Vývoj nových léků zahrnuje řadu sekvenční etapy.
První etapa zaměřené na hledat perspektivní sloučeniny, který může mít léčivý účinek. Hlavní cesty jsou uvedeny výše.
Druhá fáze- Tento preklinická studie biologické aktivity látky určené k dalšímu studiu. Preklinická studie látky se dělí na: farmakologickou a toxikologickou.
cílová farmakologický výzkum- stanovení nejen terapeutické účinnosti léku a jeho účinku na tělesné systémy, ale také možné nežádoucí reakce spojené s farmakologickou aktivitou.
Na toxikologické studie zjistit povahu a možné škodlivé účinky na tělo pokusných zvířat. Zvýraznit tři etapy toxikologické studie: 1) studie toxicity léku po jednorázovém podání; 2) stanovení chronické toxicity látky po opakovaném podávání po dobu 1 roku nebo déle; 3) stanovení specifického účinku sloučeniny (onkogenicita, mutagenita, účinek na plod atd.).
Třetí fáze - klinické testy nová léčivá látka. Držený posouzení terapeutické nebo profylaktické účinnosti, snášenlivosti, kterým se stanoví dávky a režimy užívání drog, jakož i srovnávací charakteristiky s jinými drogami. Během klinických studií se izolují čtyři fáze.
V fáze I vytvořit toleranci a terapeutický účinek studijní lék pro omezený počet pacientů (5-10 lidí), i na zdravých dobrovolnících.
V fáze II klinické zkoušky se provádějí jako na skupině pacientů (100-200 lidí), stejně jako v kontrolní skupině. Chcete-li získat spolehlivá data, použijte metoda „dvojité slepé“., kdy ani pacient, ani lékař, ale pouze vedoucí pokusu neví, jaký lék je užíván. Účinnost a snášenlivost nového farmakologický lék ve srovnání s placebem nebo lékem s podobným účinkem.
Účel fáze III testy je získat další informace o testovaném subjektu farmakologické činidlo. Současně probíhá výzkum stovky nebo dokonce tisíce pacientů jak ve stacionárním, tak i ambulantní zařízení. Po komplexních klinických studiích dává Farmakologický výbor doporučení pro praktické použití.
Fáze IV výzkum studuje účinek léku v praxi v různých situacích, přičemž zvláštní pozornost je věnována sběru a analýze údajů o vedlejších účincích zkoumaných léků léky.
ZDROJE ZÍSKÁVÁNÍ LÉČIVÝCH LÁTEK
Existovat různé zdroje, ze kterého lze moderními technologickými metodami získávat léčivé látky:
· Minerální sloučeniny (síran hořečnatý, síran sodný).
Živočišné tkáně a orgány (inzulin, přípravky hormonů štítné žlázy, enzymové přípravky léky, které upravují trávení).
· Rostliny (srdeční glykosidy, morfin, reserpin).
· Mikroorganismy (antibiotika: peniciliny, cefalosporiny, makrolidy atd.).
· Od 80. let 20. století technologie pro získávání léky metoda genetické inženýrství(lidské inzulíny).
· Chemická syntéza (sulfonamidy, paracetamol, kyselina valproová, novokain, kyselina acetylsalicylová). Od poloviny 19. století se léčivé látky začaly aktivně vyrábět chemicky. Nejmodernější léčivé látky jsou produkty chemické syntézy.
Na vývoji nových léků se společně podílí mnoho vědních oborů, přičemž hlavní roli hrají odborníci z oblasti chemie, farmakologie a farmacie.
Vytvoření nového léku zahrnuje řadu po sobě jdoucích fázích, z nichž každý musí splňovat určitá ustanovení a schválené normy vládní agentury- Lékopisný výbor, Farmakologický výbor, Odbor Ministerstva zdravotnictví Běloruské republiky pro zavádění nových léčiv.
Proces tvorby nových léčiv probíhá v souladu s mezinárodními standardy – GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice – Quality Stáž) a GCP (správná klinická praxe).
Známkou souladu vyvíjeného nového léku s těmito standardy je oficiální schválení procesu dalšího výzkumu – IND (Investigation New Drug).
PRVNÍ ETAPA - získání nové účinné látky ( účinná látka nebo komplex látek) jde třemi hlavními směry:
1. CHEMICKÁ SYNTÉZA
· Empirická cesta: screening, náhodné nálezy;
· Řízená syntéza: reprodukce struktury endogenních látek, chemická modifikace známých molekul;
· Cílená syntéza (racionální návrh chemické sloučeniny), založená na pochopení závislosti " chemická struktura- farmakologický účinek."
