Indikationer för användning av systemiska aminoglykosider är: Aminoglykosider: biverkningar. Aminoglykosider: biverkningar och kontraindikationer

Aminoglykosider är en av de tidiga klasserna av antibiotika. Den första aminoglykosiden, streptomycin, erhölls 1944. För närvarande särskiljs tre generationer av aminoglykosider.

Klassificering av aminoglykosider

Grunderna klinisk signifikans Aminoglykosider används vid behandling av nosokomiala infektioner orsakade av aeroba gramnegativa patogener, såväl som infektiös endokardit. Streptomycin och kanamycin används vid behandling av tuberkulos. Neomycin, som det giftigaste bland aminoglykosider, används endast oralt och lokalt.

Aminoglykosider har potential för nefrotoxicitet, ototoxicitet och kan orsaka neuromuskulär blockad. Med hänsyn till riskfaktorer kan dock en enda administrering av hela den dagliga dosen, korta behandlingskurer och TDM minska svårighetsgraden av biverkningar.

Handlingsmekanism

Aminoglykosider har bakteriedödande effekt, som är associerad med en kränkning av proteinsyntesen av ribosomer. Graden av antibakteriell aktivitet hos aminoglykosider beror på deras maximala (topp) koncentration i blodserum. Vid användning tillsammans med penicilliner eller cefalosporiner observeras synergism mot vissa gramnegativa och grampositiva aeroba mikroorganismer.

Aktivitetsspektrum

För aminoglykosider II och III generation kännetecknad av dosberoende bakteriedödande aktivitet mot gramnegativa mikroorganismer i familjen Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. etc.), såväl som icke-jäsande gramnegativa stavar ( P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Aminoglykosider är aktiva mot stafylokocker, förutom MRSA. Streptomycin och kanamycin verkar på M. tuberculosis, medan amikacin är mer aktivt mot M.avium och andra atypiska mykobakterier. Streptomycin och gentamicin verkar på enterokocker. Streptomycin är aktivt mot patogener av pest, tularemi och brucellos.

Aminoglykosider är inaktiva mot S. pneumoniae, S. maltophilia, B.cepacia, anaerober ( Bacteroides spp., Clostridium spp. och så vidare.). Dessutom motstånd S. pneumoniae, S. maltophilia Och B.cepacia till aminoglykosider kan användas för identifiering av dessa mikroorganismer.

Även om aminoglykosider in vitro aktiv mot Haemophilus influenzae, Shigella, Salmonella, Legionella har inte fastställts klinisk effektivitet vid behandling av infektioner orsakade av dessa patogener.

Farmakokinetik

När de tas oralt absorberas aminoglykosider praktiskt taget inte, så de används parenteralt (förutom neomycin). Efter intramuskulär administrering absorberas de snabbt och fullständigt. Maximala koncentrationer utvecklas 30 minuter efter slutet av IV-infusionen och 0,5-1,5 timmar efter IM administrering.

Toppkoncentrationer av aminoglykosider varierar mellan patienter eftersom de beror på distributionsvolymen. Distributionsvolymen beror i sin tur på kroppsvikt, volym vätska och fettvävnad och patientens tillstånd. Till exempel, hos patienter med omfattande brännskador eller ascites, ökar distributionsvolymen av aminoglykosider. Tvärtom, med uttorkning eller muskeldystrofi minskar den.

Aminoglykosider distribueras i extracellulär vätska, inklusive serum, abscessexsudat, ascitic-, perikard-, pleural-, led-, lymf- och peritonealvätska. Kan skapa höga koncentrationer i organ med god blodtillförsel: lever, lungor, njurar (där de ackumuleras i cortex). Låga koncentrationer observeras i sputum, bronkialsekret, galla och bröstmjölk. Aminoglykosider passerar inte BBB dåligt. Med inflammation i hjärnhinnorna ökar permeabiliteten något. Hos nyfödda uppnås högre koncentrationer i CSF än hos vuxna.

Aminoglykosider metaboliseras inte och utsöndras oförändrat av njurarna genom glomerulär filtration, vilket skapar höga koncentrationer i urinen. Utsöndringshastigheten beror på patientens ålder, njurfunktion och samtidig patologi. Hos patienter med feber kan den öka med nedsatt njurfunktion, den saktar ner betydligt. Hos äldre personer kan utsöndringen också sakta ner till följd av minskad glomerulär filtration. Halveringstiden för alla aminoglykosider hos vuxna med normal njurfunktion är 2-4 timmar, hos nyfödda - 5-8 timmar, hos barn - 2,5-4 timmar Vid njursvikt kan halveringstiden öka till 70 timmar eller mer.

Negativa reaktioner

Njurar: Den nefrotoxiska effekten kan inkludera ökad törst, en signifikant ökning eller minskning av urinproduktionen, minskad glomerulär filtrationshastighet och ökade serumkreatininnivåer. Riskfaktorer: njursvikt vid utgångsläget, hög ålder, höga doser, långa behandlingskurer, samtidig användning av andra nefrotoxiska läkemedel (amfotericin B, polymyxin B, vankomycin, loopdiuretika cyklosporin). Kontrollåtgärder: upprepas kliniska tester urin, bestämning av serumkreatinin och beräkning av glomerulär filtration var tredje dag (om denna indikator minskar med 50 % bör aminoglykosiden avbrytas).

Ototoxicitet: nedsatt hörsel, buller, ringningar eller en känsla av "fullhet" i öronen. Riskfaktorer: högre ålder, underliggande hörselnedsättning, stora doser, långa behandlingsförlopp, samtidig användning av andra ototoxiska läkemedel. Förebyggande åtgärder: övervakning av hörselfunktion, inklusive audiometri.

Vestibulotoxicitet: förlust av koordination av rörelser, yrsel. Riskfaktorer: hög ålder, underliggande vestibulära störningar, höga doser, långa behandlingsförlopp. Förebyggande åtgärder: övervakningsfunktion vestibulära apparater inklusive särskilda tester.

Neuromuskulär blockad: andningsdepression upp till fullständig förlamning av andningsmusklerna. Riskfaktorer: bakomliggande neurologiska sjukdomar (parkinsonism, myasthenia gravis), samtidig användning av muskelavslappnande medel, nedsatt njurfunktion. Hjälp: intravenös administrering av kalciumklorid eller antikolinesterasläkemedel.

Nervsystem: huvudvärk, allmän svaghet, dåsighet, muskelryckningar, parestesi, kramper; Vid användning av streptomycin kan en brännande känsla, domningar eller parestesi uppstå i ansiktet och munhålan.

Allergiska reaktioner(utslag etc.) är sällsynta.

Lokala reaktioner(flebit med intravenös administrering) är sällsynta.

Indikationer

Empirisk terapi(i de flesta fall ordinerats i kombination med β-laktamer, glykopeptider eller antianaeroba läkemedel, beroende på den misstänkta patogenen):

Lokal terapi:

Specifik terapi:

Antibiotikaprofylax:

Tarmsanering före elektiv kolonkirurgi (neomycin eller kanamycin i kombination med erytromycin).

Aminoglykosider ska inte användas för att behandla samhällsförvärvad lunginflammation vare sig i öppenvård eller slutenvård. Detta beror på bristen på aktivitet hos denna grupp av antibiotika mot huvudpatogenen - pneumokocker. Vid behandling av nosokomial lunginflammation ordineras aminoglykosider parenteralt. På grund av oförutsägbar farmakokinetik leder inte endotrakeal administrering av aminoglykosider till ökad klinisk effekt.

Det är felaktigt att förskriva aminoglykosider för behandling av shigellos och salmonellos (både oralt och parenteralt), eftersom de är kliniskt ineffektiva mot patogener lokaliserade intracellulärt.

Aminoglykosider ska inte användas för att behandla okomplicerade UVI-infektioner, såvida inte patogenen är resistent mot andra, mindre toxiska antibiotika.

Aminoglykosider bör inte heller användas för lokal användning vid behandling av hudinfektioner på grund av den snabba resistensbildningen i mikroorganismer.

Användning av aminoglykosider för genomflödesdränering och spolning av bukhålan bör undvikas på grund av deras allvarliga toxicitet.

Regler för dosering av aminoglykosider

Hos vuxna patienter kan två administreringssätt för aminoglykosider användas: traditionell, när de administreras 2-3 gånger om dagen (till exempel streptomycin, kanamycin och amikacin - 2 gånger; gentamicin, tobramycin och netilmicin - 2-3 gånger), och enstaka administrering av hela dagliga dosen.

En enda administrering av hela den dagliga dosen av aminoglykosid möjliggör optimering av behandlingen med läkemedel från denna grupp. Ett flertal kliniska prövningar har visat att effektiviteten av behandling med en enda administrering av aminoglykosider är densamma som med den traditionella, och nefrotoxiciteten är mindre uttalad. Dessutom minskar de ekonomiska kostnaderna med en enda administrering av den dagliga dosen. Denna aminoglykosidregim bör dock inte användas vid behandling av infektiös endokardit.

Valet av dos av aminoglykosider påverkas av faktorer som patientens kroppsvikt, platsen och svårighetsgraden av infektionen samt njurfunktionen.

Vid parenteral administrering bör doser av alla aminoglykosider beräknas per kilogram kroppsvikt. Med tanke på att aminoglykosider är dåligt fördelade i fettvävnad, bör dosjusteringar göras hos patienter med mer än 25 % av ideal kroppsvikt. I detta fall bör den dagliga dosen beräknad för faktisk kroppsvikt empiriskt minskas med 25 %. Samtidigt ökar dosen hos försvagade patienter med 25 %.

För meningit, sepsis, lunginflammation och andra allvarliga infektioner ordineras maximala doser av aminoglykosider för urinvägsinfektioner, minimala eller måttliga doser ordineras. Maximala doser bör inte förskrivas till äldre personer.

Stärkande neuromuskulär blockad med samtidig användning av inhalationsanestesi, opioidanalgetika, magnesiumsulfat och transfusion av stora mängder blod med citratkonserveringsmedel.

Indometacin, fenylbutazon och andra NSAID som stör njurblodflödet kan bromsa elimineringshastigheten av aminoglykosider.

Patientinformation

Vid behandling med aminoglykosider är det nödvändigt att vara uppmärksam på eventuella förändringar i hörselorganen, vestibulärapparaten eller urinsystemet. Om du upplever ljud eller ringningar i öronen, yrsel, förlust av koordination eller instabilitet, nedsatt hörsel, en signifikant ökning eller minskning av urinmängden eller ökad törst, bör du konsultera en läkare.

Följ reglerna för användning av beredningsformer för lokal användning.

Tabell. Beredningar av aminoglykosidgruppen.
Huvudegenskaper och applikationsegenskaper

