуксни помпи MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN; по-подробна информация не е налична в литературата. По този начин взаимодействието на механизмите, свързани с клирънса, увреждането на пропускливостта, β-лактамазната активност и наличността на PBP води до клинично значима резистентност към карбапенем.

Дозировка и клинична фармакокинетика

Всички карбапенеми са водоразтворими вещества и се прилагат интравенозно или интрамускулно поради ниската абсорбция от стомашно-чревния тракт. Основните дози на лекарствата са представени в таблица. 1.

Степента на свързване с протеините е важен показател за фармакокинетиката и антибактериалната активност на лекарствата. Фармакодинамичният анализ на антибактериалните лекарства изисква отчитане на протеиновото свързване и обсъждане на кинетиката на „свободното“ лекарство. Както е показано в табл. 1, протеиновото свързване на имипенем (20%), дорипенем (8%) и меропенем (3%) варира значително. Промяната на структурата на ертапенем значително увеличава дозозависимото свързване с протеини: до 95% при плазмени концентрации под 100 mg/l и 85% над 300 mg/l. Високото протеиново свързване води до по-дълго елиминиране: полуживотът на ертапенем е 4 часа в сравнение с 1 час за други карбапенеми. Фармакокинетичният профил на „свободното“ лекарство след приложение на доза от 500 mg показва неговата еквивалентност с имипенем, меропенем и ертапенем. В този случай при имипенем, меропенем и дорипенем се наблюдава предимно бъбречен клирънс на лекарството.

Поради дългия си полуживот, ертапенем е единственият карбапенем, който се прилага веднъж дневно (500 mg или 1 g). Меропенем се прилага 500 mg или 1 g след 8 часа, а имипенем 500 mg или 1 g след 6-8 часа. Намаляването на бъбречния клирънс изисква намаляване на дозата на лекарството, но когато се използва ертапенем, този клирънс трябва да бъде под 30 ml / min, когато се използва меропенем - под 51 ml / min. Конвулсивният потенциал на имипенем изисква специално внимание при избора на дозировката на лекарството, като се вземат предвид бъбречната функция и телесното тегло. Намаляването на дозата на имипенем трябва да започне след спад на клирънса под 70 ml/min и при пациенти с тегло под 70 kg.

Както беше посочено по-рано, ефективността на карбапенемите зависи от продължителността на интервалите между приема на лекарството, когато неговата концентрация е над MIC. Оптимизиране на фармакодинамичните параметри може да се постигне чрез прилагане на по-висока доза, съкращаване на периода между дозите и увеличаване на продължителността на лекарствената инфузия. Най-атрактивният метод е да се увеличи продължителността на инфузия, тъй като... това прави възможно оптимизирането на фармакодинамичните параметри без значително увеличаване на икономическите разходи. Въпреки това, продължителността на инфузията е ограничена от стабилността на лекарството в разтвор: меропенем и имипенем при стайна температура трябва да се прилагат в рамките на 3 часа; Стабилността на дорипенем достига 12 часа. Понастоящем може да се обмисли продължителна инфузия на карбапенеми за меропенем и дорипенем. Въпреки това, максималната разрешена доза за меропенем е 6 g от лекарството на ден, а за дорипенем - 1,5 g / ден. За оптимизиране на фармакодинамичните параметри е необходимо да се използва максимална доза и продължителна инфузия на лекарството. Фармакодинамичното моделиране показа, че употребата на меропенем в доза от 6 g на ден и 3-часова инфузия създава условия за потискане на флората, която се интерпретира при микробиологични изследвания като резистентна (до 64 μg/ml). Възможността за използване на дорипенем в такива ситуации е ограничена от ниската му допустима дневна доза (1,5 g).

Карбапенеми и гърчове

Всички β-лактами са способни да причинят гърчове, особено ако са неправилно дозирани в условията на увредена бъбречна функция или ниско телесно тегло, както е определено от хронична патологияили увеличена припадъчна активност. Увеличаване на гърчовата активност е установено по време на фаза III клинично изпитванеимипенем, а по-късно меропенем и ертапенем. Различни механизми могат да доведат до гърчове, но за карбапенемите основният механизъм е инхибирането на GABAa рецепторите. Доказано е, че страничната верига на позиция 2 от 5-членния пръстен на карбапенемите е отговорна за това усложнение. Освен това, при най-висока концентрация (10 mmol/l), имипенемът потиска 95% от GABA рецепторите, които свързват 3H-мусцимол, меропенемът потиска 49%, а дорипенемът потиска 10%. Този механизъм обяснява появата на гърчове при 1,5-6% от пациентите, приемащи имипенем. В ретроспективно проучване доза-отговор, ниското телесно тегло, намалената бъбречна функция, анамнезата за гърчове, наличието на друга патология на централната нервна система и високите дози имипенем/циластатин се считат за рискови фактори за гърчове. Излишната доза имипенем/циластатин е тази, която надвишава препоръчваната дневна доза с 25%, и обичайна дозапри пациенти с увредена бъбречна функция или съпътстваща патология на централната нервна система. Внимателният контрол на дозировката на лекарството позволи да се намали честотата на гърчовете до нивото, наблюдавано при употребата на меропенем и ертапенем (~0,5%).

Заключение

Карбапенемите в момента остават най-надеждните лекарства за лечение на нозокомиални инфекции при тежки пациенти, особено в случаите на инфекции, причинени от резистентна флора. Като се имат предвид съвременните тенденции в растежа и разпространението на резистентност в нозокомиалната флора, карбапенемите са основните лекарства за лечение на инфекции, причинени от резистентни грам-отрицателни микроби (enterobacteria, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Разрешените дневни дози и възможността за продължителна инфузия ни позволяват да считаме меропенем за единственото лекарство, чиято фармакодинамика може да бъде оптимизирана за потискане на флората, която от микробиологична гледна точка е определена като резистентна към меропенем и други карбапенеми.