Empirická cesta(z řečtiny empeiria- zkušenost) s tvorbou léčivých látek je založena na metodě „pokus-omyl“, při které farmakologové odeberou řadu chemických sloučenin a stanoví pomocí souboru biologických testů (na molekulární, buněčné, orgánové úrovni i na celém zvířeti ), přítomnost nebo nepřítomnost určitého farmakologická aktivita. Přítomnost antimikrobiální aktivity je tedy stanovena na mikroorganismech . Poté se ze studovaných chemických sloučenin vyberou ty nejaktivnější a porovná se stupeň jejich farmakologické aktivity a toxicity se stávajícími léky, které se používají jako standard. Tato cesta výběru účinné látky dostal název drogový screening (z anglického screen – prosít, vytřídit). Byla zavedena řada léků lékařská praxe v důsledku náhodných nálezů.
Řízená syntéza spočívá v získávání sloučenin s určitým typem farmakologické aktivity. První fází takové syntézy je reprodukce látek vzniklých v živých organismech. Takto se syntetizoval adrenalin, norepinefrin, řada hormonů, prostaglandiny a vitamíny. Chemická modifikace známých molekul pak umožňuje vytvářet léky, které mají výraznější farmakologický účinek a méně vedlejších účinků.
Účelová syntéza léčivých látek zahrnuje tvorbu látek s předem určenými farmakologickými vlastnostmi.
2. IZOLACE LÉČIVÝCH LÁTEK Z TKÁNÍ A ORGÁNŮ ŽIVOČICHŮ, ROSTLIN A MINERÁLŮ
Tímto způsobem se izolují léčivé látky nebo komplexy látek: hormony; galenické, novogalenické přípravky, organopreparáty a minerální látky.
3. IZOLACE LÉČIVÝCH LÁTEK, KTERÉ JSOU PRODUKTY ŽIVOTA HUB A MIKROORGANISMŮ, METODAMI BIOTECHNOLOGIE (buněčné a genetické inženýrství)
Izolace léčivých látek, které jsou produkty vitální aktivity hub a mikroorganismů, se provádí pomocí biotechnologie.
Biotechnologie využívá v průmyslovém měřítku biologické systémy a biologické procesy. Běžně se používají mikroorganismy, buněčné kultury, rostlinné a živočišné tkáňové kultury.
Polosyntetická antibiotika se získávají pomocí biotechnologických metod. Velmi zajímavá je výroba lidského inzulínu v průmyslovém měřítku pomocí genetického inženýrství.
DRUHÁ FÁZE
Po získání nové účinné látky a stanovení jejích základních farmakologických vlastností prochází řadou preklinických studií.
Zobrazení: 12173 | Přidáno: 24. března 2013Zdroje pro získání léků mohou být:
- Produkty chemické syntézy. V současné době se většina léků získává tímto způsobem. Existuje několik způsobů, jak najít léky mezi produkty chemické syntézy:
- Farmakologický screening naobrazovka- prosévat). Metoda hledání látek s určitým typem farmakologické aktivity mezi různými chemickými sloučeninami syntetizovanými chemiky na zvláštní objednávku. Farmakologický screening poprvé použil německý vědec Domagk, který pracoval v chemickém koncernu IG-FI a prováděl průzkum antimikrobiální látky mezi sloučeniny syntetizované pro barvení tkanin. U jednoho z těchto barviv, červeného streptocidu, bylo zjištěno, že má antimikrobiální účinek. Tak byly objeveny sulfonamidové léky. Provádění screeningu je extrémně časově náročný a nákladný proces: k detekci jednoho léku musí výzkumník otestovat několik stovek nebo tisíc sloučenin. Paul Ehrlich tedy při hledání antisyfilitických léků studoval asi 1000 organické sloučeniny arsen a vizmut a až 606. lék, salvarsan, se ukázal jako docela účinný. V současné době je pro provádění screeningu nutné syntetizovat alespoň 10 000 výchozích sloučenin, abychom si byli jisti, že mezi nimi existuje jeden (!) potenciálně účinný lék.
- Molekulární design léčiv. Vytvoření skenovací tomografie a rentgenové analýzy, rozvoj počítačových technologií umožnily získat trojrozměrné obrazy aktivních center receptorů a enzymů a vybrat pro ně molekuly, jejichž konfigurace přesně odpovídá jejich tvaru. Molekulární design nevyžaduje syntézu tisíců sloučenin a jejich testování. Výzkumník okamžitě vytvoří několik molekul, které jsou ideálně vhodné pro biologický substrát. Ovšem z hlediska jeho ekonomické hodnoty tato metoda není horší než screening. Inhibitory neuraminidázy byly získány metodou molekulárního designu - novou skupinu antivirotika.