VÄRDSHUS	Lekforma LS	T ½, h *	Doseringsregim	Funktioner av droger
Streptomycin	Por. dån. 0,25 g; 0,5 g; 1,0 g; 2,0 g R-r d/in. 0,1 g; 0,2 g; 0,5 g	För alla droger: vuxna 2-4 timmar, barn 2,5-4 timmar, nyfödda 5-8 timmar	Parenteralt Vuxna och barn: 15 mg/kg/dag (men inte mer än 2,0 g/dag) vid 1-2 administreringar För tuberkulos: Vuxna - 1,0 g/dag IM (patienter över 40 år - 0,75 g/dag) i en injektion, 2 gånger i veckan Barn - 20 mg/kg/dag i en administrering, 2 gånger i veckan	Oto- och vestibulotoxicitet är mer uttalad. Indikationer: tuberkulos (första linjens läkemedel), infektiös endokardit, brucellos, tularemi, pest, sårinfektion efter ett råttbett
Neomycin	Tabell 0,1 g och 0,25 g		Inuti Vuxna: 0,5 g var 6:e ​​timme i 1-2 dagar	Den giftigaste aminoglykosiden.
Kanamycin	Tabell 0,125 g och 0,25 g Por. dån. 0,5 g; 1,0 g R-r d/in. 5% per flaska. 10 ml och 5 ml		Inuti Vuxna: 8-12 g/dag i 4 uppdelade doser Parenteralt Vuxna och barn: 15 mg/kg/dag vid 1-2 administreringar	Föråldrad aminoglykosid. Hög oto- och nefrotoxicitet. Behåller sin betydelse som ett andra linjens anti-tuberkulosläkemedel. Används för intestinal dekontaminering före elektiv kolonkirurgi (i kombination med erytromycin)
Gentamicin	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,02 g/ml; 0,04 g/ml; 0,06 g/ml i amp. Öga. keps. 0,3% per flaska. 10 ml vardera		Parenteralt Vuxna och barn över 1 månad: 3-5 mg/kg/dag vid 1-2 administreringar Lokalt Tillsätt 1-2 droppar. in i det drabbade ögat 3-4 gånger om dagen	Den viktigaste aminoglykosiden av den andra generationen. Skillnader från första generationens aminoglykosider: - aktiv i förhållande till P. aeruginosa(men för närvarande är många stammar resistenta); - påverkar inte M. tuberculosis; - jämfört med streptomycin är det mer nefrotoxiskt, men mindre oto- och vestibulotoxiskt. Vid empirisk behandling av nosokomiala infektioner bör regionala data om mikroflora-resistens beaktas.
Tobramycin	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,04 g/ml i amp. Por. dån. 0,08 g Öga. keps. 0,3% per flaska. 5 ml vardera Öga. salva 0,3 % i tuber på 3,5 g		Parenteralt Vuxna och barn: 3-5 mg/kg/dag vid 1-2 administreringar Nyfödda: se avsnittet "Användning av antimikrobiella medel hos barn" Lokalt Tillsätt 1-2 droppar. in i det drabbade ögat 3-4 gånger om dagen Öga. salva appliceras på det drabbade ögat 3-4 gånger per dag	Skillnader från gentamicin: - mer aktiv i förhållande till P. aeruginosa; - något mindre nefrotoxisk
Netilmicin	R-r d/in. 0,01 g/ml; 0,025 g/ml per flaska.		Parenteralt Vuxna, barn och nyfödda: 4-7,5 mg/kg/dag i 1-2 administreringar	Skillnader från gentamicin: - aktiv mot vissa nosokomiala gentamicin-resistenta stammar av gramnegativa bakterier; - påverkar inte enterokocker; - har mindre oto- och nefrotoxicitet
Amikacin	R-r d/in. 0,1 g; 0,25 g; 0,5 g per ampere. 2 ml vardera Por. dån. 0,1 g, 0,25 g; 0,5 g R-r d/in. 1,0 g per flaska. 4 ml vardera		Parenteralt Vuxna och barn: 15-20 mg/kg/dag vid 1-2 administreringar	Aminoglykosid av tredje generationen. Aktiv mot många nosokomiala stammar av gramnegativa bakterier (inklusive P. aeruginosa), resistent mot gentamicin och netilmicin, därför är det bland aminoglykosiderna mest att föredra för empirisk terapi nosokomiala infektioner (regionala data om resistens bör beaktas). Aktiv ang M. tuberculosis(är ett andra linjens anti-tuberkulosläkemedel) och vissa atypiska mykobakterier. Påverkar inte enterokocker. Jämfört med gentamicin är det mindre nefrotoxiskt, men något mer ototoxiskt
Kombinationsläkemedel
Gentamicin/betametason	Öga/öra keps. 5 mg + 1 mg i 1 ml injektionsflaska. 5 ml vardera Öga. salva 5 mg + 1 mg i 1 g i rör på 5 g	ND	Lokalt Öga/öra keps. ingjuta 1-2 droppar. in i det drabbade ögat 3-4 gånger om dagen, i det drabbade örat - 3-4 droppar. 2-4 gånger om dagen	Indikationer: bakteriella infektioner i ögon och yttre hörselgång med en uttalad inflammatorisk komponent
Gentamicin/dexametason	Öga. keps. 5 mg + 1 mg i 1 ml injektionsflaska. 5 ml vardera Öga. salva 5 mg + 1 mg i 1 g i rör på 2,5 g	ND	Lokalt Öga. keps. ingjuta 1-2 droppar. in i det drabbade ögat 3-4 gånger om dagen Öga. salvan placeras i konjunktivalsäcken i det drabbade ögat 3-4 gånger om dagen	Indikationer: bakteriella ögoninfektioner med en uttalad inflammatorisk komponent
Tobramycin/dexametason	Ch. salva 3 mg + 1 mg i 1 g i rör på 3,5 g	ND	Lokalt Placera i konjunktivalsäcken på det drabbade ögat 3-4 gånger om dagen	Samma
Neomycin/ polymyxin B/ dexametason	Ögon-/öronkåpa. 3,5 mg + 6 tusen enheter/1 mg i 1 ml flaska. 5 ml vardera Öga. salva 3,5 mg + 6 tusen enheter + 1 mg per 1 g i rör på 3,5 g	–	Lokalt Öga. salva placeras bakom ögonlocket 3-4 gånger om dagen Öga. keps. ingjuta 1-2 droppar. 4-6 gånger om dagen, in akut skede- 2 droppar vardera var 1-2 timme Öron keps. ingjuta 1-5 droppar. vuxna, 1-2 droppar. barn 2 gånger om dagen	Indikationer: inom oftalmologi - bakteriella infektioner i ögonen med svåra inflammatoriska eller allergisk komponent; i otorhinolaryngologi - extern otit

*Kl normal funktion njure

Aminoglykosider (aminoglykosidaminocyklitoler) är en grupp av naturliga och halvsyntetiska antibiotika som liknar kemisk struktur, spektrum av antimikrobiell aktivitet, farmakokinetiska egenskaper och spektrum av biverkningar. Föreningarna i denna grupp fick det allmänna namnet "aminoglykosider" på grund av närvaron i molekylen av aminosackarider kopplade genom en glykosidbindning till ett aglykonfragment - hexos (aminocyklitol). Hexos representeras av streptidin (streptomycin) eller 2-deoxi-D-streptamin (andra aminoglykosider). Antalet aminosockerrester varierar mellan aminoglykosider. Till exempel har neomycin 3, kanamycin och gentamicin har 2. För närvarande inkluderar gruppen av aminoglykosider mer än 10 naturliga antibiotika som produceras av strålande svampar Actinomyces(neomycin, kanamycin, tobramycin, etc.), Micromonospora(gentamicin, etc.) och flera semisyntetiska erhållna på deras basis (till exempel är amikacin ett derivat av kanamycin A och erhålls från det). Gruppen aminoglykosider inkluderar också det strukturellt liknande naturliga aminocyklitolantibiotikumet spectinomycin, som inte innehåller aminosackarider.

Handlingsmekanism Aminoglykosidantibiotika är förknippade med irreversibel hämning av proteinsyntes på ribosomnivå i mikroorganismer som är känsliga för dem. Till skillnad från andra proteinsyntesinhibitorer har aminoglykosider en bakteriedödande snarare än bakteriostatisk effekt. Aminoglykosider penetrerar bakterieceller genom passiv diffusion genom porerna i det yttre membranet och genom aktiv transport. Transporten av aminoglykosider över det cytoplasmatiska membranet beror på överföringen av elektroner i andningskedjan, detta stadium av deras inträde i cellen, den så kallade. energiberoende steg I är begränsande. Transporten av aminoglykosider över det cytoplasmatiska membranet bromsas ned eller blockeras helt i närvaro av Ca 2+ eller Mg 2+-joner, i en hyperosmolär miljö, när låga värden pH och under anaeroba förhållanden. Till exempel är den antibakteriella aktiviteten av aminoglykosider signifikant reducerad i den anaeroba miljön av abscesser och i hyperosmolär sur urin.

Efter att ha kommit in i cellen binder aminoglykosider till specifika receptorproteiner på 30S-subenheten av bakteriella ribosomer. 30S-subenheten består av 21 proteiner och en 16S rRNA (ribosomalt RNA)-molekyl. Till exempel är minst tre proteiner och möjligen 16S rRNA involverade i bindningen av streptomycin till ribosomer. Aminoglykosider stör den ribosomala proteinsyntesen på flera sätt: 1) antibiotika binder till 30S-subenheten av ribosomen och stör initieringen av proteinsyntesen, fixerar ett komplex bestående av 30S- och 50S-subenheter vid initieringskodonet för mRNA; detta leder till ackumulering av onormala initieringskomplex (så kallade monosomer) och upphörande av ytterligare translation; 2) genom att binda till 30S-subenheten av ribosomen, stör aminoglykosider läsningen av information från RNA, vilket leder till för tidig avslutning av translation och avskiljning av ribosomkomplexet från proteinet, vars syntes inte är fullbordad; 3) dessutom orsakar aminoglykosider enstaka aminosyrasubstitutioner i den växande polypeptidkedjan, vilket resulterar i bildandet av defekta proteiner.

Syntetiserade onormala proteiner, som integreras i det cytoplasmatiska membranet, kan störa dess struktur, förändra permeabiliteten och påskynda penetrationen av aminoglykosider i cellen. Detta stadium av aminoglykosidtransport är den så kallade. energiberoende steg II. Som ett resultat av den gradvisa förstörelsen av det cytoplasmatiska membranet, gå ut från bakteriecell joner, stora molekyler, proteiner. Baktericid effekt aminoglykosider kan förklaras av det faktum att bildandet av defekta polypeptider och hämning av syntesen av normala proteiner i den mikrobiella cellen leder till störningar viktiga funktioner celler som stödjer dess livskraft, inkl. till störning av strukturen och funktionen hos det cytoplasmatiska membranet hos bakterier och leder i slutändan till celldöd.

Historisk referens. Aminoglykosider är en av de första antibiotika. Den första aminoglykosiden, streptomycin, isolerades av Z.A. Waksman och hans kollegor 1943 från den strålande svampen Streptomyces griseus. Streptomycin var det första kemoterapeutiska medlet som användes i stor utsträckning för behandling av tuberkulos, inklusive tuberkulös meningit.

1949 från kulturen Streptomyces fradiae Waxman och Lechevalier isolerade neomycin. Kanamycin är ett antibiotikum som produceras Streptomyces kanamyceticus, erhölls först av Umezawa och hans kollegor i Japan 1957. Gentamicin är ett antibiotikum som produceras av aktinomyceter av släktet Micromonospora, studerades och beskrevs först av M. Weinstein och hans kollegor 1963. Tobramycin och amikacin introducerades i klinisk praxis på 70-talet.

Netilmicin har liknande egenskaper som gentamicin och tobramycin. Tillsatsen av en etylgrupp till aminogruppen vid den första positionen av 2-deoxistreptaminringen skyddar emellertid molekylen från enzymatisk nedbrytning. I detta avseende inaktiveras inte netilmicin av många gentamicin- och tobramycinresistenta bakterier. Netilmicin har en mindre uttalad ototoxisk effekt jämfört med andra aminoglykosider.

Det finns olika klassificeringar aminoglykosider, inkl. enligt sekvensen av införandet av läkemedel i medicinsk praxis, enligt spektrumet av antimikrobiell aktivitet, enligt egenskaperna hos utvecklingen av sekundär resistens hos mikroorganismer mot dem.

Således, enligt en av klassificeringarna, inkluderar den första gruppen de första naturliga aminoglykosiderna som har funnit användning vid behandling av infektionssjukdomar: streptomycin, neomycin, monomycin (paromomycin), kanamycin. Den andra gruppen inkluderar mer moderna naturliga aminoglykosider: gentamicin, sisomycin, tobramycin. Den tredje gruppen består av semisyntetiska aminoglykosider: amikacin, netilmicin, isepamycin (ännu inte registrerat i Ryssland).

Enligt den klassificering som I.B. Mikhailov (baserat på spektrumet av verkan och egenskaperna hos uppkomsten av resistens), särskiljs fyra generationer av aminoglykosider:

I generation: streptomycin, neomycin, kanamycin, monomycin.

II generation: gentamicin.

III generation: tobramycin, amikacin, netilmicin, sisomycin.

IV generation: isepamycin.

Aminoglykosidantibiotika har ett brett spektrum av antimikrobiell verkan. De är särskilt effektiva mot aerob gramnegativ flora, inkl. familjer Enterobacteriaceae, Inklusive Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktiv mot gramnegativa stavar från andra familjer, inkl. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Bland grampositiva bakterier är övervägande grampositiva kocker känsliga för aminoglykosider - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis .

Individuella aminoglykosider skiljer sig i aktivitet och verkningsspektrum. Aminoglykosider av den första generationen (streptomycin, kanamycin) uppvisar störst aktivitet mot M. tuberculosis och några atypiska mykobakterier. Monomycin är mindre aktivt mot vissa gramnegativa aerober och stafylokocker, men är aktivt mot vissa protozoer.

Alla aminoglykosider av 2:a och 3:e generationen, till skillnad från 1:a generationens aminoglykosider, är aktiva mot Pseudomonas aeruginosa. Beroende på graden av antibakteriell verkan mot stammar Pseudomonas aeruginosa en av de mest aktiva aminoglykosiderna är tobramycin.

Spektrum av antimikrobiell verkan av sisomycin liknar det för gentamicin, men sisomycin är mer aktivt än gentamicin mot olika typer Proteus spp.., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spectinomycin är aktivt in vitro mot många grampositiva och gramnegativa mikroorganismer, men dess aktivitet mot gonokocker, inklusive stammar som är resistenta mot penicillin, är av klinisk betydelse. I klinisk praxis används spectinomycin som alternativt botemedel för behandling av gonorré hos patienter som har överkänslighet mot penicillin, eller med resistens hos gonokocker mot penicillin och andra läkemedel.

En av de mest effektiva aminoglykosiderna är amikacin. Amikacin är ett derivat av kanamycin A med det bredaste verkningsspektrumet jämfört med andra aminoglykosider, inklusive aeroba gramnegativa bakterier ( Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli etc.) och Mycobacterium tuberculosis. Amikacin är resistent mot enzymer som inaktiverar andra aminoglykosider och kan förbli aktivt mot stammar Pseudomonas aeruginosa resistent mot tobramycin, gentamicin och netilmicin. Enligt vissa data, vid empirisk behandling av akuta tillstånd, är amikacin mest att föredra, eftersom Mer än 70 % av stammarna av gramnegativa och grampositiva bakterier är känsliga för dess verkan. Samtidigt bör andra aminoglykosider endast användas under svåra tillstånd efter bekräftelse av känsligheten hos isolerade mikroorganismer för gentamicin och andra läkemedel i denna grupp, annars kan behandlingen vara ineffektiv.