Библиография

1. Чоу Дж. и др. //Ан. Стажант. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. и др. // Rev. заразявам. дис. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. //Med. грижа. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firtsche T.R. и др. // Clin. Microbiol. заразявам. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Джоунс Р.Н. и др. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Хамънд М.Л. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 53 (Доп. 2). - ii7-ii9.
8. Kohler T.J. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Дейвис Т.А. и др. // ICAAC. - 2006 (Резюме C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. //Jpn. J. Chemo-ther 2005. - 53 (Suppl. 1). - 56-69.
12. Крейг У. // Диагностика. Microbiol. Заразете Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Крейг У. // Клин. заразявам. дис. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Крейг У. // сканд. J. Инфектирайте. дис. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. дис. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. et al. // J. Infect. дис. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. и др. //Лекарство. - 2006. - 66. - 1-14.
18. Hanberger H. et al. //Евро. J. Clin Microbiol. заразявам. дис. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. и др. // Антимикробно. Агенти Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Надлер Х.Л. и др. // J. Antimicrob. Chemother. - 1989. - 24 (Доп. 1). - 225-231.
22. Оденхолт И. // Експертно мнение. разследване. лекарства. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Тоцука К., Кикучи К. // Япония. J. Chemother. - 2005. - 53 (Доп.1). - 51-55.
24. Ливърмор Д.М. и др. // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Ан. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Джоунс Р.Н. // Am J. Med. - 1985. - 78 (Допълнение 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. Chemother. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Цуджи и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Касиди П. Дж. //Dev. Инд. Microbiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Мияшита К. и др. // Bioorg. Med. Chem. Лет. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. //Curr. Pharm. Дес. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Перес Ф., Хансън Н.Д. // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Якоби Г.А. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Брадфорд П.А. // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Якоби Г.А. // Eur J. Clin. Microbiol. заразявам. дис. - 1994. - 13 (Доп. 1). - 2-11.
37. Bonnet R. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38. Брадфорд П.А. и др. // Clin. заразявам. дис. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Джоунс Р.Н. и др. // Диаг. Microbiol. заразявам. дис. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // Експертно мнение. разследване. лекарства. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Ливърмор Д.М. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Ко Т.Н. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Якоби Г.А. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​​​Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. и др. // FEMS Microbiol. Лет. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Окс М.М. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Листър П., Уилтър Д. Дж. // Clin/ Infect. дис. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Масуда Н. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Масуда Н. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Референтен справочник на лекарите. - Томсън, 2005 г.
58. Mattoes H.M. и др. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // Американското дружество на фармацевтите по здравна система. - Сан Франциско, 2007 г. - Абст. 57E.
60. Каландра Г.Б. и др. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Неврофармакология. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Барънс Р.У. и др. //Ан. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Европа. Конг. Clin. Microbiol. заразявам. дис. - 2007. - Реферат. P834
65. Ден L.P. и др. // Токсикол. Лет. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Рез. - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Токсикология. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Джоб М.И., Дретлер Р.Х. //Ан. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Пестотник С.Л. и др. //Ан. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Родлоф A.C. и др. // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Наркотици. - 2005. - 65. - 2151-2178.

LSR-002913/10-070410

Търговско име на лекарството:Меропенем.

Международно непатентно наименование:

меропенем.

Доза от:

прах за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение.

Състав на бутилка:
активно вещество- меропенем трихидрат -1,140 g, по отношение на меропенем -1,0 g;
помощно вещество:натриев карбонат.

Фармакотерапевтична група:

антибиотик - карбапенем.

ATX код: .

фармакологичен ефект

Фармакодинамика
Антибиотик от групата на карбапенемите, предназначен за парентерално приложение. Има бактерициден ефект чрез инхибиране на синтеза на бактериалните клетъчни стени. Бактерицидният ефект на меропенем срещу широк спектър от аеробни и анаеробни бактериипоради високата способност на меропенема да прониква през клетъчната стена на бактериите, високо нивостабилност към повечето бета-лактамази и значителен афинитет към пеницилин-свързващи протеини.
Взаимодейства с рецептори - специфични пеницилин-свързващи протеини на повърхността на цитоплазмената мембрана, инхибира синтеза на пептидогликановия слой на клетъчната стена (поради структурно сходство), инхибира транспептидазата, насърчава освобождаването на автолитични ензими на клетъчната стена, което в крайна сметка причинява неговото увреждане и смърт на бактериите.
Бактерицидните и бактериостатичните концентрации са практически еднакви.
Спектър на активност
Грам-положителни аероби:
Enterococcus faecalis, включително резистентни на ванкомицин щамове), Staphylococcus aureus (непродуциращи пеницилиназа и продуциращи пеницилиназа [чувствителни към метицилин]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (само чувствителни към пеницилин); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. вириданс група.
Грам-отрицателни аероби:
Escherichia coli, Haemophilus influenzae (непродуциращи пеницилиназа и продуциращи пеницилиназа), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
Анаеробни бактерии:
Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.
Меропенем е ефективен in vitro срещу следните микроорганизми, но неговата клинична ефективност срещу заболявания, причинени от тези патогени, не е доказана: Грам-положителни аероби:
Staphylococcus epidermidis (непродуциращ пеницилиназа и продуциращ пеницилиназа [чувствителен към метицилин]).
Грам-отрицателни аероби:
Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (резистентни на ампицилин, непродуциращи пеницилиназа щамове), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (непродуциращи пеницилиназа и цитиране), Morganella morganii , Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.
Анаеробни бактерии:
Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytica, бактерия акне.