- Reprodukce živin. Tímto způsobem byly získány mediátory - adrenalin, norepinefrin, prostaglandiny; léky s aktivitou hormonů hypofýzy (oxytocin, vazopresin), štítná žláza, nadledvinky.
- Cílená modifikace molekul s již známou aktivitou. Například bylo zjištěno, že zavedení atomů fluoru do molekul léčiva zpravidla zvyšuje jejich aktivitu. Díky fluoridaci kortizolu, silný glukokortikoidní léky fluorace chinolonů poskytla nejaktivnější antimikrobiální látky- fluorochinolony.
- Syntéza farmakologicky aktivních metabolitů. Při studiu metabolismu trankvilizéru diazepamu bylo zjištěno, že v játrech produkuje látku s trankvilizační aktivitou - oxazepam. V současné době se oxazepam syntetizuje a uvolňuje jako samostatné léčivo.
- Náhodné nálezy (metoda „serendipite“). Metoda dostala svůj název podle pohádky „Tři princezny ze Serendipe“ od Horace Walpolea. Tyto sestry často dělaly úspěšné objevy a samy nacházely řešení problémů, aniž by to měly konkrétně na mysli. Příkladem „náhodné“ výroby drogy je vytvoření penicilinu, ke kterému došlo především díky tomu, že si A. Fleming náhodou všiml, že mikroorganismy uhynuly v plesnivém kelímku zapomenutém o Vánocích v termostatu. Někdy dochází k náhodným objevům v důsledku chyby. Například mylně tomu věřit antikonvulzivní účinek fenytoin je díky tomu, že je antagonistou kyseliny listové, zaměstnanci koncernu Glaxo Wellcome syntetizovali lamotrigin - nový antikonvulzivní. Ukázalo se však, že za prvé, účinek fenytoinu není spojen s kyselina listová a za druhé, lamotrigin samotný neinterferuje s metabolismem folátu.
- Složky rostlinných surovin. Mnoho rostlin obsahuje látky, které mají příznivé farmakologické vlastnosti, a objevování stále nových a nových sloučenin pokračuje dodnes. Široký slavné příklady léky získané z léčivých rostlinných materiálů jsou morfin izolovaný z máku opiového ( Papaversomniferum), atropin získaný z belladonny ( Atroparulík).
- Živočišné tkáně. Některé se získávají ze zvířecích tkání hormonální léky- inzulín z tkáně pankreatu prasat, estrogeny z moči hřebců, FSH z moči žen.
- Produkty vitální činnosti mikroorganismů. Z kultivační tekutiny různých plísní a bakterií se získává řada antibiotik a léků pro léčbu aterosklerózy ze skupiny statinů.
- Nerostné suroviny. Vazelína se získává z vedlejších produktů rafinace ropy a používá se jako masťový základ.
Každý lék, než se začne používat v praktické medicíně, musí projít určitým studijním a registračním řízením, které by na jedné straně zaručovalo účinnost léku v léčbě dané patologie a na straně druhé, jeho bezpečnost. Zavádění léků je rozděleno do několika etap (viz tabulka 1).
Diagram 2 ukazuje hlavní fáze pohybu drog v procesu jejího vývoje a studia. Po dokončení III fáze klinických hodnocení, dokumentaci opět dostává Farmakologická komise (objem kompletní dokumentace může být až 1 milion stran) a během 1-2 let je registrována v Státní rejstřík léky a produkty lékařské účely. Teprve poté má farmaceutický koncern právo zahájit průmyslovou výrobu léku a jeho distribuci prostřednictvím lékárenského řetězce.
Stůl 1. stručný popis hlavní fáze ve vývoji nových léků.
| Etapa | stručný popis |
| Předklinické studie (»4 roky) Po dokončení jsou materiály předány ke zkoumání Farmakologické komisi, která povoluje provádění klinických studií. |
|
| Klinické studie (»8-9 let) Obsahuje 3 fáze. Dokumentace je po dokončení každé fáze přezkoumána Farmakologickým výborem. Lék lze vysadit v kterékoli fázi. |
|
Schéma 2. Hlavní etapy výzkumu a implementace léčiv v lékařské praxi.