Måttligt känslig eller resistent mot aminoglykosider Streptococcus spp., De flesta intracellulära mikroorganismer är resistenta anaerober: Bacteroides spp., Clostridium spp.. Isepamycin (IV generation av aminoglykosider) är dessutom aktiv mot Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglykosider kan ha en post-antibiotisk effekt, som beror på mikroorganismens stam och koncentrationen av läkemedlet på infektionsplatsen.

Långvarig och utbredd användning av aminoglykosider ledde till utvecklingen (cirka mitten av 70-talet) av förvärvad resistens i många stammar av mikroorganismer. Tre möjliga mekanismer för utveckling av läkemedelsresistens hos bakterier har identifierats:

1) enzymatisk inaktivering - produktion av enzymer som modifierar antibiotika genom bakterier;

2) minskad permeabilitet hos det cytoplasmatiska membranet (försämrad transportsystem celler);

3) modifiering av verkansmålet - 30S-subenheten i den bakteriella kromosomen (receptorproteinet i 30S-subenheten kan vara frånvarande eller förändrad som ett resultat av en kromosomal mutation).

En fjärde mekanism för resistens mot aminoglykosider har beskrivits – den så kallade. naturlig stabilitet. Således är fakultativa mikroorganismer som existerar under anaeroba förhållanden vanligtvis resistenta mot aminoglykosider, eftersom de saknar syreberoende transport av läkemedel in i cellen.

Förvärvad resistens är ofta baserad på inaktivering av aminoglykosiden av bakteriella enzymer. Detta är huvudtypen av resistens bland gramnegativa bakterier tarmgruppen, som kontrolleras av plasmider.

Tre klasser av enzymer som förstör/modifierar aminoglykosider (så kallade aminoglykosidmodifierande enzymer, AGM) har upptäckts - acetyltransferaser ( accepterad förkortning AAC), fosfotransferas (APH), nukleotidyltransferas (adenylyltransferas, ANT). Varje enzym representeras av flera typer. Mer än 50 AGMF är kända. Det finns minst 4 typer av AAC, minst 5 typer av ANT, mer än 10 typer av APH. Acetyltransferaser verkar på aminogrupper och fosfotransferaser och nukleotidyltransferaser verkar på hydroxylgrupper i aminoglykosidmolekylen. Som ett resultat av processerna för acetylering, fosforylering och adenylering förändras strukturen av den antibiotiska molekylen, vilket inte tillåter den att binda till den bakteriella ribosomen som ett resultat, hämmar aminoglykosiden inte proteinsyntesen och cellen förblir livskraftig.

Inaktiverande enzymer kodas av plasmidgener, som överförs huvudsakligen under konjugering. Den utbredda prevalensen av plasmidburen resistens, särskilt bland sjukhusstammar av mikroorganismer, begränsar signifikant användningen av aminoglykosider. Amikacin är mer resistent mot verkan av bakteriella enzymer (på grund av närvaron av sidoradikaler).

AGMP är övervägande lokaliserat i cellens periplasmatiska utrymme och utsöndras inte i det extracellulära utrymmet. Det största antalet AGMF är karakteristiskt för gramnegativa bakterier och bestämmer utvecklingen av korsresistens inom gruppen aminoglykosider. Antalet modifierande enzymer i grampositiva bakterier är mycket mindre.

Det antas att det är omöjligt att syntetisera en aminoglykosid som inte kommer att bli föremål för inaktivering av bakteriella enzymer, eftersom det finns ett samband mellan antibiotikans bakteriella aktivitet och närvaron av modifierbara funktionella grupper i dess struktur.

Sekundär resistens hos mikroorganismer mot aminoglykosider utvecklas snabbt - resistenstypen "streptomycin". Kombinationen av aminoglykosider med betalaktamer kan förhindra utvecklingen av mikrobiell resistens under behandlingen på grund av synergin av antibakteriell verkan.

Aminoglykosider av 1:a generationen är föremål för verkan av 15 enzymer, 2:a generationen - 10 enzymer, och 3 enzymer kan verka på aminoglykosider av 3:e och 4:e generationen. I detta avseende, om det under behandlingen av en infektionssjukdom fanns ineffektiva läkemedel III generation, är det ingen mening med att förskriva aminoglykosider av I eller II generationer.

Resistens hos mikroorganismer mot aminoglykosider, orsakad av förändringar i ribosomernas struktur, är relativt sällsynt (med undantag för streptomycin). Ribosommodifiering ligger till grund för resistens mot streptomycin i 5 % av stammarna Pseudomonas aeruginosa och i hälften av stammarna resistenta mot det Enterococcus spp.. Kombinationen av streptomycin och penicilliner har ingen synergistisk effekt på sådana stammar av enterokocker. in vitro, men dessa mikroorganismer är vanligtvis känsliga för kombinationen av gentamicin med penicilliner, eftersom gentamicin inte kännetecknas av en sådan mekanism för att utveckla resistens.

Det finns streptomycinberoende bakterier som använder detta ämne för sin tillväxt. Detta fenomen är associerat med en mutation som leder till förändringar i P12-receptorproteinet.

Farmakokinetik för alla aminoglykosider är det ungefär detsamma. Aminoglykosidmolekyler är mycket polära föreningar och är därför dåligt lösliga i lipider och absorberas därför, när de tas oralt, praktiskt taget inte från mag-tarmkanalen (mindre än 2 % kommer in i den systemiska cirkulationen). Men vid infektionssjukdomar i mag-tarmkanalen ökar absorptionen, så långvarig oral administrering kan leda till ackumulering av aminoglykosid och förekomsten av toxiska koncentrationer. De huvudsakliga administreringssätten för aminoglykosider när de används systemiskt är intramuskulära och intravenösa. Bindningen av aminoglykosider till blodproteiner är låg och varierar för olika läkemedel i denna grupp från 0 till 30 % (till exempel binder tobramycin praktiskt taget inte till proteiner). Tiden för att nå Cmax vid intramuskulär administrering av aminoglykosider är 1-1,5 timmar. Hos patienter i allvarligt tillstånd, särskilt i chock, kan absorptionen efter intramuskulär injektion sakta ner på grund av dålig blodtillförsel till vävnaderna. Tiden för att bibehålla den terapeutiska koncentrationen i blodet vid administrering var 8:e timme är cirka 8-10 timmar. Distributionsvolymen (0,15-0,3 l/kg) är nära volymen extracellulär vätska och är 25 % av mager kroppsmassa. På grund av sin polaritet penetrerar aminoglykosider inte de flesta celler. De distribueras huvudsakligen i blodplasma och i extracellulär vätska (inklusive abscessvätska, pleural effusion ascitic, perikardial, synovial, lymfatisk och peritonealvätska), förutom cerebrospinalvätska. Vid terapeutiska koncentrationer hos vuxna passerar aminoglykosider inte genom BBB med inflammation i hjärnhinnorna, permeabiliteten ökar. Till exempel, i frånvaro av inflammation, kan koncentrationen av aminoglykosid i cerebrospinalvätskan vara mindre än 10% av serumnivån, medan den med meningit kan nå 20-50% av innehållet i blodet. Hos nyfödda uppnås högre koncentrationer i cerebrospinalvätskan än hos vuxna. Det finns dock kroppsvävnader i vilka aminoglykosidantibiotika penetrerar väl och där de ackumuleras intracellulärt. Dessa inkluderar organ med god blodtillförsel - levern, njurarna (ackumuleras i cortex), vävnader i innerörat. Således kan koncentrationer av aminoglykosider i innerörat och njurar vara 10 eller fler gånger högre än deras plasmanivåer. I polymorfonukleära leukocyter finns aminoglykosider i koncentrationer som är ungefär 70 % av extracellulära koncentrationer. Aminoglykosider genomgår praktiskt taget inte biotransformation. De utsöndras oförändrade av njurarna genom glomerulär filtration, vilket skapar höga koncentrationer i urinen. I de fall aminoglykosider tas oralt utsöndras 80-90% oförändrat i avföringen. Låga koncentrationer observeras i galla, bröstmjölk och bronkialsekret. T1/2 från blodet hos vuxna med normal njurfunktion är cirka 2-2,5 timmar; hos barn är denna tid längre (på grund av omogna utsöndringsmekanismer). Sålunda, hos nyfödda under de första levnadsdagarna, kan T1/2 vara upp till 15-18 timmar, förkortning till 6 timmar vid den 21:a levnadsdagen T1/2 ökar med njursvikt (7 gånger eller mer). Vid överdosering eller ackumulering av aminoglykosider är hemodialys och peritonealdialys effektiva.

Main vittnesbörd användningen av aminoglykosider är allvarliga systemiska infektioner orsakade främst av aeroba gramnegativa bakterier och stafylokocker (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramycin, etc.). Aminoglykosider ordineras ibland empiriskt som monoterapi, om man misstänker en blandad etiologi, används de i kombination med betalaktamer och läkemedel som är verksamma mot anaerober (till exempel lincosamider).

Aminoglykosider har ett smalt terapeutiskt intervall och är mer toxiska än andra grupper av antibiotika, så de bör endast förskrivas när allvarlig sjukdom, och endast i fall där mindre giftigt antibakteriella medel visa sig vara ineffektivt eller av någon anledning kontraindicerat.

Aminoglykosider kan vara indicerade vid behandling av sjukhus (på sjukhus, sjukhus, från grekiska). nosokomeo- vård av patienten) infektioner av olika lokaliseringar, effektiva för bakteriemi, sepsis, misstänkt sepsis hos patienter med neutropeni, endokardit, osteomyelit, komplicerade intraabdominala infektioner (peritonit, abscess i bukhålan). Inom urologi används dessa läkemedel (främst i sjukhusmiljö) vid behandling av komplicerade infektioner i urinvägarna (svåra former av pyelonefrit, paranefrit, urosepsis, njurkarbunkel). Aminoglykosider används vid behandling av postoperativa purulenta komplikationer, efter operationer på ben och leder, för att förebygga infektioner hos patienter med neutropeni.

Aminoglykosider är indicerade för behandling av farliga infektionssjukdomar, inkl. pest och tularemi (främst streptomycin).

Aminoglykosider används i kombinationsterapi för tuberkulos: streptomycin - tillhör gruppen av huvudläkemedel mot tuberkulos, det används också för att behandla vissa sällsynta infektioner; kanamycin och amikacin är reservläkemedel mot tuberkulos.

Förbi speciella indikationer (tarminfektioner, selektiv intestinal dekontaminering) aminoglykosider ordineras oralt (neomycin, kanamycin).

Obligatoriska villkor för att förskriva aminoglykosider är:

Strikt dosberäkning med hänsyn till patientens kroppsvikt, ålder, njurfunktion, plats och infektionens svårighetsgrad;

Överensstämmelse med doseringsregimen;

Övervakning av koncentrationen av ett ämne i blodet;

Bestämning av nivån av kreatinin i blodplasma (på grund av en ökning av T1/2 vid njursvikt);

Utföra audiometri före och efter behandling.

Inom oftalmologi används aminoglykosider (amikacin, gentamicin, neomycin, netilmicin, tobramycin) lokalt i form av instillationer, subkonjunktivala och intravitreala injektioner, såväl som systemiskt. Lösningar för lokal användning bereds ex tempore. Aminoglykosider passerar genom den blod-oftalmiska barriären ganska bra. Vid systemisk användning uppnås terapeutiska koncentrationer i främre kammarvätskan och glaskroppen långsamt (1-2 timmar). När de instilleras i konjunktivalsäcken är de praktiskt taget inte föremål för systemisk absorption och återfinns i terapeutiska koncentrationer i hornhinnans stroma, främre kammarens fukt och glaskroppen inom 6 timmar.

Indikationer för administrering av aminoglykosider i oftalmologisk praxis Följande infektions- och inflammatoriska sjukdomar är: blefarit, konjunktivit, keratokonjunktivit, bakteriell keratit, dacryocystit, uveit, etc. Aminoglykosider används också för att förebygga postoperativa och posttraumatiska infektiösa komplikationer. Streptomycin är mest effektivt för behandling av tuberkulösa ögonskador.

För lokal användning inom oftalmologi och otorhinolaryngologi för purulent bakterieinfektion har speciella doseringsformer av gentamicin, tobramycin och neomycin utvecklats. För infektioner med en uttalad inflammatorisk och allergisk komponent är lekforms effektiva, inkl. salvor som innehåller ytterligare dexametason eller betametason.

Alla aminoglykosidantibiotika har egenskaper giftiga egenskaper- ototoxicitet (cochlea och vestibulär), nefrotoxicitet och, mindre vanligt, neurotoxicitet med utveckling av neuromuskulär blockad.

Oftare förekommer nefro- och ototoxicitet hos barn, äldre patienter och med initialt nedsatt njur- och hörselfunktion. Utvecklingen av nefrotoxicitet hos barn under tre månader är dock mindre sannolikt än hos vuxna, eftersom mekanismen för upptag av aminoglykosidantibiotikum vid borstkanten av njurepitelet ännu inte är tillräckligt utvecklad.

