Aminoglykosidläkemedel. Aminoglykosider. Allmän beskrivning av gruppen av läkemedel

Det terapeutiska intervallet för aminoglykosider är snävt. Deras huvudsakliga biverkningar är nefrotoxicitet och ototoxicitet. Andningsdepression observeras ibland.

Nefrotoxicitet orsakas av ackumulering av aminoglykosider i tubulära och peritubulära celler, skador på proximala tubuli och en minskning av GFR. Med en lång behandling (10-14 dagar) nefro toxisk effekt(ökning av serumkreatininnivån med mer än 0,5 % från baslinjen) observeras hos 5-10 % av vuxna. Risken för nefrotoxicitet beror på många faktorer, såsom ålder (nefrotoxicitet är vanligast hos äldre och sällsynt hos barn), samtidig medicinering och hydreringsstatus. Njurskador manifesteras av en gradvis ökning av serumkreatininkoncentrationen några dagar efter behandlingsstart. Kreatininkoncentrationerna normaliseras efter dosreduktion eller utsättande av läkemedel. Under behandling med aminoglykosider måste kreatininkoncentrationen bestämmas var 3-5 dag, och oftare om den ökar.

Nefrotoxiciteten för huvudläkemedlen i denna grupp (gentamicin, tobramycin, amikacin) är densamma. Streptomycin uppvisar sällan nefrotoxicitet.

Den ototoxiska effekten av aminoglykosider manifesteras av hörselnedsättning och vestibulära störningar. Eftersom aminoglykosider skadar hårcellerna innerörat, kan den ototoxiska effekten vara irreversibel. Dess risk ökar vid långtidsbehandling, höga serumkoncentrationer av läkemedel (särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion), hypovolemi och samtidig användning av andra ototoxiska läkemedel, särskilt etakrynsyra. Även om symtom på ototoxicitet sällan upptäcks under rutinundersökning (hos mindre än 1 % av patienterna), är det nödvändigt att övervaka serumkoncentrationerna av aminoglykosider och begränsa behandlingens varaktighet. Med hjälp av speciella forskningsmetoder, såsom audiometri, upptäcks asymptomatisk hörselnedsättning till högfrekventa ljud mycket oftare.

Alla aminoglykosider har ungefär samma ototoxicitet.

Undertryckande av neuromuskulär transmission under påverkan av aminoglykosider beror på en minskning av frisättningen av acetylkolin från nervändar och, delvis, genom en effekt på det postsynaptiska membranet. I sällsynta fall resulterar detta i allvarlig andningsdepression. Riskfaktorer inkluderar hypokalcemi, administrering av aminoglykosider i bukhålan, användning av muskelavslappnande medel och tidigare andningsdepression. Att undvika denna komplikation aminoglykosider administreras intravenöst i minst 30 minuter eller intramuskulärt. Kalciumtillförsel förhindrar andningsdepression orsakad av aminoglykosider.

Du bör inte vägra att använda aminoglykosider (om de är indikerade) av rädsla för deras biverkningar: de är vanligtvis milda och reversibla. För att undvika överdosering eller omvänt administrering av en otillräcklig mängd av läkemedlet, övervaka serumkoncentrationen av aminoglykosider.

Aminoglykosider (aminoglykosidaminocyklitoler) är en grupp av naturliga och halvsyntetiska antibiotika som liknar kemisk struktur, spektrum av antimikrobiell aktivitet, farmakokinetiska egenskaper och spektrum av biverkningar. Vanligt namn"Aminoglykosider"-föreningar av denna grupp erhölls på grund av närvaron i molekylen av aminosackarider anslutna med en glykosidbindning till ett aglykonfragment - hexos (aminocyklitol). Hexos representeras av streptidin (streptomycin) eller 2-deoxi-D-streptamin (andra aminoglykosider). Antalet aminosockerrester varierar mellan aminoglykosider. Till exempel har neomycin 3, kanamycin och gentamicin har 2. För närvarande inkluderar gruppen av aminoglykosider mer än 10 naturliga antibiotika som produceras av strålande svampar Actinomyces(neomycin, kanamycin, tobramycin, etc.), Micromonospora(gentamicin, etc.) och flera semisyntetiska erhållna på deras basis (till exempel är amikacin ett derivat av kanamycin A och erhålls från det). Gruppen aminoglykosider inkluderar också det strukturellt liknande naturliga aminocyklitolantibiotikumet spectinomycin, som inte innehåller aminosackarider.

Handlingsmekanism Aminoglykosidantibiotika är förknippade med irreversibel hämning av proteinsyntes på ribosomnivå i mikroorganismer som är känsliga för dem. Till skillnad från andra proteinsyntesinhibitorer har aminoglykosider en bakteriedödande snarare än bakteriostatisk effekt. Aminoglykosider penetrerar bakterieceller genom passiv diffusion genom porerna i det yttre membranet och genom aktiv transport. Transporten av aminoglykosider över det cytoplasmatiska membranet beror på överföringen av elektroner i andningskedjan, detta stadium av deras inträde i cellen, den så kallade. energiberoende steg I är begränsande. Transport av aminoglykosider över det cytoplasmatiska membranet bromsas eller blockeras helt i närvaro av Ca 2+ eller Mg 2+ joner, i en hyperosmolär miljö, vid låga pH-värden och under anaeroba förhållanden. Till exempel är den antibakteriella aktiviteten av aminoglykosider signifikant reducerad i den anaeroba miljön av abscesser och i hyperosmolär sur urin.

Efter att ha kommit in i cellen binder aminoglykosider till specifika receptorproteiner på 30S-subenheten av bakteriella ribosomer. 30S-subenheten består av 21 proteiner och en molekyl av 16S rRNA (ribosomalt RNA). Till exempel involverar bindningen av streptomycin till ribosomer minst tre proteiner och möjligen 16S rRNA. Aminoglykosider stör den ribosomala proteinsyntesen på flera sätt: 1) antibiotika binder till 30S-subenheten av ribosomen och stör initieringen av proteinsyntesen, fixerar ett komplex bestående av 30S- och 50S-subenheter vid initieringskodonet för mRNA; detta leder till ackumulering av onormala initieringskomplex (så kallade monosomer) och upphörande av ytterligare translation; 2) genom att binda till 30S-subenheten av ribosomen, stör aminoglykosider läsningen av information från RNA, vilket leder till för tidig avslutning av translation och avskiljning av ribosomkomplexet från proteinet, vars syntes inte är fullbordad; 3) dessutom orsakar aminoglykosider enstaka aminosyrasubstitutioner i den växande polypeptidkedjan, vilket resulterar i bildandet av defekta proteiner.

Syntetiserade onormala proteiner, som integreras i det cytoplasmatiska membranet, kan störa dess struktur, förändra permeabiliteten och påskynda penetrationen av aminoglykosider i cellen. Detta stadium av aminoglykosidtransport är den så kallade. energiberoende steg II. Som ett resultat av den gradvisa förstörelsen av det cytoplasmatiska membranet lämnar joner, stora molekyler och proteiner bakteriecellen. Den bakteriedödande effekten av aminoglykosider kan förklaras av det faktum att bildandet av defekta polypeptider och hämning av syntesen av normala proteiner i den mikrobiella cellen leder till störningar av viktiga cellfunktioner som stödjer dess livskraft, inkl. till störning av strukturen och funktionen hos det cytoplasmatiska membranet hos bakterier och leder i slutändan till celldöd.

Historisk referens. Aminoglykosider är en av de första antibiotika. Den första aminoglykosiden, streptomycin, isolerades av Z.A. Waksman och hans kollegor 1943 från den strålande svampen Streptomyces griseus. Streptomycin var det första kemoterapeutiska medlet som hittades bred tillämpning för behandling av tuberkulos, inklusive tuberkulös meningit.

1949 från kulturen Streptomyces fradiae Waxman och Lechevalier isolerade neomycin. Kanamycin är ett antibiotikum som produceras Streptomyces kanamyceticus, erhölls först av Umezawa och hans kollegor i Japan 1957. Gentamicin är ett antibiotikum som produceras av aktinomyceter av släktet Micromonospora, studerades och beskrevs först av M. Weinstein och hans kollegor 1963. Tobramycin och amikacin introducerades i klinisk praxis på 70-talet.

Netilmicin har liknande egenskaper som gentamicin och tobramycin. Tillsatsen av en etylgrupp till aminogruppen vid den första positionen av 2-deoxistreptaminringen skyddar emellertid molekylen från enzymatisk nedbrytning. I detta avseende inaktiveras inte netilmicin av många gentamicin- och tobramycinresistenta bakterier. Netilmicin har en mindre uttalad ototoxisk effekt jämfört med andra aminoglykosider.