Souběžně s prodejem léku však farmaceutický koncern pořádá klinické studie fáze IV (postmarketingové studie). Účelem této fáze je identifikovat vzácné, ale potenciálně nebezpečné nežádoucí účinky léku. Mezi účastníky této fáze patří všichni praktici, kteří lék předepisují, a pacient, který jej užívá. Pokud jsou zjištěny závažné nedostatky, může být lék stažen koncernem. Například poté, co nový fluorochinolon třetí generace, grepafloxacin, úspěšně prošel všemi fázemi testování a dostal se do prodeje, výrobce lék stáhl o necelý rok později. Postmarketingové studie zjistily, že grepafloxacin může být příčinou fatálních arytmií.
Při organizování a provádění klinických hodnocení musí být splněny následující požadavky:
- Studium musí být řízeno - tzn. Paralelně se skupinou, která dostává studované léčivo, by měla být přijata skupina, která dostává standardní srovnávací léčivo (pozitivní kontrola) nebo neaktivní léčivo, které povrchně napodobuje studované léčivo (kontrola s placebem). To je nezbytné k odstranění prvku autosugesce při léčbě tímto lékem. V závislosti na typu ovládání existují:
- Jednoduchý slepé studium: pacient neví, co užívá - nový lék popř kontrolní lék(placebo).
- Dvojitě zaslepená studie: jak pacient, tak lékař, který léky vydává a hodnotí jejich účinek, neví, zda pacient dostává nový lék nebo kontrolní lék. Informace o tom má pouze ředitel studie.
- Trojitě zaslepená studie: Pacient, lékař ani vedoucí studie neví, která skupina dostává nový lék a která kontrolní. Informace o tom jsou k dispozici od nezávislého pozorovatele.
- Studie musí být randomizovaná – tzn. homogenní skupina pacientů by měla být náhodně rozdělena na experimentální a kontrolní skupiny.
- Výzkum musí být organizován v souladu se všemi etickými standardy a zásadami stanovenými v Helsinské deklaraci.
ETAPA TVORBY NOVÝCH LÉKŮ
Na vývoji nových léků se společně podílí mnoho vědních oborů, přičemž hlavní roli hrají odborníci z oblasti chemie, farmakologie a farmacie.
Vytvoření nového léku je série po sobě jdoucích fází, z nichž každá musí splňovat určitá ustanovení a normy schválené vládními agenturami – Lékopisným výborem, Farmakologickým výborem, Odborem Ministerstva zdravotnictví Běloruské republiky pro úvod nových léků.
Proces tvorby nových léčiv probíhá v souladu s mezinárodními standardy – GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) a GCP (Good Clinical Practice).
Známkou souladu vyvíjeného nového léku s těmito standardy je oficiální schválení procesu dalšího výzkumu – IND (Investigation New Drug).
PRVNÍ ETAPA - získání nové účinné látky (účinné látky nebo komplexu látek) probíhá ve třech hlavních směrech:
1. CHEMICKÁ SYNTÉZA
· Empirická cesta: screening, náhodné nálezy;
· Řízená syntéza: reprodukce struktury endogenních látek, chemická modifikace známých molekul;
· Cílená syntéza (racionální návrh chemické sloučeniny), založená na pochopení vztahu „chemická struktura – farmakologické působení“.
Empirická cesta(z řečtiny empeiria- zkušenost) s tvorbou léčivých látek je založena na metodě „pokus-omyl“, při které farmakologové odeberou řadu chemických sloučenin a stanoví pomocí souboru biologických testů (na molekulární, buněčné, orgánové úrovni i na celém zvířeti ), přítomnost nebo nepřítomnost jejich charakteristických Efektivní farmakologická aktivita. Přítomnost antimikrobiální aktivity je tedy stanovena na mikroorganismech . Poté se ze zkoumaných chemických sloučenin vyberou ty nejaktivnější a míra jejich farmakologické aktivity a toxicity se porovná s existujícími léky, které se používají jako standard. Tento způsob výběru účinných látek se nazývá drogový screening (z anglického screen - prosít, vytřídit). Řada léků byla zavedena do lékařské praxe v důsledku náhodných objevů.
Řízená syntéza spočívá v získávání sloučenin s určitým typem farmakologické aktivity. První fází takové syntézy je reprodukce látek vzniklých v živých organismech. Takto se syntetizoval adrenalin, norepinefrin, řada hormonů, prostaglandiny a vitamíny. Chemická modifikace známých molekul pak umožňuje vytvářet léky, které mají výraznější farmakologický účinek a méně nežádoucích účinků.
Cílená syntéza léčivých látek zahrnuje tvorbu látek s předem určenými farmakologickými vlastnostmi.