Enligt djur- och humanstudier beror aminoglykosidantibiotikas nefro- och ototoxicitet på det faktum att de ackumuleras i höga koncentrationer i njurbarken, såväl som i endolymfa och perilymfa i innerörat.

Ototoxicitet av aminoglykosider är en allvarlig manifestation av deras biverkningar. Ansamlingen av ämnet i de yttre och inre hårcellerna i Cortis organ leder till deras förändringar. Omvänd diffusion av ämnet i blodomloppet sker långsamt. T1/2 av aminoglykosider från vätskorna i innerörat är 5-6 gånger större än T1/2 från blodet. Med höga serumkoncentrationer av aminoglykosid i blodet ökar risken för ototoxicitet.

Svårighetsgraden av ihållande hörsel- och vestibulära störningar beror på antalet skadade hårceller och ökar med behandlingens varaktighet. Vid upprepad användning av aminoglykosider dör fler och fler hårceller, vilket så småningom leder till dövhet. Antalet hårceller minskar med åldern, så ototoxicitet är mer sannolikt hos äldre patienter.

Även om alla aminoglykosider kan orsaka både hörsel- och vestibulära störningar, är de ototoxiska effekterna av vissa läkemedel delvis selektiva. Således orsakar streptomycin och gentamicin vanligtvis vestibulära störningar; amikacin, kanamycin och neomycin - hörsel, tobramycin - båda. Frekvensen av ototoxicitet är svår att uppskatta. Enligt audiometri är den i genomsnitt 10-25%. Cochlea-störningar hos barn kan visa sig som dövhet, och hos barn under 1 år - dövstumhet. Med utvecklingen av ototoxicitet försämras först uppfattningen av höga frekvenser (mer än 4000 Hz), vilket kan detekteras med audiometri, sedan uppstår en irreversibel hörselnedsättning, märkbar för patienten.

Eftersom de initiala manifestationerna av ototoxicitet är reversibla, bör patienter som får aminoglykosidantibiotika i höga doser och/eller under lång tid övervakas noggrant. Hörselnedsättning kan dock utvecklas flera veckor efter avslutad antibiotikabehandling.

På parenteral användning mest ototoxiska: neomycin > monomycin > kanamycin > amikacin.

Vestibulära störningar kan visa sig som yrsel, försämrad koordination av rörelser, förändringar i gång, etc. Risken för vestibulära störningar är särskilt hög vid användning av streptomycin: enligt studier förekom kliniskt signifikanta irreversibla vestibulära störningar hos 20 % av patienterna som tog streptomycin 500 mg 2 gånger om dagen i 4 veckor.

Aminoglykosiders nefrotoxicitet beror på att de selektivt ackumuleras i epitelcellerna i njurbarken och kan orsaka strukturella och funktionella förändringar i proximala tubuli. Vid måttliga doser uppstår svullnad av det tubulära epitelet vid höga doser, akut tubulär nekros kan utvecklas. Nefrotoxicitet resulterar i ökade serumkreatininnivåer eller minskat kreatininclearance. Mild och vanligtvis reversibel njurfunktionsnedsättning förekommer hos 8-26 % av patienterna som får aminoglykosider i mer än flera dagar. Nefrotoxicitet är beroende av den totala dosen och uppträder därför oftare vid långtidsbehandling. Den nefrotoxiska effekten ökar om C min i blodet överstiger toxisk tröskel. Individuella aminoglykosider varierar i graden av nefrotoxicitet, vilket enligt djurförsök beror på koncentrationen av läkemedlet i njurbarken. Neomycin, i större utsträckning än andra aminoglykosider, ackumuleras i njurarna och har hög nefrotoxicitet det används huvudsakligen lokalt. Streptomycin och netilmicin har minst nefrotoxicitet. Jämfört med gentamicin är amikacin mindre nefrotoxiskt, men något mer ototoxiskt (hörseldelen av VIII-paret kranialnerver påverkas oftare än den vestibulära). Sannolikheten för ototoxicitet är högre vid nedsatt njurfunktion och uttorkning, inkl. bränna En enstaka administrering av en daglig dos (80-100 % av standarden) minskar risken för toxiska effekter samtidigt som den bibehåller liknande klinisk effektivitet. Graden av nefrotoxicitet minskar i ordningen: gentamicin> amikacin> kanamycin> tobramycin. Riskfaktorer för nefrotoxicitet tros innefatta hög ålder, leversjukdom och septisk chock. Den farligaste konsekvensen av njurskador är en långsammare eliminering av ämnet, vilket ytterligare ökar toxiciteten. Eftersom proximala tubulära celler kan regenereras är njurdysfunktion vanligtvis reversibel såvida inte patienten har redan existerande njursjukdom.

Aminoglykosider kan försämra neuromuskulär transmission och orsaka neuromuskulär blockad. Som ett resultat av svaghet i diafragma och andra andningsmuskler är andningsförlamning möjlig. Enligt djurförsök hämmar aminoglykosider frisättningen av acetylkolin från presynaptiska terminaler och minskar känsligheten hos n-kolinerga receptorer på postsynaptiska membran för det.

Risken för denna komplikation ökar i följande fall: förekomsten av en toxisk koncentration av läkemedel i blodet (8-10 gånger högre än terapeutisk); ärftlig eller förvärvad anlag för sjukdomen neuromuskulär överföring(t.ex. parkinsonism, myasthenia gravis); den nyfödda perioden, särskilt hos för tidigt födda barn (hos nyfödda är acetylkolinreserverna små och när excitation inträffar frisätts mindre i synapspalten; dessutom har barn högre aktivitet av acetyl- och butyrylkolinesteras, som förstör acetylkolin); samtidig administrering av muskelavslappnande medel och andra läkemedel som påverkar neuromuskulär transmission.

Effekten av aminoglykosider på neuromuskulär ledning neutraliseras av kalcium, därför, för att behandla denna komplikation, administreras kalciumsalter intravenöst till patienten.

Andra neurologiska störningar som aminoglykosider kan orsaka inkluderar encefalopati och parestesi. Streptomycin kan orsaka skador på synnerven.

Aminoglykosider är inte starka allergener, så hudutslag, klåda och svullnad är ovanliga. Lokal irriterande effekt rätt teknik administrering sker sällan.

Den toxiska effekten av aminoglykosider är också möjlig när den appliceras topiskt (särskilt mot bakgrund av njursvikt). Således, med långvarig extern användning, särskilt på stora områden med skadad hud (omfattande sår, brännskador), absorberas läkemedlet i den systemiska blodomloppet. Aminoglykosider absorberas snabbt när de administreras i de serösa kaviteterna, och blockering av neuromuskulär överföring är möjlig.

Används under graviditet. Alla aminoglykosider passerar placentan och skapar ibland betydande koncentrationer i navelsträngsblod och/eller fostervatten och kan ha nefrotoxiska effekter på fostret (koncentrationen av aminoglykosider i fostrets blod är 50 % av nivån i moderns blod). Dessutom finns det rapporter om att vissa aminoglykosider (streptomycin, tobramycin) orsakade hörselnedsättning, upp till fullständig irreversibel bilateral medfödd dövhet hos barn vars mödrar fick aminoglykosider under graviditeten. Det finns otillräckliga data om användning av andra aminoglykosider under graviditet, och det finns inga adekvata och strikt kontrollerade studier av användning hos människor. I detta avseende är användningen av aminoglykosider under graviditet endast möjlig av hälsoskäl, när antibiotika från andra grupper inte kan användas eller har visat sig vara ineffektiva.

Använd under amning. Aminoglykosider tränger in i bröstmjölk i varierande men små mängder (till exempel upp till 18 μg/ml för kanamycin). Aminoglykosider absorberas dock dåligt från mag-tarmkanalen och inga komplikationer förknippade med dem har rapporterats hos barn. Amning bör dock avbrytas under behandlingen, eftersom det är stor sannolikhet att barnet utvecklar dysbios.

Interaktion med andra läkemedel. Aminoglykosidantibiotika är farmaceutiskt inkompatibla med penicilliner, cefalosporiner, natriumheparin, kloramfenikol (fällning). Förskriv inte samtidigt, eller inom 2-4 veckor efter behandling med aminoglykosider, ototoxiska (furosemid, etakrynsyra, polymyxiner, glykopeptider, acetylsalicylsyra, etc.) och nefrotoxiska (meticillin, ureido- och karboxypenicilliner, polyfamyciner, första generationens comysporine, vancylinder, acyklovir, ganciklovir, amfotericin B, platina- och guldpreparat, dextraner - Poliglyukin, Reopoliglyukin, indometacin, etc.) medel. Muskelavslappnande medel ökar sannolikheten för andningsförlamning. Indometacin, fenylbutazon och andra NSAID som stör njurblodflödet kan bromsa elimineringen av aminoglykosider från kroppen. Vid samtidig och/eller sekventiell användning av två eller flera aminoglykosider (neomycin, gentamicin, monomycin och tobramycin, netilmicin, amikacin), deras antibakteriell effekt försvagas (konkurrens om en mekanism för "infångning" av en mikrobiell cell), och de toxiska effekterna förstärks. Vid samtidig användning med läkemedel för inhalationsanestesi, inkl. metoxifluran, curare-liknande läkemedel, opioidanalgetika, magnesiumsulfat och polymyxiner för parenteral administrering, samt transfusion av stora mängder blod med citratkonserveringsmedel ökar den neuromuskulära blockaden.

Närvaro av reaktioner överkänslighet En historia av exponering för en av aminoglykosiderna är en kontraindikation för användning av andra läkemedel i denna grupp på grund av närvaron av korsöverkänslighet. Vid användning av systemiska aminoglykosidantibiotika är det nödvändigt att väga riskerna och fördelarna i närvaro av följande medicinska problem: uttorkning, allvarlig njursvikt med azotemi och uremi, lesioner av VIII-paret kranialnerver, sjukdomar i hörsel- och vestibulärsystemet , akustisk neurit, myasthenia gravis, parkinsonism och botulism (beroende på det faktum att aminoglykosider kan orsaka störningar av neuromuskulär transmission, vilket leder till ytterligare försvagning skelettmuskler), neonatal period, prematuritet, ålderdom.

Det bör beaktas att de tillstånd som bidrar till uppkomsten av ototoxicitet och nefrotoxicitet är: långvarigt överskott (även i liten utsträckning) av den terapeutiska koncentrationen av läkemedlet i blodet; njursjukdomar och av det kardiovaskulära systemet, vilket leder till kumulering; sjukdomar som underlättar penetration av aminoglykosid i likvor i innerörat (otitis media, meningit, förlossningsskada, hypoxi under förlossningen, etc.), samtidig användning av oto- och nefrotoxiska läkemedel.

För att förhindra nefrotoxicitet av aminoglykosider är konstant övervakning av njurfunktionen nödvändig: urinanalys, blodprov med bestämning av kreatinin och beräkning av glomerulär filtration var tredje dag (om denna indikator minskar med 50% är det nödvändigt att avbryta läkemedlet), övervakning av koncentrationen av läkemedel i blodet. Man bör komma ihåg att hos patienter med njursvikt ackumuleras aminoglykosider och risken för nefrotoxicitet ökar, och därför är dosjustering nödvändig.

För att förhindra ototoxicitet är det nödvändigt att utföra audiometrisk och laboratorieövervakning minst två gånger i veckan, samt noggrann övervakning av aminoglykosidkoncentrationer i blodet.

På grund av risken för störningar av neuromuskulär överföring under behandling med aminoglykosider, bör dessa läkemedel inte förskrivas till patienter med myasthenia gravis, under och efter administrering av muskelavslappnande medel.

På grund av det faktum att farmakokinetiken för aminoglykosider är varierande och terapeutiska koncentrationer kan överskridas, är det nödvändigt att övervaka läkemedelskoncentrationerna i blodet under behandlingen. Toppkoncentrationer i blodet varierar mellan olika patienter och beror på distributionsvolymen. Distributionsvolymen är relaterad till kroppsvikt, volym vätska och fettvävnad och patientens tillstånd. Till exempel ökar distributionsvolymen hos patienter med omfattande brännskador och ascites och, omvänt, minskad muskeldystrofi.

För aminoglykosider kan T1/2 från innerörat och njurar nå 350 timmar eller mer. Spårkoncentrationer av antibiotika i blodet bestäms under två eller flera veckor efter avslutad behandling. I detta avseende är det omöjligt att utföra en upprepad behandlingskur med aminoglykosider inom 2-4 veckor efter sista mötet drog av denna grupp pga hög sannolikhet utveckling av biverkningar.

Aminoglykosider(aminopicosid aminocyklitoler) är bakteriedödande, undertrycker syntes. ekorre. Trots större toxicitet jämfört med andra antibiotika används aminoglykosider fortfarande kliniskt, främst för att behandla infektioner orsakade av aeroba gramnegativa bakterier, och streptomycin för att behandla tuberkulos och vissa sällsynta infektioner. Denna artikel diskuterar verkningsspektrum, farmakokinetik och biverkningar av aminoglykosider, såväl som användningen av enskilda läkemedel i denna grupp - gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin, kanamycin, streptomycin och neomycin.