Det finns olika klassificeringar aminoglykosider, inkl. enligt sekvensen av införandet av läkemedel i medicinsk praxis, enligt spektrumet av antimikrobiell aktivitet, enligt egenskaperna hos utvecklingen av sekundär resistens hos mikroorganismer mot dem.

Sålunda, enligt en av klassificeringarna, inkluderar den första gruppen de första naturliga aminoglykosiderna som har funnit användning vid behandling av infektionssjukdomar: streptomycin, neomycin, monomycin (paromomycin), kanamycin. Den andra gruppen inkluderar mer moderna naturliga aminoglykosider: gentamicin, sisomycin, tobramycin. Den tredje gruppen består av semisyntetiska aminoglykosider: amikacin, netilmicin, isepamycin (ännu inte registrerat i Ryssland).

Enligt den klassificering som I.B. Mikhailov (baserat på spektrumet av verkan och egenskaperna hos uppkomsten av resistens), särskiljs fyra generationer av aminoglykosider:

I generation: streptomycin, neomycin, kanamycin, monomycin.

II generation: gentamicin.

III generation: tobramycin, amikacin, netilmicin, sisomycin.

IV generation: isepamycin.

Aminoglykosid antibiotika har brett utbud antimikrobiell verkan. De är särskilt effektiva mot aerob gramnegativ flora, inkl. familjer Enterobacteriaceae, Inklusive Escherichia coli, Klebsiella spp. Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktiv mot gramnegativa stavar från andra familjer, inkl. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Bland grampositiva bakterier är övervägande grampositiva kocker känsliga för aminoglykosider - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Individuella aminoglykosider skiljer sig i aktivitet och verkningsspektrum. Aminoglykosider av den första generationen (streptomycin, kanamycin) uppvisar den största aktiviteten mot M. tuberculosis och några atypiska mykobakterier. Monomycin är mindre aktivt mot vissa gramnegativa aerober och stafylokocker, men är aktivt mot vissa protozoer.

Alla aminoglykosider II och III generation, till skillnad från första generationens aminoglykosider, är aktiva mot Pseudomonas aeruginosa. Beroende på graden av antibakteriell verkan mot stammar Pseudomonas aeruginosa en av de mest aktiva aminoglykosiderna är tobramycin.

Spektrum av antimikrobiell verkan av sisomycin liknar det för gentamicin, men sisomycin är mer aktivt än gentamicin mot olika typer Proteus spp.., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spectinomycin är aktivt in vitro mot många grampositiva och gramnegativa mikroorganismer, men klinisk signifikans har sin aktivitet mot gonokocker, inklusive stammar som är resistenta mot penicillin. I klinisk praxis Spectinomycin används som alternativt botemedel för behandling av gonorré hos patienter som har överkänslighet mot penicillin, eller med resistens hos gonokocker mot penicillin och andra läkemedel.

En av de mest effektiva aminoglykosiderna är amikacin. Amikacin är ett derivat av kanamycin A med det bredaste verkningsspektrumet jämfört med andra aminoglykosider, inklusive aeroba gramnegativa bakterier ( Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli etc.) och Mycobacterium tuberculosis. Amikacin är resistent mot enzymer som inaktiverar andra aminoglykosider och kan förbli aktivt mot stammar Pseudomonas aeruginosa resistent mot tobramycin, gentamicin och netilmicin. Enligt vissa uppgifter, när empirisk terapi för brådskande tillstånd är amikacin mest att föredra, eftersom Mer än 70 % av stammarna av gramnegativa och grampositiva bakterier är känsliga för dess verkan. Samtidigt bör andra aminoglykosider endast användas under svåra tillstånd efter bekräftelse av känsligheten hos isolerade mikroorganismer för gentamicin och andra läkemedel i denna grupp, annars kan behandlingen vara ineffektiv.

Måttligt känslig eller resistent mot aminoglykosider Streptococcus spp., De flesta intracellulära mikroorganismer är resistenta anaerober: Bacteroides spp., Clostridium spp.. Isepamycin (IV generation av aminoglykosider) är dessutom aktiv mot Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglykosider kan ha en post-antibiotisk effekt, som beror på mikroorganismens stam och koncentrationen av läkemedlet på infektionsplatsen.

Långvarig och utbredd användning av aminoglykosider ledde till utvecklingen (cirka mitten av 70-talet) av förvärvad resistens i många stammar av mikroorganismer. Tre möjliga mekanismer för utveckling av läkemedelsresistens hos bakterier har identifierats:

1) enzymatisk inaktivering - produktion av enzymer som modifierar antibiotika genom bakterier;

2) minskad permeabilitet för det cytoplasmatiska membranet (försämrad transportsystem celler);

3) modifiering av verkansmålet - 30S-subenheten i bakteriekromosomen (receptorproteinet i 30S-subenheten kan vara frånvarande eller förändrad som ett resultat av en kromosomal mutation).

En fjärde mekanism för resistens mot aminoglykosider har beskrivits – den så kallade. naturlig stabilitet. Således är fakultativa mikroorganismer som existerar under anaeroba förhållanden vanligtvis resistenta mot aminoglykosider, eftersom de saknar syreberoende transport av läkemedel in i cellen.

Förvärvad resistens är ofta baserad på inaktivering av aminoglykosiden av bakteriella enzymer. Detta är huvudtypen av resistens bland gramnegativa bakterier tarmgruppen, som kontrolleras av plasmider.

Tre klasser av aminoglykosidnedbrytande/modifierande enzymer (så kallade aminoglykosidmodifierande enzymer, AGM) har upptäckts: acetyltransferaser (accepterad förkortning AAC), fosfotransferaser (APH), nukleotidyltransferaser (adenylyltransferaser, ANT). Varje enzym representeras av flera typer. Mer än 50 AGMF är kända. Det finns minst 4 typer av AAC, minst 5 typer av ANT, mer än 10 typer av APH. Acetyltransferaser verkar på aminogrupper och fosfotransferaser och nukleotidyltransferaser verkar på hydroxylgrupper i aminoglykosidmolekylen. Som ett resultat av processerna för acetylering, fosforylering och adenylering förändras strukturen av den antibiotiska molekylen, vilket inte tillåter den att binda till den bakteriella ribosomen som ett resultat, hämmar aminoglykosiden inte proteinsyntesen och cellen förblir livskraftig.

Inaktiverande enzymer kodas av plasmidgener, som överförs huvudsakligen under konjugering. Den utbredda prevalensen av plasmidburen resistens, särskilt bland sjukhusstammar av mikroorganismer, begränsar signifikant användningen av aminoglykosider. Amikacin är mer resistent mot verkan av bakteriella enzymer (på grund av närvaron av sidoradikaler).

AGMF är övervägande lokaliserat i cellens periplasmatiska utrymme och utsöndras inte i det extracellulära utrymmet. Det största antalet AGMF är karakteristiskt för gramnegativa bakterier och bestämmer utvecklingen av korsresistens inom gruppen aminoglykosider. Antalet modifierande enzymer i grampositiva bakterier är mycket mindre.

Det antas att det är omöjligt att syntetisera en aminoglykosid som inte kommer att bli föremål för inaktivering av bakteriella enzymer, eftersom det finns ett samband mellan antibiotikans bakteriella aktivitet och närvaron av modifierbara funktionella grupper i dess struktur.

Sekundär resistens hos mikroorganismer mot aminoglykosider utvecklas snabbt - resistenstypen "streptomycin". Kombinationen av aminoglykosider med betalaktamer kan förhindra utvecklingen av mikrobiell resistens under behandlingen på grund av synergin av antibakteriell verkan.

Aminoglykosider av 1:a generationen är föremål för verkan av 15 enzymer, 2:a generationen - 10 enzymer, och 3 enzymer kan verka på aminoglykosider av 3:e och 4:e generationen. I detta avseende, om tredje generationens läkemedel är ineffektiva vid behandling av en infektionssjukdom, är det ingen mening att förskriva aminoglykosider av den första eller andra generationen.

Resistens hos mikroorganismer mot aminoglykosider, orsakad av förändringar i ribosomernas struktur, är relativt sällsynt (med undantag för streptomycin). Ribosommodifiering ligger till grund för resistens mot streptomycin i 5 % av stammarna Pseudomonas aeruginosa och i hälften av stammarna resistenta mot det Enterococcus spp.. Kombinationen av streptomycin och penicilliner har ingen synergistisk effekt på sådana stammar av enterokocker. in vitro, men dessa mikroorganismer är vanligtvis känsliga för kombinationen av gentamicin med penicilliner, eftersom gentamicin inte kännetecknas av en sådan mekanism för att utveckla resistens.