2. IZOLACE LÉČIVÝCH LÁTEK Z TKÁNÍ A ORGÁNŮ ŽIVOČICHŮ, ROSTLIN A MINERÁLŮ
Tímto způsobem se izolují léčivé látky nebo komplexy látek: hormony; galenické, novogalenické přípravky, organopreparáty a minerální látky.
3. IZOLACE LÉČIVÝCH LÁTEK, KTERÉ JSOU PRODUKTY ŽIVOTA HUB A MIKROORGANISMŮ, METODAMI BIOTECHNOLOGIE (buněčné a genetické inženýrství)
Izolace léčivých látek, které jsou produkty vitální aktivity hub a mikroorganismů, se provádí biotechnologie.
Biotechnologie využívá biologické systémy a biologické procesy v průmyslovém měřítku. Běžně se používají mikroorganismy, buněčné kultury, rostlinné a živočišné tkáňové kultury.
Polosyntetická antibiotika se získávají pomocí biotechnologických metod. Velmi zajímavá je výroba lidského inzulínu v průmyslovém měřítku pomocí genetického inženýrství.
DRUHÁ FÁZE
Po získání nové účinné látky a stanovení jejích základních farmakologických vlastností prochází řadou preklinických studií.
Cesta od získání jednotlivé chemické sloučeniny k zavedení léku do lékařské praxe trvá dlouhou dobu a zahrnuje následující fáze:
1) jemné organické, bioorganické nebo mikrobiologické
syntéza, identifikace a izolace sloučenin. Screening (výběr BAS) in vitro;
2) vytvoření modelu lékové formy;
3) testování biologické aktivity na zvířatech (in vivo);
4) nalezení optimální metody syntézy, testování biologické aktivity;
5) vývoj lékové formy;
6) studium akutní a chronické toxicity, mutagenity, teratotoxicity, pyrogenity;
7) studium farmakokinetiky a farmakodynamiky (včetně syntézy léčiva značeného izotopy 3H a 14C);
8) vývoj laboratorních výrobních předpisů;
9) klinické zkoušky;
10) vývoj pilotních průmyslových předpisů, výrobních předpisů, VFS, schvalování VFS;
11) povolení farmaceutického výboru, příkaz Ministerstva zdravotnictví Ruské federace k použití drogy. Příprava dokumentace pro výrobu.
Celkové náklady na vývoj nového léku dosahují 400 milionů amerických dolarů.
Ke snížení nákladů na vývoj léků se využívají pokroky v molekulární biologii – cílená syntéza. Příkladem takové syntézy je tvorba antagonistů metabolitů metabolismu nukleových kyselin - 5-fluorouracil, 6-merkaptopurin, fludarabin. Dalším příkladem je protinádorový lék melfalan (racemát – sarkolysin).
Na samém začátku cesty stvoření protinádorové léky použitý embiquin - N- methyl- N- bis(b-chlorethyl)amin.
Léčbu tímto lékem jasně popisuje A.I. Solženicyn v románu " Budování rakoviny" Lék je vysoce toxický, procento vyléčených pacientů bylo malé (A.I. Solženicyn měl štěstí). Akademik Akademie lékařských věd L.F. Larionov navrhl zavedení azotipritové skupiny do metabolitu, fenylalaninu. Takto byl sarkolysin syntetizován, dávat dobré výsledky při léčbě rakoviny varlat. V současné době se nepoužívá racemát, ale optický individuální příprava– melfalan. Skvělým příkladem cílené syntézy je lék captopril, inhibitor přeměny neaktivního agiotenzinu I na aktivní agiotenzin II. Agiotensin I je dekapeptid a agiotensin II je oktapeptid. Karboxypeptidáza A štěpí leucin a histidin postupně od karboxy-konce peptidu, ale nemůže fungovat, pokud je předchozí aminokyselinou prolin.
Znalost jemného mechanismu fungování enzymu umožnila syntetizovat jeho inhibitor. Angiotensin II má výraznou biologickou aktivitu - způsobuje konstrikci arteriol, presorický účinek je 40x větší než účinek norepinefrinu. Kaptopril inhibuje karboxypeptidázu a používá se k léčbě hypertenze. Stejný princip byl použit při syntéze léku enalaprilu. Uvažované léky - methotrexát, azomethonium bromid, atenolol a fenylefrin - byly získány jako výsledek cílené syntézy.