Aminoglykosider består av aminosockerrester kopplade med glykosidbindningar till en hexos (aminocyklitol). Dessa är polära föreningar som innehåller ett stort antal positivt laddade grupper, vilket till stor del bestämmer de farmakokinetiska egenskaperna som är gemensamma för denna grupp av läkemedel. Således absorberas alla aminoglykosider dåligt när de tas oralt, penetrerar med svårighet in i CSF och utsöndras normalt ganska snabbt av njurarna.

Aminoglykosider används främst för infektioner orsakade av aeroba gramnegativa bakterier. Verkningsmekanismen för dessa läkemedel är att störa proteinsyntesen i mikroorganismer som är känsliga för dem. Till skillnad från andra proteinsyntesinhibitorer har aminoglykosider en bakteriedödande snarare än bakteriostatisk effekt. Som ett resultat av mutationer som leder till förändringar i proteinerna som riktar sig mot aminoglykosider (ribosomala proteiner), kan mikroorganismer bli resistenta mot dessa läkemedel. Men oftast orsakas resistens mot aminoglykosider av en kränkning av transporten av läkemedel in i cellen eller syntesen av bakteriella enzymer som inaktiverar dem. Generna som kodar för dessa enzymer är lokaliserade på plasmider eller transposoner. Korsresistens mot flera aminoglykosider är möjlig.

Aminoglykosider är effektiva och allmänt använda antibiotika, men betydande biverkningar begränsar användningen. Alla aminoglykosider har liknande biverkningar, framför allt nefrotoxicitet och ototoxicitet. Det senare visar sig i både hörsel- och vestibulära störningar och orsakas av skador på hårcellerna i innerörat.

Historisk referens

Streptomycin erhölls som ett resultat av noggrant planerad vetenskaplig forskning. Upptäckten av penicillin fick Waksman och hans kollegor att studera jordaktinomyceter (1939-1943). 1943 isolerades en stam av Streptomyces griseus som producerade en kraftfull antimikrobiell substans som kallas streptomycin. Streptomycin undertryckte tillväxten av Mycobacterium tuberculosis, ett antal aeroba grampositiva och gramnegativa bakterier. På mindre än 2 år studerades streptomycins antimikrobiella, kemiska och farmakologiska egenskaper omfattande och dess kliniska effektivitet bevisades (Waksman, 1949). Med tillkomsten av streptomycinresistenta gramnegativa baciller och grampositiva kocker (enterokocker) har omfattningen av detta läkemedel blivit snävare, och nu används det endast för behandling av tuberkulos, tularemi, pest och vissa fall av streptokocker och streptokocker. enterokockendokardit.

1949 isolerade Waxman och Lechevalier jordmikroorganismen Streptomyces fradiae, som producerade en grupp antimikrobiella ämnen som kallas neomycin. En av dessa substanser, neomycin B, ges fortfarande topiskt för att behandla ytliga hudinfektioner eller oralt för att undertrycka tarmens mikroflora. Läkemedlet används inte parenteralt på grund av svår nefro- och ototoxicitet.

Kanamycin- ett antibiotikum som produceras av Streptomyces kanamyceticus. Läkemedlet erhölls först av Umezawa och hans medarbetare vid Japanska National Institute of Health 1957. Nu används kanamycin nästan aldrig på grund av dess höga toxicitet och spridningen av resistenta mikroorganismer; istället ordineras mer moderna aminoglykosider.

Gentamicin Och netilmicin- bredspektrumantibiotika som produceras av aktinomyceter av släktet Micromonospora, och inte Streptomyces, som andra aminoglykosider. Läkemedlens olika ursprung återspeglas också i deras slut. latinska namn(-micin för gentamicin och netilmicin och -mucin för andra aminoglykosider). Gentamicin studerades och beskrevs först av Weinstein och hans kollegor 1963. Läkemedlet har ett bredare verkningsspektrum än kanamycin och används fortfarande mycket ofta. Tobramycin Och amikacin introducerades i klinisk praxis på 1970-talet. Tobramycin är en av komponenterna i det icke-bramycinkomplex som produceras av Streptomyces tenebrarius (Higgins och Kastner, 1967). När det gäller antimikrobiell aktivitet och biverkningar är det nära gentamicin. Amikacin och netilmicin är semisyntetiska aminoglykosider: amikacin är ett derivat av kanamycin (Kawaguchi et al., 1972), och netilmicin är ett derivat av sisomycin. Arbekacin, isepamycin och sisomycin används inte i USA eftersom det finns många andra lika aktiva men mindre giftiga läkemedel, såsom bredspektrum och fluor.

Kemiska egenskaper

Aminoglykosider innehåller rester av två eller flera aminosocker, som genom glykosidbindningar är förbundna med en hexos (aminocyklitol), som vanligtvis intar en central position i läkemedelsmolekylen (fig. 46.1). Hexos representeras av streptidin (i streptomycin) eller 2-deoxi-streptamin (i andra aminoglykosider). Sålunda är dessa läkemedel till sin struktur aminoglykosidaminocyklitoler, även om de oftare kallas helt enkelt aminoglykosider. Det finns också en aminocyklitol som inte innehåller aminosocker - spectinomycin (kapitel 47).

Strukturformel för neomycin B

I läkemedel av kanamycinfamiljen (kanamycin A, kanamycin B, amikacin, tobramycin) är två aminosockerrester bundna till 2-deoxistreptamin, varav en är glukosamin (fig. 46.1). Strukturformeln för kanamycin A (huvudkomponenten i läkemedlet som marknadsförs under namnet kanamycin) är som följer:

Strukturformel för kanamycin A

Amikacin är ett semisyntetiskt läkemedel som erhålls från kanamycin A genom acylering av aminogruppen av 2-deoxist-reptamin i den första positionen med 2-hydroxi-4-aminosmörsyra.

Läkemedel från gentamicinfamiljen - gentamicinerna C1, C1a och C2, sisomycin och netilmicin (1-N-etylderivat av sisomycin) innehåller ytterligare en 3-aminosockerrest - garosamin (3-deoxi-C-4-metyl-3-metylamino- L-arabinos). Gentamicinerna C1, C1a och C2 skiljer sig från varandra i antalet metylgrupper vid den andra aminosockerresten (Fig. 46.1). Skillnader i kemisk struktur, uppenbarligen, har nästan ingen effekt på den biologiska aktiviteten av dessa läkemedel.

Streptomycin och dihydrostreptomycin (det senare används inte längre på grund av hög ototoxicitet), till skillnad från andra aminoglykosider, innehåller streptidin istället för 2-deoxistreptamin, som inte intar en central position i läkemedelsmolekylen. Strukturformeln för streptomycin är som följer:

Figur 46.1. Inaktivering av aminoglykosider av bakteriella enzymer.

Strukturformel för streptomycin

Handlingsmekanism

Aminoglykosider är bakteriedödande antibiotika. Deras aktivitet beror på koncentrationen: ju högre koncentrationen av antibiotikumet är, desto snabbare dör bakterierna. En annan karakteristisk egenskap hos läkemedel i denna grupp är deras antibakteriella efterverkan: de behåller bakteriedödande aktivitet under en tid efter att serumkoncentrationen av läkemedlet blir under MIC. Tiden för antibakteriell efterverkan beror också på koncentrationen. På grund av dessa egenskaper är aminoglykosider effektiva när de administreras en gång om dagen. Mekanismen för den snabba bakteriedödande verkan av dessa läkemedel är inte helt klarlagd, även om deras förmåga att undertrycka proteinsyntes och minska tillförlitligheten av mRNA-translation har studerats väl (Shannon och Phillips, 1982).

Aminoglykosider kommer in i det periplasmatiska utrymmet hos gramnegativa bakterier genom diffusion genom porerna i det yttre membranet som bildas av porinproteiner (Nakae och Nakae, 1982). Transport av aminoglykosider över det cytoplasmatiska membranet beror på elektrontransport i andningskedjan, delvis eftersom drivkraften för denna transport är membranpotentialen ( inre yta bakteriella membran är negativt laddade) (Bryan och Kwan, 1983). Det är detta stadium av inträngningen av aminoglykosider i cellen (det så kallade energiberoende steget I) som är begränsande. Transporten av aminoglykosider över det cytoplasmatiska membranet bromsas eller blockeras helt i närvaro av tvåvärda katjoner (Ca2+, Mg2+), i en hyperosmolär miljö, vid lågt pH och under anaeroba förhållanden (i de två senare fallen, orsaken till transportstörningar är en minskning av membranpotentialen). Således reduceras den antimikrobiella aktiviteten av aminoglykosider avsevärt, till exempel i den anaeroba miljön av abscesser och i hyperosmolär sur urin. Inuti cellen binder aminoglykosider till polyribosomer, stör avläsningen av mRNA och orsakar för tidig avbrytning av translation, vilket hämmar proteinsyntesen (Fig. 46.2). De onormala proteinerna som bildas i detta fall, som integreras i det cytoplasmatiska membranet, kan ändra dess permeabilitet och påskynda penetrationen av aminoglykosider i cellen (Busse et al., 1992). Detta stadium av aminoglykosidtransport (det så kallade energiberoende steget II) har studerats lite. Det antas att det på något sätt är förknippat med en störning av strukturen hos det cytoplasmatiska membranet, vilket troligen beror på inkorporeringen av onormala proteiner. Läckaget av små joner, sedan större molekyler och slutligen proteiner som observerats före en bakteriecells död bekräftar detta antagande. Den gradvisa förstörelsen av det cytoplasmatiska membranet och störningen av andra vitala funktioner hos bakteriecellen kan förklara den bakteriedödande effekten av aminoglykosider (Bryan, 1989).

Figur 46.2. Effekt av aminoglykosider på proteinsyntes.

Huvudmålet för aminoglykosider, den 308 ribosomala subenheten, består av 21 proteiner och en 16S rRNA-molekyl. Minst tre proteiner, och möjligen 16S rRNA, är involverade i bindningen av streptomycin till ribosomer. Att ändra strukturen på bindningsställena påverkar verkan av streptomycin signifikant. Till exempel, som ett resultat av en mutation som leder till ersättning av Lys42 av det ribosomala proteinet Sh med asparagin, störs bindningen av streptomycin till ribosomer, och bakterien blir resistent mot läkemedlet. Om lysin i denna position ersätts med glutamin, blir streptomycin nödvändigt för bakteriecellens liv. Andra aminoglykosider binder inte bara till 30S utan också till 508 ribosomala subenheten, som har flera bindningsställen för dessa läkemedel (Davis, 1988).

Aminoglykosider stör initieringen av proteinsyntes, vilket leder till ackumulering av onormala initieringskomplex, så kallade monosomer - Fig. 46.2, A (Luzzatto et al., 1969). Dessutom stör aminoglykosider avläsningen av mRNA, vilket orsakar aminosyrasubstitutioner i den växande polypeptidkedjan (Tai et al., 1978). För olika aminoglykosider uttrycks denna egenskap i varierande grad, vilket sannolikt beror på skillnader i deras affinitet för ribosomala proteiner. Läkemedlets bakteriedödande aktivitet har visat sig vara till stor del beroende av dess förmåga att störa mRNA-avläsning (Hummel och Bock, 1989), men bidraget från denna mekanism till den bakteriedödande effekten av aminoglykosider har inte definitivt fastställts.

Hållbarhet

Resistens hos mikroorganismer mot aminoglykosider beror på en minskning av antibiotikumets inträde i cellen, låg affinitet hos läkemedlet för ribosomer och inaktivering av läkemedlet av bakteriella enzymer. Förvärvat motstånd baseras oftast på den senare mekanismen.

Figur 46.2. Effekt av aminoglykosider på proteinsyntes. A. Antibiotikumet (indikerat med en svart cirkel) binder till ZOS-subenheten i ribosomen och stör initieringen av proteinsyntes genom att fixera ett komplex bestående av 30S och 508 subenheter vid initieringskodonet (AUG) av mRNA. Som ett resultat ackumuleras onormala initieringskomplex (så kallade monosomer) och ytterligare translation stoppas. B. Genom att binda till 30-S-subenheten av ribosomer stör aminoglykosider också avläsningen av mRNA, vilket leder till för tidig avslutning av translation och avskiljning av ribosomkomplexet från proteinet, vars syntes inte är fullbordad. B. Dessutom orsakar aminoglykosider enstaka aminosyrasubstitutioner (indikerat med ett kors) i den växande polypeptidkedjan, vilket resulterar i syntesen av defekta proteiner.

Resistens på grund av fördröjd penetration av aminoglykosider i det periplasmatiska utrymmet hos gramnegativa bakterier genom porerna i det yttre membranet är sällsynt. En vanligare mekanism är inaktivering av läkemedlet i det periplasmatiska utrymmet av bakteriella enzymer genom fosforylering, adenylering eller acetylering av hydroxylgrupper eller aminogrupper (Fig. 46.1). Det modifierade antibiotikumet konkurrerar med det oförändrade läkemedlet om transport in i cellen, men binder inte till ribosomer och påverkar inte proteinsyntesen. Inaktiverande enzymer (mer än 20 totalt) kodas av plasmidgener, som överförs huvudsakligen under konjugering (Davies, 1994; se även kapitel 43). Den utbredda prevalensen av plasmidburen resistens, särskilt bland sjukhusstammar av mikroorganismer, har avsevärt begränsat användningen av aminoglykosider. Amikacin är mer resistent mot verkan av bakteriella enzymer på grund av sidoradikaler (fig. 46.1), så det spelar viktig roll vid behandling av vissa sjukhusinfektioner.