Det finns streptomycinberoende bakterier som använder detta ämne för sin tillväxt. Detta fenomen är associerat med en mutation som leder till förändringar i P12-receptorproteinet.

Farmakokinetik för alla aminoglykosider är det ungefär detsamma. Aminoglykosidmolekyler är mycket polära föreningar och är därför dåligt lösliga i lipider och absorberas därför, när de tas oralt, praktiskt taget inte från mag-tarmkanalen (mindre än 2 % kommer in i den systemiska cirkulationen). Men när infektionssjukdomar Gastrointestinal absorption ökar, så långvarig oral administrering kan leda till ackumulering av aminoglykosid och uppkomsten av toxiska koncentrationer. De huvudsakliga administreringssätten för aminoglykosider när de används systemiskt är intramuskulära och intravenösa. Bindningen av aminoglykosider till blodproteiner är låg och varierar för olika läkemedel i denna grupp från 0 till 30 % (till exempel binder tobramycin praktiskt taget inte till proteiner). Tiden för att nå Cmax vid intramuskulär administrering av aminoglykosider är 1-1,5 timmar Hos patienter i allvarligt tillstånd, speciellt vid chock, kan absorptionen efter intramuskulär injektion sakta ner pga dålig blodtillförsel tyger. Tiden för att bibehålla den terapeutiska koncentrationen i blodet vid administrering var 8:e timme är cirka 8-10 timmar. Distributionsvolymen (0,15-0,3 l/kg) är nära volymen extracellulär vätska och är 25 % av mager kroppsmassa. På grund av sin polaritet penetrerar aminoglykosider inte de flesta celler. De distribueras huvudsakligen i blodplasma och i extracellulär vätska (inklusive abscessvätska, pleurautgjutning, ascitic-, perikard-, led-, lymf- och peritonealvätska), förutom cerebrospinalvätska. Vid terapeutiska koncentrationer hos vuxna passerar aminoglykosider inte genom BBB med inflammation i hjärnhinnorna, permeabiliteten ökar. Till exempel, i frånvaro av inflammation, kan koncentrationen av aminoglykosid i cerebrospinalvätskan vara mindre än 10% av serumnivån, medan den med meningit kan nå 20-50% av innehållet i blodet. Hos nyfödda uppnås högre koncentrationer i cerebrospinalvätskan än hos vuxna. Det finns dock kroppsvävnader i vilka aminoglykosidantibiotika penetrerar väl och där de ackumuleras intracellulärt. Dessa inkluderar organ med god blodtillförsel - lever, njurar (ackumuleras i bark), vävnad i innerörat. Således kan koncentrationer av aminoglykosider i innerörat och njurar vara 10 eller fler gånger högre än deras plasmanivåer. I polymorfonukleära leukocyter finns aminoglykosider i koncentrationer som är ungefär 70 % av extracellulära koncentrationer. Aminoglykosider genomgår praktiskt taget inte biotransformation. De utsöndras oförändrade av njurarna genom glomerulär filtration, vilket skapar höga koncentrationer i urinen. I de fall aminoglykosider tas oralt utsöndras 80-90% oförändrat i avföringen. Låga koncentrationer observeras i galla, bröstmjölk och bronkialsekret. T1/2 från blodet hos vuxna med normal njurfunktion är cirka 2-2,5 timmar; hos barn är denna tid längre (på grund av omogna utsöndringsmekanismer). Således, hos nyfödda under de första levnadsdagarna, kan T1/2 vara upp till 15-18 timmar, förkortning till 6 timmar vid den 21:a levnadsdagen ökar med njursvikt(7 eller fler gånger). Vid överdosering eller ackumulering av aminoglykosider är hemodialys och peritonealdialys effektiva.

Main vittnesbörd användningen av aminoglykosider är allvarliga systemiska infektioner orsakade främst av aeroba gramnegativa bakterier och stafylokocker (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramycin, etc.). Aminoglykosider ordineras ibland empiriskt som monoterapi, om man misstänker en blandad etiologi, används de i kombination med betalaktamer och läkemedel som är verksamma mot anaerober (till exempel lincosamider).

Aminoglykosider har ett smalt terapeutiskt intervall och är mer toxiska föreningar än antibiotika från andra grupper, så de bör endast förskrivas för allvarliga sjukdomar och endast i fall där mindre giftiga antibakteriella medel är ineffektiva eller av någon anledning kontraindicerade.

Aminoglykosider kan vara indicerade vid behandling av sjukhus (på sjukhus, sjukhus, från grekiska). nosokomeo- vård av en patient) infektioner olika lokaliseringar, effektiv för bakteriemi, sepsis, misstänkt sepsis hos patienter med neutropeni, endokardit, osteomyelit, komplicerade intraabdominala infektioner (peritonit, abscess i bukhålan). Inom urologi används dessa läkemedel (främst på sjukhus) vid behandling av komplicerade infektioner i urinvägarna ( svåra former pyelonefrit, paranefrit, urosepsis, njurkarbunkel). Aminoglykosider används vid behandling av postoperativa purulenta komplikationer, efter operationer på ben och leder, för att förebygga infektioner hos patienter med neutropeni.

Aminoglykosider är indicerade för behandling av farliga infektionssjukdomar, inkl. pest och tularemi (främst streptomycin).

Aminoglykosider används i kombinationsterapi tuberkulos: streptomycin - tillhör gruppen av huvudläkemedel mot tuberkulos det används också för att behandla vissa sällsynta infektioner; kanamycin och amikacin är reservläkemedel mot tuberkulos.

Förbi speciella indikationer (tarminfektioner, selektiv intestinal dekontaminering) aminoglykosider ordineras oralt (neomycin, kanamycin).

Obligatoriska villkor för att förskriva aminoglykosider är:

Strikt dosberäkning med hänsyn till patientens kroppsvikt, ålder, njurfunktion, plats och infektionens svårighetsgrad;

Överensstämmelse med doseringsregimen;

Övervakning av koncentrationen av ett ämne i blodet;

Bestämning av nivån av kreatinin i blodplasma (på grund av en ökning av T1/2 vid njursvikt);

Utföra audiometri före och efter behandling.

Inom oftalmologi används aminoglykosider (amikacin, gentamicin, neomycin, netilmicin, tobramycin) lokalt i form av instillationer, subkonjunktivala och intravitreala injektioner, såväl som systemiskt. Lösningar för lokal användning bereds ex tempore. Aminoglykosider passerar genom den blod-oftalmiska barriären ganska bra. Vid systemisk användning uppnås terapeutiska koncentrationer i främre kammarvätskan och glaskroppen långsamt (1-2 timmar). När de instilleras i konjunktivalsäcken är de praktiskt taget inte föremål för systemisk absorption och återfinns i terapeutiska koncentrationer i hornhinnans stroma, främre kammarens fukt och glaskroppen inom 6 timmar.

Indikationer för administrering av aminoglykosider i oftalmologisk praxis är följande infektions- och inflammatoriska sjukdomar: blefarit, konjunktivit, keratokonjunktivit, bakteriell keratit, dacryocystit, uveit, etc. Aminoglykosider används också för att förebygga postoperativa och posttraumatiska infektiösa komplikationer. Streptomycin är mest effektivt för behandling av tuberkulösa ögonskador.

För lokal användning inom oftalmologi och otorhinolaryngologi för purulent bakterieinfektion, speciell doseringsformer gentamicin, tobramycin och neomycin. För infektioner med svåra inflammatoriska och allergisk komponent effektiva föreläsningsformer, inkl. salvor som innehåller ytterligare dexametason eller betametason.

Alla aminoglykosidantibiotika har egenskaper giftiga egenskaper- ototoxicitet (cochlea och vestibulär), nefrotoxicitet och, mindre vanligt, neurotoxicitet med utveckling av neuromuskulär blockad.

Oftare förekommer nefro- och ototoxicitet hos barn, äldre patienter och med initialt nedsatt njur- och hörselfunktion. Utvecklingen av nefrotoxicitet hos barn under tre månader är dock mindre sannolikt än hos vuxna, eftersom mekanismen för upptag av aminoglykosidantibiotikum vid borstkanten av njurepitelet ännu inte är tillräckligt utvecklad.

Enligt djur- och humanstudier beror aminoglykosidantibiotikas nefro- och ototoxicitet på det faktum att de ackumuleras i höga koncentrationer i njurbarken, såväl som i endolymfa och perilymfa i innerörat.