Dalším směrem hledání biologicky aktivních látek je hromadné promítání – testování biologické aktivity nově syntetizovaných sloučenin. Enzymy a receptory mají ve své prostorové struktuře „kapsy“, které obsahují metabolity nebo mediátory. Polární i hydrofobní skupiny se účastní interakce metabolitu s enzymem. Proto je při výběru nových sloučenin pro studium biologické aktivity nutné mít v molekule kombinaci polárních a hydrofobních skupin. Jako hydrofobní část - Alk, Alk(F) n, stejně jako cyklické sloučeniny. Ale heterocykly kromě hydrofobní části už mají náboj. Používají se následující polární skupiny: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polární hydrofobní – Cl, Br, J, F. Tyto skupiny vneseny do hydrofobní molekuly , často udělují biologickou aktivitu sloučenině a nazývají se farmakoforové skupiny.
Zavádění skupin farmakoforů by nemělo být nerozlišující. Je žádoucí, aby hydrofobní oblasti a polární skupiny byly umístěny v určité vzdálenosti. Tímto způsobem mohou modelovat buď metabolit, nebo přírodní drogu. Tento princip podobnosti byl stanoven při syntéze lokálních anestetik - anestesinu a novokainu. Přírodním produktem se silným anestetickým účinkem je kokain. Nicméně použití narkotická droga daleko od bezpečí. V v tomto případě modelování struktury přírodní produkt Vedl k pozitivní výsledky. Struktura spojů je znázorněna na obrázku:
Hledání takových drog trvalo asi dvacet let.
Zpátky v 80. letech. XX století výběr BAS byl proveden na zvířatech, zatímco syntetický chemik musel vyrobit desítky gramů sloučeniny pro počáteční testování. Statistiky ukazují, že jeden nový BAS lze nalézt ve „slepé“ syntéze mezi 100 000 nově syntetizovanými látkami. Pro snížení nákladů se začal screening provádět na izolovaných orgánech a poté na buňkách. Navíc se množství vyrobené látky snížilo na stovky miligramů. A přirozeně se zvýšil počet zkoumaných látek. V současnosti se v buňkách studuje protinádorová a antivirová aktivita nových sloučenin. Živé a usmrcené buňky mají při barvení různé barvy. Čím více mrtvých buněk lidského kmene je nalezeno zhoubný nádor pod vlivem testované látky, tím je aktivnější V Cancer Institute of the US National Institutes of Health se provádějí testy na 55 kmenech lidských nádorů přizpůsobených pro růst in vitro. Při studiu antivirové aktivity se do roztoku léčiva přidávají buňky infikované virem. Živé buňky se počítají.
Ve studiu aktivity nově syntetizovaných sloučenin došlo díky úspěchům biotechnologie ke skutečné revoluci. Dostupnost biomakromolekul (enzymů, receptorových proteinů, RNA aj.) umístěných na pevném nosiči umožňuje měřením bioluminiscence stanovit jejich inhibici nebo stimulaci pod vlivem nové látky. Bayer v současnosti testuje 20 000 nových sloučenin ročně in vitro. Zároveň výrazně narůstá role syntetických chemiků, kteří musí zajistit masivní výrobu nových sloučenin a stavebních prvků. Vznikla tzv. kombinatorická chemie (o principech kombinatorické chemie je pojednáno v samostatné části). Základem pro výběr takové syntézy je počítačová analýza databáze, včetně těch o přítomnosti farmakoforových skupin v určitých polohách molekul. K vytvoření „knihovny“ nových sloučenin pomocí metod kombinatorické chemie je nutné znát vzorce výskytu chemické reakce. To je jedním z cílů tohoto kurzu.
Dalším směrem při hledání biologicky aktivních látek je modifikace již známých léčivých látek. Účelem změny struktury léku je snížit vedlejší účinky léku a také zvýšit jeho aktivitu - zvýšit terapeutický index It. Určitou roli hraje studium kvantitativního vztahu struktura-aktivita. Jedním příkladem je použití Henchovy metody, která je založena na stanovení nebo výpočtu lipofility sloučeniny pomocí aditivního schématu. Jako míra lipofility se používá distribuční koeficient (P) látky v systému oktanol–voda. V obecný pohled Hancheovu rovnici lze znázornit následujícím výrazem
log 1/c = a 0 + a 1 logP – a 2 (logP) 2 + a 3 s + a 4 E s
kde c je jakákoli experimentální hodnota charakterizující biologickou aktivitu; a i – konstanty získané při zpracování experimentálních dat; P je distribuční koeficient oktanol - voda (P = C oktanol / C voda, C je koncentrace látky v každé fázi), parametry s, E s odrážejí elektronové a sterické parametry molekuly.