Spridningen av resistens på grund av inaktivering av aminoglykosider av bakteriella enzymer bland enterokocker har blivit ett allvarligt problem. På flera kliniker har en betydande andel av Enterococcus faecalis-stammar isolerats från patienter och Enterococcus faecium mycket resistent mot alla läkemedel i denna grupp (Spera och Farber, 1992; Vemuri och Zervos, 1993). En liten andel av gentamicinresistenta enterokockstammar är känsliga för streptomycin eftersom gentamicin och streptomycin inaktiveras av olika enzymer. Stammar som är resistenta mot gentamicin är också resistenta mot tobramycin, amikacin, kanamycin och netilmicin, eftersom alla dessa läkemedel inaktiveras av samma bifunktionella enzym (Murray, 1991). I förhållande till aminoglykosidresistenta stammar av enterokocker har kombinationen av penicilliner eller vankomycin med aminoglykosider ingen synergistisk bakteriedödande effekt. Dessutom förvärvade enterokocker plasmider som bär p-laktamasgener (Murray och Mederski-Samaroj, 1983), såväl som plasmider som kodar för vankomycinresistens (Leclercq et al., 1988). Allt detta har gjort behandlingen av svåra enterokockinfektioner mycket svår. I USA har infektioner orsakade av stammar av Enterococcus faecium som är resistenta mot nästan alla för närvarande kända antibakteriella medel spridit sig på intensivvårdsavdelningar.

Naturlig resistens mot aminoglykosider kan bero på en kränkning av deras transport över det cytoplasmatiska membranet. Som redan nämnts är transporten av aminoglykosider över det cytoplasmatiska membranet en aktiv process som kräver syre, därför är obligatoriska anaerober, såväl som fakultativa anaerober odlade under anaeroba förhållanden (Mates et al., 1983), resistenta mot dessa läkemedel. Liknande skäl förklarar troligen den naturliga resistensen hos Stenotrophomonas maltophilia och vissa andra mikroorganismer mot amikacin, såväl som den måttliga resistensen mot aminoglykosider hos vissa grampositiva kocker. Huruvida försämrad transport av aminoglykosider över det cytoplasmatiska membranet spelar en roll i utvecklingen av resistens hos aeroba gramnegativa bakterier har inte fastställts exakt.

Resistens mot aminoglykosider på grund av förändringar i ribosomstrukturen är relativt sällsynt; undantaget är streptomycin. Således, som ett resultat av en punktmutation som leder till en aminosyrasubstitution i ett av de ribosomala proteinerna i Escherichia coli, störs bindningen av streptomycin till ribosomer. Sådana stammar av Escherichia coli är mycket resistenta mot streptomycin, men är inte vanliga i naturen. Modifiering av ribosomer ligger till grund för resistens mot streptomycin i 5 % av Pseudomonas aeruginosa-stammarna, såväl som i hälften av enterokockstammarna som är resistenta mot detta läkemedel (Eliopoulos et al., 1984). På sådana stammar av enterokocker har kombinationen av penicilliner och streptomycin ingen synergistisk effekt in vitro. Dessa mikroorganismer är dock vanligtvis känsliga för kombinationen av penicillin med gentamicin in vitro, eftersom en liknande resistensmekanism inte är typisk för gentamicin.

Antibakteriell aktivitet

Gentamicin, tobramycin, kanamycin, netilmicin och amikacin är aktiva främst mot aeroba gramnegativa stavar. Verkningsspektrumet för kanamycin, liksom streptomycin, är snävare än för andra aminoglykosider. I synnerhet bör kanamycin inte användas för infektioner orsakade av Serratia spp. och Pseudomonas aeruginosa. Som noterats ovan har aminoglykosider nästan ingen effekt på obligatoriska anaerober och fakultativa anaerober odlade under anaeroba förhållanden. Dessutom är läkemedel i denna grupp inte tillräckligt aktiva mot de flesta grampositiva bakterier. Streptococcus pneumoniae och Streptococcus pyogenes är så resistenta mot aminoglykosider att gentamicin används för att identifiera dessa mikroorganismer i sputum och nasofaryngeala flytningar genom att tillsätta läkemedlet till blodagar. I kombination med cellväggssyntesinhibitorer (penicilliner, vankomycin), streptomycin och gentamicin har en synergistisk bakteriedödande effekt på känsliga stammar av enterokocker och streptokocker. Gentamicin och tobramycin är aktiva in vitro mot mer än 90 % av Staphylococcus aureus-stammarna och 75 % av Staphylococcus epidermidis-stammarna. För svåra stafylokockinfektioner är monoterapi med aminoglykosider inte föreskrivet, eftersom dess kliniska effektivitet inte har bevisats. Under behandling med gentamicin uppträder snabbt muterade stammar av stafylokocker som är resistenta mot läkemedlet. Meticillinresistenta stafylokocker är ofta resistenta mot aminoglykosider på grund av generna för enzymer som inaktiverar dessa läkemedel, lokaliserade på överförbara plasmider.

Aeroba gramnegativa stavar varierar i känslighet för aminoglykosider (tabell 46.1). Patogenen anses vara känslig om, vid den koncentration som skapas i serumet, antibiotikumet undertrycker dess tillväxt utan att orsaka betydande biverkningar. Vid administrering var 8-12:e timme är den maximala serumkoncentrationen av gentamicin, tobramycin och netilmicin 4-12 μg/ml, och amikacin och kanamycin - 20-35 μg/ml. Tobramycin och gentamicin är lika effektiva mot de flesta gramnegativa baciller, men den förra är vanligtvis mer aktiv mot Pseudomonas aeruginosa och vissa stammar av Proteus spp. Många gramnegativa stavar som är resistenta mot gentamicin på grund av läkemedelsinaktiverande enzymer inaktiverar också tobramycin. Under de senaste 20–30 åren har antalet sjukhusstammar som är resistenta mot gentamicin och tobramycin ökat stadigt, och andelen resistenta stammar kan variera mycket även mellan olika avdelningar på samma sjukhus (Cross et al., 1983). Lyckligtvis förblir sådana stammar känsliga för amikacin och ibland för netilmicin, troligen på grund av att dessa läkemedel är mindre mottagliga för verkan av bakteriella enzymer. Därför är amikacin och netilmicin främst indicerade för sjukhusförvärvade infektioner.

Farmakokinetik

Sugning

Eftersom de är polära föreningar som innehåller ett stort antal positivt laddade grupper, absorberas aminoglykosider mycket dåligt från mag-tarmkanalen. Vid oral och rektal administrering kommer mindre än 1 % av dosen in i den systemiska cirkulationen. Aminoglykosider förstörs inte i tarmen och utsöndras oförändrat i avföringen. Men hos patienter med njursvikt, långvarig oral eller rektal administrering kan leda till ackumulering av aminoglykosider till toxiska koncentrationer. När mag-tarmkanalen påverkas (sår, inflammatoriska tarmsjukdomar; Breen et al., 1972) ökar absorptionen av gentamicin. Aminoglykosider absorberas snabbt när de administreras i de serösa kaviteterna och kan orsaka biverkningar (till exempel blockad av neuromuskulär ledning). Toxiska effekter är också möjliga med långvarig lokal behandling av omfattande sår, brännskador och hudsår med dessa läkemedel, särskilt mot bakgrund av njursvikt.

Alla aminoglykosider absorberas snabbt när de administreras intramuskulärt; maximal serumkoncentration uppnås efter 30-90 minuter. Samma koncentration observeras 30 minuter efter slutet av en halvtimmes IV-infusion av läkemedlet i samma dos. Hos svårt sjuka patienter, särskilt vid chock, kan absorptionen efter IM-injektion sakta ner på grund av dålig blodtillförsel till vävnaderna.

Tabell 46.1. Minsta koncentrationer av aminoglykosider vid vilka tillväxten av 90 % av mikroorganismstammarna hämmas (MPCed)

Mikroorganism	MPCed, µg/ml
	Kanamycin	Gentamicin	Netilmicin	Tobramycin	Amikacin
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus

Distribution

På grund av sin polaritet tränger aminoglykosider inte in i de flesta celler, liksom in i det centrala nervsystemet och ögonvävnaden. Alla läkemedel i denna grupp, med undantag för streptomycin, binder nästan inte till plasmaalbumin. Distributionsvolymen för aminoglykosider är nära den för extracellulär vätska och står för 25 % av mager kroppsmassa (Barza et al., 1975).

Koncentrationer av aminoglykosider i vävnader och biologiska vätskor låg. I höga koncentrationer ackumuleras dessa läkemedel endast i njurbarken, endolymfa och perilymf i innerörat, vilket förklarar deras nefro- och ototoxicitet. Även om endast en liten mängd aminoglykosider utsöndras i gallan, är deras koncentration på grund av aktiv sekretion cirka 30% av serumnivån.

I luftvägssekret är koncentrationen av aminoglykosider låg (Levy, 1986). Dessa läkemedel kommer långsamt in i pleura- och ledvätskan, men vid upprepad administrering kan de nå nästan samma koncentration där som i serumet. Med peritonit och perikardit underlättas penetrationen av läkemedel i håligheterna i bukhinnan och hjärtsäcken.

Efter parenteral administrering når inte koncentrationen av aminoglykosider i CSF terapeutiska nivåer och, enligt djur- och humanstudier, i frånvaro av meningeal inflammation är mindre än 10% av serumkoncentrationen, och med meningit - upp till 25% ( Strausbaugh et al., 1977). För behandling av meningit orsakad av gramnegativa baciller är sådana koncentrationer inte tillräckliga, så läkemedlen administreras intratekalt och in i hjärnans ventriklar. Med tillkomsten av tredje generationens cefalosporiner har behovet av användning av aminoglykosider i de flesta fall försvunnit. Hos nyfödda med meningit har intratekal eller intraventrikulär administrering av aminoglykosider ingen fördel jämfört med intravenös administrering på grund av omognaden av blod-hjärnbarriären (McCracken et al., 1980). Aminoglykosider tränger mycket dåligt in i kammarvattnet och glaskroppen, därför krävs lokala injektioner för bakteriell endoftalmit - subkonjunktival, retrobulbar, in i glaskroppen (Barza, 1978).

Förskrivning av aminoglykosider i slutet av graviditeten kan leda till ansamling av läkemedel i fostrets blod och fostervatten. Barn vars mödrar fick streptomycin eller tobramycin under graviditeten kan uppleva hörselnedsättning (Warkany, 1979). Det finns otillräckliga data om användningen av andra aminoglykosider under graviditeten, så dessa läkemedel ordineras till gravida kvinnor med försiktighet och endast enligt strikta indikationer, om antibiotika från en annan grupp inte kan användas.

Doser

Rekommenderade doser av individuella aminoglykosider för vissa infektioner anges i följande avsnitt av kapitlet. Den dagliga dosen delas vanligtvis upp i 2-3 administreringar. Men antibiotika en gång dagligen har visat sig vara lika effektiva och mindre benägna att orsaka biverkningar (Veipooten et al., 1989; Gilbert, 1991; Prins et al., 1993; The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research och Treatment of Cancer, 1993, Chamas et al., Urban och Craig, 1997; Biverkningarna av aminoglykosider beror på deras ansamling i innerörat och njurarna, vilket underlättas av höga serumkoncentrationer av antibiotikan och långtidsbehandling. Eliminering från dessa organ sker långsammare än från blodet, och vid höga serumkoncentrationer av läkemedlet saktar den ner ännu mer (Tran Ba ​​Huy et al., 1983). Därför beror aminoglykosiders toxicitet på deras lägsta serumkoncentration (Swan, 1997). Ju längre serumkoncentrationen överstiger den relativt säkra tröskeln (rekommenderad lägsta serumkoncentration), desto större är sannolikheten för toxicitet. Vid administrering en gång om dagen är den maximala koncentrationen av läkemedlet högre, men den tid under vilken serumkoncentrationen ligger under den toxiska tröskeln är större än vid administrering 3 gånger om dagen (12 respektive 3 timmar, fig. 46.3). Därför, i det första fallet, är sannolikheten för toxiska effekter mindre. Å andra sidan beror den bakteriedödande aktiviteten och den antibakteriella efterverkan av aminoglykosider på deras koncentration. När hela den dagliga dosen administreras på en gång förlängs den tid under vilken serumkoncentrationen av antibiotikumet är under MIC, men en högre serumkoncentration av läkemedlet uppnås. Detta förklarar förmodligen den lika effektiviteten av båda behandlingsregimerna.