Ototoxicitet av aminoglykosider är en allvarlig manifestation av deras sidoeffekt. Ansamlingen av ämnet i de yttre och inre hårcellerna i Cortis organ leder till deras förändringar. Omvänd diffusion av ämnet i blodomloppet sker långsamt. T1/2 av aminoglykosider från vätskorna i innerörat är 5-6 gånger större än T1/2 från blodet. Med höga serumkoncentrationer av aminoglykosid i blodet ökar risken för ototoxicitet.

Svårighetsgraden av ihållande hörsel- och vestibulära störningar beror på antalet skadade hårceller och ökar med behandlingens varaktighet. Vid upprepad användning av aminoglykosider dör fler och fler hårceller, vilket så småningom leder till dövhet. Antalet hårceller minskar med åldern, så ototoxicitet är mer sannolikt hos äldre patienter.

Även om alla aminoglykosider kan orsaka både hörsel- och vestibulära störningar, ototoxicitet enskilda drogerär delvis selektiv. Således orsakar vanligtvis streptomycin och gentamicin vestibulära störningar; amikacin, kanamycin och neomycin - hörsel, tobramycin - båda. Frekvensen av ototoxicitet är svår att uppskatta. Enligt audiometri är den i genomsnitt 10-25%. Cochlea-störningar hos barn kan visa sig som dövhet, och hos barn under 1 år - dövstumhet. Med utvecklingen av ototoxicitet försämras först uppfattningen av höga frekvenser (mer än 4000 Hz), vilket kan detekteras med audiometri, sedan uppstår en irreversibel hörselnedsättning, märkbar för patienten.

Eftersom de initiala manifestationerna av ototoxicitet är reversibla, tar patienter som tar höga doser av aminoglykosidantibiotika och/eller länge sedan, noggrann övervakning är nödvändig. Hörselnedsättning kan dock utvecklas flera veckor efter avslutad antibiotikabehandling.

På parenteral användning mest ototoxiska: neomycin > monomycin > kanamycin > amikacin.

Vestibulära störningar kan visa sig som yrsel, försämrad koordination av rörelser, förändringar i gång, etc. Risken för vestibulära störningar är särskilt hög vid användning av streptomycin: enligt studier förekom kliniskt signifikanta irreversibla vestibulära störningar hos 20 % av patienterna som tog streptomycin 500 mg 2 gånger om dagen i 4 veckor.

Aminoglykosiders nefrotoxicitet beror på att de selektivt ackumuleras i epitelcellerna i njurbarken och kan orsaka strukturella och funktionella förändringar i proximala tubuli. Vid måttliga doser uppstår svullnad av det tubulära epitelet vid höga doser, akut tubulär nekros kan utvecklas. Nefrotoxicitet resulterar i ökade serumkreatininnivåer eller minskat kreatininclearance. Mild och vanligtvis reversibel njurfunktionsnedsättning förekommer hos 8-26 % av patienterna som får aminoglykosider i mer än flera dagar. Nefrotoxicitet är beroende av den totala dosen och är därför mer sannolikt att inträffa med långtidsbehandling. Den nefrotoxiska effekten ökar om C min i blodet överstiger toxisk tröskel. Individuella aminoglykosider varierar i graden av nefrotoxicitet, vilket enligt djurförsök beror på koncentrationen av läkemedlet i njurbarken. Neomycin, i större utsträckning än andra aminoglykosider, ackumuleras i njurarna och har hög nefrotoxicitet det används huvudsakligen lokalt. Streptomycin och netilmicin har minst nefrotoxicitet. Jämfört med gentamicin är amikacin mindre nefrotoxiskt, men något mer ototoxiskt (hörseldelen av VIII-paret kranialnerver påverkas oftare än den vestibulära). Sannolikheten för ototoxicitet är högre vid nedsatt njurfunktion och uttorkning, inkl. bränna En enstaka administrering av en daglig dos (80-100 % av standarden) minskar risken för toxiska effekter samtidigt som den bibehåller liknande klinisk effektivitet. Graden av nefrotoxicitet minskar i ordningen: gentamicin> amikacin> kanamycin> tobramycin. Man tror att riskfaktorer för nefrotoxicitet inkluderar äldre ålder, leversjukdom och septisk chock. Den farligaste konsekvensen av njurskador är en långsammare eliminering av ämnet, vilket ytterligare ökar toxiciteten. Eftersom proximala tubulära celler kan regenereras är njurdysfunktion vanligtvis reversibel såvida inte patienten har redan existerande njursjukdom.

Aminoglykosider kan försämra neuromuskulär transmission och orsaka neuromuskulär blockad. Som ett resultat av svaghet i diafragma och andra andningsmuskler andningsförlamning är möjlig. Enligt djurförsök hämmar aminoglykosider frisättningen av acetylkolin från presynaptiska terminaler och minskar känsligheten hos n-kolinerga receptorer för det på postsynaptiska membran.

Risken för denna komplikation ökar i följande fall: förekomsten av en toxisk koncentration av läkemedel i blodet (8-10 gånger högre än terapeutisk); ärftlig eller förvärvad anlag för sjukdomen neuromuskulär överföring(t.ex. parkinsonism, myasthenia gravis); den nyfödda perioden, särskilt hos för tidigt födda barn (hos nyfödda är acetylkolinreserverna små och när excitation inträffar frisätts mindre i synapspalten; dessutom har barn högre aktivitet av acetyl- och butyrylkolinesteras, som förstör acetylkolin); samtidig administrering av muskelavslappnande medel och andra läkemedel som påverkar neuromuskulär transmission.

Effekten av aminoglykosider på neuromuskulär ledning neutraliseras av kalcium, därför, för att behandla denna komplikation, administreras patienten kalciumsalter intravenöst.

Till andra neurologiska störningar som aminoglykosider kan orsaka inkluderar encefalopati och parestesi. Streptomycin kan orsaka skador på synnerven.

Aminoglykosider är det inte starka allergener, Det är därför hudutslag, klåda, svullnad observeras sällan. Lokal irriterande effekt rätt teknik administrering sker sällan.

Den toxiska effekten av aminoglykosider är också möjlig när den appliceras topiskt (särskilt mot bakgrund av njursvikt). Således, med långvarig extern användning, särskilt på stora områden med skadad hud (omfattande sår, brännskador), absorberas läkemedlet i den systemiska blodomloppet. Aminoglykosider absorberas snabbt när de administreras i de serösa kaviteterna, och blockering av neuromuskulär överföring är möjlig.

Används under graviditet. Alla aminoglykosider passerar placentan och skapar ibland betydande koncentrationer i navelsträngsblod och/eller fostervatten och kan ha nefrotoxiska effekter på fostret (koncentrationen av aminoglykosider i fostrets blod är 50 % av nivån i moderns blod). Dessutom finns det rapporter om att vissa aminoglykosider (streptomycin, tobramycin) orsakade hörselnedsättning, upp till fullständig irreversibel bilateral medfödd dövhet hos barn vars mödrar fick aminoglykosider under graviditeten. Det finns otillräckliga data om användning av andra aminoglykosider under graviditet, och det finns inga adekvata och strikt kontrollerade studier av användning hos människor. I detta avseende är användningen av aminoglykosider under graviditet endast möjlig av hälsoskäl, när antibiotika från andra grupper inte kan användas eller har visat sig vara ineffektiva.

Använd under amning. Aminoglykosider tränger in i bröstmjölk i olika, men inte stora mängder ah (till exempel upp till 18 μg/ml för kanamycin). Aminoglykosider absorberas dock dåligt från mag-tarmkanalen och inga komplikationer förknippade med dem har rapporterats hos barn. Amning bör dock avbrytas under behandlingen, eftersom det är stor sannolikhet att barnet utvecklar dysbios.