Фармакокинетика
При интравенозно приложение на 250 mg за 30 минути максималната концентрация (Cmax) е 11 μg/ml, за доза от 500 mg - 23 μg/ml, за доза от 1 g - 49 μg/ml. Когато дозата се повиши от 250 mg на 2 g, клирънсът на меропенем намалява от 287 на 205 ml/min.
При интравенозно болус приложение на 500 mg меропенем за 5 минути Cmax е 52 mcg/ml, 1 g -112 mcg/ml. Комуникация с протеини на кръвната плазма - 2%. Прониква добре в повечето тъкани и телесни течности, вкл. в цереброспиналната течност на пациенти с бактериален менингит, достигайки концентрации, надвишаващи тези, необходими за потискане на повечето бактерии (бактерицидни концентрации се създават 0,5-1,5 часа след началото на инфузията). Преминава в кърмата в малки количества.
Подлежи на малък метаболизъм в черния дроб с образуването на един микробиологично неактивен метаболит.
Времето на полуживот е 1 час, при деца под 2 години - 1,5 - 2,3 часа. Фармакокинетиката на меропенем при деца и възрастни е сходна; в дозовия диапазон 10-40 mg/kg се наблюдава линейна зависимост на фармакокинетичните параметри.
Не се кумулира.
Екскретира се чрез бъбреците - 70% непроменен в рамките на 12 часа концентрация на меропенем в урината над 10 mcg/ml се поддържа в продължение на 5 часа след приложение на 500 mg.
При пациенти с бъбречна недостатъчност клирънсът на меропенем корелира с креатининовия клирънс. При такива пациенти е необходимо коригиране на дозата.
При пациенти в старческа възраст намаленият клирънс на меропенем корелира с свързан с възрастта спадкреатининов клирънс. Времето на полуживот е 1,5 часа. Меропенем се елиминира чрез хемодиализа.

Показания за употреба
Инфекциозни и възпалителни заболявания (монотерапия или в комбинация с други антимикробни лекарства), причинени от патогени, чувствителни към меропенем:

• инфекции на долните дихателни пътища (включително пневмония, включително придобита в болница);
• инфекции коремна кухина(усложнен апендицит, перитонит, пелвиоперитонит);
• инфекции на пикочните пътища (пиелонефрит, пиелит);
• инфекции на кожата и меките тъкани (включително еризипел, импетиго, вторично инфектирани дерматози);
• инфекции на тазовите органи (включително ендометрит);
• бактериален менингит;
• септицемия;
• емпирично лечение (като монотерапия или в комбинация с антивирусни или противогъбични лекарства) при подозирана инфекция при възрастни пациенти с фебрилна неутропения.

Противопоказания
Анамнеза за свръхчувствителност към меропенем или други бета-лактамни антибиотици, деца под 3-месечна възраст.
Внимателно
Едновременно приложение с потенциално нефротоксични лекарства. Лица с оплаквания от стомашно-чревния тракт (вкл. колит).
Употреба по време на бременност и кърмене
Меропенем не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза не оправдава възможния риск за плода.
Меропенем не трябва да се използва по време на кърмене, освен ако потенциалната полза не оправдава възможния риск за бебето. Ако е необходимо да използвате лекарството по време на кърмене, трябва да помислите за спиране на кърменето.

Начин на употреба и дози
Интравенозно болус за най-малко 5 минути или интравенозна инфузия за 15-30 минути, като се използват подходящи инфузионни разтвори за разреждане. Дозата и продължителността на лечението трябва да се основават на вида и тежестта на инфекцията и състоянието на пациента.
Възрастни: 500 mg на всеки 8 часа при пневмония, инфекции на пикочните пътища, инфекциозни и възпалителни заболявания на тазовите органи, инфекции на кожата и меките тъкани.
1 g 3 пъти дневно при болнична пневмония, перитонит, септицемия, съмнение за бактериална инфекция при пациенти със симптоми на фебрилна неутропения. За лечение на менингит препоръчителната доза е 2 g на всеки 8 часа.
За хронична бъбречна недостатъчностДозата се коригира в зависимост от креатининовия клирънс:

Меропенем се елиминира чрез хемодиализа. Ако е необходимо продължително лечение с меропенем, се препоръчва да се приложи доза от лекарството (според вида и тежестта на инфекцията) в края на процедурата на хемодиализа, за да се възстановят ефективните плазмени концентрации.
При пациенти с чернодробна недостатъчностне е необходимо коригиране на дозата.
При пациенти в напреднала възрастпри нормална бъбречна функция или креатининов клирънс над 50 ml/min не се налага корекция на дозата.
Деца на възраст от 3 месеца до 12 годиниПрепоръчителната доза за интравенозно приложение е 10-20 mg/kg на всеки 8 часа в зависимост от вида и тежестта на инфекцията, чувствителността на патогена и състоянието на пациента.
Деца под 12-годишна възраст с тегло над 50 kg трябва да използват дозите за възрастни.
При менингит препоръчителната доза е 40 mg/kg на всеки 8 часа.
Няма опит с употреба при деца с увредена бъбречна функция.
Приготвяне на разтвори
Меропенем за интравенозна болус инжекция трябва да се разрежда със стерилна вода за инжекции (20 ml на 1 g меропенем) с концентрация на разтвора приблизително 50 mg/ml. Полученият разтвор е бистра течност(безцветен или светложълт цвят).
Меропенем за интравенозна инфузия може да се разрежда със съвместим инфузионен разтвор (50 до 200 ml).
Меропенем е съвместим със следните инфузионни разтвори:

• 0,9% разтвор на натриев хлорид
• 5% или 10% разтвор на декстроза.

При разреждане на меропенем трябва да се спазват асептични и антисептични мерки. Разклатете разредения разтвор преди употреба. Всички бутилки са само за еднократна употреба. Меропенем не трябва да се смесва в една и съща бутилка с други лекарства.

Страничен ефект
От храносмилателната система:болка в епигастричния регион, гадене, повръщане, диария, запек, анорексия, жълтеница, холестатичен хепатит, хипербилирубинемия, повишена активност на чернодробните трансаминази, алкална фосфатаза, лактат дехидрогеназа; рядко - кандидоза на устната лигавица, псевдомембранозен колит.
От страна на сърдечно-съдовата система:развитие или влошаване на сърдечна недостатъчност, сърдечен арест, тахикардия или брадикардия, понижаване или повишаване на кръвното налягане, припадъчни състояния, инфаркт на миокарда, тромбоемболизъм на клоните на белодробната артерия.
От пикочната система:дизурия, оток, бъбречна дисфункция (хиперкреатининемия, повишена плазмена концентрация на урея), хематурия.
Алергични реакции:кожен сърбеж, кожен обрив, уртикария, ексудативна еритема мултиформе (синдром на Stevens-Johnson), ангиоедем, анафилактичен шок.
От нервната система:главоболие, замаяност, парестезия, безсъние, сънливост, повишена възбудимост, възбуда, тревожност, депресия, нарушено съзнание, халюцинации, епилептиформни припадъци, конвулсии.
Лабораторни показатели:еозинофилия, неутропения, левкопения, рядко - агранулоцитоза, хипокалиемия, левкоцитоза, обратима тромбоцитопения, намалено частично тромбопластиново време, анемия.
Местни реакции:възпаление, флебит, тромбофлебит, болка на мястото на инжектиране.
Други:положителен директен или индиректен тест на Coombs, хиперволемия, задух, вагинална кандидоза.