Ett flertal studier utförda i en mängd olika kliniska miljöer har visat att nästan alla aminoglykosider, när de administreras en gång dagligen, är minst lika säkra (och ibland mer så) och lika effektiva som när de administreras flera gånger dagligen (Barza et al., 1996; Deaney och Tate, 1996; Ferri-ols-Lisart och Alos-Alminana, 1996; Ali och Goetz, 1997; Dessutom är det billigare och bekvämare att administrera hela dagliga dosen på en gång. Därför är denna metod vanligtvis att föredra. Undantaget är graviditet, neonatalperioden och kombinationsterapi infektiös endokardit, där aminoglykosider ordineras i låga doser. I dessa fall har lika effektivitet och säkerhet för dessa behandlingsregimer inte bevisats. När GFR är mindre än 20-25 ml/min ordineras aminoglykosider ännu mer sällan, till exempel var 48:e timme, för att undvika ansamling av läkemedel.

Hos patienter med GFR mindre än 80-100 ml/min reduceras dosen av aminoglykosider oavsett administreringssätt (tabell 46.2). Om den förväntade behandlingens varaktighet är mer än 3-4 dagar, måste du övervaka serumkoncentrationen av läkemedlet för att undvika dess ackumulering. Monoterapi med aminoglykosider ordineras sällan, eftersom de tränger dåligt in i vävnader, och monoterapi med antibiotika från andra grupper ger bästa resultat(Bodey et al., 1985; Leibovici et al. 1997). Undantaget är urinvägsinfektioner.

0 0 1295

Uppkomsten på den farmakologiska marknaden av nya antibiotika med ett brett spektrum av effekter, såsom fluorokinoloner, cefalosporiner, har lett till att läkare började extremt sällan ordinera aminoglykosider (läkemedel). Lista över mediciner som ingår i denna grupp, är ganska omfattande och inkluderar sådana välkända läkemedel som Penicillin, Gentamicin, Amikacin. Än idag är aminoglykosidläkemedel fortfarande de mest populära på intensivvårds- och kirurgiska avdelningar.

Kort beskrivning av gruppen

Aminoglykosider är läkemedel (vi ska titta på listan över läkemedel nedan) som är halvsyntetiska eller naturligt ursprung. Denna grupp av antibiotika har en snabb och kraftfull bakteriedödande effekt på kroppen.

Fördelar och nackdelar

Dessa antibiotika används i stor utsträckning, som nämnts ovan, i kirurgisk praktik. Och detta är ingen slump. Läkare betonar de många fördelarna som aminoglykosider har.

Effekten av droger på kroppen har följande positiva aspekter:

• hög antibakteriell aktivitet;
• frånvaro av smärtsam reaktion (med injektion);
• sällsynt förekomst av allergier;
• förmågan att förstöra reproducerande bakterier;
• förstärkt terapeutisk effekt i kombination med betalaktamantibiotika;
• hög aktivitet i kampen mot farliga infektioner.

Men tillsammans med de fördelar som beskrivs ovan har denna grupp av mediciner också nackdelar.

Nackdelarna med aminoglykosider är:

• låg aktivitet av läkemedel i frånvaro av syre eller i en sur miljö;
• dålig penetration av huvudämnet i kroppsvätskor (galla, cerebrospinalvätska, sputum);
• förekomsten av många biverkningar.

Klassificering av läkemedel

Det finns flera klassificeringar.

Sålunda, med hänsyn till sekvensen för införande av aminoglykosider i medicinsk praxis, särskiljs följande generationer:

1. De första läkemedlen som användes för att bekämpa infektionssjukdomar var Streptomycin, Monomycin, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin.
2. Den andra generationen innehåller mer moderna aminoglykosider (läkemedel). Lista över läkemedel: "Gentamicin", "Tobramycin", "Sizomycin", "Netilmicin".
3. Denna grupp inkluderar halvsyntetiska läkemedel som Amikacin och Izepamycin.

Aminoglykosider klassificeras något olika baserat på deras verkningsspektrum och förekomsten av resistens.

Generationerna av läkemedel är följande:

1. Grupp 1 inkluderar följande läkemedel: "Streptomycin", "Kanamycin", "Monomycin", "Neomycin". Dessa mediciner hjälper till att bekämpa tuberkulospatogener och vissa atypiska bakterier. Däremot är de maktlösa mot många gramnegativa mikroorganismer och stafylokocker.

2. En representant för andra generationens aminoglykosider är läkemedlet Gentamicin. Det kännetecknas av stor antibakteriell aktivitet.

3. Bättre mediciner. De har hög antibakteriell aktivitet. Det är den tredje generationen av aminoglykosider (läkemedel) som används mot Klebisiella, Enterobacter och Pseudomonas aeruginosa. Listan över mediciner är följande:

- "Sizomicin";

- "Amikacin";

- "Tobramycin";

- "Netilmicin."

4. Den fjärde gruppen inkluderar läkemedlet "Izepamycin". Det kännetecknas av sin ytterligare förmåga att effektivt bekämpa Cytobacter, Aeromonas och Nocardia.

I medicinsk praxis har en annan klassificering utvecklats. Det är baserat på användningen av läkemedel beroende på den kliniska bilden av sjukdomen, infektionens natur och appliceringsmetoden.

Denna klassificering av aminoglykosider är som följer:

1. Läkemedel för systemisk exponering, införda i kroppen parenteralt (genom injektion). För behandling av bakteriell purulenta infektioner strömmar in svåra former, provocerad av opportunistiska anaeroba mikroorganismer, ordineras följande mediciner: Gentamicin, Amikacin, Netilmicin, Tobramycin, Sizomycin. Behandling av farliga monoinfektioner, som är baserade på obligatoriska patogener, är effektiv när läkemedlen "Streptomycin" och "Gentomycin" ingår i behandlingen. För mykobakterios är medicinerna "Amikacin", "Streptomycin", "Kanamycin" utmärkt hjälp.
2. Läkemedel som uteslutande används internt för speciella indikationer. Dessa är: "Paromycin", "Neomycin", "Monomycin".
3. Läkemedel för lokalt bruk. De används för behandling av purulenta bakteriella infektioner inom otorhinolaryngologi och oftalmologi. Läkemedlen Gentamicin, Framycetin, Neomycin och Tobramycin har utvecklats för lokala effekter.

Indikationer för användning

Användning av aminoglykosider är tillrådligt för att förstöra en mängd olika aeroba gramnegativa patogener. Läkemedel kan användas som monoterapi. De kombineras ofta med betalaktamer.

Aminoglykosider ordineras för att behandla:

• sjukhusinfektioner av olika lokaliseringar;
• purulenta postoperativa komplikationer;
• intraabdominala infektioner;
• sepsis;
• pyelonefrit som förekommer i svåra former;
• infekterade brännskador;
• bakteriell purulent meningit;
• tuberkulos;
• farliga infektionssjukdomar (pest, brucellos, tularemi);
• septisk artrit orsakad av gramnegativa bakterier;
• urinvägsinfektion;
• oftalmologiska sjukdomar: blefarit, bakteriell keratit, konjunktivit, keratokonjunktivit, uveit, dacryocystit;
• otorhinolaryngologiska åkommor: extern otit, rhinofaryngit, rinit, bihåleinflammation;

Bieffekter

Tyvärr, under terapi med denna kategori av läkemedel, kan patienten uppleva ett antal oönskade effekter. Den största nackdelen med mediciner är deras höga toxicitet. Det är därför endast en läkare bör ordinera aminoglykosider till en patient.

Biverkningar kan inkludera:

1. Ototoxicitet. Patienter klagar över hörselnedsättning, ringningar och oväsen. De indikerar ofta örontäppa. Oftast observeras sådana reaktioner hos äldre, hos personer som initialt lider av hörselnedsättning. Liknande reaktioner utvecklas hos patienter med långtidsbehandling eller höga doser.
2. Nefrotoxicitet. Patienten utvecklar svår törst, mängden urin förändras (den kan antingen öka eller minska), nivån av kreatinin i blodet ökar och glomerulär filtration minskar. Liknande symtom är typiska för personer som lider av nedsatt njurfunktion.
3. Neuromuskulär blockad. Ibland blir andningen deprimerad under behandlingen. I vissa fall observeras till och med förlamning av andningsmusklerna. Som regel är sådana reaktioner karakteristiska för patienter med neurologiska sjukdomar eller nedsatt njurfunktion.
4. Vestibulära störningar. De visar sig som förlust av koordination och yrsel. Mycket ofta uppträder sådana biverkningar när en patient ordineras läkemedlet Streptomycin.
5. Neurologiska störningar. Parestesi och encefalopati kan uppträda. Ibland åtföljs terapi av skador på synnerven.

I mycket sällsynta fall orsakar aminoglykosider allergiska reaktioner såsom hudutslag.

Kontraindikationer

De beskrivna läkemedlen har vissa begränsningar för deras användning. Oftast är aminoglykosider (vars namn angavs ovan) kontraindicerade för följande patologier eller tillstånd:

• individuell överkänslighet;
• nedsatt njurutsöndringsfunktion;
• hörselstörningar;
• utveckling av neutropena allvarliga reaktioner;
• vestibulära störningar;
• myasthenia gravis, botulism, parkinsonism;
• deprimerad andning, stupor.

Dessutom bör de inte användas för behandling om patienten har en historia av en negativ reaktion på någon medicin från denna grupp.

Låt oss titta på de mest populära aminoglykosiderna.

"Amikacin"

Läkemedlet har en uttalad bakteriostatisk, bakteriedödande och anti-tuberkulos effekt på människokroppen. Det är mycket aktivt i kampen mot många gram-positiva och gram-negativa bakterier. Detta är vad bruksanvisningen indikerar om läkemedlet "Amikacin". Injektionerna är effektiva vid behandling av stafylokocker, streptokocker, pneumokocker, salmonella, E. coli och mycobacterium tuberculosis.

Läkemedlet kan inte absorberas genom mag-tarmkanalen. Därför används det endast intravenöst eller intramuskulärt. Den högsta koncentrationen av den aktiva substansen observeras i blodserumet efter 1 timme. Den positiva terapeutiska effekten varar i 10-12 timmar. På grund av denna egenskap utförs injektioner två gånger om dagen.

• lunginflammation, bronkit, lungabscesser;
• infektionssjukdomar i bukhinnan (peritonit, pankreatit, kolecystit);
• sjukdomar i urinvägarna (cystit, uretrit, pyelonefrit);
• hudpatologier ( ulcerösa lesioner, brännskador, liggsår, infekterade sår);
• osteomyelit;
• meningit, sepsis;
• tuberkulosinfektioner.

Ofta används detta botemedel för komplikationer orsakade av operation.

Läkemedlet är tillåtet att användas i pediatrisk praktik. Detta faktum bekräftas av bruksanvisningen för läkemedlet "Amikacin". Detta läkemedel kan förskrivas till barn från de första dagarna av livet.

Doserna bestäms enbart av läkaren beroende på patientens ålder och kroppsvikt.

1. För 1 kg patientvikt (både vuxna och barn) ska det finnas 5 mg medicin. Med detta schema ges en andra injektion efter 8 timmar.
2. Om 7,5 mg medicin tas per 1 kg kroppsvikt, är intervallet mellan injektionerna 12 timmar.
3. Observera hur bruksanvisningen rekommenderar användning av Amikacin för nyfödda. För barn som precis har fötts beräknas doseringen enligt följande: per 1 kg - 7,5 mg. I detta fall är intervallet mellan injektionerna 18 timmar.
4. Behandlingstiden kan vara 7 dagar (med intravenös injektion) eller 7-10 dagar (med intramuskulära injektioner).

"Netilmicin"

Detta läkemedel liknar Amikacin i sin antimikrobiella effekt. Samtidigt finns det fall då "Netilmicin" var mycket effektivt mot de mikroorganismer för vilka det ovan beskrivna läkemedlet var maktlöst.

Läkemedlet har en betydande fördel jämfört med andra aminoglykosider. Som bruksanvisningen för läkemedlet "Netilmicin" indikerar, har läkemedlet mindre nefro- och ototoxicitet. Läkemedlet är uteslutande avsett för parenteral användning.

• med septikemi, bakteriemi,
• för behandling av misstänkta infektioner orsakade av gramnegativa mikrober;
• för infektioner i luftvägarna, urogenitala kanalen, hud ligament, osteomyelit;
• nyfödda i händelse av allvarliga stafylokockinfektioner (sepsis eller lunginflammation);
• för sår-, preoperativa och intraperitoneala infektioner;
• vid risk för postoperativa komplikationer hos kirurgiska patienter;
• för infektionssjukdomar i mag-tarmkanalen.

"Penicillin"

Denna medicin är en av de viktigaste i gruppen antibiotika. Det har aktivitet mot ett antal mikroorganismer.

Känslig för effekterna av penicillin:

• streptokocker;
• gonokocker;
• meningokocker;
• pneumokocker;
• patogener av difteri, mjältbrand, stelkramp, gas kallbrand;
• vissa stammar av stafylokocker, Proteus.

Läkare noterar den mest effektiva effekten på kroppen när den administreras intramuskulärt. Med en sådan injektion observeras efter 30-60 minuter den högsta koncentrationen av läkemedlet Penicillin i blodet.