Interaktion med andra läkemedel. Aminoglykosidantibiotika är farmaceutiskt inkompatibla med penicilliner, cefalosporiner, natriumheparin, kloramfenikol (fällning). Förskriv inte samtidigt, eller inom 2-4 veckor efter behandling med aminoglykosider, ototoxiska (furosemid, etakrynsyra, polymyxiner, glykopeptider, acetylsalicylsyra, etc.) och nefrotoxiska (meticillin, ureido- och karboxypenicilliner, polyfamyciner, första generationens comysporine, vancylinder, acyklovir, ganciklovir, amfotericin B, platina- och guldpreparat, dextraner - Poliglyukin, Reopoliglyukin, indometacin, etc.) medel. Muskelavslappnande medel ökar sannolikheten för andningsförlamning. Indometacin, fenylbutazon och andra NSAID som stör njurblodflödet kan bromsa elimineringen av aminoglykosider från kroppen. Med samtidiga och/eller konsekvent tillämpning två eller flera aminoglykosider (neomycin, gentamicin, monomycin och tobramycin, netilmicin, amikacin), deras antibakteriella effekt försvagas (konkurrens om en mekanism för "infångning" av den mikrobiella cellen), och de toxiska effekterna förstärks. När den används samtidigt med medel för inandningsbedövning, inkl. metoxifluran, curare-liknande läkemedel, opioidanalgetika, magnesiumsulfat och polymyxiner för parenteral administrering, liksom när stora mängder blod transfunderas med citratkonserveringsmedel ökar den neuromuskulära blockaden.

En historia av överkänslighetsreaktioner mot en av aminoglykosiderna är en kontraindikation för användning av andra läkemedel i denna grupp på grund av närvaron av korsöverkänslighet. Vid användning av systemiska aminoglykosidantibiotika är det nödvändigt att väga riskerna och fördelarna i närvaro av följande medicinska problem: uttorkning, allvarlig njursvikt med azotemi och uremi, lesioner av VIII-paret kranialnerver, sjukdomar i hörsel- och vestibulärsystemet , neurit hörselnerv, myasthenia gravis, parkinsonism och botulism (beroende på det faktum att aminoglykosider kan orsaka störningar av neuromuskulär överföring, vilket leder till ytterligare försvagning av skelettmuskler), neonatal period, prematuritet, hög ålder.

Det bör beaktas att de tillstånd som bidrar till uppkomsten av ototoxicitet och nefrotoxicitet är: långvarigt överskott (även i liten utsträckning) av den terapeutiska koncentrationen av läkemedlet i blodet; njursjukdomar och av det kardiovaskulära systemet, vilket leder till kumulering; sjukdomar som underlättar penetrationen av aminoglykosid i likvoret i innerörat (otitis media, meningit, förlossningsskada, hypoxi under förlossningen, etc.), samtidig användning av oto- och nefrotoxiska läkemedel.

För att förhindra nefrotoxicitet av aminoglykosider är konstant övervakning av njurfunktionen nödvändig: urinanalys, blodprov med bestämning av kreatinin och beräkning av glomerulär filtration var tredje dag (om denna indikator minskar med 50% är det nödvändigt att avbryta läkemedlet), övervakning av koncentrationen av läkemedel i blodet. Man bör komma ihåg att hos patienter med njursvikt ackumuleras aminoglykosider och risken för nefrotoxicitet ökar, och därför är dosjustering nödvändig.

För att förhindra ototoxicitet är det nödvändigt att utföra audiometrisk och laboratorieövervakning minst två gånger i veckan, samt noggrann övervakning av aminoglykosidkoncentrationer i blodet.

På grund av risken för störningar av neuromuskulär överföring under behandling med aminoglykosider, bör dessa läkemedel inte förskrivas till patienter med myasthenia gravis, under och efter administrering av muskelavslappnande medel.

På grund av det faktum att farmakokinetiken för aminoglykosider är varierande och terapeutiska koncentrationer kan överskridas, är det nödvändigt att övervaka läkemedelskoncentrationerna i blodet under behandlingen. Toppkoncentrationer i blodet varierar mellan olika patienter och beror på distributionsvolymen. Distributionsvolymen är relaterad till kroppsvikt, volym vätska och fettvävnad och patientens tillstånd. Till exempel ökar distributionsvolymen hos patienter med omfattande brännskador och ascites och, omvänt, minskad muskeldystrofi.

För aminoglykosider kan T1/2 från innerörat och njurar nå 350 timmar eller mer. Spårkoncentrationer av antibiotika i blodet bestäms under två eller flera veckor efter avslutad behandling. I detta avseende är det omöjligt att genomföra en upprepad behandlingskur med aminoglykosider inom 2-4 veckor efter sista mötet drog av denna grupp pga hög sannolikhet utveckling av biverkningar.

Moderna läkemedel producerar en mängd olika antibiotika. Några av dem dök upp på marknaden relativt nyligen, medan några har arbetat och räddat människors liv i många decennier i rad.

Sedan det avlägsna 1943 har läkemedel från gruppen aminoglykosider använts i medicin, många av dem har inte förlorat sin relevans idag.

Allmän beskrivning av gruppen av läkemedel

Aminoglykosider är en klass av antibiotika som erhålls antingen naturligt från jästsvampar eller semisyntetiskt, genom att kombinera naturliga delar med komponenter från kemisk produktion. De är namngivna eftersom deras kemiska struktur innehåller aminosackarider.

Nu inkluderar klassen av aminoglykosider ungefär ett dussin rent naturliga antibiotika som erhållits från aktinomycetsvampen, såväl som flera halvsyntetiska läkemedel framställda av naturliga genom kemisk förbättring.

Grunden för effekten på patogenen för alla antibiotika i denna grupp är densamma - de hämmar proteinsyntesen i bakteriernas ribosomer, och gör därigenom möjligheten att förekomsten av en mikroorganismcell omöjlig. Resultatet är fullständig förstörelse av mikroben, det vill säga en bakteriedödande effekt.

För närvarande är 4 generationer av aminoglykosider kända.

Den första inkluderar: Kanamycin, Monomycin, Streptomycin och Neomycin.
Den andra generationen representeras av endast ett läkemedel - Gentamicin.
Den tredje generationen inkluderar: Tobramycin, Sizomycin, Netilmicin och Amikacin.
Den fjärde och nyaste generationen innehåller endast ett Isepamycin.

Alla aminoglykosidantibiotika har bred aktivitet mot patogener. I större utsträckning dör gramnegativ flora av deras inflytande.

Representanter för denna flora, som är mycket känsliga för aminoglykosider, presenteras nedan:

Listan kan fortsätta med mindre kända och mer sällan påträffade Enterobacteriaceae, Proteus och många andra. Grampositiva kocker - stafylokocker och streptokocker - är känsliga, men i mindre utsträckning.

Huvudsakliga farmakokinetiska egenskaper

De farmakokinetiska egenskaperna hos alla läkemedel i aminoglykosidgruppen är likartade. När de tas oralt absorberas de inte och skapar bakteriedödande koncentrationer endast i tarmens lumen. I de flesta fall används de parenteralt.

Den genomsnittliga verkningstiden för läkemedel är cirka 10-12 timmar, och därför måste de användas minst två gånger om dagen.

De viktigaste organen och vävnaderna där de mest aktiva koncentrationerna av läkemedel skapas presenteras nedan:

Aminoglykosider omvandlas praktiskt taget inte i kroppen och utsöndras oförändrade av njurarna. I detta fall upptäcks höga koncentrationer av läkemedel i urinen. Aminoglykosider kommer praktiskt taget inte in i galla, bronkial sekret och bröstkörtel. De skapas inte där effektiva doser droger, och därför verkar deras användning i bakterieprocesser i dessa organ olämplig.

Biverkningar när du tar

Alla antibiotika i denna grupp har en betydande toxisk effekt. De viktigaste organen som påverkas av denna grupp av läkemedel presenteras nedan:

Resten negativa händelser mindre uttalad. Mycket mindre sannolikt än penicilliner, de kan orsaka allergiska reaktioner. Alla aminoglykosidläkemedel passerar moderkakan och kan orsaka skador på fostret under utveckling i form av irreversibel dövhet. Därför används inte dessa mediciner under graviditet. Situationen är densamma med amning.

För att undvika utvecklingen av problem med vitala viktiga organ baby, aminoglykosider är förbjudna under amning.

Vilka mediciner används oftast?

Namn på de mest använda drogerna och deras en kort beskrivning av ges nedan.

Kanamycin

Läkemedlet är av den första generationen och används fortfarande regelbundet idag.

Det administreras antingen intravenöst eller intrakavitet. De viktigaste indikationerna för användning av läkemedlet är följande:

lungtuberkulos;

purulenta komplikationer efter operationer;

lungabscess;

sepsis;

allvarlig brännskador.

På grund av hög toxicitet och närvaron av fler kvalitetsläkemedel, används i begränsad omfattning. Genomsnitt en dos 500 mg, dagligen 1,5 gram. Administreringsfrekvensen är minst två gånger.

Förutom skador på hörselorganen och njurarna kan det påverka det hematopoetiska systemet negativt, vilket orsakar störningar i produktionen av alla blodkroppar, såväl som mag-tarmkanalen. Absoluta kontraindikationer för drogen följande:

någon patologi hos hörselnerven;

graviditet;

allvarlig njurpatologi;

intolerans mot den aktiva substansen.