Предозиране
По време на лечението е възможно предозиране, особено при пациенти с увредена бъбречна функция.
Лечение:провеждайте симптоматична терапия. Обикновено лекарството се елиминира бързо през бъбреците. При пациенти с увредена бъбречна функция хемодиализата ефективно отстранява меропенем и неговия метаболит.

Взаимодействие с други лекарства
Лекарствата, които блокират тубулната секреция, забавят елиминирането и повишават плазмените концентрации на меропенем.
Може да намали концентрацията на валпроева киселина в кръвната плазма.

специални инструкции
Лечението на пациенти с чернодробни заболявания трябва да се извършва при внимателно проследяване на активността на "чернодробните" трансаминази и концентрацията на билирубин. По време на лечението може да се развие резистентност на патогена, поради което дългосрочното лечение се провежда при постоянно наблюдение на разпространението на резистентни щамове.
При лица със заболявания на стомашно-чревния тракт, особено колит, е необходимо да се има предвид възможността за развитие на псевдомембранозен колит (токсинът, произведен от Clostridium difficile, е една от основните причини за колит, свързан с антибиотици), първият симптом на който може да бъде развитие на диария по време на лечението.
Когато се използва меропенем като монотерапия при критично болни пациенти с известна или подозирана инфекция на долните дихателни пътища, причинена от Pseudomonas aeruginosa, се препоръчва редовно изследване за чувствителност към меропенем.
Няма опит с употребата на лекарството при деца с неутропения или с първичен или вторичен имунен дефицит.

Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
По време на периода на лечение, докато не се определи индивидуалният отговор на меропенем, пациентите трябва да се въздържат от шофиране на превозни средства и други дейности, които изискват висока концентрация и скорост на психомоторните реакции.

Форма за освобождаване
Прах за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение по 1,0 g активно веществов бутилки от 20 ml, изработени от прозрачно безцветно стъкло, запечатани с гумени запушалки и гофрирани с алуминиеви капачки с пластмасова обкатка. 1 или 10 бутилки заедно с инструкции за употреба се поставят в картонена опаковка.

Условия за съхранение
Списък Б. На сухо място, защитено от светлина, при температура не по-висока от 25 ° C.
Да се ​​пази далеч от деца.

Най-доброто преди среща
2 години.
Да не се използва след изтичане на срока на годност, отбелязан върху опаковката.

Условия за отпускане от аптеките
По лекарско предписание.

Производител/опаковчик
Gulfa Laboratories Ltd, Индия 610, Shah & Nahar Dr. E. Moses Road Worli, Мумбай-400018, Индия
Контрол на качеството на опаковката/освобождаването
или
ЗАО "Скопински фармацевтичен завод" 391800, Русия, Рязанска област, Скопински район, с. Успенское
Притежател на разрешение за употреба/Юридическо лице, получаващо жалби
JSC "MAKIZ-PHARMA", Русия 109029, Москва, Avtomobilny proezd, 6

Карбапенемите (имипенем-циластатпин, меропенем) са сравнително нов клас антибиотици, структурно близки до бета-лактамните антибиотици, но притежаващи най-широк спектър на антимикробно действие, включително много грам-положителни и грам-отрицателни аероби и анаероби.

Механизмът на действие на карбапенемите се основава на тяхното свързване със специфични бета-лактамотропни протеини на клетъчната стена и инхибиране на синтеза на пептидогликан, което води до бактериален лизис. Първото лекарство от тази група е полусинтетичният антибиотик имипенем. Има бактерициден ефект срещу грам-отрицателни, грам-положителни микроорганизми, анаероби, enterobacter (enterobacteria), инхибирайки синтеза на бактериални клетъчни стени чрез свързване с PBP2 и PBP1, което води до нарушаване на процесите на удължаване. В същото време той нас-

Той е устойчив на действието на бета-лактамазите, но се разрушава от дехидропептидазите на бъбречните тубули, което води до намаляване на концентрацията му в урината, поради което обикновено се прилага с инхибитори на бъбречната дехидропептидаза - циластатин под формата на търговския лекарство "притаксин".

Имипенем прониква добре в течности и тъкани, включително цереброспиналната течност. Обикновено се прилага в доза от 0,5-1,0 g интравенозно на всеки 6 часа. Полуживотът на лекарството е 1 час.

Ролята на имипенем в терапията не е напълно определена. Лекарството се използва успешно при инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми, резистентни към други лекарства. Той е особено ефективен за лечение на смесени аеробно-анаеробни инфекции, но Pseudomonas aeruginosa може бързо да стане резистентен към него.

В този случай антибиотик от групата на аминогликозидите и имипенем се прилагат едновременно.

Страничните ефекти, причинени от имипенем, включват гадене, повръщане, кожни реакции и диария. Пациенти със алергични реакцииПеницилинът може да причини алергия към имипенем.

Тази група включва антибиотика меропенем, който почти не се разрушава от бъбречните дехидропептидази и следователно е по-ефективен срещу Pseudomonas aeruginosa и действа върху щамове, резистентни към имипенем.

Механизмът, природата и спектърът на антимикробното действие са подобни на имипенем. Антимикробната активност се проявява срещу грам-положителни и грам-отрицателни аероби и анаероби. По своята антибактериална активност меропенемът е почти 5-10 пъти по-добър от имипенем, особено срещу грам-положителни коки и стрептококи. По отношение на стафилококите и ентерококите меропенемът е важен

значително по-активен от цефалоспорините от 3-то поколение.