Analýza rovnice ukazuje, že log 1/c = f logP, tzn. křivka prochází maximem odpovídajícím látce s největší aktivitou. Rovnice zhruba popisuje dvě fáze účinku léku:
1) transport na místo akce;
2) interakce s biomakromolekulou.
Jako příklad můžeme uvést rovnici vztahující P k protinádorové aktivitě nitrosoalkylmočovin:
lg 1/c = - 0,061 (lgP) 2 + 0,038 lgP + 1,31
Sedativní aktivita barbiturátů studovaná u myší souvisí s lipofilitou podle následující rovnice:
log 1/c = 0,928 + 1,763 logP - 0,327 (logP) 2
Aktivita studovaná u králíků poskytuje mírně odlišný poměr:
log 1/c = 0,602 + 2,221 logP - 0,326 (logP) 2
Přestože se koeficienty v těchto rovnicích liší, obecný trend zůstává stejný. Hanchova rovnice hrála roli ve vývoji moderních počítačových programů pro výběr látek ke studiu jejich biologické aktivity. Na základě screeningu byly nalezeny předmětné léky cimetidin a fentolamin. Studium jejich mechanismu účinku vedlo k objevu a-adrenergních receptorů a H 2 receptorů.
Při plánování syntézy řady nových látek je vhodné stanovit si určitou molekulárně biologickou hypotézu, tzn. přiblížit se k účelové syntéze. Po zjištění aktivity sloučeniny in vitro je nutné zkontrolovat účinek sloučeniny in vivo. V následujících fázích podléhá budoucí lék následujícím požadavkům:
1) vysoká účinnost terapeutický účinek;
2) maximální hodnota I t, minimum vedlejší účinek;
3) po vykreslení terapeutický účinek lék musí být inaktivován a vyloučen z těla;
4) lék by neměl způsobovat nepříjemné pocity (chuť, vůně, vzhled);
5) lék musí být stabilní, minimální trvanlivost léku musí být minimálně dva roky.
Obvyklým požadavkem na syntetickou drogu je až na výjimky vysoká čistota látky. Obsah hlavní látky v látce by měl být zpravidla minimálně 98 - 99 %. Přítomnost nečistot je regulována lékopisnou monografií. Při změně metody syntézy je nutné zkontrolovat bioekvivalenci léku s dříve používaným lékem.
1.2.2. Vypracování plánu syntézy
Každý lék lze syntetizovat několika alternativními metodami různé typy výchozí produkty (suroviny). Vznik nových typů meziproduktů, reakcí a technologických postupů může dramaticky změnit způsob získávání i známé drogy. Proto je nutné rozvíjet praxi sestavování plánu syntézy biologicky aktivních látek na základě znalostí teorie přenosu chemické procesy organická syntéza, její specifické podmínky a technologické konstrukční prvky.
Při vytváření plánu syntézy existují dva hlavní přístupy – syntetický a retrosyntetický. První předpokládá obvyklý přístup: založený na známé druhy surovin, nastínit sled reakcí. Druhou metodou pro vývoj alternativních cest pro produkci biologicky aktivních látek je retrosyntetický přístup k plánování syntézy. Nejprve je k jeho zvládnutí nutné poskytnout terminologii:
1. Tento znak je Þ proměna– mentální operace rozbití molekuly během retrosyntetické analýzy, opačné znamení reakce.
2. Po rozdělení molekuly na části se objeví nabité fragmenty X + Y¯ - synthony.
3. Částice X + a Y¯ je třeba vybrat skutečné chemická sloučenina, ve kterém budou buď stejné náboje, nebo d + , d¯ - syntetické ekvivalenty. Syntetický ekvivalent je skutečná chemická sloučenina, která umožňuje zavést synthon do molekuly během její konstrukce.
4. BAS – cílová sloučenina.
Dále je při transformaci nutné uspořádat náboje synthonů tak, aby záporný náboj byl na atomu s vyšší elektronegativitou a kladný náboj na méně elektronegativním. Jako příklad uvažujme retrosyntetickou analýzu molekuly paracetamolu.
Když se molekula transformuje, přerušíme vazbu C-N. Záporný náboj zůstává na NH skupině a pozitivní zůstává na acetylové skupině. V souladu s tím budou syntetické ekvivalenty P-aminofenol a acetanhydrid nebo acetylchlorid. Syntetický přístup k vytvoření plánu syntézy je znázorněn v diagramu. Technický P-aminofenol není vhodný pro výrobu paracetamolu, protože obsahuje až 5 % oxidačních produktů a dalších nečistot a čištění není ekonomicky rentabilní. K syntéze léku je nutné použít čerstvě připravený produkt. Lze jej získat zotavením P-nitrosofenol nebo P-nitrofenol. Zatímco průmysl využívá zotavení P-nitrofenol (důvody jsou uvedeny v části „Nitrosační reakce“).