Läkemedlet används parenteralt och externt. Parenteral användning är begränsad, eftersom den har ersatts av den mindre giftiga och mer effektiva Amikacin. Gentamicin monoterapi används inte.

I kombination med antibiotika som påverkar grampositiv flora används det för att behandla lunginflammation och purulenta processer i pleurahålan.

Dessutom kan den användas för inflammatoriska processer i njurarna och osteomyelit.

Läkemedlet ges i en daglig dos på 240 mg för en vuxen patient. Den önskade användningsfrekvensen är minst tre gånger, men det är tillåtet att administrera hela dosen en gång. När den appliceras lokalt används den i form av salvor och droppar för oftalmisk behandling och salvor för behandling av infekterade sår.

Förutom de kontraindikationer som är karakteristiska för kanamycin kan läkemedlet inte användas för myasthenia gravis.

I hög ålder, hos barn under ett år, särskilt de som är födda för tidigt och hos gravida kvinnor, är det bättre att avstå från att använda läkemedlet, eftersom effekten på njurarna och hörseln hos dessa kategorier av människor är särskilt negativ.

Detta är det mest populära läkemedlet från gruppen aminoglykosider. Dess aktivitetsspektrum är bredare på grund av dess effekt på grampositiva flora.

Det används för många purulenta infektioner, inklusive:

peritonit;

hjärnhinneinflammation;

sepsis;

endokardit;

lunginflammation;

lungabscess.

Bekväm intravenös dosering i form av en engångsdos per dag (1,5 gram) ger en bestående 24-timmarseffekt. Kan även användas intramuskulärt.

Jämfört med andra aminoglykosidläkemedel har den mindre giftiga influenser på kroppen. Påverkar inte blodsystemet. Mycket mindre benägna att orsaka skador på hörsel och njurar, processerna är i de flesta fall reversibla. Använd inte under graviditet eller någon patologi i hörselnerven.

Tobramycin används i stor utsträckning endast inom oftalmologi. Dess systemiska användning är förknippad med den höga kostnaden för läkemedlet och bristen på fördelar jämfört med Amikacin. Hos patienter med cystisk fibros är det dock det valda läkemedlet.

Isepamycin genomgår för närvarande endast registrering i Ryssland. Läkemedlet har en mer bestående effekt mot Pseudomonas aeruginosa och är sannolikt ett reservantibiotikum om andra läkemedel är ineffektiva.

Således är läkemedel av aminoglykosidgruppen brett representerade i modern farmakologi. Med ett brett aktivitetsspektrum kan de vara användbara vid svåra purulenta processer i patientens kropp.

Läkemedlen är dock giftiga och deras okontrollerade användning, särskilt hemma, är oacceptabel.

Aminoglykosider representerar en bred grupp antibiotika som används för etiotropisk terapi (behandling som syftar till att förstöra patogenen) av bakterieinfektioner orsakade av mikroorganismer som är känsliga för dem.

Aminoglykosider är tillräckliga tidiga arter antibakteriell mediciner. De upptäcktes 1944 efter upptäckten av penicillin.

Handlingsmekanism

Denna grupp av antibakteriella medel har bakteriedödande effekt. Detta innebär att föreningarna leder till bakteriecellens död, och inte bara hämmar dess tillväxt och reproduktion (bakteriostatisk effekt). Mekanismen för den bakteriedödande effekten är att aminoglykosider, efter penetration in i cellen, irreversibelt binder till den 30S ribosomala subenheten (cellorganeller som ansvarar för syntesen av proteinföreningar). Detta leder till störningar i överföringen av information från genetiskt material (uppstår genom överförings-RNA), syntesen av proteiner som är nödvändiga för bakteriers normala funktion, med dess efterföljande död. Dessa antibiotika undertrycker också delvis aktiviteten hos den ribosomala subenheten 50S, vilket ytterligare förvärrar störningen av metaboliska syntesprocesser i bakteriecell.

Handlingsspektrum

Aminoglykosider har en maximal bakteriedödande effekt mot aeroba gramnegativa bakterier, som inkluderar enteropatogena coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa. Antibiotika av denna grupp är inaktiva mot grampositiva streptokocker och stafylokocker. På grund av särdragen hos verkningsspektrumet används aminoglykosider huvudsakligen för etiotropisk behandling av nosokomiala infektioner orsakade av patogen (sjukdomsframkallande) och opportunistisk mikroflora.

Representanter för gruppen antibiotika, aminoglykosider streptomycin och kanamycin, är aktiva mot mykobakterier och används därför som andrahandsläkemedel för etiotropisk behandling av tuberkulos.

Huvudindikationer

Den medicinska indikationen för användning av aminoglykosider är etiotropisk terapi av infektiösa processer av olika lokaliseringar i kroppen orsakade av mikroorganismer som är känsliga för dessa antibiotika:

Antibiotika av aminoglykosidgruppen kan också användas för att förhindra smittsamma komplikationer före och efter utförandet kirurgiska ingrepp traumatiska manipulationer, inklusive terapeutiska eller diagnostiska procedurer.

Negativa reaktioner

Till skillnad från andra grupper av antibakteriella läkemedel är aminoglykosider ganska giftiga föreningar, därför kan utvecklingen av negativa patologiska effekter från olika kroppssystem mot bakgrund av deras systemiska användning inte uteslutas:

Också i sällsynta fall kan en lokal negativ patologisk reaktion utvecklas vid intravenös administrering av en lösning för parenteral användning i form av flebit (inflammation i venväggen). För att minimera utvecklingen av negativa biverkningar bör aminoglykosider användas med hänsyn till principerna för rationell antibiotikabehandling.

Korrekt applikation

Aminoglykosider är ganska giftiga antibakteriella medel, så de måste användas med hänsyn till flera funktioner, som inkluderar:

På grund av sin ganska höga toxicitet är aminoglykosider andra linjens antibiotika de används endast för strikta indikationer. Dessa antibiotika inkluderar neomycin, streptomycin, tobramycin, kanamycin och gentamicin.

Grupp aminoglykosider kombinerar läkemedel som är relaterade i kemisk struktur, antimikrobiellt spektrum och farmakokinetiska egenskaper. Det allmänna namnet "aminoglykosider" beror på närvaron i deras molekyl av aminosocker anslutna med en glykosidbindning. Aminoglykosider kännetecknas av ett brett spektrum av antibakteriell verkan, särskilt mot stafylokocker och gramnegativ flora.

Markera aminoglykosider 1:a, 2:a och 3:e generationen. Första generationens aminoglykosider inkluderar streptomycin, neomycin, monomycin, kanamycin. Införandet av gentamicin (2:a generationen) i praktiken är förknippat med uppkomsten av resistenta stammar av mikroorganismer mot 1:a generationens aminoglykosider och hög aktivitet av detta läkemedel i förhållande till Pseudomonas aeruginosa.

Aminoglykosider 3:e generationen (tobramycin, sisomycin, amikacin, dideoxykanamycin B, netilmicin, etc.) skapades vid en tidpunkt då de molekylära mekanismerna för resistens upptäcktes, specifika enzymer som inaktiverar dessa antibiotika upptäcktes och isolerades. Aminoglykosider av 2:a och 3:e generationen kännetecknas av högre antibakteriell aktivitet och ett bredare spektrum antimikrobiell verkan; de ersätter gradvis 1:a generationens läkemedel från sina traditionella användningsområden.

I ordning efter minskande styrka av antimikrobiell verkan, är aminoglykosider ordnade i följande ordning: netilmicin > sisomicin > gentamicin > tobramycin > neomycin > kanamycin > monomycin.

Motstånd till aminoglykosider i kliniska stammar av mikroorganismer finns partiell överkorsning. Streptomycinresistenta stammar av stafylokocker och gramnegativa mikroorganismer är i de flesta fall känsliga för alla andra aminoglykosider. Kanamycinresistenta patogener är oftast resistenta mot monomycin, men många är känsliga för neomycin. Mikroorganismer som är resistenta mot 1:a generationens aminoglykosider är känsliga för gentamicin och andra nya aminoglykosider. Däremot är gentamicinresistenta stammar i de flesta fall resistenta mot 1:a generationens läkemedel. 3:e generationens aminoglykosider verkar aktivt på mikroorganismer som är resistenta mot gentamicin.