Aminoglykosider av penicillinserien ordineras i följande fall:

1. Dessa mediciner är mycket efterfrågade vid behandling av sepsis. De rekommenderas för behandling av gonokock-, meningokock- och pneumokockinfektioner.
2. Läkemedlet "Penicillin" ordineras till patienter som har haft kirurgiska ingrepp, för att förhindra komplikationer.
3. Produkten hjälper till att bekämpa purulent meningit, hjärnabscesser, gonorré, sykos, syfilis. Det rekommenderas för svåra brännskador och sår.
4. Terapi med läkemedlet "Penicillin" ordineras till patienter som lider av inflammation i örat och ögon.
5. Läkemedlet används för behandling av fokal och lobar lunginflammation, kolangit, kolecystit och septisk endokardit.
6. För personer som lider av reumatism, denna medicin föreskrivs för behandling och förebyggande.
7. Läkemedlet används till nyfödda och spädbarn som har diagnostiserats med navelsepsis, septikopyemi eller septisktoxisk sjukdom.
8. Läkemedlet ingår i behandlingen av följande åkommor: otitis media, scharlakansfeber, difteri, purulent pleurit.

På intramuskulär injektion aktiv substans Läkemedlet absorberas snabbt i blodet. Men efter 3-4 timmar är medicinen inte längre synlig i kroppen. Det är därför, för att säkerställa den nödvändiga koncentrationen, rekommenderas att upprepa injektioner var 3-4 timme.

Läkemedlet "Gentamicin"

Det tillverkas i form av salva, injektionslösning och tabletter. Läkemedlet har uttalade bakteriedödande egenskaper. Det ger en skadlig effekt på många gramnegativa bakterier, Proteus, Campylobacter, Escherichia, Staphylococcus, Salmonella, Klebsiella.

Läkemedlet "Gentamicin" (tabletter eller lösning), som kommer in i kroppen, förstör smittämnen vid cellnivå. Liksom vilken aminoglykosid som helst, stör den proteinsyntesen hos patogena mikroorganismer. Som ett resultat förlorar sådana bakterier förmågan att fortplanta sig ytterligare och kan inte spridas i hela kroppen.

Ett antibiotikum ordineras för infektionssjukdomar som påverkar olika system och organ:

• hjärnhinneinflammation;
• peritonit;
• prostatit;
• gonorré;
• osteomyelit;
• cystit;
• pyelonefrit;
• endometrit;
• pleuraempyem;
• bronkit, lunginflammation;

Läkemedlet "Gentamicin" är ganska efterfrågat inom medicin. Det kan bota patienter från allvarliga luftvägs- och urinvägsinfektioner. Denna produkt rekommenderas för infektiösa processer som täcker bukhinnan, ben, mjuka tyger eller hud.

Aminoglykosider är inte avsedda för självterapi. Glöm inte vad du ska hämta nödvändig antibiotika Endast en kvalificerad läkare kan. Självmedicinera därför inte. Lita på din hälsa till proffs!

De binder till strumans ribosom och hämmar därigenom bakteriell proteinsyntes.

Farmakologi

Aminoglykosider absorberas dåligt när de tas oralt, men absorberas väl genom bukhinnan, pleurahålan och lederna (och ska aldrig instilleras i dessa kroppshåligheter) och skadad hud. Aminoglykosider ges vanligtvis intravenöst. Aminoglykosider är väl fördelade i den extracellulära vätskan med undantag av glaskroppen, CSF, andningssekret och galla (särskilt hos patienter med obstruktion av gallgångarna). Glaskroppsinjektion krävs för att behandla endoftalmit. Administrering i cerebrospinalvätskan är ofta nödvändig för att uppnå tillräckliga antibiotikanivåer i cerebrospinalvätskan för att behandla meningit.

Aminoglykosider utsöndras genom glomerulär filtration i njurarna och har en serumhalveringstid på 2-3 timmar; halveringstiden ökar exponentiellt när den glomerulära filtrationshastigheten sjunker (t.ex. vid njursvikt, hos äldre).

Indikationer

Aminoglykosider ordineras för allvarliga gramnegativa bacillära infektioner (särskilt de som orsakas av Pseudomonas aeruginosa). Aminoglykosider är aktiva mot de flesta gramnegativa aeroba och fakultativa anaeroba infektioner, men saknar aktivitet mot anaeroba och de flesta grampositiva bakterier förutom stafylokocker; dock är vissa gramnegativa baciller och meticillinresistenta stafylokocker resistenta.

Aminoglykosider som är aktiva mot P. aeruginosa-infektion inkluderar tobramycin (särskilt), gentamicin och amikacin. Streptomycin, neomycin och kanamycin är inte aktiva mot P. aeruginosa. Gentamicin och tobramycin har liknande antibakteriella spektra mot gramnegativa baciller, men tobramycin är mer aktivt mot P. aeruginosa och gentamicin är mer aktivt mot Serratia marcescens. Amikacin är ofta aktivt mot gentamicin- och tobramycinresistenta patogener.
Aminoglykosider används sällan isolerat, vanligtvis för pest och tularemi. De ordineras vanligtvis tillsammans med bredspektrum 3-laktamer för allvarlig infektion orsakad av arter av gramnegativa baciller. På grund av ökad resistens mot aminoglykosider kan fluorokinoloner ersätta aminoglykosider i de initiala empiriska stadierna av behandlingen eller, om patogenen är. visat sig vara mottaglig för det medföljande antibiotikumet. Aminoglykosiden kan avbrytas efter 2-3 dagar om aminoglykosidkänslighet inte detekteras hos P. aeruginosa.

Gentamicin eller, mindre vanligt, streptomycin kan användas tillsammans med andra antibiotika för att behandla endokardit på grund av streptokocker eller enterokocker. Enterokockresistens mot aminoglykosider har blivit ett vanligt problem. Eftersom behandlingen av enterokockendokardit kräver långvarig användning av en potentiellt nefrotoxisk och ototoxisk aminoglykosid plus ett cellväggsaktivt läkemedel (t.ex. penicillin, vankomycin) för att uppnå bakteriedödande synergism, bör valet av aminoglykosid baseras på in vitro-känslighetsbedömning. Känslighet endast för höga nivåer av aminoglykosider in vitro förutsäger synergistiska effekter när lågdosbehandling med aminoglykosid kombineras med ett läkemedel som är aktivt mot cellväggen. Om stammen är resistent mot höga nivåer av gentamicin och streptomycin är gentamicin att föredra eftersom serumnivåer kan bestämmas snabbt och toxiciteten minskar. Enterokockresistens på hög nivå mot gentamicin in vitro utesluter inte dessa stammars känslighet för höga nivåer av streptomycin; i sådana fall bör streptomycin användas. Flera terapeutiska alternativ finns tillgängliga för endokardit orsakad av enterokocker som är resistenta mot höga nivåer av gentamicin och streptomycin; Det finns ingen synergistisk kombination av anticellväggaktivt läkemedel/aminoglykosid för endokardit på grund av sådana stammar, men förlängda kurer av det cellväggsaktiva läkemedlet ensamt eller i kombination med daptomycin eller linezolid har haft begränsad framgång.

Användningen av streptomycin begränsas av resistens och toxicitet. Det används tillsammans med andra antibiotika för att behandla tuberkulos.

På grund av toxicitet är användningen av neomycin och kanamycin begränsad lokal applikation i små mängder. Neomycin kan användas för ögon, öron, oralt, rektalt och som en duschmetod. Blåsa. Oralt neomycin används topiskt mot tarmfloran för att förbereda tarmen före operation och behandla leverkoma.

Kontraindikationer

Aminoglykosider är kontraindicerade hos patienter som är allergiska mot dem.

Recept under graviditet och amning

Under graviditet klassificeras aminoglykosider som kategori D (det finns bevis för en risk för människor, men positiva sidor klinisk plan kan uppväga risken). Aminoglykosider passerar lätt över i bröstmjölk men absorberas dåligt oralt. Därför anses deras användning vara möjlig under amning.

Negativa effekter

Alla aminoglykosider har

• njurtoxicitet (ofta reversibel),
• vestibulär och auditiv toxicitet (ofta irreversibel),
• förmågan att förlänga effekten av neuromuskulära blockerare.

Symtom och tecken på vestibulära lesioner är yrsel, illamående, kräkningar, nystagmus och ataxi.

Riskfaktorer för njur-, vestibulär- och hörseltoxicitet är följande:

• Täta eller mycket stora doser.
• Mycket höga nivåer drog i blodet.
• Långtidsbehandling (särskilt >3 dagar).
• gammal ålder,
• Historik om nedsatt njurfunktion.
• Samtidig administrering av vankomycin, ciklosporin eller amfotericin B.
• Vid njurtoxicitet - samtidig administrering av kontrastmedel,
• För hörseltoxicitet, en historia av hörselproblem och samtidig förskrivning av loopdiuretika.

Patienter som får aminoglykosider i >2 veckor och de som löper risk för vestibulär och auditiv toxicitet bör övervakas med seriell audiograf. Vid första tecken på toxicitet ska läkemedlet avbrytas (om möjligt) eller dosen justeras därefter.

Aminoglykosider kan förlänga effekten av neuromuskulära blockerare (t.ex. succinylolin, ett läkemedel som liknar curare) och öka svagheten i störningar som påverkar neuromuskulär transmission (t.ex. myasthenia gravis). Sådana effekter är särskilt sannolika när läkemedlet ges för snabbt eller serumnivåerna är för höga. Effekten avtar ibland snabbare om patienterna ges neostigmin eller Ca intravenöst. Andra neurologiska effekter inkluderar parestesi och perifer neuropati.

Allergiska reaktioner är ovanliga. Höga orala doser av neomycin kan absorberas dåligt.

Val av dosering

Eftersom toxicitet beror mer på varaktigheten av terapeutiska nivåer än på toppnivåer, och eftersom effektiviteten är mer koncentrationsberoende än tidsberoende, undviks frekvent administrering av läkemedlet. Intravenös dosering en gång dagligen är att föredra för de flesta tillstånd utom enterokockendokardit. Intravenösa aminoglykosider administreras långsamt (30 minuter med delad daglig dosering eller 30-45 minuter med dosering en gång dagligen).

Hos patienter med normal njurfunktion är engångsdosen för gentamicin eller tobramycin 5 mg/kg (7 mg/kg om patienterna är kritiskt sjuka) var 24:e timme och för amikacin - 15 mg/kg var 24:e timme Mer hög dos gentamicin kliniskt och njurfunktionen fortsätter att vara normal, kan den dagliga dosen minskas till en lägre dos efter de första dagarna av behandlingen.

Hos kritiskt sjuka patienter bör maximala serumnivåer bestämmas efter den första dosen. Hos alla patienter mäts topp- och tröskelnivåer efter den 2:a eller 3:e dosen (när den dagliga dosen delas) eller när behandlingen varar >3 dagar och efter dosändringar. Serumkreatinin mäts varannan till var tredje dag, och om det är ihållande bör serumaminoglykosidnivåerna inte mätas igen. Toppkoncentrationen är nivån 60 minuter efter intramuskulär injektion eller 30 minuter efter en 30 minuters intravenös infusion. Tröskelvärden mäts 30 minuter före nästa dos.

Det är tillrådligt att uppnå maximala serumnivåer på minst 10 gånger MIC. Doseringen justeras för att uppnå en garanterad terapeutisk toppnivå i serum (för att ge koncentrationsberoende aktivitet) och icke-toxiska dalnivåer. För kritiskt sjuka patienter som får högre initiala doser är måltoppnivåerna i serum 16–24 mg/ml för gentamicin och tobramycin och 56–64 mg/ml för amikacin. För gentamicin och tobramycin bör resthalter vara<1 мг/мл спустя 18-24 ч после первой дозы при одноразовом назначении и между 1 и 2 мг/ мл при разделенной ежедневной дозировке.

För patienter med njursvikt är laddningsdosen densamma som för patienter med normal njurfunktion; öka vanligtvis doseringsintervallet snarare än att minska dosen. Riktlinjer för titrering av dosering baserad på serumkreatinin eller kreatininclearance finns tillgängliga, men dessa är inte exakta och mätning av blodnivåer är att föredra.

Om patienter får en stor dos av en β-laktam (t.ex. piperacillin, ticarcillin) och en aminoglykosid, kan höga serumnivåer av β-laktamen inaktivera aminoglykosiden, vilket visas in vitro i serumprover som tagits för att bestämma läkemedelsnivåer om provet utvärderades inte omedelbart eller frystes. Om patienter med nedsatt njurfunktion tar en aminoglykosid och en hög dos β-laktam samtidigt, kan serumaminoglykosidnivåerna vara lägre eftersom in vivo-interaktionen förlängs.

Spectinomycin

Spectinomycin är ett bakteriostatiskt antibiotikum, kemiskt besläktat med aminoglykosider. Spectinomycin binder till den ribosomala 30S-subenheten och hämmar därigenom bakteriell proteinsyntes. Dess aktivitet är begränsad till gonokocker. Spectinomycin elimineras genom glomerulär filtrering.

Indikatorer för uppdrag:

• Gonococcal uretrit,
• Cervicit.
• Proktit.

Spectinomycin är inte effektivt för gonorré faryngit. Det är avsett för de patienter som inte kan behandlas med ceftriaxon, cefpodoxim, cefixim eller fluorokinolon.

Biverkningar, inklusive allergiska reaktioner och feber, är sällsynta.