Меропенем има бактерициден ефект в концентрации, близки до бактериостатични. Той е стабилен към действието на бактериалните бета-лактамази и следователно е активен срещу много микроорганизми, резистентни към други лекарства. Тъй като прониква добре през тъканните бариери, е препоръчително да се използва при тежки инфекции като пневмония, перитонит, менингит и сепсис.

Меропенем е антибиотик на избор като монотерапия при нозокомиални инфекции.

Антибиотичните таблетки са вещества, които инхибират растежа на микроорганизмите и в резултат на това ги убиват. Използва се за лечение на инфекциозни патологии. Може да бъде 100% естествен или полусинтетичен. И така, какви лекарства са антибиотици?

Предписване на универсални антибиотици

Предписването на описаните лекарства е оправдано в следните случаи:

1. Терапията се избира въз основа на клинични симптоми, т.е. без идентифициране на патогена. Това важи за активни заболявания, например менингит - човек може да умре само за няколко часа, така че няма време за сложни мерки.
2. Инфекцията има не един, а няколко източника.
3. Микроорганизмът, който причинява заболяването, е устойчив на тесноспектърни антибиотици.
4. Комплексът се изпълнява предпазни меркислед операция.

Класификация на универсалните антибиотици

Лекарствата, които разглеждаме, могат да бъдат разделени на няколко групи (с имена):

• пеницилини - ампицилин, амоксицилин, тикарцилин;
• тетрациклини - те включват лекарството със същото име;
• флуорохинолони - ципрофлоксацин, левофлоксатин, моксифлоксацин; гатифлоксацин;
• аминогликозиди - стрептомицин;
• амфениколи - левомицетин;
• карбапенеми - имипенем, меропенем, ертапенем.

Това е основният списък.

Пеницилини

С откриването на бензилпеницилина учените стигнаха до извода, че микроорганизмите могат да бъдат унищожени. Въпреки факта, че, както се казва, „много вода вече е изтекла под моста“, този съветски антибиотик не е отхвърлен. Въпреки това са създадени други пеницилини:

• тези, които губят качествата си при преминаване през киселинно-алкалната среда на стомашно-чревния тракт;
• такива, които не губят качествата си при преминаване през киселинно-алкалната среда на стомашно-чревния тракт.

Ампицилин и Амоксицилин

Специално внимание трябва да се обърне на антибиотици като ампицилин и амоксицилин. По отношение на действието те практически не се различават един от друг. Способен да се справи с:

• грам-положителни инфекции, по-специално стафилококи, стрептококи, ентерококи, листерия;
• грам-отрицателни инфекции, по-специално Escherichia coli и Haemophilus influenzae, салмонела, шигела, патогени на магарешка кашлица и гонорея.

Но техните фармакологични свойства са различни.

Ампицилинът се характеризира с:

• бионаличност - не повече от половината;
• периодът на елиминиране от тялото е няколко часа.

Дневната доза варира от 1000 до 2000 mg. Ампицилин, за разлика от амоксицилин, може да се прилага парентерално. В този случай инжекциите могат да се извършват както интрамускулно, така и интравенозно.

От своя страна амоксицилинът се характеризира с:

• бионаличност - от 75 до 90%; не зависи от приема на храна;
• Полуживотът е няколко дни.

Дневната доза варира от 500 до 1000 mg. Продължителността на лечението е пет до десет дни.

Парентерални пеницилини

Парентералните пеницилини имат едно важно предимство пред ампицилин и амоксицилин - способността да се справят с Pseudomonas aeruginosa. Води до образуване на гнойни рани и абсцеси, а също така е причина за цистит и ентерит – инфекции съответно на пикочния мехур и червата.

Списъкът на най-често срещаните парентерални пеницилини включва тикарцилин, карбеницилин, пиперацилин.

Първият се предписва за перитонит, сепсис, септицемия. Ефективен при лечение на гинекологични, респираторни и кожни инфекции. Предписва се на пациенти, които имат имунната системае в незадоволително състояние.

Вторият се предписва при наличие на микроорганизми в коремната кухина на пикочно-половата система, костна тъкан. Прилага се интрамускулно, а в трудни случаи - венозно чрез капкомер

Третият се предписва за гной в коремната кухина, пикочно-половата система, костна тъкан, стави и кожа.

Подобрени пеницилини

Ампицилин и амоксицилин стават безполезни в присъствието на бета-лактамази. Но великите умове на човечеството намериха изход от тази ситуация - те синтезираха подобрени пеницилини. В допълнение към основното активно вещество, те съдържат бета-лактамазни инхибитори, това са:

1. Амоксицилин с добавена клавуланова киселина. Генерици - Амоксиклав, Флемоклав, Аугментин. Продава се под формата на инжекции и перорално.
2. Амоксицилин с добавяне на сулбактам. В аптеките се нарича Трифамокс. Продава се под формата на таблетки и перорално.
3. Ампицилин с добавяне на сулбактам. В аптеките се нарича Амписид. Продава се чрез инжектиране. Използва се в болници за заболявания, които са трудни за разпознаване от обикновения човек.
4. Тикарцилин с добавена клавуланова киселина. В аптеките се нарича Timentin. Продава се под формата на перорално приложение.
5. Пиперацилин с добавен тазобактам. В аптеките се казва Tacillin. Доставя се чрез капкова инфузия.

Тетрациклини

Тетрациклините не са чувствителни към бета-лактамази. И в това те са едно стъпало по-високо от пеницилините. Тетрациклините унищожават:

• грам-положителни микроорганизми, по-специално стафилококи, стрептококи, листерии, клостридии, актиномицети;
• грам-отрицателни микроорганизми, по-специално Escherichia coli и Hemophilus influenzae, салмонела, шигела, патогени на магарешка кашлица, гонорея и сифилис.

Тяхната особеност е, че преминават през клетъчната мембрана, което им позволява да убиват хламидия, микоплазма и уреаплазма. Те обаче нямат достъп до Pseudomonas aeruginosa и Proteus.

Често се среща тетрациклин. В списъка е и Доксициклин.