För alla aminoglykosider kännetecknas av en selektiv neuro- och nefrotoxisk effekt, som bestämmer behovet av en tydlig motivering av indikationerna för deras användning och noggrann övervakning av deras koncentration i blodet, njurfunktionen och ta ett audiogram minst en gång i veckan. Beroende på graden av minskning av total toxicitet kan läkemedel ordnas enligt följande: sisomicin > gentamicin > tobramycin > netilmicin > neomycin > streptomycin > monomycin > kanamycin.

STREPTOMYCIN hämmar tillväxten av Brucella, Mycobacteria, Salmonella, Shigella, H.influenzae, Staphylococcus, Y.pestis, Klebsiella och andra gramnegativa bakterier. Antibiotikumet har ingen effekt på anaerober, nästan alla svampar, protozoer, rickettsia och virus. Det är aktivt mot inte bara förökning utan även mot patogener i vilostadiet (till skillnad från penicillin). För att den antimikrobiella effekten av streptomycin ska manifestera sig krävs aktiv metabolism i bakteriecellen. Läkemedlet verkar på mikroorganismer som endast finns utanför kroppens celler. I medicinsk praxis är de mest använda är sulfatsalt, kristallint kalciumkloridkomplex och dihydrostreptomycinsulfatsalt.

Kalciumkloridkomplexet administreras i ryggmärgskanalen, de återstående läkemedlen administreras parenteralt. Streptomycin har fått den mest utbredda användningen inte bara inom ftisiologi, utan också i medicinsk praxis terapeutiska avdelningar. Läkemedlet tas inte oralt, eftersom det absorberas dåligt från mag-tarmkanalen.

Jämfört med penicillin absorberas streptomycin långsammare när det administreras intramuskulärt, och dess terapeutiska koncentration i blodet bibehålls i 8 timmar eller mer. Antibiotikumet injiceras långsamt i en ven genom dropp, eftersom toxiska reaktioner kan uppstå när en mycket hög koncentration skapas i blodet. Streptomycin tränger in i pleurahålan (upp till 50%), in i bukhinnan (50-100% av nivån i blodet), in i njurarna, hjärtat, lungorna, levern (koncentrationen 2 gånger högre än i blodet), in i gallan i leverkanalerna. I händelse av leverdysfunktion kommer en liten mängd av läkemedlet in i gallan, och vid cholecystit - 70-80% av dess nivå i blodet. Streptomycin elimineras snabbt från kroppen, men efter upprepad administrering stora doser, även med normal njurfunktion noteras ackumulering av läkemedlet. Huvudmängden (60%) utsöndras av njurarna inom 12-24 timmar genom glomerulär filtration. Det genomsnittliga utsöndringsunderskottet (med normal njurutsöndringsfunktion) är 20-30%. Produkterna från inaktivering och metabolism av läkemedlet upptäcks dock inte, vilket är bevis på avsättningen av antibiotikan i olika organ. I synnerhet finns det information om ansamling av streptomycin i perilymfen. Vid upprepad administrering utsöndras 2 % av läkemedelsdosen i avföringen. Om njurfunktionen är nedsatt saktar utsöndringen av streptomycin ner kraftigt. Hos patienter med anuri är T1/2 110 timmar under dessa förhållanden, även administrerat små doser antibiotika kan orsaka allvarliga neuro- och nefrotoxiska reaktioner. Eftersom streptomycin, liksom andra aminoglykosider, distribueras huvudsakligen i den extracellulära vätskan, är det nödvändigt att ta hänsyn till ackumuleringen av läkemedlet hos patienter med ödem; febrila och anemiska patienter har kortare T1/2. Patientens ålder och kön påverkar också läkemedlets farmakokinetik. Ett allvarligt problem med streptomycinterapi är den snabba uppkomsten av resistent mikroflora, och därför ersätts den i medicinsk praxis praktiskt taget av andra, mer effektiva antibiotika och har förlorat sin betydelse.

Streptomycin används främst vid behandling av tuberkulos och infektioner orsakade av streptomycinkänsliga patogener. I kombination med bensylpenicillin eller ampicillin används streptomycin vid behandling av septisk endokardit orsakad av S. viridans eller S. faecalis. Antibiotikumet bör förskrivas med försiktighet vid funktionsstörningar i hörsel- och vestibulärapparaten och för nedsatt njurutsöndringsfunktion. Noggrann övervakning av funktionen hos VIII-paret av kranialnerver, tillståndet för njurarnas utsöndringsfunktion och hematologiska parametrar är nödvändig. Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör den dagliga dosen av läkemedlet inte överstiga 0,5 g när endogent kreatininclearance är 50-60 ml/min och 0,4 g när glomerulär filtration minskar till 40 ml/min.

GENTAMICIN(garamycin) har ett brett spektrum av antimikrobiell aktivitet. Verkningsnaturen liknar 1:a generationens aminoglykosider, men dess effektivitet mot stafylokocker, brucella och andra mikroorganismer är högre. Till skillnad från första generationens aminoglykosider verkar gentamicin aktivt på Pseudomonas aeruginosa. Det finns en skillnad i koncentrationerna av gentamicin som verkar bakteriostatiskt och bakteriedödande, men den är inte så stor: vid doser nära maxvärdena är en bakteriedödande effekt möjlig, vilket ger anledning att använda det för sepsis i spänningsfasen och katabolisk fas som en av de viktigaste antibiotika. Det har ingen effekt på streptokocker och enterokocker.

Enligt de viktigaste farmakokinetiska parametrarna skiljer sig gentamicin lite från 1:a generationens aminoglykosider. Dess terapeutiska koncentration i blodet (5-8 μg/ml) bibehålls i 6-8 timmar. Vid upprepade injektioner efter 8 timmar finns en tendens till ackumulering av antibiotikumet, vilket ökar med njursvikt. Fördelningen av gentamicin mellan organ och vävnader är föremål för betydande individuella fluktuationer och beror både på storleken på den administrerade dosen och på andra faktorer. Det är karakteristiskt att 20-50 % av gentamicin normalt penetrerar genom blod-hjärnbarriären, såväl som in i skelett, sputum och vävnader prostatakörteln, där koncentrationen av läkemedlet är lika med dess nivå i blodet. Det passerar genom moderkakan, och dess koncentration i fostrets serum är 50-100% av läkemedelsinnehållet i moderns blod. Upp till 25-50% av serumkoncentrationen ackumuleras i bronkial sekret; i detta fall sker ackumulering långsamt, och eliminering från bronkialträdet sker snabbt. Gentamicin metaboliseras inte i kroppen och utsöndras av njurarna genom glomerulär filtration inom 24 timmar av den dagliga dosen utsöndras i urinen. Antibiotikumet utsöndras i små mängder i gallan. För destruktiv lunginflammation når dosen av läkemedlet 2,4-3,2 mg/kg per dag eller mer (upp till 5 mg/kg). En ökning av dosen bör åtföljas av övervakning av koncentrationen av gentamicin i blod- och njurfunktionen och upprepade audiometriska studier. Det rekommenderas inte att använda läkemedlet i mer än 10-14 dagar utan noggrann övervakning av biverkningar. Den terapeutiska koncentrationen av gentamicin i blodet är 5-12 mcg/ml.

Gentamicin är indicerat för sepsis orsakad av resistenta stammar av stafylokocker, Pseudomonas aeruginosa, Proteus-gruppen eller en kombination av dessa patogener. Dess toxicitet är relativt låg. Man måste dock komma ihåg att gentamicin är ett "reserv"-antibiotikum, och att förskriva det utan strikta indikationer kan sedan leda till "läkarens maktlöshet inför smittämnet." Andra indikationer är luftvägsinfektioner, kirurgiska sjukdomar, hjärnhinneinflammation, hudsjukdomar m.m. Det föreskrivs endast för allvarliga infektionssjukdomar orsakade, i synnerhet, av blandad mikroflora tills patogenernas antibiogram bestäms.

TOBRAMYCIN(obracin, tobramycetin, nebcin, obramycin) har ett spektrum av antimikrobiell verkan som liknar gentamicin. I förhållande till P. aeruginosa är tobramycin 2-4 gånger effektivare än gentamicin, men är sämre än det i aktivitet mot stafylokocker, Klebsiella, serration och Proteus.

Tobramycin är inte bundet till serumproteiner. Enligt dess huvudsakliga farmakokinetiska egenskaper liknar den gentamicin. När det administreras intramuskulärt absorberas det väl. Toppkoncentrationen av tobramycin i blodet registreras efter 30 minuter - 1 timme och är 2,5-2,7 μg/ml (med en administrerad dos på 50 respektive 75 mg). T1/2 - 2-2,5 timmar Vid upprepad administrering av läkemedlet efter 8 timmar i doser på 25 och 50 mg eller 100 mg efter 12 timmar, observeras inte dess ackumulering i kroppen. En dos på 2 till 4-5 mg/kg administreras 3-4 gånger om dagen i 7-10 dagar.