Ve své řadě P-nitrofenol lze syntetizovat nitrací fenolu nebo hydrolýzou P-nitrochlorbenzen. V případě nitrace fenolu vznikají technologické potíže v důsledku prudkého průběhu nitrační reakce, doprovázené určitým dehtováním reakční hmoty. Kromě toho je spotřeba energie na separaci vysoká Ó- A P-izomery . Proto je nejracionálnější získat P-nitrofenol hydrolýzou nitrochlorbenzenu, což je průmyslově vyráběný produkt. I tento jednoduchý příklad ukazuje, že retrosyntetická analýza vyžaduje sebevědomou znalost organických reakcí, jejich mechanismu, představu o zdrojích surovin a jejich dostupnosti. Možnosti rozvoje výrobní technologie jsou dány podmínkami pro provádění reakcí, instrumentálním návrhem procesů, otázkami maximálního využití surovin, ale i ekonomickými a ekologickými otázkami.
Po vypracování alternativních plánů pro získání drogy vyviňte optimální metoda průmyslová syntéza (OMPS). Vývoj OMPS vyžaduje zohlednění následujících faktorů:
1) minimální počet stupňů. Každá fáze stojí čas a suroviny a zvyšuje množství odpadu. Syntéza by měla být co nejkratší. Je vhodné použít reakce, které se provádějí v jednom stupni nebo podle alespoň, nevyžadují izolaci meziproduktů;
2) výstup v každé fázi. V ideálním případě by měl být výstup kvantitativní (ve skutečnosti je to velmi vzácné), ale alespoň maximální možné. Je žádoucí, aby izolace produktu byla jednoduchá a přístupná;
3) chemoselektivita reakce. Z praktického hlediska je mimořádně důležité provést reakci v jednom z několika reakčních center výchozí sloučeniny (regioselektivita) nebo získat jeden z možných stereoizomerů (stereoselektivita). Zohlednění tohoto požadavku pomáhá vyhnout se náročné práci na separaci izomerů a snižuje množství výrobního odpadu;
4) reakční podmínky. Přeměna musí probíhat za snadno dosažitelných podmínek a nesmí být doprovázena použitím nebo uvolňováním vysoce hořlavých, výbušných nebo toxických látek;
5) proces by za žádných okolností neměl vést k ekologické katastrofě;
6) vedlejší produkty procesu by měly být snadno odstraněny a v ideálním případě by měly být použity nebo snadno ošetřeny.
V reálných výrobních podmínkách spočívá problém v tom, že zohlednění všech těchto faktorů vede k protichůdným výsledkům a OMPS se stává nejednoznačným. Technolog musí dávat přednost těm metodám, které poskytují maximální ekonomický efekt, ale nepoškozují životní prostředí.
1.3. surovinová základna
chemický a farmaceutický průmysl
Hlavní produkty, které se získávají pomocí jemné, bazické, petrochemické syntézy, lesní chemie, koksu a mikrobiologické výroby.
Pro naplánování syntézy konkrétního léku a technologického návrhu procesů je nutné se nejprve obrátit na literaturu a zjistit stav průmyslového rozvoje u nás i v zahraničí. Druhým krokem je zhodnocení stávajících nebo nově vyvinutých alternativní metody získání drogy z hlediska použití různých druhů surovin v každé metodě, její cena a dostupnost. Například: při syntéze léku je nutné použít P-nitrochlorbenzen. Vyrábí se v Berezniki Chemical Plant, Rubezhansky Chemical Plant (Ukrajina) a Merk (Německo). Náklady na 1 tunu produktu jsou stejné, ale náklady na dopravu jsou velmi odlišné. Kromě toho je nutné vyhodnotit spolehlivost dodavatele. Nejspolehlivější by samozřejmě byla výroba ve vlastní továrně, ale náklady na velkosériovou výrobu jsou samozřejmě nižší než na vlastní malou.
Hlavní průmyslová odvětví, která dodávají suroviny pro průmyslovou výrobu syntetických léčiv v chemicko-farmaceutickém průmyslu (CPI):
1) chemické zpracování uhlí, ropa, plyn, dřevo;
2) oddělení produktů od surovin rostlinného a živočišného původu;
3) mikrobiologická syntéza.
Podívejme se blíže na každý ze zdrojů.