Тетрациклин

Несъмнено тетрациклинът е един от най ефективни антибиотици. Но той има слабости. Преди всичко, липса на активностс голяма вероятност от промени в чревната микрофлора. Поради тази причина трябва да изберете тетрациклин не под формата на таблетки, а под формата на мехлем.

Доксициклин

Доксициклин, в сравнение с тетрациклин, е доста активен с ниска вероятност от промени в чревната микрофлора.

Флуорохинолони

Първите флуорохинолони, като ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, не могат да се нарекат универсални антибиотици. Те успяха да се справят само с грам-отрицателни бактерии.

Съвременните флуорохинолони, Левофлоксацин, Моксифлоксацин, Гатифлоксацин, са универсални антибиотици.

Недостатъкът на флуорохинолоните е, че те пречат на синтеза на пептидогликан, вид строителен материал на сухожилията. В резултат на това те не се допускат до лица под 18 години.

Левофлоксацин

Левофлоксацин се предписва при наличие на микроорганизми в дихателните пътища, бронхит и пневмония, инфекции на УНГ органи, отит и синузит, инфекции на кожата, както и при заболявания на стомашно-чревния тракт и пикочните пътища.

Продължителността на лечението е седем, понякога десет дни. Доза - 500 mg наведнъж.

В аптеките се продава като Таваник. Генеричните лекарства са Levolet, Glevo, Flexil.

Моксифлоксацин

Моксифлоксацин се предписва за наличие на микроорганизми в дихателните пътища, УНГ органи, кожата, както и като профилактика след операция.

Продължителността на лечението е от седем до десет дни. Доза - 400 mg наведнъж.

В аптеките се продава като Авелокс. Има малко генерични лекарства. Основи активно веществое част от Vigamox - капки за очи.

гатифлоксацин

Гатифлоксацин се предписва за наличие на микроорганизми в дихателните пътища, УНГ органи, урогениталния тракт, както и сериозни очни заболявания.

Доза - 200 или 400 mg еднократно.

В аптеките се продава като Tabris, Gaflox, Gatispan.

Аминогликозиди

Ярък представител на аминогликозидите е стрептомицин, лекарство, за което всеки човек е чувал поне веднъж в живота си. Незаменим е при лечението на туберкулоза.

Аминогликозидите са в състояние да се справят с повечето грам-положителни и грам-отрицателни бактерии.

Стрептомицин

Той е ефективен. С негова помощ можете да лекувате не само туберкулоза, но и болести като чума, бруцелоза и туларемия. Що се отнася до туберкулозата, локализацията не е важна при използване на стрептомицин. Продава се под формата на инжекции.

Гентамицин

Постепенно се превръща в нещо от миналото, тъй като е много, много противоречиво. Факт е, че имаше увреждане на слуха, до пълна глухота, което лекарите изобщо не очакваха. При което токсичен ефектнеобратимо, т.е. След като спрете да го приемате, нищо не се връща.

Амикацин

Амикацин се предписва при перитонит, менингит, ендокардит и пневмония. Продава се в ампули.

Амфениколи

Тази група включва левомицетин. Предписва се при коремен тиф и паратиф, петнист тиф, дизентерия, бруцелоза, магарешка кашлица, чревни инфекции. Продава се под формата на инжекции и мехлеми.

карбапенеми

Карбапенемите са предназначени за лечение на тежки инфекции. Те са в състояние да се справят с много бактерии, включително тези, които са резистентни към всички изброени по-горе антибиотици.

Карбапенем е:

• меропенем;
• Ертапенем;
• Имипенем.

Карбапенемите се прилагат с помощта на специален дозатор.

Сега знаете имената на антибиотиците, кои лекарства са антибиотични таблетки и кои не са. Въпреки това в никакъв случай не трябва да се самолекувате, а потърсете помощ от специалист. Не забравяйте, че неправилното приемане на тези лекарства може сериозно да навреди на вашето здраве. Бъдете здрави!

Мисля, че всички си спомняте пристигането на тази група лекарства в клиничната практика. Беше като антибиотичната ера, която току-що беше започнала отново, когато пациенти, които изглеждаха безнадеждни, успяха да се изправят отново на краката си... макар и с огромни финансови разходи, които тогава ни се струваха (колко наивни бяхме, сега за тетрациклин лекарство, което плащаме повече от разходите за лечение на пациент с карбапенеми на ден).

Нека си припомним мястото на всяко от лекарствата от тази група в нашата клинична практика.

В момента в Русия са регистрирани четири лекарства от групата на карбапенемите, които са разделени на антипсевдомонас(поради известно действие срещу Pseudomonas aeruginosa):

· Имипенем

Меропенем

Дорипенем

И не-pseudomonas:

Ертапенем

От свое име бих искал да отбележа, че цялата тази „pseudomonas aeruginosa“ и нейното отсъствие не е нищо повече от маркетингов трик, тъй като винаги трябва да помним, че сами, без подкрепата на антипсевдомонарни лекарства, за които говорихме по-рано , нито един карбапенем с П.аеругинозаняма да се справи.

В този момент карбапенемите остават лекарства с възможно най-широк спектър на действие, като същевременно поддържат максимална безопасност на употреба, както всички бета-лактами, тъй като те имат ефект от общ клас и действат върху клетъчната стена на микроорганизмите, нарушавайки нейното образуване ( и както си спомняте, ние не сме Пинокио, така че имаме същата стена). Освен това не е описан нито един случай на кръстосани алергични реакции с група пеницилини или цефалоспорини. В същото време карбапенемите имат максимална устойчивост на хидролиза от бета-лактамази с разширен спектър (ESBL), въпреки че в момента има нарастваща опасност от разпространение на карбапенемазите като цяло и в частност на метал-бета-лактамазите, които унищожават тази група на лекарства.

Основата на спектъра на действие на карбапенемите е тяхната изразена грам-отрицателна активност, тъй като те са в състояние да проникнат през стената на грам-отрицателните бактерии по-бързо от всички бета-лактами. Те са активни срещу семейството Enterobacteriaceae (Клебсиелаspp., Enterobacterspp., д.колии т.н.), включително щамове, произвеждащи ESBL.