När tobramycin administreras intravenöst är dess T1/2 1,6 timmar. Toppkoncentrationen är inte mer än 12 μg/ml. 100 mg av läkemedlet administreras intravenöst under en timme, och dess koncentration i blodet når 5 mcg/ml. 2 timmar efter avslutad infusion minskar koncentrationen till 3,6 μg/ml.

Om njurfunktionen är nedsatt saktar utsöndringen av läkemedlet ner, och dess koncentration i blodet ökar. Med kreatininclearance mindre än 2 ml/min kan T1/2 vara 56 timmar, med 5-10 ml/min - 20-36 timmar penetrerar tobramycin väl in i de flesta vävnader. den största mängden finns i njurarna, den minsta i hjärnvävnaden. Hos patienter med cystisk fibros når dess koncentration 5-10 mcg/ml. 90% av läkemedlet i biologiskt aktiv form utsöndras av njurarna per dag. Det absorberas inte när det tas oralt. Med hemodialys, som regelbundet utförs hos patienter, minskas koncentrationen av antibiotika i blodet med i genomsnitt 50%. Den terapeutiskt säkra koncentrationen av läkemedlet i blodet är 5-12 mcg/ml.

Indikationer för användning av tobramycin är desamma som för gentamicin. Antibiotikumet används som reservläkemedel vid behandling av infektioner orsakade av resistenta stammar av P. aeruginosa. I svåra fall infektiös process och behovet av omedelbar kemoterapeutisk intervention, kan tobramycin i kombination med betalaktamantibiotika förskrivas tills en bakteriologisk diagnos har fastställts och patogenens antibiogram bestämts.

SISOMYCIN(sisomycinsulfat används i medicinsk praxis) liknar gentamicin i farmakodynamiska egenskaper, men överträffar det i aktivitet när det verkar på Proteus-stammar, särskilt indolnegativa sådana, såväl som Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella och Enterobacter.

Sisomycin är bundet till serumproteiner med 25% när det tas oralt, absorberas läkemedlet dåligt. Efter intramuskulär administrering kommer det snabbt in i blodet, det maximal koncentration i blodet uppnås efter 30 minuter. T1/2 är 2-2,5 timmar En engångsdos på 1 mg/kg skapar en toppkoncentration i blodet på 5 mcg/ml, en dos på 2 mg/kg - 8 mcg/ml. Den dagliga dosen av sisomycin är uppdelad i 2 doser, i svåra fall - i 3-4 doser. Koncentrationen av sisomycin i blodet minskar långsamt - över 8 timmar Med snabb intravenös administrering av läkemedlet i en dos på 1 mg/kg når dess maximala koncentration i blodet 5,8 mcg/ml. I svåra fall ordineras det under de första 2-3 dagarna maximal dos av läkemedlet, sedan reduceras det och övergår till intramuskulär administrering. Sisomycin ansamlas inte i kroppen. Om njurfunktionen är nedsatt är dosjustering nödvändig. Enligt arten av distribution i kroppens vävnader och miljöer är läkemedlet nära gentamicin. Det penetrerar inte BBB bra. Det utsöndras oförändrat från kroppen via njurarna (80-84%).

Indikationer för användning av sisomycin är desamma som för gentamicin. Det föreskrivs också för behandling av purulenta-septiska tillstånd hos patienter med leukemi, maligna neoplasmer som uppkom under cytostatikabehandling - vid användning av immunsuppressiva medel.

AMICACIN(amikin, biklin) har ett brett verkningsspektrum, liksom andra nya aminoglykosider, men påverkar inte de flesta anaerober. Det är mer aktivt än gentamicin och andra aminoglykosider mot Klebsiella och Providencia. Gentamicin- och tobramycinresistenta stammar av gramnegativa bakterier, inklusive P. aeruginosae, är känsliga för amikacin.

När det tas oralt absorberas amikacin inte från mag-tarmkanalen när det administreras intramuskulärt, det absorberas långsammare än gentamicin. Toppkoncentrationer i blodet observeras efter 1 timme vid administrerade doser på 0,5 och 0,25 g och är 20 respektive 11,3 μg/ml. Den dagliga dosen på 15 mg/kg är uppdelad i 2-3 doser. T1/2 - 2-2,4 timmar Förskriv 7,5 mg/kg var 12:e timme eller 5 mg/kg var 8:e timme. tränger in i pleuravätskan. Behandlingstiden är 7-10 dagar, och längre vid behov. Vid intravenös administrering är den maximala dagliga dosen 15 mg/kg. Den terapeutiskt säkra koncentrationen i blodet är 15-25 mcg/ml.

Amikacin är indicerat för allvarliga infektionssjukdomar orsakade främst av gramnegativa bakterier. Hög känslighet för amikacin av de flesta patogener purulent infektion gör det möjligt att använda läkemedlet innan man isolerar patogenen och bestämmer dess känslighet för läkemedlet. Antibiotikumet är aktivt mot infektioner orsakade av gentamicin- och tobramycinresistenta stammar av gramnegativa bakterier. Det är tillrådligt att förskriva Amikacin som ett sätt för initial behandling för misstänkt blandinfektion orsakad av stafylokocker och gramnegativa bakterier, samt för stafylokockinfektion vid intolerans mot andra antibiotika.

NETILMICIN(netillin) har ett antimikrobiellt verkningsspektrum som liknar sisomycin, amikacin och gentamicin. Det finns fall där patogener som är resistenta mot amikacin var känsliga för netilmicin. Netilmicin är huvudsakligen aktivt mot patogener som inaktiverar aminoglykosider genom fosforylering eller adenylering. Fördelen jämfört med andra aminoglykosider är läkemedlets lägre oto- och nefrotoxicitet.

Netilmicin administreras endast parenteralt. När man jämför det med andra aminoglykosider när det gäller huvudparametrar, avslöjas inga signifikanta skillnader doser för behandling av urinvägsinfektioner bör vara lägre, och för; systemiska sjukdomar- högre. Om patientens kroppsvikt är 40-60 kg, ges 100 mg var 12:e timme. Koncentrationen av läkemedlet i blodserumet bör inte vara högre än 16 mcg/ml. Netilmicin metaboliseras inte i kroppen. Utsöndras främst genom glomerulär filtrering. Efter upprepad administrering närmar sig mängden netilmicin som utsöndras i urinen den dagliga administrerade dosen av läkemedlet. Efter administrering av läkemedlet detekteras små mängder i urinen under en vecka. Hos patienter med nedsatt njurfunktion minskar koncentrationen av netilmicin i urinen. Elimineringshastighetskonstanten korrelerar med clearance av endogent kreatinin, T1/2 i serumet - med koncentrationen av serumkreatinin.

Fördelningen av netilmicin i vävnader och vätskor i kroppen liknar fördelningen av 3:e generationens aminoglykosider. Den säkra koncentrationen av läkemedlet i blodet är 5-12 mcg/ml.

Indikationer för användning av netilmicin är mycket breda:

för bakteriemi och septikemi, inklusive neonatal sepsis, infektioner i det urogenitala området, allvarliga infektioner i luftvägarna, hud och ligament, osteomyelit, sår, preoperativa och intraperitoneala infektioner, infektionssjukdomar i mag-tarmkanalen;
för behandling av misstänkt infektion orsakad av gramnegativa mikrober;
i de fall där patogenen är okänd är det bättre att administrera netilmicin i kombination med penicilliner eller cefalosporiner tills resultaten av en bakteriologisk studie erhålls;
för nyfödda med allvarlig stafylokockinfektion (sepsis eller lunginflammation) rekommenderas att administrera netilmicin med penicillin;
i närvaro av riskfaktorer hos kirurgiska patienter för att förhindra postoperativ infektion.

Kontraindikationer för användning av netilmicin är desamma som för hela gruppen aminoglykosider. Netilmicin ska inte förskrivas (eller bör förskrivas med stor försiktighet) samtidigt med läkemedel som har en konkurrenskraftig effekt och som förstärker den. giftiga egenskaper: polymyxin B, colistin, cefaloridin och cefalotin, vankomycin och alla aminoglykosider, etakrynsyra och furosemid, neuromuskulära blockerare, anestetika och med massiva transfusioner av citratblod, med curare-liknande medel. Effekten av netilmicin på gravida kvinnor har inte studerats.