Карбапенемите също показват активност срещу грам-положителна флора, а именно пневмококи, гонококи, менингококи и стафилококи (с изключение на MRSA)

В допълнение, карбапенемите са силно активни срещу анаероби, с изключение на ° С.труден.

Като се има предвид ултраширокият спектър на действие, може да се създаде фалшива илюзия, че тази група лекарства може да се използва като широкоспектърни лекарства, тоест във всяка повече или по-малко сложна ситуация, която между другото се е случила и е случващи се в някои болници и до днес. Този подход би бил огромна грешка, тъй като карбапенемите могат да се разглеждат като торнадо, което унищожава всичко по пътя си. Те ще унищожат не само патогенната, но и сапрофитната флора, а според принципа „святото място празно не е”, след ефективно лекувана грам-отрицателна инфекция ще настъпи грам-положителна суперинфекция (най-често причинена от MRSA). неговото място, което най-важното е да не пренебрегвате, да разберете откъде идва и да започнете възможно най-бърза терапия с лекарства с грам-положителна активност.

Искам да изразя и моето лично мнение относно деескалационната терапия. Нямам нищо против да се започне терапия с карбапенеми при пациент в тежко състояние, за който са показани, но съм против смяната на антибиотичната терапия след получаване на резултатите микробиологични изследвания, ако терапията с кабрапенеми е дала резултати. Да си припомним след колко дни получаваме данните от микробиологичните изследвания – най-рано след пет, а в повечето случаи след седмица, ако нямаме оборудване съвременни принципилаборатории. Кога провеждаме клинично наблюдение на ефективността на антибактериалната терапия? В случай на карбапенеми, след 48 часа. Тоест в рамките на два дни трябва да решим дали терапията е ефективна или сме пропуснали нещо, дали състоянието на пациента се е променило поради протичане на основното заболяване или обостряне на съпътстващо заболяване. Като цяло, докато се получат данни от лабораторията, по един или друг начин, патогенният микроб вече ще е унищожен от „бомбардирането на килима“ на карбапенем или карбапенем в комбинация с антистафилококово или антипсевдомонасно лекарство и няма говорим за някакъв ефективен преход към друго, по-евтино антибактериално лекарство не може да бъде. Ако сме започнали лечение с карбапенеми и те са показали своята ефективност, то трябва да прекратим и терапията с тях и да не бързаме с избора.

Няколко думи за всеки представител.

Това лекарство се отличава с факта, че има дълъг полуживот, което позволява да се прилага веднъж дневно, което е много важно. Тъй като карбапенемите, както всички беталактамни антибактериални лекарства, са зависими от времето лекарства, които е изключително важно да се прилагат стриктно по часовник, в противен случай бактерицидната концентрация пада под минимума и започва селекцията на резистентни щамове. В допълнение, той е просто удобен, за разлика от други карбапенеми, които изискват 4-кратно, дългосрочно интравенозно приложение. Ако отделението е оборудвано с инфузионни помпи, проблемът не е толкова остър, но когато ги няма, дори четирикратното приложение се превръща в проблем и човек е предназначен да намали проблемите в живота си колкото е възможно повече (като както и разходите) и следователно ситуациите не са необичайни, когато се опитват да преминат към 3 или дори 2-кратно приложение. В случай на тежък инфекциозен процес подобни манипулации са недопустими. И тук ертапенемът идва на помощ, прилаган по 1 g на ден наведнъж. Можете да ми възразите и да посочите, че това лекарство няма антипсевдомонална активност. Но колеги, антипсевдомоналната активност на меропенем, имипенем и дорипенем е такава, че може (и трябва) да бъде пренебрегната и ако подозирате наличието на P. aeruginosa, просто трябва допълнително да използвате амикацин или ципрофлоксацин, като мощни антипсевдомонални лекарства, основното е да изберете текущата дозировка (ние първо броим на килограм телесно тегло, второто - въз основа на MIC на патогена)

Какво показаниясъществуват за употребата на ертапенем:

Тежки интраабдоминални инфекции

· Тежка извънболнична пневмония

· Тежки инфекции на пикочните пътища

· Тежки инфекции на кожата и меките тъкани. Включително диабетно стъпало без признаци на остеомиелит

Остри инфекции в тазовата област

· Интраабдоминални инфекции умерена тежест(холицестит, холангит, дивертикулит, абсцес на далака и абсцес на черния дроб), които не изискват дренаж или хирургична интервенция.

2. Имипенем/циластатин

Именно с него започна тържественото шествие на карбапенемите в Русия. Но в бъдеще имаше толкова много маркетингови спекулации около него, една от които беше „лекарството причинява припадъци“. Имипенем повишава гърчовата активност само в определени случаи, които трябва да се вземат предвид:

Инфекции на централната нервна система

Дози над 2 g на ден

· Възраст над 60 - 65 години

Анамнеза за гърчове или лезии на централната нервна система - инсулт, нараняване на главата, епилепсия

И кога ще ние използваме:

Бактериален ендокардит

· Септицемия

Cody и инфекции на меките тъкани (с изключение на MRSA)

· Инфекции долни секцииреспираторни пътища, включително нозокомиална пневмония

· Гинекологични инфекции

· Интраабдоминални инфекции

Инфекции, причинени от полимикробна флора

· Усложнени и неусложнени инфекции на пикочните пътища (пиелонефрит)

Може да се използва за:

§ Газова гангрена

§ Диабетно стъпало

§ Инфекции на костите и ставите.

Дозов режим:

· Имипенем се използва в схема от 250 - 500 mg 4 пъти дневно интравенозно, за предпочитане бавно, при инфекции на пикочните пътища

Умерени инфекции - 500 mg интравенозно капково бавно на всеки 6 до 8 часа

· При тежки инфекции, причинени от Pseudomonas aeruginosa: 1 g интравенозно на всеки 6 до 8 часа.

При дозиране трябва да се има предвид състоянието на бъбреците и да се коригира дозата при бъбречна недостатъчност.

3. Меропенем

За разлика от имипенем, той може да се използва при инфекции на ЦНС без ограничения.

Показанияза използване.

група карбапенемиса бета-лактамни антибиотици с много широк спектър на действие. Тези лекарства са по-устойчиви от пеницилините и цефалоспорините към действието на бета-лактамазите на бактериалните клетки и имат бактерициден ефект чрез блокиране на синтеза на клетъчната стена.

Карбапенемите са активни срещу много Gr(+)- и Gr(-) микроорганизми. Това се отнася преди всичко за ентеробактерии, стафилококи (с изключение на метицилин-резистентни щамове), стрептококи, гонококи, менингококи, както и Gr (-) щамове, резистентни към последните две поколения цефалоспорини и защитени пеницилини. В допълнение, карбапенемите са много ефективни срещу спорообразуващи анаероби.

Всички лекарства от тази група се използват парентерално. Бързо и дълготрайно те създават терапевтични концентрации в почти всички тъкани. При менингит те са способни да проникнат през кръвно-мозъчната бариера. Предимството на всички карбапенеми е, че не се метаболизират и се екскретират чрез бъбреците в първоначалния си вид. Последното трябва да се има предвид при лечение на пациенти с бъбречна недостатъчност с карбапенеми. В този случай елиминирането на карбапенемите ще бъде значително забавено.

Карбапенемите са резервни антибиотици, използвани в случай на неефективност на лечението, например цефалоспорини от по-младо поколение. Показания: тежки инфекциозни процеси на дихателната, пикочната система, тазовите органи, генерализирани септични процеси и др. Да се ​​използва с повишено внимание при бъбречна недостатъчност (индивидуална корекция на дозата), чернодробна патология, неврогенни нарушения. Не се препоръчва употребата на карбапенеми по време на бременност. Противопоказан при индивидуална непоносимост към карбапенеми, както и при паралелна употреба на бета-лактами от други групи. Възможни са кръстосани алергични реакции с пеницилинови и цефалоспоринови лекарства.

Имипенем- има висока активност срещу Gr(+) и Gr(-) флора. Въпреки това, за лечение на тежки инфекции, причинени от грам-отрицателни микроорганизми, е по-добре да се използва меропенем. Не се използва за лечение на менингит, но се използва за лечение на ставни и костни инфекциозни патологии, както и за лечение на бактериален ендокардит. Дозировка: възрастни - венозно 0,5-1,0 g на всеки 6-8 часа (но не повече от 4,0 g/ден); деца над 3 месеца с телесно тегло под 40 kg - интравенозно 15-25 mg / kg на всеки 6 часа Форма на освобождаване: прах за приготвяне на интравенозни инжекции в бутилки от 0,5 g.

Меропенем- по-активен от имипенем срещу грам-отрицателна флора, докато меропенем има по-слаба активност срещу грам-положителна флора. Използва се за лечение на менингит, но не се използва за лечение на ставни и костни инфекциозни патологии, както и за лечение на бактериален ендокардит. Той не се инактивира в бъбреците, което прави възможно лечението на тежки инфекциозни процеси, развиващи се там. Противопоказан при деца под три месеца. Форма на освобождаване: прах за инфузия от 0,5 или 1,0 g в бутилки.

Карбапенемите (имипенем-циластатпин, меропенем) са сравнително нов клас антибиотици, структурно близки до бета-лактамните антибиотици, но притежаващи най-широк спектър на антимикробно действие, включително много грам-положителни и грам-отрицателни аероби и анаероби.

Механизмът на действие на карбапенемите се основава на тяхното свързване със специфични бета-лактамотропни протеини на клетъчната стена и инхибиране на синтеза на пептидогликан, което води до бактериален лизис. Първото лекарство от тази група е полусинтетичният антибиотик имипенем. Има бактерициден ефект срещу грам-отрицателни, грам-положителни микроорганизми, анаероби, enterobacter (enterobacteria), инхибирайки синтеза на бактериални клетъчни стени чрез свързване с PBP2 и PBP1, което води до нарушаване на процесите на удължаване. В същото време той нас-

Той е устойчив на действието на бета-лактамазите, но се разрушава от дехидропептидазите на бъбречните тубули, което води до намаляване на концентрацията му в урината, поради което обикновено се прилага с инхибитори на бъбречната дехидропептидаза - циластатин под формата на търговския лекарство "притаксин".

Имипенем прониква добре в течности и тъкани, включително цереброспиналната течност. Обикновено се прилага в доза от 0,5-1,0 g интравенозно на всеки 6 часа. Полуживотът на лекарството е 1 час.

Ролята на имипенем в терапията не е напълно определена. Лекарството се използва успешно при инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми, резистентни към други лекарства. Той е особено ефективен за лечение на смесени аеробно-анаеробни инфекции, но Pseudomonas aeruginosa може бързо да стане резистентен към него.

В този случай антибиотик от групата на аминогликозидите и имипенем се прилагат едновременно.

Страничните ефекти, причинени от имипенем, включват гадене, повръщане, кожни реакции и диария. Пациенти с алергични реакции към пеницилин може да са алергични към имипенем.

Тази група включва антибиотика меропенем, който почти не се разрушава от бъбречните дехидропептидази и следователно е по-ефективен срещу Pseudomonas aeruginosa и действа върху щамове, резистентни към имипенем.

Механизмът, природата и спектърът на антимикробното действие са подобни на имипенем. Антимикробната активност се проявява срещу грам-положителни и грам-отрицателни аероби и анаероби. По своята антибактериална активност меропенемът е почти 5-10 пъти по-добър от имипенем, особено срещу грам-положителни коки и стрептококи. По отношение на стафилококите и ентерококите меропенемът е важен

значително по-активен от цефалоспорините от 3-то поколение.

Меропенем има бактерициден ефект в концентрации, близки до бактериостатични. Той е стабилен към действието на бактериалните бета-лактамази и следователно е активен срещу много микроорганизми, резистентни към други лекарства. Тъй като прониква добре през тъканните бариери, е препоръчително да се използва при тежки инфекции като пневмония, перитонит, менингит и сепсис.

Меропенем е антибиотик на избор като монотерапия при нозокомиални инфекции.